Insulinwirkung und Therapie. Insulinansprechbarkeit und Insulinanpassung. ICT und angepasste Ernährung mit entsprechendem Insulinbedarf. Weitergabeskript

1. Michael Faust
Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin
Kompetenzfeld Diabetes Teil III
Insulintherapie

2. Seite 2
Kompetenzfeld Diabetes mellitus Teil III
Dr. Michael Faust1, Dr. Jan Matthes2
Lernziele:
Die Studierenden des 6. klinischen Semesters sollen am Ende
des Kompetenzfeldes in der Lage sein:
- die Wirkprofile der wichtigsten Insulinarten zu benennen
- eine Insulintherapie zu initiieren und zu modizifzieren
- die Grundzüge der intensivierten Insulintherapie zu
verstehen
- Wirkweisen neuer Therapieprinzipien beim Typ 2 Diabetes
(GLP1-System) zu benennen
1: Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin
2: Institut für Pharmakologie

3. Seite 3
Kompetenzfeld Diabetes mellitus III
Ablauf:
Dienstag 29.04.2008
 LFI HS 3 09.15 – 10.45 Uhr Insulintherapie M. Faust
- Mittwoch 30.04.2008
 LFI HS 3 09.15 – 10.00 Uhr Insulintherapie M. Faust
 LFI HS 3 10.00 – 10.45 Uhr GLP-1 System J. Matthes
- Montag 05.05.2008
 LFI HS 1 16.15.-17.00 Uhr Klausur

4. Seite 4
F.B. männlich, 27 Jahre
- kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme
- Grösse 181cm , Gewicht 62 kg
- seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg
- Polydipsie und Polyurie
- mukokutane Kandidose
- Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose
- C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv
- Diagnose:
Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1

5. Seite 5
„Der Diabetes ist eine rätselhafte
Erkrankung.“
„Diabetes ist ein furchtbares Leiden,
nicht sehr häufig beim Menschen, ein
Schmelzen des Fleisches und der Glieder
zu Harn... Das Leben ist kurz,
unangenehm und schmerzvoll, der Durst
unstillbar, ... und der Tod
unausweichlich.“
Aretaios (Aretäus)
(* 80 oder 81 in Kappadokien in Kleinasien)

6. Seite 6
1869 beschreibt Paul Langerhans in seiner Dissertation
die Inselzellen im Gewebe des Pankreas

7. Seite 7
1889 entfernt Oskar Minkowski Hunden das Pankreas um die
Prinzipien des Fettsäurestoffwechsels zu erforschen. Er
entdeckt dabei, dass die Hunde einen Diabetes mellitus
entwickeln.
1889 Oskar Minkowski

8. Seite 8
Banting, Collip, Best, Mcleod

9. Seite 9
1922 Banting und Best

10. Seite 10
1922 stellt die Fa. Lilly das erste Insulin her und
der erste Patient wird behandelt

11. Seite 11
Die ersten Insuline sind Rinder- bzw.
Kälberinsuline, die intramuskulär verabreicht
werden

12. Seite 12
Schon in den 20er Jahren beginnt weltweit die
Produktion von Insulin für Typ 1 Diabetiker
- Canada, USA:
- Skandinavien
- Deutschland

13. Seite 13
Zeit [h]
Insulinspiegel
[mU/L]
Physiologische Insulinsekretion
  
Bolus
Basis
ca. 50%
ca. 50%
Tagesbedarf:
ca. 40 I.E.

14. Seite 14
Wozu dient die basale Insulinproduktion ?
• Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse
• Hemmung der peripheren Lipolyse
• Hemmung der Carnitin-Palmityl-Transferase und damit der
Ketogenese

15. Seite 15
Zeit [h]
Insulinspiegel
[mU/L]
Therapie mit Normalinsulin i.m.
  

16. Seite 16
Normalinsulin subcutan
Wirkung auf den Blutzucker:
Beginn: nach 15-20 Minuten
Maximum: nach ca. 2 Stunden
Dauer: ca. 4-6 Stunden
= Alt-Insulin

17. Seite 17
0 0,25 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5
Zeit [h]
Insulinspiegel
[mU/L] Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.)

