Herpesinfekte, Repetitorium der Herpesviren, Einfache Herpesinfekte,Herpesinfekte im Überblick, Befallslokalisation von Herpes,Therapie von Herpesinfekten

Häufige Befallslokation:
1) Herpes oticus
2) Herpes Ophthalmicus
3) Lippen-Genital –Befall : HPV1/2
4) Segmentbefall
5) Neuronitis Herpeticata
Klinik: macht 90% aller klinischen akut neurologischen Ausfälle aus
bei zuvor als „Borelliose-Infekte“ vermuteten Fällen.
Auftreten häufig bei Abwehrgeschwächten mit Reaktivierung
Wolfgang Geiler
Repetitorium , mit einigen Ungenauigkeiten der Abbildungen

Herpesvirus Typ1, u. Typ 2 (herpes simplex)
Defin: Herpesviren 1,2. Diese sind relativ invasive DNA-Viren von ca 100 Viren, bei denen 8 Typen beim
Menschen vorkommen,die bei erfolgtem Eindringen oft lebenslang in den Spinalganglien persistieren und
bei Immunschwäche reaktiviert werden. Diese besitzen möglicherweise noch unbekannte
Gewebeeinschmelzfaktoren um das Eindringen zu erleichtern.Man unterscheidet Herpes -Typ 1
und Herpes -Typ2 Viren.
Man unterscheidet zwei Formen:
1) HSV-1 wird auch als "oraler Stamm" bezeichnet, da die Bläschenbildung an
….den Lippen und Gesicht,die häufigste klinische Manifestation darstellt.
2) HSV-2 wird dagegen als "genitaler Stamm" bezeichnet, da hier die Genitalregion
….die häufigste klinische Lokalisation ist.
Übertragung : Schmierinfektionen, meist durch engen körperlichen Kontakt, Küssen, Analer-, oraler-,
vaginaler Geschlechtsverkehr,, Petting, Sexspielzeuge, bei der Geburt, hohes Risiko bei direktem
Hautkontakt mit den Bläschen oder Geschwüren. Inkubationsdauer: ca 3-8 Tage:
Diagnose:
Nach Klinischem Erscheinungsbild und Anamnese (atopisches Ekzem, Biologika-Therapie)
kultureller Erregernachweis aus dem Sekret,Tzanck-Test.In schereren Fällen HSV-AK-Titer IgM.
Erkrankungsformen:
a) Lokal begrenzte Infektionsform,Virusvermehrung und Erkrankungsverlauf bleiben oft auf die Eintrittsstelle, meist
Trigeminusnerv begrenzt.Es gibt aber auch schwerere Formen wie komplette halbseitige Gesichtslähmung bei
Facialisbefall.oder gar Neuronitis mit durchgehendem segmentalem Spinalnervenbefall bei Arm oder Beinlähmung
infolge von Herpesbefall des Nerven-> akuter Handlungsbedarf mit Virostatika wie Aziclovir hochdosiert.
b) Generalisierte Infektform bei Immunschwäche mirt Ausbreitung über die Lymphbahnen oder auf dem Blutwege. Es
kommt zur akuten Virämie mit z.B verursachter Encephalitis herpeticata bei Akinesie und Guillian Barre-
Symptomatik. Auch Übergreifen auf Lunge (Pneumonie) und Leber (Hepatopathie) unter immunsupressiver

Verschiedene Erkrankungsformen:
• Herpes labialis mit Lippenbefall
• Herpes genitalis mit Schleimhautbefall der Genitalien
• Herpes otitis bei Gehörgangsbefall
• Herpes ophthalmicus mit Augenbefall
• Herpes Keratokonjunkivitis und tiefem Ulcus herpeticata
• Herpes neuronalis mit schwerem Befall von Spinalnerven
• Herpes encephalitis mit ganglionärem Gehirnbefall
• Segmentaler Befall der Äste des N.trigeminus.
• Befall des N. facialis mit Gesichtslähmungen
• Gingivostomatitis von Mundschleimhaut Zunge u. Lippen
• Ekzema herpetic. an Rumpf und Gesicht Kopf, Ohren etc.
……bei typisch kongregierenden Bläschen der Herpes Viren)
• Herpespneumonie
Zahl der Infektionen:
Die Zahl der Neuinfektionen ist nicht bekannt. 80-90% der Erwachsenen haben Antikörper gegen Herpes simplex
Typ 1; 20-30% der Erwachsenen haben Antikörper gegen Herpes simplex Typ 2. Für das Neuge-borene ist eine
Herpes-Infektion lebensgefährlich. Latente Infektion: Der Patient ist ohne Krankheitszeichen, kann aber Viren
ausscheiden. Rezidivierende Herpesinfektion: Sowohl HSV 1 als auch HSV 2 setzen sich an den Nervenenden im
Bereich der erstmaligen Infektion fest und verbleiben lebenslang im Körper. Physische und psychische
Stressfaktoren können Auslöser einer Reaktivierung der Herpes-Infektion sein, die einhergeht mit
Spannungsgefühl, Rötung, Bläschen (gruppiert), die aufplatzen (Ansteckungsgefahr!) und abheilen.
Symptome:
Die meisten HSV-infektionen verlaufen asymptomatisch. In manchen Fällen kann die Erstinfektion mit
ausgeprägten Krankheitserscheinungen einhergehen: grippeähnliche Beschwerden, Fieber, Kopf- und
Muskelschmerzen, Jucken und Brennen an der infizierten Körperstelle, schmerzhafte Bläschen, die
auf-platzen und Krusten bilden, lokale schmerzhafte Lymphknotenschwellungen, Brennen beim
Wasserlassen, bei Frauen hochrote Scheide, Schamlippen und Gebärmutterhals mit schmerzhaften
Herpesvirus Typ 1, u. Typ 2 (herpes simplex)
Aus Dörfler-Virologie

