Bedeutung des Insulins in der Endokrinologie Ende des Weitergabeskripts

1. Endokrinologie Teil III (Insulin)
Christian Grimm, PhD
Pharmakologie f. Naturwissenschaften &
Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM)

2. Physiologie des Pankreas
- α Zellen
- β Zellen
- δ Zellen
...
Pankreas

3. Physiologie des Pankreas
Pankreas =

4. Physiologie des Pankreas
Pankreas =
Exogene Drüse :
- Pankreas = wichtigste Verdauungsdrüse; produziert beim Menschen täglich etwa 1,5 L
Verdauungssekret
- Die Acinuszellen des Pankreas werden durch die Hormone Sekretin und Cholecystokinin und
parasympathisch durch den Nervus vagus zur Abgabe des Verdauungssekrets angeregt
- Das Bauchspeicheldrüsensekret enthält die Vorstufen eiweißspaltender Enzyme (Trypsinogen,
Chymotrypsinogen, , Procarboxypeptidasen, Proelastase), das stärkespaltende Enzym α-Amylase,
Ribo- und Desoxyribonukleasen sowie Lipasen

5. Physiologie des Pankreas
Pankreas =
Exogene Drüse :
- Pankreas = wichtigste Verdauungsdrüse; produziert beim Menschen täglich etwa 1,5 L
Verdauungssekret
- Die Acinuszellen des Pankreas werden durch die Hormone Sekretin und Cholecystokinin und
parasympathisch durch den Nervus vagus zur Abgabe des Verdauungssekrets angeregt
- Das Bauchspeicheldrüsensekret enthält die Vorstufen eiweißspaltender Enzyme (Trypsinogen,
Chymotrypsinogen, , Procarboxypeptidasen, Proelastase), das stärkespaltende Enzym α-Amylase,
Ribo- und Desoxyribonukleasen sowie Lipasen
Endogene Drüse:
- Neben der exokrinen Drüsenfunktion werden vom endokrinen Drüsenanteil auch Hormone direkt
ins Blut abgegeben: ca. 2% der Zellen sind inselförmig zusammengefasst und werden als
Langerhans-Inseln bezeichnet
- Langerhans-Inseln: Produktion der Pankreashormone, wobei in den A-(α-)Zellen Glucagon, in den
B-(β-)Zellen Insulin, in den D-(δ-)Zellen Somatostatin, den PP-(F-)Zellen das Pankreatische
Polypeptid und den ε-Zellen das Ghrelin synthetisiert wird; insgesamt befinden sich etwa 1 Mio
Inseln in einem gesunden Pankreas

6. 6
Pankreashormone
Pankreas
- B-Zellen: 65-80%: Insulin
- A-Zellen: 15%: Glukagon
- D-Zellen: Somatostatin
- PP-Zellen: Pankreatisches
Polypeptid

7. 7
Regulation der Insulinausschüttung (Pankreas B-Zelle)
- Glc wird durch den insulinunabh. Glc-
Transporter (Glut) in die B-Zelle transportiert und
durch die Glucokinase zu Glc-6-P phosphoryliert
- vermehrte ATP-Bildung in den Mitochondrien
(Glykolyse, Citratzyklus etc.)

8. 8
Regulation der Insulinausschüttung (Pankreas B-Zelle)

9. 9
Regulation der Insulinausschüttung (Pankreas B-Zelle)
- Glc wird durch den insulinunabh. Glc-
Transporter (Glut) in die B-Zelle transportiert und
durch die Glucokinase zu Glc-6-P phosphoryliert
- vermehrte ATP-Bildung in den Mitochondrien
(Glykolyse, Citratzyklus etc.)
- ATP-empfindl. Kaliumkanale (KATP) schliessen;
auch der gleichzeitige Abfall der ADP-Konz.
schliesst KATP, weil Bindung von ADP an SUR1 KATP
öffnet
- Schliessen der KATP depolarisiert die PM (von -
70mV nach -50mV) und öffnet dadurch
spannungsabh. L- und P/Q-Typ Calcium-kanäle
- das einströmende Calcium bewirkt Fusion von
insulinhaltigen Sekretgranula mit der PM und
somit Insulinfreisetzung