18. Seite 18
Christian Hagedorn
1936 wird neutrales Protamin Hagedorn
(NPH-) Insulin entwickelt

19. Seite 19
NPH-Insulin subcutan
Wirkung auf den Blutzucker:
Beginn: nach ca. 2 Stunden
Maximum: nach ca. 4-6 Stunden
Dauer: ca. 8-12 Stunden
NPH-
Insulin

20. Seite 20

21. Seite 21

22. Seite 22
Zeit [h]
Insulinspiegel
[mU/L]
Konventionelle Therapie
  

23. Seite 23
F.B. männlich, 27 Jahre
- kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme
- Grösse 181cm , Gewicht 62 kg
- seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg
- Polydipsie und Polyurie
- mukokutane Kandidose
- Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose
- C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv
- Diagnose:
Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1

24. Seite 24
Mittlerer Insulinbedarf eines
gesunden Menschen
0,7 I.E./kgKG
0,7 x 60 = 42 I.E.
Da der Insulinbedarf morgens höher ist als abends, sollten ca. 2/3
eines Mischinsulins morgens und 1/3 abends gegeben werden:
z.B. Actraphane 30: 28-0-14 I.E.

25. Seite 25
Michael Berger † 2002
70er Jahre: Entwicklung der Intensivierte,
konventionellen Insulintherapie (ICT)

26. Seite 26
Selbstinjektion und Selbstmessung
Blutzuckermessung nach
Burmann um 1940

27. Seite 27
Zeit [h]
Insulinspiegel
[mU/L]
Intensivierte konventionelle Therapie (ICT)
  

28. Seite 28
The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the
Development and Progression of Long-Term Complications
in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group
Volume 329:977-986 September 30, 1993

29. Seite 29
DCCT - Design
1441 Typ 1 Diabetiker
Konventionelle Behandlung
Intensivierte Behandlung
726 ohne
Retinopathie
715 mit milder
Retinopathie
mittel: 6,5 Jahre

30. Seite 30
DCCT - Design
Konventionelle Therapie
 1 bis 2 fest dosierte
Insulininjektionen (in
der Regel Mischinsuline)
 Tägliche Urinzuckerkontrolle
 Diätberatung
Intensivierte Therapie
 ≥ 3 berechnete
Insulininjektionen
 Blutzuckerselbstmessung
 Diätberatung

31. Seite 31
Studienverlauf [Jahre]
HbA
1c
DCCT – HbA1c-Verlauf

32. Seite 32
Blutzuckertagesprofile
Früh Mittag Abend Nacht
Kapilläre
Blutglukose
[mg/dl]

33. Seite 33
Anteil
Patient
[%]
Studienverlauf [Jahre]
Einfluss einer intensivierten Insulintherapie
auf das Neuauftreten einer diabetischen Retinopathie
RRR: -76%

34. Seite 34
Einfluss einer intensivierten Insulintherapie (ICT)
auf die Progression einer diabetischen Retinopathie
Anteil
Patient
[%]
Studienverlauf [Jahre]
RRR: -54%

35. Seite 35 Studienverlauf [Jahre]
Anteil
Patient
[%]
Einfluss einer ICT auf die diabetische Nephropathie
Primär-Präventionsgruppe (keine Retinopathie)
> 40mg Albumin/24h
> 300mg
Albumin/
24h
-34% RRR

36. Seite 36
Einfluss einer ICT auf die diabetische Nephropathie
Sekundär-Interventionsgruppe (mit Retinopathie)
Anteil
Patient
[%]
Studienverlauf [Jahre]
> 40mg Albumin/24h
-43 % RRR

37. Seite 37
Anteil
Patient
mit
pathologischen
Ergebnissen
[%]
Neurologische
Untersuchung
Autonome
Neuropathie
Elektrophysiol.
Untersuchung
Einfluss einer ICT auf die diabetischen Neuropathie
ICT
Kontr.