Klinisches Krankheitsbild von HSV1 und HSV2:
HSV1: Bei der Primärinfektion kommt es zu einer neuronalen Ausbreitung über die Axone der sensiblen
Innervation. Die Viren verbleiben lebenslang in den Neuronen des Nervus trigeminus und des Ganglio trigeminale
und es kommt zu einer latenten Infektion. Eine latente Infektion ist asymptomatisch, kann jedoch immer wieder zu
akuten Infektionsausbrüchen führen, die sich als Herpes labialis manifestieren. Dabei gelangen die Viren von den
Neuronen über deren Axone wieder in die Peripherie, wo sie die akuten Symptome (Lippenbläschen) auslösen.
Bei 90% der Erwachsenen nachgewiesen.
HSV2: Die Übertragung von HSV-2 erfolgt in aller Regel über Sexualkontakte. Die Primärinfektion findet demnach
erst später bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen statt - im Gegensatz zu HSV-1 - und manifestiert sich als
Herpes genitalis. Die Symptome eines akuten Ausbruchs sind Bläschenbildung und kleinere Ulzerationen am
Penis bzw. an der Vagina. Es treten gelegentlich auch perianale und rektale Manifestationen auf. Auch HSV-2
verbleibt nach der Primärinfektion, die ebenfalls oftmals asymptomatisch verläuft, latent in den Ganglienzellen der
Lumbosakralregion.
Begeleiterscheinungen: Oft akut auftretendes Fieber und schweres Krankheitsgefühl mit Kopfschmerzen und evtl.
regionärer Lymphadenopathie regionär oder generalisiert auftretende 1–2 mm große Bläschen, welche sich zu
Pusteln entwickeln, die in Folge rasch aufplatzen und Erosionen hinterlassen Hauptlokalisationen sind Gesicht,
Hals, Brust und Arm, UV Exposition als begünstigen der Faktor.
Einfache Therapie: Die Behandlung von Herpes-simplex-Infektionen erfolgt durch Virostatika (z.B.
Aciclovir z.B. 3x 400mg /die ). Bei schwacher Ausprägung wird lokal, bei schwerem Befall systemisch
behandelt. Bei kutaner Infektion kann die Symptomatik durch Auftragen von Kortikosteroiden und
Antiseptika gemindert werden.
Unterscheidung von drei Erkrankungsstadien:
• Primärstadium (Ekzem und akuter Nervenbefall)
• Latenzstadium (Persitieren in Spinalganglien und Neuronen)
• Reaktivierungsstadium (Reaktivierung bei Immunschwäche)

Lokalisation und Aussehen
• Kongruierte Bläschen:

Herpes labialis
Befall der Lippen aber auch
seitlich.

Herpes genitalis
Meist im gesamten Genitalbereich, siehe
Bild.

Zoster oticus
Seitlich teils wabenartiger Zosterbefall am
Ohr bis über seitliche Gesichtshälfte.

Herpes am Auge (ophthalmicus) gefährlich
Zosterbefall der Hornaut am Auge (Kerato-
konjunktivitis herpeticata).

Herpes am seitlichen Körperstamm meist
segmentaler Befall, häufig mit Zoster Neuralgie
verbunden.

Herpes am Handrücken, theoretisch auch
hier segmentaler Befall.

Herpesösophagitis, dh. systemischer
Befall.

Herpesencephalitis re ,systemisch bei
Organ-Streuung.

Impfungen werden auch seit neuerem angeboten,
mit Wirkungen über 7 Jahre, allerdings mit
begrenz-tem Schutz.
z.B. Zostavax-Vaccine..

Therapie:
• Acyclovir : 5x400mg über 5 Tage,
• Zoster Neuralgie : 5x800 mg/die über 5 d Systemisch
meist über 14 Tage
• Naturpräparate wie Melisse sollen auch eine
virostatische Wirkung bei leichten Fällen haben.
Allerdings verschwinden auch manche Bläschen am
nächsten Tag.
Vielen Dank für die
Aufmerksamkeit !
Wolfgang Geiler

Herpesviren 1,2 :
Zytomegalievirus
Eppstein-Barr-Virus
Größenvergleich von Herpesviren
Varizellenvirus
Nicht immer ist die Größe entscheidend, gewisse Auswirkung bei den invasiven
Herpesviren (Kontakt, Schmierinfekte) besteht doch.








Subfamilie
Herpes simplex Virus Typ 1
HSV-1
HSV-2
Varicella-Zoster-Virus
Zytomegalievirus
Epstein-Barr-Virus
Humanes Herpesvirus 6
VZV
CMV
EBV
HHV-6
HHV-7
HHV-8

https://www.amboss.com/de/wissen/Herpesvirus-Infektionen

EINLEITUNG
• ca. 100 Spezies bei Menschen, Primaten, Fischen, Amphibien etc.
• Gleicher Aufbau aber unterschiedliche Symptomatik
• Replikation und Morphogenese mit Kernphase
• Im Anschluss an die Primärinfektion
• Acht humanpathogene Spezies
Latenz
 -Herpesviren
-Herpesviren
-Herpesviren
Simplexviren
Varicellaviren
Cytomegalieviren
Roseoloviren
Lymphocrytoviren
Rhadinoviren
HSV1, HSV2
Varicella-Zoster,
HCMV
HHV6, HHV7
Epstein-Barr-Virus
HHV8

Virion 150 bis 200nm Durchmesser - damit das zweit größte bekannte
Virus
• Virus Core: Fibrilläre Proteinmatrix mit ds DNS
• Ikosaedrische Kapsid: 162 Kapsomeren (100nm Durchmesser)
• Tegument: nichtstrukturierte Proteinmatrix
• Hülle: Zelluläre Membran mit inserierten Membranglykoproteinen für
Adsortion und Penetration (Fusion)

doppelsträngiges, lineares DNS Genom
• Größe: 120.000 bp (VZV) kodiert ca. 100 Gene
bis 230.000 bp (CMV) kodiert ca. 200 Gene
• mit einmalig vorkommenden Sequenzen (unique) und Wiederholungen
(repeats) in Genom und Spezies-spezifischen Mustern. Entstehen durch
intramolekulare Rekombination bei der Replikation des Genoms.
Ausnahme EBV, HHV6,7,8
• lineares Genom wird nach Aufnahme in den Kern zirkularisiert – Episom
im Kern bildet eine der Vorraussetzungen für die Latenz
• mit spezifischen Promotoren, die von viralen und zellulären
Transaktivatoren erkannt werden. Ferner Erkennungsstellen für die
zelluläre RNA-Polymerase II für die Transkription