10. 10
Regulation der Insulinausschüttung (Pankreas B-Zelle)
Sulfonylharnstoffe (SH) und Glinide: blockieren KATP
z.B. Tolbutamid, Glibenclamid (SH)
z.B. Repaglinid, Nateglinid (Glinide)

11. 11
Insulinstruktur, Synthese, Prozessierung, Speicherung
RER
Golgi
trans-Golgi
Chromosom 11
Transkriptionsfaktoren:
PDX1 und HNF-1α
Prä-Proinsulin
Disulfidbrücken!
Proinsulin (-24As Signal-
peptid)
+ Zink, Protonen
Proinsulin-Hexamer
Insulin-Hexamer (- C-Peptid)
Speicherung in kristalliner
Form

12. Insulinfreisetzung
Der wichtigste direkte Reiz zur Ausschüttung des Insulins aus der B-Zelle ist
ein steigender Blutzuckerspiegel (ab ca. 5 mmol Glc/L Blut)!

13. Insulinfreisetzung
Stimulation der
Insulinfreisetzung
• Inkretine (GI-Trakt): Glucagon
like peptide (GLP), Gastric inhib.
peptide (GIP)
• Gastrin
• Sekretin
• CCK
= natürl. Antidiabetika
Der wichtigste direkte Reiz zur Ausschüttung des Insulins aus der β-Zelle ist
ein steigender Blutzuckerspiegel (ab ca. 5 mmol Glc/L Blut)!

14. Glucagon like peptide (GLP1)
- stimuliert die Produktion von Insulin in den B-Zellen
- senkt die Produktion von Glucagon in den A-Zellen (Glucagon selbst setzt Glc aus
der Leber frei)
- verzögert die Entleerung des Mageninhaltes in den Darm
- stimuliert das Sättigungsgefühl
- durch die ersten beiden Wirkungen werden zu hohe Glukosewerte im Blut
verhindert, durch die beiden anderen Wirkungen die Nahrungsaufnahme gedrosselt

15. Signaltransduktion von Insulin
-Durch die Aktivierung des Insulinrezeptors (Rezeptor-Tyrosin-Kinase) werden zelluläre Proteine
phosphoryliert wie z.B. Shc (Src homology 2 domain containing), das Protoonkogen Cbl (Casitas B-lineage
Lymphoma) oder Mitglieder der Insulin-Rezeptor-Substrat-Familie (IRS1-4)

16. Signaltransduktion von Insulin
-Durch die Aktivierung des Insulinrezeptors (Rezeptor-Tyrosin-Kinase) werden zelluläre Proteine
phosphoryliert wie z.B. Shc (Src homology 2 domain containing), das Protoonkogen Cbl (Casitas B-lineage
Lymphoma) oder Mitglieder der Insulin-Rezeptor-Substrat-Familie (IRS1-4)
-Diese wiederum interagieren mit den SH2-Domainen von Signalmolekülen, was zur Aktivierung
verschiedener Signalwege führt. Über den PI3K Signaltransduktionsweg werden Gene reguliert, die
u.a. den Glucose-Metabolismus und die Synthese von Glycogen, Lipiden und Proteinen steuern

17. Signaltransduktion von Insulin
-Durch die Aktivierung des Insulinrezeptors (Rezeptor-Tyrosin-Kinase) werden zelluläre Proteine
phosphoryliert wie z.B. Shc (Src homology 2 domain containing), das Protoonkogen Cbl (Casitas B-lineage
Lymphoma) oder Mitglieder der Insulin-Rezeptor-Substrat-Familie (IRS1-4)
-Diese wiederum interagieren mit den SH2-Domainen von Signalmolekülen, was zur Aktivierung
verschiedener Signalwege führt. Über den PI3K Signaltransduktionsweg werden Gene reguliert, die
u.a. den Glucose-Metabolismus und die Synthese von Glycogen, Lipiden und Proteinen steuern
-Die Aktivierung eines weiteren Signalweges über Cbl führt zur Insulin-stimulierten Glucose-aufnahme in die
Zelle (Glut)

