24 Pädiatrische Notfälle.Notfallschema und Kruppsyndrom
06.06 Therapie des Diabetes mellitus
1. Therapie des Diabetes mellitus:
Pharmakologie
Gemeinsames Seminar
Internist und Klinischer Pharmakologe
Dialektisches Seminar Mittwoch 10:15-12:15 Uhr
Heicumed – EndoModul Diabetes
10/2009
Fallbeispiel
• 22 jähriger Medizinstudent
– Polyurie, Polydipsie
– 6 kg Gewichtsabnahme in den letzten 8 Wochen
– zunehmende körperliche Leistungsschwäche
– Blutzucker nüchtern 346 mg/dl
– HbA1c 11,9 %
– GAD-Antikörper und Inselzellantikörper positiv
• Diagnose: Diabetes mellitus Typ 1
2. Fallbeispiel
• Nach Diagnosestellung Entscheidung zur
sofortigen Einleitung einer Insulin-Therapie
• Essentiell: initiale Schulung des Patienten in
– Blutzucker-Selbstkontrolle
– Spritztechnik
– Grundlagen der Diabetes-gerechten Ernährung
Nobelpreis in Physiologie/Medizin 1923
Charles H. Best and Frederick G. Banting
3. Diabetestherapie: Historisches Bild
Photographs of a Young Female Patient of Dr. H. Rawle Geyelin,
before and after Treatment with Insulin, 1922
Feudtner 2008 NEJM
Ziele der Diabetestherapie
• Verhinderung akuter Stoffwechselentgleisungen
• Verhinderung von Folgeschäden
• Normale Lebenserwartung
• Gute Lebensqualität
4. 60
50
40
30
20
10
0
6 10 24 2
20 22 4 6
Frühstück
8
Mittagessen
12 14
Abendbrot
16 18
Insulin Typen
• Human-Insuline
– schnell + kurz wirkend
• Normal-Insulin = Alt-Insulin = gelöstes I.
• inhalatives Insulin (seit 18.10.2007: weltweit zurückgezogen)
– lang wirkend = Verzögerungs-Insulin = kristallin, Suspensionen
• z.B.: NPH-Insulin
– Misch-Insuline: Verzögerungs- + Normal-Insulin
• Insulin-Analoga
– besonders schnell + kurz wirkend
– lang wirkend
– Misch-Insuline mit kurz wirkenden Insulin-Analoga
(gelöst und in Protaminsuspension)
Das physiologische Insulinprofil als Maßstab
Plasmainsulin [µU/ml]
70
Basalinsulin
Prandiales
Insulin
Zeit [h]
6. Insulin Analoga
• Besonders schnell + kurz wirkende Insulin-Analoga
– Insulin lispro - Humalog®:
– Insulin aspart - NovoRapid®:
– Insulin glulisin - Apidra®:
Reihenfolge 2 As vertauscht
1 As ausgetauscht
2 As ausgetauscht
• Lang-wirkende Insulin-Analoga
– Insulin glargin, Lantus®: Addition von 2 As, Austausch von 1 As
• bei pH 4 gelöst präzipitiert bei physiolog. pH
– Insulin-detemir - Levemir®: Addition von 1 (CH2)12-Fettsäure
• bei pH 7 gelöst; Selbstassoziation + Albumin-Bindung
Wirkung der Insuline
• Subcutane Insulingabe
Wirkbeginn Maximum Dauer
1.5-2 h
1-2 h
4-8 h
– Normal- Insulin
– schnell w. Analoga
– NPH- Insulin
– Insulin glargin
– Insulin-detemir
0.5-0.75 h
10-20 min
1 h
1 h
0.5 h
5-6 h
3-4 h
10-12 h
20-28 h
12 (-24) h
• Misch-Insuline (Normal- +Verzög.-Insulin): Doppelgipfel!