DNA
ds
kubisch
komplex
nackt
umhüllt
umhüllt
Adenoviridae
Herpesviridae
Poxviridae
partiell ds
ss
kubisch
kubisch
umhüllt
nackt
Hepadnaviridae
Parvoviridae

 -Herpesviren
-Herpesviren
-Herpesviren
breites Wirtsspektrum
kurze Replikationsdauer
Nervenzellen d.
Ganglien
enges Wirtsspektrum
lange Replikationsdauer
B-Lymphocyten, T-
Zellen
HSV1, HSV2,VZV
HCMV, HHV6, HHV7
EBV, HHV8

1.
•
•
•
•
Nach der Reihenfolge der Entdeckung der viralen Proteine
Glykoprotein B
2. Nach der Position auf dem Genom
pUL55 (Protein Unit Long ORF55)
3. Anhand der Position auf den BamHI Fragmenten der verdauten
viralen DNA
bei EBV
BZLF4 (BamHI-Fragment Z Fragment, left frame 4)
4. Ferner werden die Proteine nach ihrer Größe im SDS-PAGE benannt
VP 26 oder auch gp90 (virales Protein mit einer Größe von
26 kDa oder Glykoprotein mit einer Größe von 90 kDa)

Nukleokapsid
Tegument
Hülle incl. Glykoproteine

Herpes Simplex Virus (TEM x169,920)
Dennis Kunkel

• Adsorption
•HSV1 Glykoprotein C oder
HCMV gB (Typ I
Membranglykoproteine)
binden an Heparansulfat-
Proteoglycane
•Anmerkung: HSV gE und
gI binden Immunblobuline
am FC-Teil
•EBV: gp220/350 binden an
CD21 (Rezeptor für
Komplement C3d)

• Penetration
•HSV gB, gH, gD vermitteln
die Aufnahme des Kapsids
in das Cytoplasma duch
pH-unabhängige Fusion
(Proteine müssen nicht
durch proteolytische
Spaltung Fusionskompetent
gemacht werden siehe
Influenza)

•Transport zum Kern
•Der Transport erfolgt
entlang der Mikrotubuli
•Das lineare DNA-Molekül
wird im Kern zirkularisiert (
dieses Episom bildet eine
der Vorraussetzungen für
die Latenz)

•Die kaskardenartig regulierte
Transkription mittels zellulärer
RNA-Polymerase II setzt ein. Es
entstehen 5‘gecapte, ±
gespleißte, polyadenylierte
RNA‘s.
•immediate early Phase -
sehr frühe Proteine z.B. IE1,
IE2
•(delayed) early Phase -
frühe Proteine z.B virlae
Polymerase, Helicase etc.
•late Phase – späte Proteine
z.B. gB, gC, gE etc.
•Def.: zwischen der early und
der late Phase beginnt die
Replikation

•DNS-Verpackung
•Schneiden der Konkatomeren
DNS, verpackung in die
Kapside
•Knospung durch die
Kernmembranen
(Transportknospung)
•Die reifen Kapside
durchqueren die
Kernmembranen, werden
dabei temporär umhüllt und
gelangen als nackte Kapside
ins Cytoplasma

•Freisetzung des reifen Virions
(Reifungsknospung)
•2. Verpackung der nackten
Kapside (Endosomales
Kompartiment)
•Doppelt umhüllte Viren
verlassen die Zelle durch
Fusion mit der Zellmembran
(Reifungsknospung).

•
•
•
•
Latenz
im Anschluss an die lytische Phase
Keine Viruspartikel nachweisbar
HSV - keine viralen Proteine nur LAT-RNA
EBV – B-Lymphocyten werden immortalisiert (einige virale
Proteine Nachweisbar z.B. EBNA (Epstein-Barr Virus Nuclear
Antigen)

•Aciclovir
•Acyclisches Analoga zu Guanosin – bei Einbau in die DNS kommt
es zum Kettenabbruch
•nur die virale Thymidinkinase (TK) akzeptiert Aciclovir als Substrat
und das so phosphorylierte Aciclovir wird von der viralen DNS-
Polymerase bevorzugt.
•Bei Cytoegalievirus wirkt nur Ganciclovir obwohl keine TK vorhanden
ist. Hier übernimmt pUL97 die Phosphorylierung.

?
?
?
Unter- Primäre Primär- Reaktivier.- Lok. im
Virustyp Familie Zielzelle Erkrankung Erkrankung Latenzstadiu
m
Herpes
simplex Typ 1
Herpes
simplex Typ2
 
neurotr.
 
neurotr.
Mucoepitheliale Herpes oralis,
Zellen (oral)
Mucoepitheliale Herpes genitalis
Zellen
Herpes febrilis
Herpes
genitalis
Trigeminus-
Ganglion
Sacral-
Ganglien
Varizella-
Zoster-Virus
 
neurotr.
Mucoepitheliale
Zellen
Windpocken
(Varizellen)
Gürtelrose
(Herpes
Paravertebral-
Ganglien
Zoster)
Cytomegalie-
virus
Humanes
Herpesvirus 6
(A,B)
Monocyten,
lymphotr Epithelzellen

lymphotr T-lymphocyten
Mononucleose,
congen. Infekt.
Exanthema
subitum
verschied.
Erkrankungen
Monocyten,
Lymphocyten
T-
Lymphocyten
Humanes
Herpesvirus 7

lymphotr
T-Lymphocyten (Exanthema
subitum)
T-
Lymphocyten
Epstein-Barr-
Virus
B-Lymphocyten
lymphotr u. Epithelzellen
Infektiöse
Mononuleose
Lymphome ? B-
Lymphocyten
Humanes
Herpesvirus 8

lymphotr
Endothel-
Zellen?
Kaposi-
Sarkom
Monocyten

Herpes-simplex Typ 2 (HHV 2, HSV 2:
Geschlechtskrankheit - Übertragung durch Intimkontakt.
Virus persistiert in Sacralganglien.
HSV 2 verursacht Meningoencephalitis der Neugeborenen,
Labordiagnose und therapeutische Möglichkeiten wie bei HSV 1.