38. Seite 38
Progression
der
Retinopathie
(pro
100
Patientenjahre
HbA1C [%]
Risiko einer anhaltenden Progression der
diabetischen Retinopathie in Abhängigkeit vom HbA1c

39. Seite 39
Anzahl
schwerer
Hypoglykämien
(pro
100
Patientenjahre)
HbA1C [%]
Risiko schwerer Hypoglykämien
in Abhängigkeit vom HbA1c

40. Seite 40
F.B. männlich, 27 Jahre
- kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme
- Grösse 181cm , Gewicht 62 kg
- seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg
- Polydipsie und Polyurie
- mukokutane Kandidose
- Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose
- C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv
- Diagnose:
Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1

41. Seite 41
Grundsätze der intensivierten Insulintherapie
- Es erfolgt eine Trennung zwischen basaler
Insulinversorgung (Basis) und den Bolusgaben
- Die basale Insulinversorgung wird mit langwirksamen
Insulinen abgedeckt

42. Seite 42
Beispiel Basalinsulin bei Patient F.B.
- Gesamtinsulinbedarf 0,7 x 60 = 42 I.E.
- Ca. 50% entfallen auf den basalen Insulinbedarf: 42:2= 21 I.E.
- Bei Verwendung eines NPH-Insulins kann mit einer
Wirkdauer von ca. 8 Stunden gerechnet werden. Um 24
Stunden abzudecken werden also 3 Injektionen im Abstand
von ca. 8 Stunden benötigt
• 07.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane
• 15.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane
• 23.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane

43. Seite 43
Berechnung des Insulin-Bolus
- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer
Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)
- Der Bolus dient auch der Korrektur erhöhter Blutzuckerwerte
(Korrektur-Faktur)

44. Seite 44
Berechnung des Insulin-Bolus
- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer
Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)
• Die Aufnahme von Kohlenhydraten führt zu einem
Blutzuckeranstieg
• Der Diabetiker muss also den Kohlenhydratgehalt der
Mahlzeit schätzen, die er gleich zu sich nehmen wird
• Als Schätzeinheit dienen die Begriffe „Broteinheit“ (BE) oder
„Kohlenhydrateinheit“ (KHE)
• 1 BE/KHE steht für etwa 10-12 g verwertbarer Kohlenydrate

45. Seite 45
Berechnung des Insulin-Bolus
- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer
Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)
• Bei einem Gesamtkalorienbedarf von ca. 2.400 kcal/d sollten
ca. 50% in Form von Kohlenhydraten zugeführt werden
• Dies entspricht etwa 24 BE (z.B. 8-8-8)
• Die Insulinempfindlichkeit schwankt im Tagesverlauf. Sie ist
morgens am geringsten und nachts am stärksten
• Insofern ist der Insulinbedarf pro BE unterschiedlich zu den
verschiedenen Tageszeiten

46. Seite 46
Berechnung des Insulin-Bolus
- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer
Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)
• Die Insulinmenge, die benötigt wird, damit es bei Aufnahme
von einer BE nicht zu einem Blutzuckeranstieg kommt, wird
BE-Faktor genannt
• Eine typische Verteilung von BE-Faktoren wäre:
Morgens: 2 I.E./BE
Mittags: 1 I.E. /BE
Abends: 1,5 I.E./BE

47. Seite 47
Beispielberechnung der Boli
• Bei einer Verteilung von 3 x 8 BE/Tag und einer typischen
BE-Faktor-Verteilung ergäben sich folgende Bolusmengen:
• Morgens 8 BE, Faktor 2/BE = 16 I.E.
• Mittags 8 BE, Faktor 1/BE = 8 I.E.
• Abends 8 BE, Fakor 1,5/BE = 12 I.E.