7. Insuline & I.-Analoga: Wirkprofile
Hirsch 2005 NEJM
Diabetes mellitus - Arzneimitteltherapie
• Intravenöse Insulingabe
– Einziger Insulintyp: Normalinsulin
– Wirkbeginn:
– Wirkdauer:
innerhalb weniger Minuten
Bolus - abhängig von Dosis
Infusion - nach Infusionsdauer
• Insulin lispro / aspart - Fachinformation:
– iv-Gabe möglich, aber unüblich
• Insulin glulisin
– nicht für iv-Gabe zugelassen
8. Möglichkeiten der Insulintherapie
• Konventionelle Insulintherapie:
z. B. zweimal tägliche Gabe eines Mischinsulins
(z. B. 30 % Normalinsulin, 70 % Verzögerungsinsulin)
• Intensivierte Insulintherapie:
getrennte Applikation von
Basisinsulin (Verzögerungsinsulin)
und
prandialem Insulin = Bolusinsulin (kurz-wirkendes Insulin)
= Basis-Bolus-Prinzip
Konventionelle Insulintherapie
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 0 1 2 3 4 5 6
Mischinsulin
z. B. 30 % Normalinsulin
70 % NPH-Insulin
Uhr
9. Konventionelle Insulintherapie
• Fixierte Insulininjektion (meist 2 mal täglich)
• Fixierte Insulinart (meist Mischinsulin, z. B. 30/70)
• Wechsel zwischen Phasen von Hypoinsulinämie und
Hyperinsulinämie
• Fixierte Diät (Kohlenhydratmenge, Essenzeiten)
• Fixierter, therapieabhängiger Tagesablauf
• Selbstkontrolle mit eingeschränkter Konsequenz
Intensivierte Insulintherapie („Basis-Bolus-Prinzip“)
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 0 1 2 3 4 5 6
Uhr
Normalinsulin
NPH-Insulin
10. z.B. Insulin Lispro / Aspart / Glulisin
Intensivierte Insulintherapie mit Insulinanaloga
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 0 1 2 3 4 5 6
Uhr
Insulin Glargin
Intensivierte Insulintherapie („Basis-Bolus-Therapie“)
• Getrennte Substitution von prandialem und basalem Insulin
• Mindestens 4 Blutzuckerselbstkontrollen am Tag
• An individuelle Regeln adaptierte Insulin-Substitution und
Blutzuckerkorrektur
• Therapiezielorientierte Stoffwechseleinstellung
• Freie Mahlzeitenfolge und Nahrungsmittelmenge sowie
körperliche Aktivität
• „Diabetes-unabhängige“ Gestaltung des Tagesablaufs
11. Intensivierte Insulintherapie
• Blutzucker-Zielwert: zumeist 100 mg/dl präprandial
(Schwangerschaft 80-90 mg/dl, Cave: Hypoglykämien; höhere
Zielwerte bei gestörter Hypoglykämiewahrnehmung oder
proliferativer Retinopathie)
• Korrektur:
1 IE Normalinsulin senkt den BZ um 40 (25-50) mg/dl
1 KE hebt den BZ um 40 (20-60) mg/dl
• Spritz-Ess-Abstand: 15-30 min.
- entfällt bei schnell wirkenden Insulinanaloga
Intensivierte Insulintherapie
• Basaler Insulinbedarf: (ca. 40 - 50 % des Tagesbedarfs)
– NPH-Insulin, z.B. Insuman Basal®, 9 - 0 - 0 - 9 IE
– Insulin detemir, z.B. 10 - 0 - 10 IE
– Insulin glargin, z.B. 0 - 0 - 0 - 20 IE
• Prandialer Insulinbedarf:
– Normalinsulin (z. B. Insuman Rapid®, Actrapid®)
z.B. 2,0 - 1,0 - 1,5 IE/KE
– Insulin lispro/ aspart/ glulisin, z.B. 2,0 - 1,0 - 1,5 IE/KE
• Gesamtbedarf bei DM Typ 1: ca. 0,5 – 0,8 IE/ kg KG
12. HbA 1c (%)
Insulindosierung
• Beispiel: BZ vor dem Frühstück 180 mg/dl
• Fst.: 2 Brötchen (je 2 KE) mit Marmelade (je 1 KE) = 6 KE
• Algorithmen:
– 2 IE Normalinsulin pro KE
(1 IE Normalinsulin = 1 IE schnell-wirkendes Insulin-Analogon)
– BZ-Korrektur mit 1 IE Normalinsulin pro 40 mg/dl
– Zielwert 100 mg/dl
2,0 IE x 6 KE = 12 IE Normalinsulin
+ je 1 IE pro 40 mg/dl BZ-Erhöhung = 2 IE Normalinsulin
= 14 IE Normalinsulin 15 min. vor dem Frühstück
oder 14 IE kurz-wirkendes Ins.-Analogon ohne Spritz-Ess-Abst.