Herpesvirus B:
Affen-Virus entspricht dem HSV 1 des Menschen.
Bei akzidenteller Übertragung auf den Menschen verursacht dieser Erreger eine mit
hoher Letalität belastete Encephalitis.
LYMPHOTROPE HERPESVIREN
Epstein-Barr-Virus (HHV 4, EBV):
Infektiöse Mononuleose (Pfeiffersches Drüsenfieber; Auftreten abnormaler mono-
nucleärer Zellen im Blut [infizierteLymphocyten]).
nachweislich oncogenes Potential,
Kofaktoren
(Malaria, Immunsuppression, Nahrungsfaktoren)
zu Burkitt-Lymphom (z.B Zentralafrika) und
Nasopharyngeal- Carcinom (Südchina)
führen kann.

Humanes Cytomegalie-Virus (HHV 5, HCMV):
Mononuleose-ähnlichen Krankheitsbild
kongenitalen (prä- u. perinatalen) Infektionen
reaktivierte Erreger unter Immunsuppression, z. B. Transplantationen oder bei
HIV-Infektion,
Therapie: Ganciclovir
Humane Herpesviren 6A, 6B, 7 (HHV 6A, 6B, 7):
Erst vor ca 10 Jahren entdeckt
Exanthema subitum (Roseola infantum, Dreitagefieber)
Immunsuppression auch schwere Erkrankungen

Humanes Herpesvirus 8 (HHV 8):
1994 entdeckt
zunächst als Kaposi-Sarkom (KS)-assoziiertes Herpesvirus (KSHV)
bezeichnet.
Übertragung wahrscheinlich primär durch Intimkontakt.
Latenz in Monocyten nachweisbar
Durchseuchung niedrig (~ 4 %).

Herpesviren
Schematischer Aufbau:
Genom besteht aus linearer
doppelsträngiger DNA (152 kb)
Ikosaederische Anordnung
der Kapsomere (polyeder-
förmig)
Durchmesser von 120-180 nm
mit Hülle
Latenz im Organismus

Zytomegalievirus
Epstein-Barr-Virus
Trigeminusganglion (Neurone)
Lumbal- und Sakralganglien
(Neurone)
Ganglien (Neurone,
Satellitenzellen)
Lymphozyten/Monozyten
B-Lymphozyten, Epithelzellen
der Parotis
B-Lymphozyten

Herpesviren
Herpes simplex-Virus (HSV)
Empfänglicher Wirt
HSV
Primärinfektion Endogene Reaktivierung
1%
klin. manifest
99%
asymptomat.
15-30%
klin. manifest
2-5%
asymptomat.
Gingivostomatitis (HSV-1)
Vulvovaginitis und
Herpes genitalis (HSV-2, HSV-1)
Keratitis (HSV-1)
Enzephalitis (HSV-1)
Eczema herpeticatum (HSV-1)
Herpes labialis (HSV-1)
Keratitis (HSV-1)
Enzephalitis (HSV-1)
Eczema herpeticatum (HSV-1)
Herpes neonatorum (HSV-2)
Generalisierter Herpes bei Immunsupprimierten
Etablierung einer latenten
Infektion in den Ganglien
Provokation durch Fieber, UV-Licht,
Traumen, hormonelle Faktoren, Stress,
Immunosuppression
Virusträger (> 90% der erw. Bevölkerung)

Herpesviren
HSV-Erkrankungen nach Primärinfektion
Gingivostomatitis herpetica (HSV-1)
Ekzema herpeticatum (HSV-1)

Herpesviren
HSV-Erkrankungen nach Primärinfektion
Herpesenzephalitis
(HSV-1)
Herpeskeratitis (HSV-1)

Herpesviren
HSV-Erkrankungen nach endogener Reaktivierung
(rezidivierende Erkrankungen)
Herpes labialis, Herpes facialis (HSV-1)

Herpesviren
HSV-Erkrankungen nach endogener Reaktivierung
(rezidivierende Erkrankungen)
Herpesenzephalitis Herpeskeratitis (HSV-1)
(HSV-1)
Ekzema herpeticatum (HSV-1)

Herpesviren
Übertragung von HSV
l Infektionsquelle
Ø Personen mit rekurrierendem Herpes labialis
Ø Personen mit Herpes genitalis
Ø Asymptomatische Virusausscheider
Ø Tröpfcheninfektion (wahrscheinlich)
Ø Körperlicher Kontakt
Ø Kontaminierte Gegenstände ??
Ø Inokulation

Herpesviren
Varizella-Zoster-Virus (VZV)
Primärinfektion:
Rezidiv:
Epidemiologie:
Klinik:
Varizellen (Windpocken
Zoster (Gürtelrose)
Tröpfcheninfektion
Schmierinfektion
Immunsuppression*
gestörte Abwehr
Varizellen:
IKZ: 14 Tage
Exanthem/Enanthem
(„buntes Bild“)
Komplikationen: Hämorrhag. Windpocken
Pneumonie, Enzephalitis
Bakt. Superinfektionen

l
l
Herpesviren
Risikofaktoren für schwere Varizellen
Immunsuppression
l Alter
Schwangerschaft

Herpesviren
Pathogenese der VZV-Infektion
a) Varizellen Rückenmark
Erstinfektion
Sensibles Neuron
Spinal-
ganglion
Hintere
Wurzel
b) Latenzphase
c) Zoster
Sensibles Neuron
Spinal-
ganglion
Hintere
Wurzel
Rückenmark
Rückenmark
Reaktivierung
Sensibles Neuron
Spinal-
ganglion
Hintere
Wurzel