48. Seite 48
Korrekturfaktor
• Bei einem Insulin-empfindlichen Menschen senkt eine
Einheit Insulin den Blutzucker um ca. 30 mg/dl
• Wenn der Blutzucker also 130mg/dl beträgt, muss 1 Einheit
Normalinsulin gegeben werden, um ihn auf 100 mg/dl zu
senken
• Mit dem Diabetiker soll ein Zielwert vereinbart werden.
Dieser Zielwert soll i.d.R. normnah liegen, z.B. bei 100 mg/dl
• Vor der Mahlzeit soll der Diabetiker seinen aktuellen
Blutzucker kontrollieren. Überschreitet der aktuelle
Blutzucker den vereinbarten Zielwert, soll er pro 30 mg/dl
Überschreitung zusätzlich 1 I.E. Normalinsulin spritzen
(so genannte 30er-Regel)

49. Seite 49
Bolusberechnung
Mahlzeitenfaktor
Korrekturfaktor
Gesamtbolus
Wieviel BE ?
BE-Faktor ?
Aktueller BZ ?
Korrekturfaktur ?
Zielwert ?

50. Seite 50
Beispiel Bolusberechnung
- vor dem Frühstück
- BZ: 193 mg/dl
- 4 BE sollen gegessen werden
- BE-Faktor: 2
- Zielwert 100 mg/dl
- Korrektur nach 30er Regel
Mahlzeitenfaktor:
4 (BE) x 2 (BE-Faktor) = 8 (I.E.)
Korrekturfaktor:
193 (BZ aktuell)
- 100 (Zielwert)
93 : 30 (30er Regel)
= 3,1 (abgerundet 3,0)
Gesamtbolus: 8 + 3 = 11

51. Seite 51
Beispiel Bolusberechnung
- vor dem Abendessen
- BZ: 270 mg/dl
- 6 BE sollen gegessen werden
- BE-Faktor: 4,5
- Zielwert 90 mg/dl
- Korrektur nach 15er Regel
Mahlzeitenfaktor:
6 (BE) x 4,5 (BE-Faktor) = 27 (I.E.)
Korrekturfaktor:
270 (BZ aktuell)
- 90 (Zielwert)
180 : 15 (15er Regel)
= 12
Gesamtbolus: 27 + 12 = 39

52. Seite 52
Beispiel Bolusberechnung
- vor dem Mittagessen
- BZ: 90 mg/dl
- 4 BE sollen gegessen werden
- BE-Faktor: 0,75
- Zielwert 120 mg/dl
- Korrektur nach 40er Regel
Mahlzeitenfaktor:
4 (BE) x0,75 (BE-Faktor) = 3 (I.E.)
Korrekturfaktor:
90 (BZ aktuell)
- 120 (Zielwert)
-30
= - 1 Einheit
Gesamtbolus: 3 – 1 = 2

53. Seite 53
Der Spritz-Ess-Abstand (SEA)
• Da die Wirkung des Normalinsulins erst nach 15-20 Minuten
einsetzt (wenn es subkutan injeziert wird), die Kohlenhydrate
aber rasch ins Blut aufgenommen werden, ist es notwendig
einen Abstand zwischen Injektion und Beginn der Mahlzeit
einzuhalten, um prostprandiale Blutzuckerspitzen zu
vermeiden
• Der SEA liegt normalerweise bei 15-20 Minuten
• Wenn der BZ vor der Mahlzeit niedrig ist, sollte der SEA
verkürzt werden
• Wenn der BZ vor der Mahlzeit sehr hoch ist, sollte der SEA
verlängert werden
• Wenn postprandialen Spitzen vermieden werden sollen,
sollte der SEA verlängert werden (z.B. Schwangerschaft)

