Vortrag im Rahmen des Reutlinger Update Innere Medizin 2014 - 28. & 29. November 2014. Eine jährliche Fortbildungsveranstaltung der Bezirksärztekammer Südwürttemberg, der Kreisärzteschaft Reutlingen und der Kreiskliniken Reutlingen GmbH für Ärztinnen und Ärzte.
8. A. Wacker 2014
Multiples Myelom – Neues 2014
• Zulassung für Bortezomib und Thalidomid für die Induktionstherapie
vor Hochdosistherapie
• Zulassung von Bortezomib in Kombination mit Dexamethason
• Zulassung von Pomalidomid (Drittlinie) 08/2013
• s.c.‐Gabe von Bortezomib wird zunehmend Standard
14. A. Wacker 2014
Epidemiologie der CML
1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108. 2. Weisberg E, et al. Br J Cancer. 2006;94:1765-1769.3. Frazer R, et al. Ulster Med J. 2007;76(1):8-17.
Die CML macht 15% aller adulter Leukämien aus2
Inzidenz = ca. 1–2 pro 100.000/Jahr3
Mittleres Alter beim Auftreten der CML= 45 - 55 Jahre3
Geschätzte neu auftretende
Krebsfälle im Jahr 20041
Geschätzte neu auftretende
Fälle adulter Leukämien
im Jahr 20102
Leukämien
Alle Krebsarten
CML
Andere adulte Leukämien
15. A. Wacker 2014
Klinischer Krankheitsverlauf der CML
BlastenkriseAkzelerierte
Phase
Chronische
Phase
Mehrheit der mit
CML‐CP
diagnostizierten
Patienten
1%‐14% Blasten (PB
oder KM)
Keine Symptome oder
wenig milde Symptome
Ca. 5‐6 Jahre
15%‐29% Blasten (PB
oder KM)
Multiple zytogenetische
Anomalien
Dauert Monate
≥ 30% Blasten (PB
oder KM)
Blasten bilden Tumore
außerhalb des
Knochenmarks
Rascher tödlicher Verlauf
Faderl S, et al. N Engl J Med. 1999;341(3):164-172.
PB, peripheres Blut; KM, Knochenmark;
23. A. Wacker 2014
Polycythämia vera
− Klonale Stammzellerkrankung mit im Vordergrund stehender EPO‐unabhängiger
Proliferation der Erythropoese
− Gehäuftes Auftreten thromboembolischer Komplikationen in Abhängigkeit vom
Hämatokrit
− Im Spätstadium Übergang in Myelofibrose mit hämatopoetischer Insuffizienz
möglich
− Übergang in akute Leukämie möglich
− In > 95 % Nachweis einer Jak2‐V617F‐Mutation
Therapie:
‐ Aderlässe
‐ Zielhämatokrit < 45 % anzustreben
‐ Senkung der Rate an schweren thromboembolischen Komplikationen oder Tod durch
kardiovaskuläre Ereignisse um ca. 70 % bei Hk < 45 % vs. Hk 45‐50 % (NEJM 2012)
‐ Ggf. antiproliferative Therapie mit Hydroxyurea oder Interferon (jüngere
Patienten)
27. A. Wacker 2014
Polycythämia vera
Zulassung für Ruxolitinib für 2015 erwartet.
Compassionate use‐Programm für Ruxolitinib für Patienten mit HU‐
refraktärer PV oder HU‐Unverträglichkeit ab Anfang 2015 in RT.
Aber weiterhin:
‐ Aderlässe mit Ziel‐Hk < 45 %
‐ Hydroxyurea
‐ Ggf. ASS oder Antikoagulation
36. A. Wacker 2014
Prognose CLL
1. Office for National Statistics. Interim Life Tables, UK. 2008; 2. Montserrat E. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; 279–
284.3. Binet JL, et al. Cancer 1981; 48:198–206; 4. Rai KR, et al. Blood 1975; 46:219–234.
37. A. Wacker 2014
Therapie CLL (DGHO‐Leitlinie)
A - Alemtuzumab, allo SZT - allogene Stammzelltransplantation, B - Bendamustin, BSC - Best Supportive Care, C - Cyclophosphamid, Clb - Chlorambucil, C -
Cyclophosphamid, CR - komplette Remission, F - Fludarabin, P - Prednison, PD - Progress, PR - partielle Remission, R - Rituximab, SD - stabile Erkrankung,
w & w - abwartendes Verhalten;
38. A. Wacker 2014
Obinutuzumab (GAZYVARO®)
B-Zelle
Effektorzelle
GAZYVAROTM ist ein neuartiger, glykomodifizierter Typ-II-Anti-CD20 Antikörper.