Herpesviren
Herpes zoster bei Immunkompetenten

Herpesviren
Risikofaktoren für den Zoster
Alter
Infektionskrankheiten
Stress
Verbrennungen
Alkoholmissbrauch
Chirurgische Eingriffe
Abwehrschwäche bei
HIV-Infektion
Malignom
Transplantation
Chemotherapie
Hohe Cortisondosen

Herpesviren
Herpes zoster bei Immunsupprimierten

Herpesviren
Zeitlicher Verlauf der Erkrankung
Krankheitsverlauf
Tage Wochen
Zosterassoziierter Schmerz
Monate

Herpesviren
Komplikationen und Folgezustände des Zoster
akut
Nervensystem
Enzephalitis
Meningitis
Granumatöse Arteritis
Segmentale Paresen
Auge
Konjunktivitits
Episkleritis/Skleritis
Uveitis
Keratitis
Innere Organe
Pneumonie
Ösophagitis
Myokarditis
Enterokolitis
Quelle: Wassilew
chronisch
Postzosterische Neuralgie
Guillain-Barré-Syndrom
Myelitis
Motorische Neuropathie
Bauchwandhernien
Zwerchfell-Lähmung
Harnblasendysfunktion
Quelle: Gross, DMW 1997
Keratitis
Chorioretinitis
Opticus Neuritis
Vasculitis
Panophthalmitis
N. opticus- Atrophie

Herpesviren
Postzosterische Neuralgie (PZN)
Definition: „Von einer postzosterischen Neuralgie
sprechen wir dann, wenn die Schmerzen
länger als 4 Wochen nach Erkrankungs-
beginn anhalten oder nach Abklingen der
Schmerzen in der Akutphase, mit einer
Latenz, später auftreten.“ (Prof. Malin, Bochum)
Dauerschmerz und/oder chronisch einstechender Schmerz
häufig Anästhesien, Parästhesien und Hyperästhesien in den
betroffenen Dermatomen

Herpesviren
Antivirale Therapie von
HSV- und VZV-Infektionen

Herpesviren
O
O
HN
N
HN
N
H2N
HO
N
O
N
H2N
HO
N
O
N
OH
Deoxyguanosin Aciclovir

O
O
Herpesviren
O O
HN
N HN
N
H2N
HO
N
O
N H3C
H2N
NH2 O
N
O
N
Aciclovir
N N
H3C
Valaciclovir
O
H2N N N HN
Br
H3C
O
O
O
HO
O
O
N
CH3
Famciclovir
OH
Brivudin

Herpesviren
Antivirale Mittel gegen HSV- und VZV-Infektionen
Applikation Indikation
Aciclovir
Valaciclovir)a
Penciclovir
Famciclovir)b
Brivudin
Foscarnet
i.v.
oral
lokal
oral
lokal
oral
oral
i.v.
lokal
generalisierte HSV- und VZV-Infektionen
Herpes genitalis, Zoster
Herpes labialis
Herpes labialis
Zoster
Infektionen durch Tk-HSV
Herpes labialis
oral applizierbare Prodrug von )aAciclovir und )bPenciclovir

Herpesviren 2
Zytomegalievirus (CMV)
Epstein-Barr-Virus (EBV)
Humanes Herpesvirus Typ 6 (HHV-6)

Herpesviren
Cytomegalievirus (CMV)
Eigenschaften:
größtes Genom aller Herpesviren (240 kb)
infizierte Zellen stark vergrößert („Zytomegalie“)
große Kerneinschlüsse („Eulenaugen“)
H/E-gefärbtes Lungengewebe mit typischen „Eulenaugen“
(480x)
Latenz in mononukleären Zellen endogene Reaktivierung
CMV-Einschlusskörper in Monozyten der Lunge eines
AIDS-Patienten mit disseminierter CMV-Infektion
weltweite Ausbreitung

Herpesviren
Prävalenz von CMV

Herpesviren
CMV - Klinik
Häufigkeit der Infektion:
Übertragungsweise:
Inkubationszeit:
Klinik:
Immunkompetente
Immunsupprimierte
Durchseuchung 50-80%
meist asymptomatischer Verlauf
über Speichel, parenteral durch
Bluttransfusion, Organtransplantation,
diaplazentar
(5) 7-14 (23) Tage
„Speicheldrüsenkrankheit“
milde fieberhafte Infekte, Mononukleose-
ähnliche Erkrankungen
meist als Folge von Reaktivierungen !
Häufig schwerer lebensbedrohlicher
Verlauf
interstitielle Pneumonie, Hepatitis,
gastrointestinale Ulzerationen,
Enzephalitis
Transplantatabstoßung

Herpesviren
Risikofaktoren bei Cytomegalievirus-Erkrankungen
Unreife des Immunsystems (pränatal)
Organtransplantation (Immunsuppression)
maligner Tumor bzw. hämatologische Erkrankungen
AIDS und andere Immundefizienzkrankheiten
chronische Hämodialyse

Herpesviren
CMV - Mikroenzephalie

Herpesviren
Klinisch manifeste CMV-Infektionen bei HIV-Infizierten
Retinitis Netzhautnekrosen
20-30% der Patienten in den
westlichen Industrieländern
(fast 100% bei CD4 < 50/mm³)
Gastrointestinale
Infektionen Fieber, Blutungen
Malabsorption, Diarrhoe
Oesophagitis
Pneumonie
Enzephalitis

1.
2.
Herpesviren
Cytomegalievirus
Infektionsmöglichkeiten für Transplantatempfänger
Primärinfektion (seronegativer Empfänger) durch
Organ eines seropositiven Spenders
leukozytenhaltiges Blut eines seropositiven
Spenders
Schmierinfektion
Sekundärinfektion (seropositiver Empfänger) durch
endogene Reaktivierung deslatenten Virus
Reinfektion (wie Primärinfektion)

