06.09 Diabetesmedikamente und Diabetesmedikation

Die richtige Einstellung …
Prof. Dr. Michael A. Nauck
Diabeteszentrum Bad Lauterberg
Kirchberg 21
37431 Bad Lauterberg
05524-81218/Fax 81398
M.Nauck@diabeteszentrum.de
Neue Diabetesmedikamente
20. Bad Lauterberger Diabetikertag
Bad Lauterberg im Harz
5. Mai 2007

Neue Diabetesmedikamente 2007
•Heutige Therapie des Typ 2-Diabetes
•Was gefällt uns an herkömmlichen
Diabetesmedikamenten nicht?
•Inhalatives Insulin
•Rimonabant (Endo-Cannabinoid-
Rezeptoren-Blocker)
•Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1)
•Exenatide (Byetta®), das erste
Inkretin-Mimetikum
•Siatgliptin (Januvia®), der erste
DPP-4-Hemmstoff

Stufen-Therapie des Typ 2-Diabetes
(Leitlinien DDG)
Basistherapie (Schulung: Ernährung/Gewichtsreduktion, Bewegung)
Zielwert: HbA1c  6.5 %, Intervention ab  7.0 %
Nach 3 Monaten (wenn HbA1c  7.0 % Monotherapie orale Antidiabetica)
Übergewicht: Metformin/ Normalgewicht Optionen: -Glukos.-
Bei Kontraindikationen: SH Sulfonylh. (SH) Hemmer, Insulin
Nach 3 Monaten (wenn HbA1c  7.0 %)
2. orales Antidiabeticum
Bei Metformintherapie Bei SH-Therapie Optionen:
-Glukosidase-Hemmer -Glukos.-Hemm. Bedtime Ins./Metf.
Glinide Glitazone kurzw. Insulin präpr./
Glitazone Metformin* Metformin
Sulfonylharnstoffe (SH) Insulinth. (konv./int.)
Nach 3 Monaten (wenn HbA1c  7.0 %)
Zusätzlich „Bedtime“-Verzögerungs-Insulin (Kombinationstherapie)
Insulintherapie (konv./int./Pumpe)
*: Kombination Metformin/SH: neg. kardiovaskuläre Auswirkungen
1
3
2
4

Typ 2-Diabetes –
Stufentherapie (neu)
Nathan et al. Diabetologia 49:1711-1721
"Lifestyle"- Intervention + Metformin
Diagnose Typ 2-Diabetes
Zusätzl. Basal-Insulin
- am wirksamsten
Zusätzl.
Sulfonylharnstoff -
am billigsten
Zusätzl. Glitazon -
Keine Hypoglykämie
Intensivierte
Insulin-Behandl.
Zusätzl. Glitazon
Zusätzl. Basal-
Insulin
Zusätzl.
Sulfonylharnstoff
Zusätzl. Basal-Insulin
oder intensivierte
Insulin-Behandlung
?*
?* ?* ?*
?* ?* ?* ?*
A

ukpds
Änderung des Körpergewicht
Mittelwerte
-5
0
5
10
0
2 4 6 8 10
weight
change
(kg)
Years from randomisation
Chlorpropamide
Conventional Glibenclamide
Insulin Metformin
Übergerwichtige Patienten
Jahre nach Randomisation
Gewichtsveränderung
[kg]
Konventionell Insulin Chlorpropamid Glibenclamid Metformin

ukpds
Hypoglykämische Episoden pro Jahr
0
10
20
30
40
50
0 2 4 6 8 10
Proportion
of
patients
(%)
any episode major episodes
0
2
4
6
8
0 2 4 6 8 10
overweight patients
Übergewichtige Patienten
Anteil
betroffener
Patienten
[%]

ukpds
HbA1c
Median
0
6
7
8
9
0
2 4 6 8 10
HbA
1c
(%)
Chlorpropamide
Conventional Glibenclamide
Insulin Metformin
overweight patients
Übergewichtige Patienten

ß-Zell-Funktion bei Typ 2-
Diabetes: Abnahme über die Zeit
0
20
40
60
80
100
–5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6
Jahre nach Diagnosstellung
Sulfonylharnstoff
“Diät”
Metformin
Beta-Zell-Funktion
(%)*
Fortschreitender Verlust der ß-Zell-Funktion
bereits vor der Diagnosestellung
*ß-Zell-Funktion betimmt mit dem HOMA-Modell.
Nach UKPDS 16 Group. Diabetes. 1995;44:1249–1258.