18. Glut Translokation

19. Förderung anaboler Stoffwechselprozesse
• Glykogensynthese
• Lipidsynthese
• Proteinsynthese
Drosselung kataboler Prozesse
• Glykogenolyse
• Lipolyse
• Proteolyse
Prinzipien der Insulinwirkung
• Leberzellen
• Muskelzellen
• Fettzellen

20. Insulinwirkung auf Hepatozyten
↑Synthese und
Speicherung von
Fett
↑Proteinsynthese
↑Glykogen-
synthese
↓Glykogenolyse
↑Glykolyse
↓Glukoneo-
genese

21. Insulinwirkung auf Muskelzellen
↑Glykogensynthese
↑Glukoseaufnahme
↑GLUT4
↑Glykolyse
↑Proteinsynthese

22. Insulinwirkung auf Adipozyten
↑Glukoseaufnahme
↑GLUT4
↑Glykolyse
↑Fettsäuresynthese
↓Lipolyse
↑ Lipoproteinlipase
(Fs aus VLDL und
Chylomikronen)
↑Triglyzeridsynthese
durch Veresterung
von Glyzerol und
Fettsäuren
Speicherung als
Fettropfen

23. Kohlehydrate:
• ↑Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen
• Aktivierung der Glykogensynthase
→Glykogenspeicherung
• ↓Glykogenabbau
• ↓Glukoneogenese
Fette:
• ↑Fettsäureaufnahme in das Fettgewebe
• ↑Triglyceridspeicherung im Fettgewebe
• ↓Lipolyse
Proteine:
• ↑Aminosäureaufnahme im Muskel
• ↑Proteinspeicherung im Muskel
• ↓Proteolyse im Muskel
Wirkungen von Insulin

24. Insulin-Gegenspieler
Insulin-Gegenspieler
(erhöhen Blut-Glc Spiegel)
• Somatostatin (hemmt
Ausschüttung von Glucagon
UND Insulin)
• Cortisol
• Adrenalin
• Glucagon
• Somatotropin (GH) langfristig!
(kurzfristig: Glc↓!)

25. Glucagon
- Bei normaler Ernährung bleibt die Sekretion von Glucagon im Vergleich zu der von Insulin
relativ konstant
- Die Stimuli für eine erhöhte Ausschüttung sind hauptsächlich Hypoglykämie, proteinreiche
Mahlzeiten, Infusion von Aminosäuren (z.B. Arginin, Alanin), länger dauernde starke
körperliche Arbeit und Stress
- Bei Hypoglykämie kann die Glucagonsekretion auf das bis zu Vierfache gesteigert werden.
- Glucagon-Freisetzung wird von Insulin, Somatostatin und GLP-1 gehemmt

26. Glucagon
A-Zellen des Pankreas Neuroendokrine Zellen des Darms
Inkretine: ↑Insulin Sekretion

27. Glucagon
↑Glykogenolyse
↑Glukoneogenese
↑Ketogenese

28. Wirkungsmechanismus: Glucagon/Adrenalin
Adenylylcyclase
α-Untereinheit wird nvom Rezeptor freigesetzt
und aktiviert eine Adenylylcyclase
cAMP aktiviert eine Proteinkinase A Phosphorylierung einer Phosphorylase-Kinase
Kinase aktiviert katalytisch eine Glycogenphosphorylase
Abbau von Glykogen zu Glucose-1-phosphat

29. Def: Stoffwechselerkrankung unterschiedlicher Ätiologie
charakterisiert durch Hyperglykämie mit Störungen des
Kohlehydrat-, Fett- und Protein-Stoffwechsels aufgrund
einer Störung der Insulinsekretion, der Insulinwirkung oder
beidem
WHO-Klassifikation
Primärer Diabetes mellitus
Typ I: Insulinabhängiger DM (10% d.F.)
Junge Patienten, 2/3 vor 20. Lebensjahr
Typ II: Nicht-Insulinabhängiger DM (90% d.F.)
Ältere Patienten
Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit)

30. Kohlehydrate:
• Hyperglykämie
Fette:
• ↑Lipolyse
• ↑Triglyceridsynthese in der Leber
• ↑Bildung von VLDL, LDL
• ↑Triglycerid und Cholesterintransport in die
Peripherie
→Entstehung von Arteriosklerose
• ↑Bildung von Ketonkörpern
→Blutazidose
Proteine:
• keine Hemmung der Proteolyse im Muskel
→ Freie Aminosäuren werden zur Glukoneogenese
in der Leber verwendet
→ Hyperglykämie
Insulinmangel