Herpesviren
Prophylaxe der CMV-Infektion nach Transplantation
Valaciclovir (oral): nach Nierentransplantation
Seronegative Empfänger erkranken unter Behandlung (90 Tage)
signifikant seltener als unter Placebo (3% vs 45%)
(Lowance et al, 1999)
Über die 180-Tage-Periode war das Risiko einer CMV-Erkrankung
um 78% reduziert
Ganciclovir (oral): nach Lebertransplantation
Valaciclovir Prodrug (Valinester) von Ganciclovir:
10-fach höhere Ganciclovir-Plasmakonzentration
im Vergleich zu Ganciclovir

Herpesviren
Pränatale CMV-Infektion
Schwangere
immun
0,5-1,5% der Feten werden während
eines Rezidivs infiziert
0-1% der Kleinkinder zeigen klinische
Auffälligkeiten:
Hörschäden, psychomotorische
Retardierung
nicht immun
1-5% der Schwangeren werden infiziert
bei 30-40% dieser Frauen wird der Fetus
infiziert
bei 10% der infizierten Feten kommt es
nach der Geburt zu schw. Erkrankungen:
Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie,
Hyperbilirubinämie, ZNS-Schäden, Pneu-
monie, Anfallsleiden, Blindheit, Taubheit,
Lähmungen
Spätschäden (bei 90% der Erkrankten und
5-15% der inapparent Infizierten):
Hörverlust, geistige Retardierung, stato-
motorische Störungen, Zahndefekte,
Lernschwächen, Verhaltensstörungen

1%
Herpesviren
Pränatale Zytomegalievirus (CMV)-Infektionen
(Kongenitale Zytomegalie)
Inzidenz
Hauptrisiko
1 / 1000-2000 Schwangerschaften
Deutschland ca. 500 betroffene Kinder
Maternale Primärinfektion (0,7 - 4%)
im 1., 2., (3.) Trimenon
Transplazentare Übertragung des CMV
Erkrankungshäufigkeit
Virusübertragung
Mortalität
5 - 10% der intrauterin Infizierten
transplazentare Infektion
aszendierende Infektion (Sperma)
20 - 30%

Herpesviren
Klinik der kongenitalen Zytomegalie
l Abort
l Generalisierte Zytomegalie mit Tod in den ersten
Lebenstagen
l Klassisches Zytomegaliesyndrom
Mikrozephalie, Mikrogyrie, Hydrozephalus, Chorioretinitis
periventrikuläre Verkalkung, psychomotorische Retardierung
l Mißbildungen
Herz-Septum-Defekt, Gaumenspalte, Gallengangatresie,
Nierenanomalie, Klumpfüße, angeborene Hernia inguinalis
l Fetopathie
Hepatosplenomegalie, Hepatitis, Thrombozytopenie mit
petechialen Blutungen, interstitielle Pneumonie,
Meningoenzephalitis, Myokarditis, Gastroenteritis
l Spätfolgen
fokale Epilepsie, Innenohrschäden, motorische Störungen,
Sprachstörungen

2.
Herpesviren
Diagnostik - CMV-Infektionen
1. Virusnachweis
Virusanzüchtung (Urin, Speichel)
PCR (Plasma)-quantitativ
pp65-Antigennachweis in
Granulozyten (Blut)-quantitativ
Antikörpernachweis (ELISA, IFT)
CMV-IgG
CMV-IgG, IgM
Virusausscheidung
Virämie
Antigenämie
Seroprävalenz
aktive Infektion
(Primärinfektion/
Reaktivierung)

Herpesviren
EBV- Klinik
Übertragungsweise:
Inkubationszeit:
Klinik:
Durchseuchung bei älteren Kindern >90%
über Speichel, Tröpfchen- und Kontakt-
infektion („Kissing disease“)
Bluttransfusion
(5) 7-14 (20) Tage
Infektiöse Mononukleose (Pfeiffer‘sches
Drüsenfieber), Monozytenangina,
Fieber, tonsilläre Belege, LKS, Hepato-
splenomegalie, Hepatitis, Enzephalitis
EBV-assoziierte Erkrankungen:
Burkitt-Lymphom, Nasopharyngeal-
karzinom, B-Zell-Lymphome bei
Immunsupprimierten

Herpesviren
Diagnostik - EBV-Infektionen
1. Blutbild
2. Serologie
Leukozytose mit „Monozyten“-Vermehrung
Paul-Bunnell - Reaktion
Wöllner II - Reaktion
Antikörper gegen Virusantigen:
VCA (Virus-Capsid-Antigen)
EA (Virus-early-antigen)
EBNA (Epstein-Barr-Virus-Nuklear-Antigen)

Herpesviren
EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen
Primärinfektion
- lytisch -
Infektiöse
Mononukleose
akut
protrahiert
chronisch
fulminant/fatal
(XLP)
Latenz
- nicht produktiv -
Burkitt-Lymphom
Poly- und mono-
klonale B-Zell-
Lymphome
(Immundefekt bzw.
immunsuppressive Therapie)
Nasopharyngeal-
Karzinom
Reaktivierung
- lytisch -
Orale Haarleukoplakie
Lymphoproliferatives
Syndrom bei
Immunsupprimierten
Reaktive
Lymphknoten-
Hyperplasie

Pfeiffersches
Drüsenfieber
Leber- und Milzschwellung bei
Infektiöser Mononukleose

Herpesviren
Humanes Herpesvirus 6 (HHV-6)
Eigenschaften
Entdeckung 1986 bei Patienten mit lymphoproliferativen
Erkrankungen
infiziert hauptsächlich CD4-T-Lymphozyten, aber auch
B-Lymphozyten, Megakariozyten, Neuroblastomzellen und
Speicheldrüsenzellen
Latenz in T-Lymphozyten
weltweite Ausbreitung
endogene Reaktivierung