Der Antikörper zerstört die bei der CLL stark vermehrten B-Lymphozyten über zwei Haupt-
mechanismen:
stark ausgeprägter
direkter Zelltod
hohe Rate Anti‐
körperabhängige
zelluläre
Zytotoxizität
GAZYVAROTM
Niederfellner G et al. Blood 2011; 118:358–367; Ferrara C et al. Biotechnol Bioeng 2006; 93:851–861; Mössner E et al. Blood 2010; 115:4393–4402;
Herter S et al. Posterpräsentation ASH 2010 (Abstract 3925); Alduaij W et al. Blood 2011; 117:4519–4529
Andocken an das CD20
Protein auf der Oberfläche des
B-Lymphozyten und Auslösung
eines nicht-apoptotischen,
durch Lysosomen vermittelten
Zelltods
Hohe Affinität zum FcγRIII-
Rezeptor auf Effektorzellen
des Immunsystems (z.B.
NK-Zellen, Makrophagen)
und dadurch ausgeprägte
ADCC
39. A. Wacker 2014
Obinutuzumab (GAZYVARO®) – CLL11
Goede V et al. N Engl J Med 2014; 370:1101-1110
Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß Prüfarztbeurteilung
*
*
*
GAZYVARO: 1,000 mg Tage 1, 8 und 15 Zyklus 1; Tag 1 Zyklus 2–6, alle 28 Tage
MabThera: 375 mg/m2 Tag 1 Zyklus 1, 500 mg/m2 Tag 1 Zyklus 2–6, alle 28 Tage
Chlorambucil: 0.5 mg/kg Tag 1 und Tag 15 Zyklus 1–6, alle 28 Tage
42. A. Wacker 2014
Obinutuzumab (GAZYVARO®) – CLL11
Zulassung 07/2014:
GAZYVARO in Kombination mit Chlorambucil wird bei erwachsenen Patienten
mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet,
die aufgrund von Begleiterkrankungen für eine Therapie mit einer vollständigen
Dosis von Fludarabin nicht geeignet sind.
44. A. Wacker 2014
• Koentwicklung von Janssen und
Pharmacyclics
• Orales, small-molecule,
inhibitor der BTK, einmal
täglicher Einnahme
• Bildet eine kovalente Bindung
an BTK und verursacht eine
hoch potente Inhibition >24h
• Induziert Wachstumshemmung
und Apoptose in B-Zell-
Tumoren
• Kein zytotoxischer Effekt auf
andere Immunzellen (T-Zellen
oder NK-Zellen)
Ibrutinib: First‐in‐Class Covalent Inhibitor der
Bruton Tyrosine Kinase (BTK)
Honigberg LA et al, Proc Natl Acad Sci USA.107:13075, 2010
Herman SEM et al: Blood 117:6287-6296, 2011
Ponader, et al., ASH Meeting Abstracts 116:45, 2010
45. A. Wacker 2014
• Stratifizierung nach:
• Refraktäre Erkrankung gegenüber einer Chemo-Immuntherapie mit
Purinanaloga (kein Ansprechen oder ein Rezidiv innerhalb von 12 Monaten)
• Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer 17p13.1-Deletion (del17p)
Aufnahme von Juni 2012 April 2013
• Offene,
randomisierte,
multizentrische
Phase III-Studie
• Patienten mit
Vorbehandlung
einer CLL oder
eines SLL; nicht
geeignet für
Behandlung mit
Purinanaloga
R
A
N
D
O
M
I
S
I
E
R
U
N
G
Ibrutinib oral
420 mg einmal täglich bis zu PD
oder nicht akzeptabler Toxizität
n=195
Ofatumumab i.v.