“Diabetes Control and Complications Trial” (DCCT):
Intensive vs. konventionelle Blutzuckerkontrolle
Intensiv Konventionell
Blutzucker (mg/dl)
HbA 1c (%)
231
8,9
11
10
9
8
7
6
5
0 3 22 24 26 48 60 72 84 96 108
Zeit (Monate)
155
7,3
Konventionell
Nicht diabetisch
p<0.001
Intensiv
16. Start der Therapie des Typ-2-Diabetes
Schulung Ernährungs-
therapie
Antidiabetika
+ + +
I II III IV
Bewegungs-
therapie
Ziel: HbA1c < 6,5 %
Therapie des Typ-2-Diabetes
Quelle: NovoNordisk
19. Start der Therapie des Typ-2-Diabetes
Schulung Ernährungs-
therapie
Metformin
+ + +
I II III IV
Bewegungs-
therapie
Ziel: HbA1c < 6,5 %
nach Matthaei et al., DDG-Leitlinie vom 13.10.2008
Pragmatischer Umgang mit Kontraindikationen für Metformin
• Absetzen von Metformin bei GFR < 50 ml/min
(ausrechnen!)
• Absetzen vor Kontrastmitteluntersuchungen
bzw. vor OP in Allgemeinnarkose
(Wiederbeginn nach Kontrolle des Serumkreatinins)
• Absetzen während Perioden mit möglicher
Gewebshypoxie
– z. B. Myokardinfarkt, Sepsis, sonstige schwere Erkrankungen
23. Inkretine
• Inkretine
– GLP-1
– GIP
(glucagon-like peptide)
(glucose-dependent insulin releasing polypeptide)
• Einfluss auf Blutglukose-Regulation
– Verstärkung der glukose-abhängigen (!) Insulin-Sekretion
– Verminderung des Hungergefühls (ZNS)
begünstigt Gewichtsabnahme
– Verzögerung der Magenentleerung
– Unterdrückung der Glukagon-Sekretion
• Abbau von GLP-1
– schnelle Inaktivierung durch das Enzym DPP-IV
– sehr kurze Eliminations-Halbwertszeit (ca. 1-2 min.!)
Wirkprinzipien der neuen Arzneimittel-Gruppe
• Inkretin-Mimetika
– imitieren GLP-1-Wirkungen
– GLP-1-Analoga und neue Peptide, jeweils DPP-IV-resistent
– Nachteil: parenterale Gabe (s.c.)
• DPP-IV Inhibitoren
– hemmen den Abbau von endogenem GLP-1
verlängern (intensivieren) Wirkung von endogenem GLP-1
– Orale Gabe
24. Exendin-4
Gila-Krustenechse (Heloderma suspectum)
Klasse 2. Steigerung der Insulinsekretion
• GLP-1-Rezeptor-Agonisten
– Exenatid
– Liraglutid
(Byetta®) 2x5 (für 4 Wo.) 2x10 µg/d
(Victoza®) 1x0.6 1x1.2 1x1.8 mg/d
– Wirkmechanismus Imitiert die Wirkungen von GLP-1
– Dosierung
– UAW
– Vorteil
s.c. (Peptid!)
in Kombination mit Metformin und/oder SH
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe
selten Pankreatitis
Hypoglykämien selten
Gewichtsabnahme !
25. Klasse 2. Steigerung der Insulinsekretion
1x100 mg/d
1-2x50 mg/d
• DPP-IV Inhibitoren
– Sitagliptin(1) (Januvia®, Xelevia®)
– Vildagliptin(2) (Galvus®)
– Saxagliptin(3)
– Wirkmechanismus Hemmt / verzögert Abbau von GLP-1
– Pharmakokinetik (1) und (2) renale Elimination (Dosisanpassung)
(3) ??