Herpesviren
HHV-6 - Klinik
Übertragungsweise:
Durchseuchung bei Erwachsenen > 90%
über Speichel, Tröpfchen- und Kontakt-
infektion durch latent infizierte Personen
Inkubationszeit:
Klinik:
(3) 5-7 (18) Tage
Meist inapparente Infektionen
Erythema subitum (Exanthema subitum,
Roseola infantum, Dreitagefieber)
in zwei Phasen:
# plötzlich einsetzendes Fieber mit
Virämie (3-4 Tage)
# am 3. oder 4. Krankheitstag Fieberabfall
und makulopapulöses Exanthem am
Rumpf (Stunden bis Tage)
Infektiöse Mononukleose
histiozytäre nekrotisierende Kiguchi-Lymphadenitis

Herpesviren
Diagnostik von HHV-6-Infektionen
DNA-Nachweis (PCR)
Spezifischer Antikörpernachweis
Blut, Liquor, (Speichel)
Blut
(ELISA, FAT)
Therapie von HHV-6-Infektionen
Ganciclovir bei Immunsupprimierten in Abhängigkeit
vom klinischen Bild

Molekulare Mechanismen der Pathogenese bei
Infektionskrankheiten
am Beispiel der Herpesviren und
Wiederholung der Arten von Herpesviren
Hans-Georg Kräusslich
Abteilung Virologie, Hygiene Institut
INF324, 4. OG
http://virology.hyg.uni-heidelberg.de

HTLV
Beispiele für latente Virusinfektionen
Virus Krankheit Latenz
HERPESVIRIDAE
HSV Oral/genital Sensorische Ganglien
VZV Windpocken, Gürtelrose Ganglien
CMV subklinisch, Pneumonie Speicheldrüse
EBV Mononukleose, Lymphom B Lymphozyten
PAPOVAVIRIDAE
JC-Virus PML Nierenepithelium
Papillomavirus Warzen, Karzinome Basalschicht der Haut
RETROVIRIDAE
Adulte T-Zell-Leukämie T Lymphozyten (integriert)

Mechanismen viraler Persistenz und Latenz
Persistenz kann durch kontinuierliche (low level) Replikation bei
gleichzeitiger Immunevasion, durch kontinuierliche Neuinfektion
oder durch latente Infektion ohne oder mit geringer Genexpression
bewirkt werden
Latenz durch
Integriertes Genom, das wie zelluläres Gen repliziert wird
(Retroviren)
Episomale Genomreplikation bei minimaler Genexpression
(Herpesviren, z.B. EBV)
Episomales Genom in terminal differenzierten Zellen (keine
Zellteilung), das nicht mehr repliziert wird (z.B. Herpes simplex
Virus)

Latente Infektion und Reaktivierung
bei Herpesviren
Nach der Primärinfektion verbleibt das Virus dauerhaft im Organismus in
nicht-infektiöser Form
Das virale Genom persistiert ohne Bildung infektiöser Viruspartikel
Episomale Erhaltung des viralen Genoms wird durch virale und zelluläre
Faktoren bestimmt
Latent,
reaktivierend
Herpes Simplex
Virus

Herpesviren
Lineares, doppelsträngiges DNA-Genom
Ca 120 – 230 kb Genomgröße, umhüllt mit ikosaedrischem Kapsid
und Tegument zwischen Kapsid und Hülle
Das Genom kodiert für ein komplettes Replikationssystem mit DNA
Polymerase, Genomreplikation mit RNA Primer und
Replikationsgabel
Virale Transaktivatoren im Partikel verpackt (Tegument) stimulieren
die sofortige Transkription (immediate early genes)
Alle Herpesviren induzieren eine latente Infektion:
Einmal Herpes – Immer Herpes




Herpesviren
Große, umhüllte dsDNA-Viren, häufigste humanpathogene Viren
Herpes-Simplex-Virus-1 und -2:
Herpes labialis, Herpes genitalis, HSV-Enzephalitis
Varizella-Zoster-Virus:
Windpocken, Herpes Zoster
Cytomegalo-Virus:
CMV Pneumonie, CMV Retinitis, pränatale CMV-Infektion
Humanes Herpesvirus-6 und -7:
Erythema Subitum (Drei-Tages-Fieber)
Epstein-Barr-Virus:
Pfeiffer‘sches Drüsenfieber (assoziiert mit
Burkitt-Lymphom, Nasopharynx-Karzinom
Humanes Herpesvirus-8:
Kaposi-Sarkom

Herpes-Simplex-Virus (HSV)
Primärinfektion der
Mundschleimhaut (HSV-1),
des Auges (Konjunktiven, Cornea)
oder des Genitale (HSV-2)
Asymptomatische Persistenz in sensorischen
Ganglien
Latenz, Reaktivierung durch Sonnenlicht,
Nervenreizung, Fieber, Stress
Virus wandert wieder in die Peripherie
Komplikationen: Meningitis, Enzephalitis

Ausbreitung von alpha-Herpesviren
Primäre Infektion, normaler Zyklus Dissemination
Virämie
Organsysteme
Schleimhäute
Latenz Reaktivierung
Sensorische
Ganglien
ZNS

Ausbreitung von alpha-Herpesviren
1) Primärinfektion des Epithels und Transfer in die peripheren Nerven-
Endigungen, Axonaler Transport,
2) Asymptomatische Persistenz in sensorischen Ganglien, Latenz
3) Reaktivierung und Transport in die Peripherie, Reinfektion des Epithels

Definition des latenten Herpes simplex Virus
und HSV Genexpression während der Latenz
Kein Nachweis infektiöser Viruspartikel
Herpes simplex Virus DNA bleibt durch PCR oder in situ PCR
nachweisbar
Latente virale DNA liegt in episomaler Form verpackt in Nukleosomen
vor, repliziert aber nicht
Latenz-assoziierte Transkripte (LAT) können durch in situ Hybridisation
nachgewiesen werden (keine anderen Transkripte)
Die LAT umfassen mehrere Transkripte, die gespleißt werden, bisher
keine bekannten Translationsprodukte