Warum inhalatives
Insulin?
 Injektionsangst/Injektionsschmerz
 Geringe Akzeptanz für häufige
Injektionen
 Variable Absorption
 Schwierige Handhabung/
Verabreichung
 Kühlung des Insulins erforderlich
 Negatives soziales Stigma
(Spritzen wird mit Drogenmissbrauch
in Verbindung gebracht)

Epithelien der
menschlichen Lunge
Zilienzelle
Becherzelle
Basalzelle
SaumzelleBasalmembran
Bronchien
Durchmesser 3-5 µm
Terminale
Bronchiolen
Durchmesser
Alveolen
Durchmesser 250 µm
0.07 µm Flüssigkeit
3 µm
10 µm
0.1-0.2
µm
8 µm
58 µm
Typ-I-Zelle
0,5-1 µm

Exubera®:
Aufbau des
Inhalators

Inhalatives Insulin:
Pharmakokinetik
Heinemann et al. 1997, Diabetic Med 14: 63-72
S.c. 10 I.E.
Inh. 99 I.E.

Inhalatives
Insulin bei
Typ 2-
Diabetes
Weiss et al. 2003;
Arch Intern Med: 163
2277 - 2282

Skyler et al. Diabetes
Care 2005; 28: 1630-
1635
Δ=-39.5 mg/dl
Inhal. Insulin
bei Typ 1-
Diabetes
(vs. Normal-
insulin)
HbA1c
Nü.-Glukose

19
Dauerhafte Änderung des Taillenumfangs
Plazebo
R 20 mg
Plazebo
R 20 mg
Plazebo
R 20 mg
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF
-4,5cm*
-8,5cm*
Änderung
des
Taillenumfangs
(cm)
Wochen
* für RIO EU, Completers
LOCF: Last observation carried forward
Completers
Van Gaal. Lancet 2005; 365: 1389-1397; Pi-Sunyer F. X., JAMA. 2006; 295(7): 761-775;
Després J-P, NEJM. 2005; 353: 2121-2134

Dauerhafte Gewichtsreduktion
-7.9 kg
-2.8 kg
-2.8 kg
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 LOCF
Wochen
Veränderung
Körpergewicht
(kg)
(Mittelwert ± SEM)
Plazebo
Rimonabant 20 mg/ 20 mg
Rimonabant 20 mg/ Plazebo
ITT: Intention to treat
LOCF: Last observation carried forward
Erstellt nach Pi-Sunyer F. X., JAMA. 2006; 295(7): 761-775

21
Verträglichkeitsprofil
1 European Public Assessment Report (EPAR):
www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/acomplia.htm
Das Studien-Programm mit mehr als 6.600 Patienten belegt
die hohe Wirksamkeit und das gute Verträglichkeitsprofil
* Mit depressiven Symptomen

Dünndarm-
Extrakte zur
Diabetes-
Therapie
Moore et al. 1906,
Biochem J 1: 28-38
7 8 9 10 11 12 13
0
500
1000
1500
2000
2500
3000 Dünndarmextrakt 8 g/16 g 3 x täglich p.o.
Urin
[ml/Tag]
7 8 9 10 11 12 13
0
50
100
150
200
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Glukosurie
[g/Tag]
Glukosurie
[%]
7 8 9 10 11 12 13
0
5
10
15
20
25
Datum
Körpergewicht
[kg]
1
1
1