– Dosierung
– UAW
– Vorteil
oral
(in Kombination mit Metformin, Glitazon oder SH)
gelegentlich Übelkeit, Diarrhoe, Schläfrigkeit
selten Hypoglykämien
gute Verträglichkeit, gewichtsneutral
Antidiabetika
• Klasse 1. Senkung der Insulinresistenz
– Biguanide
– Thiazolidindione (Glitazone)
• Klasse 2. Steigerung der Insulinsekretion
– Sulfonylharnstoffe
– Benzoesäurederivate (Glinide)
– Inkretin-Mimetika und DPP IV Inhibitoren
• Klasse 3. Verzögerung der Kohlenhydratabsorption
– -Glukosidase-Inhibitoren (Acarbose)
• Klasse 4. Steigerung der renalen Glukoseelimination
– SGLT2 Inhibitoren (Gliflozine)
26. Klasse 3. Verzögerung der Kohlenhydratabsorption
• -Glucosidase-Inhibitoren
– Acarbose
– Miglitol
(Glucobay®)
(Diastabol®)
3x50 3x100 mg/d
3x50 3x100 mg/d
– Mechanismus Hemmung der mukosalen Disaccharidasen
im Dünndarm
– Pharmakokinetik irrelevant, da keine systemische Wirksamkeit
– Häufige UAW
– Vorteil
Blähungen (eher nicht mit Metformin kombinieren)
Bei Monotherapie keine Hypoglykämie
(wie Metformin und Glitazone)
Gewichtsneutral
Antidiabetika
• Klasse 1. Senkung der Insulinresistenz
– Biguanide
– Thiazolidindione (Glitazone)
• Klasse 2. Steigerung der Insulinsekretion
– Sulfonylharnstoffe
– Benzoesäurederivate (Glinide)
– Inkretin-Mimetika und DPP IV Inhibitoren
• Klasse 3. Verzögerung der Kohlenhydratabsorption
– -Glukosidase-Inhibitoren (Acarbose)
• Klasse 4. Steigerung der renalen Glukoseelimination
– SGLT2 Inhibitoren (Gliflozine)
27. 60-70 g / Tag Komoroski 2009 CPT
Glucose: Filtration und Reabsorption
180 g / Tag
SGLT2 Inhibitoren (Gliflozine)
Dapagliflozin
28. Einstieg in die medikamentöse Therapie des adipösen Typ-2 Diabetikers
• Der seit 50 Jahre verwendete Wirkstoff Metformin
ist weiterhin das Medikament der ersten Wahl:
–
–
–
–
–
gute Senkung von Blutglukose und HbA1c
gute Evidenz aus Endpunktstudie
keine Hypoglykämien
günstige Wirkung auf das Körpergewicht
niedriger Preis
29. Medikamentöse Therapie des adipösen Typ-2-Diabetikers
Und was kommt dann ?
Kombinationstherapie beim adipösen Typ-2-Diabetiker: Was tun ?
Erstes Antidiabetikum
Metformin
Zweites Antidiabetikum
+ Sulfonylharnstoff
+ Glinid
+ Acarbose
+ Glitazon
+ DPP4-Hemmer
+ Exenatide
+ Basalinsulin
+ Normalinsulin
+ Mischinsulin
30. Kriterien bei der Auswahl des zweiten Antidiabetikums
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Stoffwechsellage
Folgeschäden und Begleiterkrankungen
Effekt auf das Körpergewicht
Risiko für Hypoglykämie
Notwendigkeit für Blutzucker-Selbstkontrolle
Andere Nebenwirkungen
Compliance
Angst vor Insulin
Kosten
Relevante Mechanismen der Gewichtszunahme unter antidiabetischer Therapie
Korrektur der Katabolie
Abnahme der Glukosurie
Antilipolytischer Effekt von Insulin
Stimulation der Lipogenese durch Insulin
Flüssigkeitsretention und Ödeme
Vermehrte Differenzierung von Fettzellen durch
Glitazone
• Stimulation des Appetits durch Hypoglykämie
31. Pro & Kontra antidiabetisch wirksamer Substanzen
Was spricht für/gegen eine Kombination mit einem Sulfonylharnstoff ?