Latenz-assoziierte Transkripte von HSV
Aktivierung eines Latenz-spezifischen Transkriptionsprogramms
Gene, die in der produktiven Infektion transkribiert werden, werden herunterreguliert
Immediate early
Reorganisiert PML bodies
Etablierung der produktiven
Infektion, Reaktivierung?
Genprodukte sind
wichtig für die
produktive Infektion
LATs akkumulieren in grosser
Menge im Zellkern
Nicht polyadenyliert (stabile
Introns?)
Suppression der viralen Replikation
Blockieren die Bindun
von ICP4 an
Promotersequenzen
Expression viraler
Gene wird verhindert

HSV: Produktive und latente Infektion

•
•
•
•
Reaktivierung von Herpes simplex Virus
Wirtsfaktoren wie Stress, UV-Exposition, Immunosuppression etc
induzieren HSV-Reaktivierung, wobei die genauen Signale und
Mechanismen der Reaktivierung bisher nicht bekannt sind
Expression des viralen Transaktivator-Proteins ICP0 ist
anscheinend der erste Schritt der Reaktivierung und führt zur
Genexpression und Virusproduktion latent infizierter Zellen
Nur wenige latent mit HSV infizierte Neurone reaktivieren die
Virusreplikation und führen zur Rekurrenz in den peripheren
Epithelzellen
Die restlichen latent infizierten Neurone verbleiben in der Latenz und
können zu einem späteren Zeitpunkt zur Reaktivierung führen

Primärinfektion: Windpocken
Hohe Kontagiosität
95% Durchseuchung im Kindesalter
Komplikationen
Bakterielle Sekundärinfekte
Vernarbungen
Pneumonie
Meningoenzephalitis, Zerebellitis
Embryopathie (8.-21. SSW)
Perinatale Infektion (25% letal)
Persistenz in sensorischen Ganglien
Reaktivierung nach Dekaden
(Schwächung des Immunsystems im
Alter): Gürtelrose (Herpes zoster)
Dermatom-bezogenes, stark
schmerzhaftes Exanthem

Epstein-Barr-Virus
Primärinfektion: Infektiöse
Mononukleose (Pfeiffer‘sches
Drüsenfieber)
Bei Kleinkindern meist asymptomatisch,
Erkrankung von Schulkindern, Studierenden
und Erwachsenen als „kissing disease“
Prävalenz >90%
Fieber, Lymphadenitis, Angina tonsillaris,
oft mit Hepato-Splenomegalie
langanhaltende Müdigkeit und erhöhte
Temperatur über Monate
selten Milzruptur, Hepatitis
mikroskopisch: atypische Lymphozyten
im Blutausstrich (zytotoxische CD8+
T-Lymphozyten)

EBV Latenz und Reaktivierung
EBV infiziert ruhende B-Zellen und
repliziert episomal in diesen Zellen
EBV-Infektion führt zur B-Zell
Proliferation
Selten lytische Replikation, in der
Regel wird Latenz induziert
Im latenten Zustand werden nur
wenige virale Genprodukte exprimiert
Reaktivierung z.B. durch Antigen-
Stimulierung oder anders ausgelöste
B-Zellaktivierung

EBV: Infektionsmuster in B-Zellen
Modell für die frühe Infektion im
Patienten:
Infektion von B-Zellen in vitro
•Zellen proliferieren
•25% der infizierten Zellen
entwickeln sich zu immortalisierten
Zellen
•~ 1 in 10.000 bis 1 in 1.000.000
Zellen pro Tag produziert
Viruspartikel

•
•
•
•
EBV: Infektionsmuster in B-Zellen
Elimination infizierter B-Zellen durch das Immunsystem
~ 1 in 100.000 Zellen persistiert als immortalisierte
Gedächtniszelle in Lymphorganen
Synthetisiert ausschliesslich LMP-2A mRNA
selbst-limitierende Proliferation (Gleichgewicht
zwischen Proliferation und Elimination durch das
Immunsystem)
Mononukleose
B-Zell-Lymphom
Chromosomale Translokation > konstitutive Expression von c-myc
B-Zellen proliferieren
Immunantwort selektioniert für Zellen, die kaum virale Proteine
exprimieren
Expression von EBNA-1 von eigenem Promoter
Burkitt-Lymphom

Latenz-assoziierte Transkripte von EBV
Lytische Replikation: > 90% aller Gene werden
exprimiert; starke Immunantwort
Latenz: nur LATs werden exprimiert
EBNA-1: episomale Replikation des EBV-Genoms
EBNA-2: koordiniert Virus- und Wirts-Gen-Expression
in der latenten Phase
LMP-1: Membranprotein, schützt infizierte Zelle vor
Immunantwort (stimuliert Adhesionsmoleküle und
Apoptose-Inhibitor Bcl-2)
LMP-2 Membranprotein, Blockiert Signaltransduktion
durch src-Kaskade, inhibiert Reaktivierung
EBER-1 und -2: kleine PolIII-Transkripte, nicht-
kodierend
Akute Infektion: Expression aller LATs, Etablierung des latenten Phänotyps,
Promotion der Zellteilung
> Lymphome unter Immunsuppression
Typ-1 Latenz: nur EBNA-1 wird exprimiert
> Burkitt-Lymphom
Expression von EBNA-1 zusammen mit LMP-1 und -2
> Hodgkin-Lymphom, Nasopharynx-Cacinom, T-Zell-Lymphom

Cytomegalovirus (CMV)
-Herpesvirus
Infiziert breites Spektrum von Wirtszellen
Infektion intrauterin über Muttermilch
oder engen Kontakt
10% 1. LJ; 40-45% bis Adoleszenz
meist inapparente Infektion
selten Splenomegalie, Fieber, Hepatitis
Replikation in: Fibroblasten, Endothelzellen, Epithelzellen, Muskelzellen,
Myelomonozytäre Zellen
Persistenz in: Lymphozyten, Granulozyten, Hepatozyten
Klinisch bedeutsam bei
Intrauterinen Infektionen
Reaktivierung unter Immunsuppression
Transplantation (CMV-Pneumonie)
AIDS (v.a. CMV-Retinitis)

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