Entero-insuläre Achse
Creutzfeldt 1979, Diabetologia 16: 75-85
Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP)
Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1)
Cholezystokinin (CCK)
Glukose
Aminosäuren
Freie Fettsäuren
Vagus
Sympathikus
Entero-
pankreatisch

Professor
Werner
Creutzfeldt
Göttingen
* 11. Mai 1924
† 30. August 2006

Synthese,
Sekretion
Leber:
Muskel:
Fettgewebe:
Magenentleerung:
Verlangsamt
Appetit 
Sättigung 
Gewicht 
Insulin 
Glukagon 
ß-Zell-Masse 
Periphere
Wirkungen ?
GLP-1:
Sekretion und
biologische
Wirkungen

Intravenöses GLP-1 und Appetit/
Sättigung (Gesunde Personen)
Flint et al. 1998; J Clin Invest 101: 515-520
Sättigung (p = 0.013)
Voraussichtliche
Essensmenge (p = 0.012)
Völlegefühl (p = 0.012)
Hunger (p = 0.028)

GluGly Phe
Thr ThrSerAspValSerSer
Ala
His TyrLeuGluGlyGlnAlaAla Arg
PheIle Trp
Ala LeuValLysGly
Glu
Lys Amid
GLP-1
(7-36)Amid
Ort der proteolytischen Inakltivierung (DPP-4)
7 30
25
20
15
10 35 36
GluGly Phe
Thr ThrSerAspLeuSerLys
Gly
His GlnMetGluGluGluAlaVal GlyPro
PheIle Trp
Glu LeuLysAsnGly
Leu
Arg ProSer
Ser
Ser GlyAlaProPro Amid
Byetta® (Exenatide, Exendin-4, Amylin Pharmaceuticals/Eli Lilly & Co.)

Heloderma
suspectum –
das Gila-
Monster
Arizona

Exendin-4 und biphasische
Insulinsekretion (Typ 2-Diabetes)
Fehse et al. 2005 J Clin Endocrinol Metab

Exenatide Dose-Dependently Slowed Gastric
Emptying
10 µg Exenatide
5 µg Exenatide
Placebo
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Feste Mahlzeit
%
Restliche
Aktivität
im
Magenbereich
Zeit (h)
Linnebjerg et al. ADA 2006: 116-OR

Patienten-Charakteristika
Exenatide Mischinsulin
Alter [Jahre] 58.8 (8.7) 58.5 (9.2)
Geschlecht, ,männl. % 53.4 49.2
Körpergewicht [kg] 85.7 (15.7) 83.4 (15.6)
BMI [kg/m2] 30.6 (4.0) 30.2 (4.2)
Nüchtern-Glukose
[mmol/L]
11.0 (2.7) 11.3 (2.8)
HbA1c [%] 8.6 (1.0) 8.6 (1.1)
Diabetes-Dauer [Jahre] 9.8 (6.3) 10.0 (6.2)
ITT Kohorte, MW (SD)

HbA1c
Per Protokoll-Kohorte, MW (SEM); Der Unterschied im HbA1c am Ende war -0.15%, -0.32 to 0.01%; p=.074
(exenatide - insulin [95% KI, p-Wert])
Wochen
HbA
1c
(%) Exenatide
Mischinsulin
0 12 16 28 40 52
0.0
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0

7-Punkt Blutzucker-Profile (Selbstmessungen)
ITT-Kohorte, MW (SEM); signifikant niedrigere Glukosewerte nach Exenatide * p<.001,Mischinsulin
** p=.0370 † p=.0040 ‡ p=.0021
Blut-Glukose
(mmol/L)
**
†
* * ‡
7
8
9
10
11
12
13
Exenatide, Woche 0
Exenatide, Woche 52
7
8
9
10
11
12
13
Mischinsulin, Woche 0
Mischinsulin, Woche 52