54. Seite 54
1979: Erste gentechnische Herstellung eines
Humaninsulins
• Bis Ende der 70er Jahre Verwendung von hochgereinigtem
Rinder- oder Schweineinsulin
• Da sich die Aminosäuresequenz beim Schweineinsulin an
einer, bei Rinderinsulin an zwei Stellen vom humanen Insulin
unterscheidet, konnten in manchem Fällen Antikörper gegen
diese Insuline gebildet werden
• Die Antikörper konnten eine Bindung an den Rezeptor
verhindern, welshalb häufig hohe Dosen gespritzt werden
mussten
• Da die Bindung reversibel war, konnten in der Folge auch
schwere, langdauernde Hypoglykämien auftreten.

55. Seite 55
1985 Einführung des Insulinpens

56. Seite 56
Überprüfung des Basalinsulins
• Die Aufgabe des Basalinsulins ist es, den Blutzucker gleich
zu halten
• Die Dosis ist dann korrekt, wenn der Blutzucker in Phasen,
in denen keine Nahrung zugeführt wird, und kein
Normalinsulin gespritzt wird, gleich bleibt.
• Entscheidend für die korrekte Dosis ist also der prä-
prandiale Wert
• Tagsüber kann die korrekte Dosis nur anhand von Essen-
Auslassversuchen getestet werden.

57. Seite 57
Überprüfung des Basalinsulins

58. Seite 58
Überprüfung des Basalinsulins

59. Seite 59
10er-Regel
• Die Veränderung des Basalinsulins sollte in kleinen
Schritten erfolgen: +/- 10% der Vordosis

60. Seite 60
Überprüfung des Basalinsulins
9

61. Seite 61
Überprüfung des Basalinsulins
5
Reaktive
Hyperglykämie

62. Seite 62
Überprüfung des Nachtinsulins

63. Seite 63
Problem des hohen Nüchternblutzuckers
oder „Viele Wege führen nach Rom“

64. Seite 64
22 24 2 4 6 8
Physiol.
NPH
Problem der nächtlichen Insulinversorgung

65. Seite 65
Ursachen hoher BZ-Werte am Morgen
0
50
100
150
200
250
23.00 02.00 07.00
Uhrzeit
BZ [mg/dl]

66. Seite 66
Bed-Time Regel
Sinn: Vermeidung nächtlicher Hypoglykämien
• BZ vor dem Schlafen < 100 mg/dl: + 1 BE essen
• BZ vor dem Schlafen < 80 mg/dl: + 2 BE essen und
Kontrolle
Auch zusätzliche BEs und nächtliche Kontrolle bei
• Konsum größerer Mengen Alkohol
• Sport am Abend

67. Seite 67
Dawn-Phänomen
• Anstieg des Blutzucker in den frühen Morgenstunden
• Grund: Wirkung der kontrainsulinären Hormone,
insbesondere Wachstumshormon
• Lösungsansätze:
• Länger wirkende Insuline
• Verzögerungsinsulin abends später spritzen
• Kleine Menge Normalinsulin in den frühen Morgenstunden
• Insulinpumpe

68. Seite 68
Kontinuierliche subkutane Insulininfusion (CSII)

69. Seite 69
Beispiel einer Basalrate einer Insulinpumpe

70. Seite 70
Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes
Oder: „Neulich in der Pizzaria“

71. Seite 71
Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes
Wann kommt die Pizza ?

72. Seite 72
Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes
Ist sie eher groß ?
12 BE
Oder doch eher klein ?
0,2 BE

73. Seite 73
Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes
…und schmeckt sie überhaupt ?

74. Seite 74
Postprandiale Blutzuckerspitze

75. Seite 75
Späte Hypoglykämie

76. Seite 76
0 0,25 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5
Zeit [h]
Insulinspiegel
[mU/L] Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.)

