Krebspatienteninformationstag von LebensMUT, 23.07.2011, Grosshadern bei München. Vortrag von Dr. von Bubnoff über Grundlagen der CML: Biologie und Therapie

1. Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center Krebs-Informationstag: Aktuelle Entwicklungen in der Behandlung der CML Nikolas von Bubnoff

2. Leukämie? CML AML/ALL CLL Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center

3. Leukämie? CML AML/ALL CLL Akute Leukämien! MPN! Lymphom! Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center

7. Prognoseverbesserung der CML 1983-2009 n = 3140 Year after diagnosis Survival propability Primary imatinib, 2002-2009 (CML IV) 5-year survival 92% IFN or SCT, 1997-2003 (CML IIIA) 5-year survival 71% IFN or SCT, 1995-2001 (CML III) 5-year survival 63% IFN, 1986-1994 5-year survival 53% Hydroxyurea, 1983-1994 Busulfan, 1983-1994 5-year survival 38% (CML I, II) German CML Study Group

9. Bcr-Abl alleine ist ausreichend zur Auslösung einer CML  Viele Leukämiezellen im Knochenmark ABL-kinase BCR

11. CML: Viele Granulozyten im Blut

12. Philadelphia-Chromosom

13. Bcr-Abl ensteht durch eine Genumlagerung: t(9;22)-Translokation 22 bcr abl Ph bcr-abl bcr-abl ist eine “Kinase” 9 9+

14. Ph-Chromosom = t(9;22) = Bcr-Abl

17. Raf MEK ERK Shc Sos Grb-2 Grb-2 TF Ras Kinasen steuern Zellwachstum und -reifung ABL-kinase

18. Bcr-Abl = dauerhaft aktivierte Tyrosinkinase Shc Sos Grb-2 Grb-2 TF Ras ABL-kinase BCR Raf MEK ERK

19. CML: Bcr-Abl: dauerhaft aktiviertes Signalprotein Therapie durch spezifische Hemmung des Bcr-Abl Proteins Imatinib X X ABL-kinase BCR Raf MEK ERK Shc Sos Grb-2 Grb-2 TF Ras

20. CML chronische Phase, Imatinib (IRIS): Die meisten Patienten erreichen eine sehr gute Remission ! Druker et al . N Engl J Med 2006;355:2408-17. 96% Months since randomization to imatinib 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 % Responding 60 months 12 months 85% 69% 98% 92% 87% CHR MCyR CCyR Kaplan-Meier estimates of time to response to initial imatinib therapy

21. IRIS Studie: Überleben nach 8 Jahren % Überlebensrate Monate seit der Randomisierung 85% Gesamtüberlebensrate nach 8 Jahren (93% wenn nur CML-induzierte Todesfälle berücksichtigt) CML-induzierte Todesfälle Alle Todesfälle Deininger et al.; Poster Präsentation ASH 2009

22. “ Ebenen” der Remission:

23. Bubnoff, Nikolas von; Duyster, Justus Dtsch Arztebl Int 2010 Normales Blutbild 0% Ph+ KM Metaphasen Bcr-Abl Ratio ≤ 0.10 “ Ebenen” der Remission: Regelmäßige Kontrollen sind wichtig!

24. Philadelphia-Chromosom

25. 97 %* 83 %* 86 %* # * CML CP IRIS Studie 8 Jahre Deininger et al. ASH 2009 # n=98 “ Ebenen” der Remission:

26. Bubnoff, Nikolas von; Duyster, Justus Dtsch Arztebl Int 2010 3 Monate (+ miCyR) 12 Monate 18 Monate “ Ebenen” der Remission: Therapieziele Imatinib 66-95% Ph+

27. Bubnoff, Nikolas von; Duyster, Justus Dtsch Arztebl Int 2010 3 Monate (+ miCyR) 12 Monate 18 Monate “ Ebenen” der Remission: Therapieziele Imatinib 6 Monate: PCyR 66-95% Ph+ 1-35% Ph+

29. Therapieresistenz ...bezeichnet das Nicht-Erreichen einer Remission oder den Verlust einer zuvor erreichten Remission

30. Die häufigste Ursache für eine Resistenz ist die Nichteinnahme von Glivec !

31. G250 E255 Y253 M244 F311 T315 F317 M351 H396 Q252 E355 L387 F359 V379 von Bubnoff et al. 2003 Bcr-Abl Punktmutationen: Hauptmechanismus der Imatinib-Resistenz

33. Nilotinib (Tasigna, Novartis) Dasatinib (Sprycel, BMS) Weisberg et al. BJC 2006 Bcr-Abl

35. Einsatz von 2-Generstionsinhibtoren in der Erstlinientherpaie der CML Contra: -Beobachtungszeit der Studien nur max. 24 Monate -Sehr gute Daten der IRIS-Studie mit langer Beobachtungszeit und Verfügbarkeit potenter Zweitlinienoptionen -Warum nicht mit IM anfangen und bei geringsten Zeichen von Resistenz Umstellung auf 2nd TKI? Pro: -Überlegene Ansprechraten in Studien in Bezug auf CCyR, MMR und Progression -Sehr gute Verträglichkeit -Sehr tiefe molekulare Remissionen und damit potentiell Option an einer der TKI Stop Studien teilzunehmen

36. Ist die CML mit Imatinib heilbar ? Nein. Daher: Imatinib = Dauertherapie.

37. Vorläuferzelle Reife Zelle Stammzelle G 0 Imatinib Weshalb ist Imatinib eine Dauertherapie ?

38. Goldman et al., Blood 2007 Imatinib bei CML CP: Verlauf qRT-PCR (Blut) Heilung ?

40. CML V Studie, ab 2011

45. Roman-Herzog-Krebszentrum Comprehensive Cancer Center MPN Sprechstunde PD Dr. med. Nikolas von Bubnoff Univ.-Prof. Dr. med. Justus Duyster III. Medizinische Klinik TU-München Univ.-Prof. Dr. med. Christian Peschel Terminvereinbarung Tel. 089/4140-4107