12 Verabreichungen über 24
Wochen (Startdosis von 300 mg,
gefolgt von 2000 mg pro Woche über 7
Wochen und dann alle 4 Wochen über
einen Zeitraum von 16 Wochen)
n=196
Crossover zu
Ibrutinib 420 mg
mit durch IRC bestätigter PD
nach Studienende
(n=57)
1:1
Studiendesign RESONATE (PCYC‐1112)
IRC, unabhängiger Prüfungsausschuss;
i.v., intravenös; PD, progressive Erkrankung.
n = 391
S
T
U
D
I
E
N
E
N
D
E
Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):213‐23
Resonate
46. A. Wacker 2014
Chronisch lymphatische Leukämie CLL
Medianes PFS nicht
erreicht
(PFS-Rate: 88%
nach 6 Monaten)
Medianes PFS von
8,1 Monaten
(PFS-Rate: 65 % nach
6 Monaten)
Resonate
78%‐ige Reduktion des
Risikos für Progression
oder Tod unter
Ibrutinib
47. A. Wacker 2014
Chronisch lymphatische Leukämie CLL
OS-Rate für Ibrutinib:
90 % nach 12 Monaten
vs.
OS-Rate für Ofatumumab:
81 % nach 12 Monaten
*Der Überlebenseffekt basierte auf einer Analyse, in der die Daten zur Zeit des Crossovers zensiert wurden.
Resonate
57%ige Reduktion des
Risikos für Tod unter
Ibrutinib
49. A. Wacker 2014
Ibrutinib ‐ Lymphozytose
• Eine Lymphozytose trat bei der Behandlung mit
Ibrutinib bei 78% der Patienten auf
(Höchstwert nach median 4 Wochen)
• Die Lymphozytose trat bei den Patienten oft in
Verbindung mit einer Verkleinerung der
Lymphknoten, der Milz als auch einer
Verbesserung der Zytopenie auf
• Bei 79 % der Patienten normalisierte sich die
Lymphozytenzahl im Verlauf oder reduzierte
sich um 50 % des Ausgangswertes
• Patienten mit unmutierten oder mutierten
IgHV‐Genen entwickelten eine Lymphozytose in
einer ähnlichen Frequenz (77% vs 83%)
• Aber, bei Patienten mit unmutierten IgHV‐
Genen normalisierte sich die Lymphozytenzahl
schneller und häufiger
Mediane, prozentuale Veränderung der absoluten Lymphozytenzahl (ALC)
und der Summe der Produkte der Lymphknoten-Durchmesser (SPD) für alle
Patienten
PCYC-1102
50. A. Wacker 2014
Ibrutinib (Imbruvica®)
Zulassung Oktober 2014:
IMBRUVICA ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit
rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL).
IMBRUVICA ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit
chronischer lymphatischer Leukamie (CLL), die mindestens eine
vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei
Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine
Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.
51. A. Wacker 2014
Ibrutinib (Imbruvica®)
Zu beachten:
Einnahme 1 x tgl. mit einem Glas Wasser
Darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft oder Bitterorangen eingenommen
werden
Keine Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren
Keine Kombination mit Kumarinen
Cave in Kombination mit anderen Antikoagulanzien !
In Abhängigkeit von der Größe des Eingriffs prä- und postoperativ für 3-7
Tage pausieren
56. A. Wacker 2014
Idelalisib (Zydelig®)
Zulassung Europa 09/2014
Zydelig wird in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen
Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet:
• die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder
• als Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-
Mutation bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind.
Zydelig wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit
follikulärem Lymphom (FL), das refraktär gegenüber zwei vorausgegangenen
Therapielinien ist, angewendet.
57. A. Wacker 2014
Idelalisib (Zydelig®) ‐ Nebenwirkungen
VERY COMMON SIDE EFFECTS4 (may affect more than 1 in 10 people)
Infections
Neutropoenia
Diarrhoea/colitis 20-40 % Grad 3-4 (> 7/d) 4-13 %
Increase in transaminase levels 25-45 % Grad 3-4 (> 5-20 x ULN) 6-13 %
Rash 10 % Grad 3-4 (> 30 % BSA) 1-2 %
Pyrexia
Increased triglycerides
COMMON SIDE EFFECTS4 (may affect up to 1 in 10 people)
Pneumonitis 3-6 % Grad 3-4 3-4 %
Bei Auftreten von NW Therapie pausieren und umgehend Rücksprache
mit behandelndem Hämatologen !