77. Seite 77
Späte Hypoglykämie
+1

78. Seite 78
S
S
S
S
1996: Mit dem Insulin Lispro kommt das erste
Kurzwirksame Insulinanalogon auf den Markt
Lys Pro

79. Seite 79

80. Seite 80
0 0,25 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5
Zeit [h]
Insulinspiegel
[mU/L] Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.)

81. Seite 81
Kurzwirkende Insulinanaloga
Wirkung auf den Blutzucker:
Beginn: sofort
Maximum: nach ca. 2 Stunden
Dauer: ca. 2-4 Stunden
Lilly: Lispro (Humalog)
Novonordisk: Insulin aspart (NovoRapid)
Aventis: Glulisin (Apidra)

82. Seite 82
Vorteile kurzwirksame Insulinanaloga
• Kein Spritz-Ess-Abstand mehr nötig
• Weniger „späte Hypoglykämien“
• Häufigere Mahlzeiten und Korrekturen möglich
• Möglicherweise geringer postprandiale Hyperglykämien

83. Seite 83
Nachteile kurzwirksame Insulinanaloga
• Sie sind teurer
• Keine überzeugenden Studien zur besseren HbA1c-Senkung
• Veränderte Aminosäurenstrukuter – Langzeitwirkung ?
• Möglicherweise bald keine Erstattung mehr durch die GKV

84. Seite 84
2001: Mit Insulin Glargin kommt das erste
langwirksame Insulin auf den Markt

85. Seite 85
Langwirkende Insulinanaloga
Wirkung auf den Blutzucker:
Glargin (Lantus)
Beginn: nach ca. 2 Stunden
Maximum: keins
Dauer: bis 30 Stunden
Detemir (Levemir):
Beginn: nach ca. 2 Stunden
Maximum: keins
Dauer: ca. 12-16 Stunden
Glargin/
Detemir

86. Seite 86
Pharmakokinetik verschiedener Insuline
Scholtz, H.E. et al. Diabetologia (2005) 48: 1988
Insulin Glargin NPH-Insulin Zink-Insulin

87. Seite 87
Anteil
Patienten
[%]
Alle Hypoglykämien Nächtliche
Hypoglykämien
Yki-Jarvinen H, Diabetes Care (2000) 23:1130
Hypoglykämieraten bei Typ 2 Diabetikern über
52 Wochen

88. Seite 88
Wirkprofile unterschiedlicher Insuline
•Actrapid
•Huminsulin normal
•Insuman Rapid
•Apidra
•Humalog
•NovoRapid
•Huminsulin basal
•Insuman Basal
•Protaphane
•Lantus
•Levemir

89. Seite 89
Insulinregime
Diabetes mellitus Typ2

90. Seite 90

91. Seite 91
Das „finnische“ Konzept
• Patient erhät basale Schulung mit Anleitung zur
Insulininjektion und BZ-Selbstmessung
• Patient nimmt seine oralen Antidiabetika am Tag weiter und
beginnt mit einer abendlichen Injektion von 10 Einheiten
langwirksamen Insulin
• Patient misst den Nüchternblutzucker
• Liegt der Nüchternblutzucker an drei aufeinanderfolgenden
Tagen über 100 mg/dL, erhöht der Patient die Insulindosis
um 2 Einheiten

92. Seite 92
Zeit [Monate]
Nüchternglukose
[mmol/L]
Individueller Verlauf der Nüchtern-
Blutzuckerwerte eines Patienten
Yki-Järvinen, H. Euro J Clin Invest (2004) 34:410

93. Seite 93

94. Seite 94

95. Seite 95

96. Seite 96
Mischinsuline
Actraphane 30: 30% Normalinsulin – 70% NPH-Insulin
Huminsulin Profll III: 30% Normalinsulin – 70% NPH-Insulin
Insuman Comb 25: 25% Normalinsulin – 75% NPH-Insulin

97. Seite 97
Gerhardt Katsch (* 14. Mai 1887 in Berlin; † 7. März 1961 in Greifswald)
Zentralinstitut für Diabetes in Karlsburg