Zeitverlauf des Körpergewichtes
ITT-Kohorte, MW (SEM)
* p<.001, Exenatide vs Mischinsulin nach Basis-Zeitpunkt
Wochen
Veränderung
des
Körpergewichtes
(kg)
+ 2.9 kg
- 2.5 kg
5.4 kg
**
0 2 4 8 12 16 28 40 52
-3
-2
-1
0
1
2
3
Exenatide
Mischinsulin
*
*
* * * *

Exenatide (Byetta®) 2007

DPP-4-Hemmung
GIP GLP-1 (biologisch
[1-42] [7-36 Amid] aktiv)
DPP-4-
Hemmung
GIP GLP-1 (biologisch
[3-42] [9-36 Amid] inaktiv)

DPP-4
Inhibition
(Vildagliptin)
Åhrén et al. 2004;
J Clin Endocrinol Metab 89:
2078-2084

Sitagliptin vs. Glipizid zusätzlich zu Metformin:
HbA1c (52 Wochen)
Sitagliptin 100 mg qd (n=382)
Glipizide (n=411)
Mean
HbA
1c
Mean change from baseline (for both groups): - 0.67%
6.0
6.2
6.4
6.6
6.8
7.0
7.2
7.4
7.6
7.8
0 12 24 38 52
Zeit (Wochen)
Haupt-
Hypothese
Nicht-Inferiorität
gegenüber
Glipizid erreicht
8.0

Entwicklung des Körpergewichtes und
Hypoglykämie-Häufigkeit
Sitagliptin 100 mg qd (n=382)
Glipizide (n=411)
 zwischen den
Gruppen = –2.5 kg
(p<0.001)
Glipizide (n=584)
Sitagliptin 100 mg (n=588)
p<0.001
Hypoglykämie
32%
4.9%
0
10
20
30
40
50
Woche 52
Inzidenz
(%)
Veränderungen des Körpergewichts
86
88
90
92
94
0 12 24 38 52
Zeit (Wochen)
Körpergewicht
(kg)
Nach 52 Wochen
Glipizid: +1.2 kg
Sitagliptin: – 1.3 kg

Sitagliptin (Januvia®) 2007

Typ 2-Diabetes –
Stufentherapie (Zukunft)
Nauck et al. 2007
"Lifestyle"-Intervention + Metformin (Optional: + DPP-4 Hemmer)
Diagnose Typ 2-Diabetes
Zusätz. Basal-
Insulin -
am
wirksamsten
Zus. Inkretin
Mimetikum -
Gew.-Abnahme,
Dauerhaftigkeit
Intensivierte
Insulin-
Behandlung
Zusätzl. Basal-Insulin oder
Intensivierte
Insulin-Behandlung
?*
?* ?* ?*
?* ?* ?* ?*
B
?*
Zusätzl. Basal-
Insulin
Zusätzl. Inkretin-
Mimetikum
Zusätzl. DPP-4
Hemmer - keine
Hypogl., keine
Gew.-Zunahme
Zusätzl.
Glitazon -
keine
Hypoglykämie
Zusätzl. Glitazon
Zusätzl.
Sulfonyl-
harnstoff -
am billigsten
?*

Voltaire
In der ersten Hälfte des Lebens
opfern wir unsere Gesundheit,
um Geld zu erwerben;
in der zweiten Hälfte opfern wir
unser Geld, um die Gesundheit
wiederzuerlangen.

Werner Creutzfeldt
John Eng
Daniel Drucker
Joel Habener
Michael Nauck
Baptist Gallwitz
Bo Ahrén
Jens Juul Holst
Suad Efendic
Burkhard Göke
USA
USA

Van Gaal et al. 2005; Lancet
365: 1389.1397
Rimonabant (Cannabinoid-
Rezeptor-Antagonist) und
Gewichtsabnahme

Rimonabant: Gewicht, WHR
Pi-Sunyer et al. 2006; JAMA 295: 761-775

Rimonabant: HDL-Cholesterin
und Triglyzeride
Pi-Sunyer et al. 2006; JAMA 295: 761-775

06.09 Diabetesmedikamente und Diabetesmedikation

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