31. Diabetes mellitus Typ I
Symptome
• Gewichtsverlust innerhalb von Tagen/wenigen Wochen
• Polyurie (erhöhte Urinausscheidung)
• Polydipsie (ständiges Durstgefühl)
Ursachen
• multifaktoriell
• genetische + Umweltfaktoren (selten monogenetisch)

32. Die Endeckung von Insulin - 1921

33. Die Endeckung von Insulin - 1921
Charles Best und Frederick Banting: Toronto

34. Labor von Banting und Best: Die Endeckung von Insulin

35. Leonard Thompson wurde als erster Patient mit Insulin behandelt
vorher
nachher

36. 1922:
Banting und Best injizieren einem 14 Jahre alten
kachektischen (abgemagerten) Jungen 7.5 ml einer “viskösen,
braunen, dreckigen“ Flüssigkeit:
 Es entwickelten sich Abszesse und er wurde noch kranker
 aber: der Blutzuckerspiegel fiel ab
6 Wochen später:
Injektion eines neuen Extrakts:
 Der Blutzucker fiel innerhalb von 24h von 520 auf 120 mg/dl
13 Jahre später:
Leonard Thomson verstirbt im Alter von 27 Jahren an einer
Pneumonie
1922: Leonard Thompson

37. Nobelpreis für die Endeckung von Insulin - 1923
Banting und Mcleod: Nobelpreis Medizin/Physiologie 1923

38. Nobelpreis für die Endeckung von Insulin - 1923
Banting und Mcleod: Nobelpreis Medizin/Physiologie 1923
1916 stellte er aus Inselzellen von Rinder-
Bauchspeicheldrüsen ein wässriges Extrakt her
Mit diesem "Pankrein", wie er es nannte,
behandelte er gesunde und zuckerkranke Hunde und
fasste seine Beobachtungen 1921 auf Französisch in
einem renommierten Fachblatt zusammen

39. Die industrielle Herstellung von Rinderinsulin

40. Diabetes mellitus Typ II
Symptome
• oft jahrelang keine fassbaren Symptome
• im Gegensatz zum Typ I Diabetes geht der Typ II Diabetes eher selten
mit einer Gewichtsabnahme und nur bei massiv erhöhten
Blutzuckerwerten mit vermehrtem Wasserlassen und Durstgefühl einher
• häufig bestehen zu Beginn unspezifische Symptome wie Müdigkeit,
Schwäche, Sehstörungen und Infektneigung wie z. B. häufige Blasen-
entzündungen
• Diagnose häufig erst nach Jahren durch Zufall gestellt
Ursachen
• Übergewicht, Bewegungsmangel + genetische Faktoren
(Insulinresistenz)

41. Schädigung der kleinen Blutgefäße (Mikroangiopathie):
-Durchblutungsstörungen der kleinen arteriellen Blutgefasse, wodurch versch.
Organe geschädigt werden können: Augen (diabetische Retinopathie, Nieren
(diabetische Nephropathie), periphere Nerven (Neuropathie)
Schädigung der großen Blutgefäße (Makroangiopathie)
-Bildung von Ablagerungen und Verkalkungen in den Gefäßwänden:
-Durchblutungsstörungen, Gefäßwandversteifungen
-periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK), Herzinfarkt, Schlaganfall
75.2 % Bluthochdruck
11.9% Diabetische Retinopathie
10.6% Neuropathie
9.1% Herzinfarkt
7.4% pAVK
4.7% Schlaganfall
3.3% Nephropathie (Niereninsuffizienz)
1.7% Diabetisches Fuß-Syndrom
0.8% Amputation
0.3% Erblindung
Chronische Komplikationen von Diabetes mellitus

42. Chronische Komplikationen von Diabetes mellitus

43. Chronische Komplikationen von Diabetes mellitus
Ursachen des Diabetischen Fuß-Syndroms: Durchblutungsstörungen der Extremität
und/oder vermindertes Schmerzempfinden