Cancer of Unknown Primary

1. JOURNAL ONKOLOGIE 7/8 2020
CUPISCO
72
STUDIEN
In der Behandlung von Patienten mit
CUP wurde seit Jahrzehnten nahezu kein
Fortschritt erzielt. Standard ist nach wie
vor die Chemotherapie. Entsprechend
schlecht sieht die Prognose der Pati-
enten aus: Das mediane Gesamtüberle-
ben (mOS) unter einer Platin-basierten
Chemotherapie liegt bei lediglich rund
9 Monaten [2]. Erste Versuche, die Be-
handlung zu individualisieren, sind ge-
scheitert: So wurde in der Phase-III-Studie
GEFCAPI O4 versucht, mittels Genex-
pressionstests die primäre Tumorlokalisa-
tion zu identifizieren. Das ernüchternde
Ergebnis der Studie: Eine individuelle,
entitätsbezogene Behandlung auf Ba-
sis des vermuteten Primärtumors führte
gegenüber der Standardchemotherapie
zu keinem signifikanten Vorteil – weder
beim progressionsfreien Überleben (PFS,
HR=0,95), noch beim OS (HR=0,92) [3].
Einen Vorteil – zumindest für einige
Patienten – stellen möglicherweise
Checkpoint-Inhibitoren in Aussicht.
Darauf verweisen zumindest aktuelle
Daten einer Phase-II-Studie, die kürzlich
im Rahmen des ASCO20 virtual mee-
tings vorgestellt wurden. So erreichten
bereits vorbehandelte CUP-Patienten
(n=45) mit Nivolumab ein mOS von 15,9
Monaten. Gleichwohl profitiert jedoch
nur eine Minderheit von dieser Behand-
lungsstrategie: Die objektive Ansprech-
rate (ORR) lag bei etwa 20% [4].
Individuelles Tumorprofil
als Grundlage für
Therapieentscheidung
Ein ganz neuer Weg in der Behandlung
von CUP-Patienten wird im Rahmen
der CUPISCO-Studie untersucht: Die
internationale Phase-II-Studie prüft die
Wirksamkeit und Verträglichkeit einer
nach dem individuellen Tumorprofil aus-
gewählten zielgerichteten Therapie im
Vergleich zu einer Platin-basierten Stan-
dardchemotherapie. Daten, die im ver-
gangenen Jahr auf der ESMO-Jahresta-
gung vorgestellt wurden, bestätigen die
Rationale der Studie: So konnte in einer
retrospektiven Analyse gezeigt werden,
dass etwa ein Drittel der CUP-Patienten
für eine vorhandene zielgerichtete Be-
handlung in Frage kommen [5].
Design der CUPISCO-Studie
Im Rahmen der Studie [1], in die rund
800 Patienten mit neu diagnostiziertem
CUP-Syndrom eingeschlossen werden
sollen, erfolgt bei allen Patienten initial
ein umfassendes molekulargenetisches
Tumorprofiling mittels FoundationOne®
CDx oder FoundationOne®
Liquid.
Der Test analysiert mithilfe moderner
Hybrid-Capture Next Generation Se-
quencing-Technologie mit hoher Sen-
sitivität alle 4 Klassen genetischer Ver-
änderungen in mehr als 300 krebsspe-
zifischen Genen – zusätzlich misst der
Test die Mikrosatellitenstabilität und die
Mutationslast (TMB) (Abb. 1).
Zu Studienbeginn erhalten alle Pa-
tienten eine Platin-basierte Induktions-
therapie über 3 Zyklen. Patienten, die
auf diese Behandlung ansprechen, er-
halten anschließend randomisiert (Ver-
hältnis 3:1) entweder eine experimen-
telle zielgerichtete Behandlung auf Basis
ihres individuellen Tumorprofils oder
über weitere 3 Zyklen Chemotherapie.
Patienten, die nicht auf die Induktions-
therapie ansprechen, werden ebenfalls
in einen der experimentellen Arme ein-
geteilt. In den verschiedenen experimen-
tellen Armen kommen neben persona-
lisierten Arzneimitteln – u.a. Alectinib,
Pertuzumab/Trastuzumab oder Olapa-
rib – auch Atezolizumab zum Einsatz.
Primärer Endpunkt der Studie ist das PFS
bei Patienten, die auf die Induktionsthe-
rapie angesprochen haben. Erste Ergeb-
nisse werden in etwa 2 Jahren erwartet.
„Die bisherigen Behandlungsergeb-
nisse und die Erkenntnisse aus der kli-
nischen Forschung zeigen uns deutlich,
dass ein tiefes Verständnis der Tumor-
biologie die zentrale Voraussetzung für
Fortschritte in der Behandlung von CUP-
Patienten ist“, betont Dr. Martin Hager,
Medizinischer Leiter im Bereich Perso-
nalisierte Medizin bei der Roche Pharma
AG. „Mit der CUPISCO-Studie haben
wir zusammen mit der klinischen For-
schung ein individuelles Konzept aufge-
setzt, dass modernste Tumordiagnostik
mit einer hochpräzisen und individuellen
Behandlung verknüpft.“
red.
1. www.clinicaltrials.gov
2. Massard C et al. Nat Rev Clin Oncol 2011;
8:701-710.
3. Fizazi K et al. ESMO 2019; Abstract #LBA15_PR.
4. Tanizaki J et al. ASCO 2020 (oral presentation).
5. Ross JS et al. ESMO 2019; Abstract #1983PR_PR.
CUP-Syndrom: Genomisches Profiling und personalisierte
Therapien in der CUPISCO-Studie auf dem Prüfstand
Ist die Entscheidung für eine zielgerichtete Therapie auf Basis des molekular-
genetischen Tumorprofils der Schlüssel für die Behandlung von Patienten mit
CUP (Cancer of Unknown Primary)-Syndrom? Diese Frage wird aktuell in der
multizentrischen Phase-II-Studie CUPISCO untersucht [1]. Ein Überblick zur
Studie und der Rationale dahinter.