Pro
•
•
•
•
•
•
gute Wirksamkeit
Lange Erfahrung
Überschaubares Nebenwirkungs-
potential
Endpunktdaten vorhanden
(mikrovaskuläre Komplikationen)
günstiger Preis
von Kostenträgern empfohlen
Kontra
•
•
•
•
•
Begrenzt wirksames Wirkprinzip
Gefahr der Hypoglykämie
Gewichtszunahme
Gefahr der Substanz-Kumulation
und in Folge schwerer
Einstellbarkeit
Beschleunigung der Diabetes-
Progression
62
32. Was spricht für/gegen eine Kombination mit einem SH-Analogon?
Pro
•
•
•
•
gute Wirksamkeit (Repaglinid)
geringe Gefahr der Hypoglykämie
gegenüber Glibenclamid
Einsatz bei Niereninsuffizienz
möglich (Repaglinid)
Begrenzte Möglichkeit von
Flexibilität und Dosisanpassung
Kontra
•
•
•
•
•
begrenzt wirksames Wirkprinzip
Hypoglykämiegefahr
Gewichtszunahme
keine Endpunktdaten
Compliance (Einnahme zu jeder
Hauptmahlzeit)
63
Was spricht für/gegen eine Kombination mit einem Glitazon?
Pro
•
•
•
•
•
•
gute Wirksamkeit
keine Hypoglykämiegefahr
physiologisches Wirkprinzip
(Insulinsensitizer)
günstige Endpunktdaten
(Pioglitazon)
günstiger Effekt auf
Diabetesprogression
Günstige Effekte auf Dyslipidämie
Kontra
•
•
•
•
•
deutliche Gewichtszunahme
wirksam an der gleichen
pathophysiologischen Endstrecke
(primär Beeinflussung des
Insulinstoffwechsels)
Ödemneigung (KI Herzinsuffizienz)
V. a. ungünstige Langzeitdaten für
Rosiglitazon
vermehrte Knochenfrakturen
und Fettleber
64
33. Was spricht für/gegen eine Kombination mit Acarbose?
Pro
•
•
•
günstige Effekte auf postprandiale
Blutzuckeranstiege
mögliche Prognoseverbesserung
bei Patienten mit gestörter
Glukosetoleranz (STOP-NIDDM)
gewichtsneutral
Kontra
•
•
•
•
gastrointestinale Verträglichkeit
Compliance
eher schwache Wirksamkeit
Keine Endpunktdaten bei
maifestem Typ-2-Diabetes
65
Was spricht für/gegen eine Kombination mit Exenatide?
Pro
•
•
•
•
gute Wirksamkeit
physiologisches Wirkprinzip
(Inkretin-Glukagonstoffwechsel)
kaum Hypoglykämie-Gefahr
Gewichtsreduktion
Kontra
•
•
•
•
•
Applikationsform
Medikament für die
Differentialtherapie
(eher in den Frühphasen des
Diabetes mellitus geeignet)
Verträglichkeit (häufige Übelkeit)
extrem hoher Preis
keine Endpunktdaten
66
34. Was spricht für/gegen eine Kombination mit einem DPP-4 Hemmer?
Pro
•
•
•
•
•
gute Wirksamkeit
physiologisches Wirkprinzip
(Inkretin-Glukagonstoffwechsel)
nahezu keine Hypoglykämie-
Gefahr
gewichtsneutral
sehr gute Verträglichkeit
Kontra
•
•
Medikament für die
Differentialtherapie
(eher in den Frühphasen des
Diabetes mellitus geeignet)
keine Endpunktdaten
67
Was spricht für/gegen eine Kombination mit einem Insulin?
Pro
•
•
•
gute Wirksamkeit
überschaubares
Nebenwirkungsprofil
verschiedene
Behandlungsstrategien frei wählbar
Kontra
•
•
•
•
Gewichtszunahme
Hypoglykämie-Gefahr
Applikationsform
Medikament für die
Differentialtherapie
(eher für die Spätphasen des
Diabetes mellitus geeignet)
•
•
Notwendigkeit für Blutzucker-
Selbstkontrolle
auch dadurch höherer Preis
68