Abb. 1: Zielstrukturen des Tumorprofilings mit FoundationOne®
CDx.
Analysiert
324
bekannte
krebsrelevante
Gene
TMB MSI
Basensubstitution Kopienzahlvariation RekombinationInsert
Deletion
Tumormutationslast Mikrosatelliteninstabilität

2. www.journalonko.de
CUPISCO
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STUDIEN
Sekundäre Endpunkte:
OS, ORR, Dauer des
klinischen Benefits
Cisplatin/Carboplatin
Gemcitabin
Paclitaxel
• CR
• PR
• SD
Primärer Endpunkt:
PFS (Behandlung bis kein
klinischer Benefit mehr
gemäß Protokoll)
• PD
Abb. 2: Design der CUPISCO-Studie.* Gewebe-Probe muss für initiale CUP-Diagnose, Bestätigung der CUP-Diagnose und die Generierung
eines Foundation Medicine Gewebe-Assays für ein weitreichendes genomisches Profiling in einem zentralen Labor geeignet sein,†
Blut-Probe
muss für die Analyse zirkulierender Tumor-DNA mittels Foundation Medicine Flüssig-Biopsie-Assay geeignet sein. CR=komplettes Anspre-
chen, PR=partielles Ansprechen, SD=stabile Erkrankung, PD=Progression der Erkrankung, MSI=microsatellite instability, MTB=molekulares
Tumorboard, PFS=progressionsfreies Überleben, OS=Gesamtüberleben, ORR=objektive Ansprechrate, TMB=Tumormutationslast
Screening
Genomisches Profiling
von Gewebe* und Blut†
3 Zyklen Induktions­
chemotherapie
Kategorie 1
Follow-up
Kategorie 2
Rando-
misierung
3:1
Behandlung
nach Wahl des
Untersuchers
(investigator‘s
choice (mit
Rat des MTB)
Behandlung
nach Wahl des
Untersuchers
(investigator‘s
choice (mit
Rat des MTB)
Zusätzliche Zyklen
Induktionschemotherapie
Gleiche Behandlungsoptionen
wie im Kategorie-1-Arm
ALK oder RET
EGFR-Mutation
ERBB2/3
PTCH1, (SMO)
BRAF V600
AKT1/2/3, PI3KCA oder PTEN loss
BRCA1/2
TMB- oder MSI-high
TMB interm./low
NTRK- oder ROS1-Fusionen
Andere Behandlungsoptionen
Gezielte Therapien oder
immuntherapeutische Opti-
onen nach Studienprotokoll,
basierend auf Mutationsprofil
S T U D I E S O F S P E C I A L I N T E R E S T
Institut für Klinisch-Onkologische Forschung (IKF) • Prof. Dr. Salah-Eddin Al-Batran • UCT – Universitäres Centrum
für Tumorerkrankungen Frankfurt • Krankenhaus Nordwest gGmbH • Steinbacher Hohl 2-26 • 60488 Frankfurt/Main
Tel.: 069/7601-4420 • E-Mail: info.ikf@khnw.de • http://www.ikf-nordwest.de/home.html
Perioperative Lungenstudie: CA209-77T
Die Studie CA209-77T ist eine randomisierte Phase-III-Studie mit neoadjuvanter Platin-basierter
Doubletten-­Chemotherapie +/- Nivolumab gefolgt von der standardmäßig durchgeführten chirurgischen
radikalen Tumorresektion und anschließender adjuvanter Therapie mit Nivolumab oder Placebo bei Pa-
tienten mit resektablem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom im Stadium II-IIIB. Primärer ­Endpunkt der
Studie ist das ereignisfreie Überleben, sekundäre Endpunkte sind u.a das Gesamtüberleben und die Rate an
kompletten ­pathologischen Remissionen. Stratifikationskriterien sind PD-L1-Status, Stadium (II vs. III) und
Tumorhistologie ­(Plattenepithel vs. Nicht-Plattenepithel). Der ECOG-Performance-Status bei Einschluss darf
maximal 1 betragen. Es werden insgesamt 452 Patienten, die 1:1 randomisiert werden, benötigt.
Details zur Studie auf www.med4u.org/16486 (NCT04025879)
Fortgeschrittenes Gallengangs-/Gallenblasenkarzinom: MK-3475-966 (KEYNOTE-966)
Die Studie MK-3475-966 (KEYNOTE-966) ist eine randomisierte doppelblinde Phase-III-Studie mit Pembro-
lizumab + Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu Placebo + Gemcitabin/Cisplatin als Erstlinientherapie des
fortgeschrittenen und nicht resektablen Gallengangs- oder Gallenblasenkarzinoms. Im Rahmen der Studie
erfolgt die Gabe von Pembrolizumab + Gemcitabin/Cisplatin (Arm A) oder Placebo + Gemcitabin/Cisplatin
(Arm B). Der primäre Endpunkt der Studie ist die progressionsfreie Überlebensrate nach RECIST 1.1 sowie
das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte sind u.a. die objektive Ansprechrate. Die Randomisierung in
dieser Firstline-Therapiestudie erfolgt hierbei 1:1 mit 394 Patienten pro Arm. Eingeschlossen werden kön-
nen Patienten mit einem ECOG-Performance-Status 0-1 mit histologisch gesichertem fortgeschrittenen
und/oder nicht resezierbaren Gallenblasen- und Gallengangskarzinom.
Details zur Studie auf www.med4u.org/16340 (NCT04003636)