Downloaden Sie, um offline zu lesen
![Seite 6 von 184
1 Einführung
Alexander Nast, Berthold Rzany
1.1 Bedarfsanalyse/Probleme in der Versorgung der Patienten
Die Psoriasis vulgaris stellt eine häufige und fast immer chronisch verlaufende
dermatologische Erkrankung dar.
Die Inzidenz der Psoriasis vulgaris beträgt in den westlichen Industrienationen 1,5
bis 2% [1]
. In Deutschland sind somit etwa 1,6 Millionen Menschen von der Erkran-
kung betroffen. Bei über 90% der Patienten kommt es zu einem chronischen Verlauf
[1]
.
Die erkrankten Patienten leiden an einer deutlichen Einschränkung der Le-
bensqualität durch ihre Erkrankung an der Psoriasis vulgaris.
Untersuchungen zur Einschränkung der Lebensqualität bei den Patienten haben er-
geben, dass durch die Erkrankung in Abhängigkeit vom Schweregrad eine erhebliche
Belastung in Form einer Behinderung bzw. psychosozialen Stigmatisierung bestehen
kann [2]
. In Patientenbefragungen wurde eine Beeinträchtigung der Lebensqualität
festgestellt, die u.a. vergleichbar ist mit der eines Typ 2 Diabetes oder einer chroni-
schen Lungenerkrankung [3]
.
Die aktuelle Versorgung der Patienten führt zu einer geringen Zufriedenheit der
Patienten mit ihren Therapien, zudem besteht eine schlechte Compliance.
Aus Patientenbefragungen ist bekannt, dass nur ca. ein Viertel der Patienten eine
hohe Zufriedenheit mit ihrem Therapieerfolg angeben, wohingegen gut 50% eine
mittlere und ca. ein Fünftel eine geringe Zufriedenheit angeben [4]
. Zudem besteht
eine hohe Rate an Noncompliance bzgl. der Einnahme von Medikamenten von bis zu
40% [5]
. Gründe dafür sind u. a. schlechte Verträglichkeit, Angst sowie mangelnde
Information des Patienten bzgl. möglicherweise auftretender unerwünschter Arznei-
mittelwirkungen, schlechte Wirksamkeit, hoher Aufwand.
Die Auswahl der Therapieverfahren ist oft nicht evidenzbasiert. Es bestehen
starke regionale Unterschiede im Einsatz der Therapieoptionen.
Erfahrungen zeigen, dass die Therapieauswahl für Patienten mit Psoriasis vulgaris
oftmals noch auf tradierten Konzepten beruht, ohne dass genaue evidenzbasierte
Kenntnisse bzgl. der tatsächlichen Wirksamkeit der einzelnen Therapieoptionen be-
rücksichtigt werden. Zudem werden systemische Therapien auf Grund des gesteiger-
ten Aufwandes in der Überwachung der Patienten bzgl. etwaiger unerwünschter Arz-
neimittelwirkungen sowie teilweise multipler Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
nur zurückhaltend und zögerlich eingesetzt.
Die Gesamtkosten durch die Erkrankung stellen eine hohe volkswirtschaftliche
Belastung dar.
Pro Psoriasispatient entstehen unter Berücksichtigung der Kosten für die gesetzliche
Kranken- und Rentenversicherung (z. B. durch Arbeitsunfähigkeit) sowie Kosten für
den Patienten selbst (z. B. für Basistherapeutika) Krankheitskosten von ca. 2.866 €
pro Jahr [6]
. Im Jahr 2002 wurden ca. 20.000 Patienten mit Psoriasis vulgaris statio-
när behandelt, vorwiegend Initialbehandlungen und bei schweren Schüben. Bei der
AOK West ergaben sich aufgrund der Psoriasis vulgaris bei männlichen Versicherten](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-6-320.jpg)
![Seite 7 von 184
7,35 und bei weiblichen Versicherten 4,94 Arbeitsunfähigkeitsfälle / 10.000 Versi-
cherte (28 bzw. 27 Tage) pro Jahr [7]
.
1.2 Ziele der Leitlinie
Allgemeines Ziel der Leitlinie ist es, Dermatologen in der Praxis und Klinik eine ak-
zeptierte, evidenzbasierte Entscheidungshilfe für die Auswahl sowie Durchführung
einer geeigneten und suffizienten Therapie für Patienten mit Psoriasis vulgaris zur
Verfügung zu stellen. Schwerpunkt der Leitlinie stellt die Induktionstherapie der leich-
ten bis schweren Psoriasis vom Plaque-Typ bei männlichen und weiblichen Erwach-
senen dar.
Verbesserung der Versorgung der Patienten durch Umsetzung der Empfehlun-
gen der Leitlinie und Optimierung der Kenntnisse der Ärzte bzgl. der in den
Studien nachgewiesenen Wirksamkeit
Die persönlichen Erfahrungen und tradierten Therapiekonzepte der Ärzte bzgl. der
Wirksamkeit der einzelnen Therapien der Psoriasis vulgaris sollen ergänzt und ge-
gebenenfalls ersetzt werden durch eine evidenzbasierte Beurteilung der zu erwar-
tenden Erfolge der jeweiligen Therapieoptionen.
Hilfe zur optimalen Durchführung der Therapien
Insbesondere durch die ausführliche Darstellung der systemischen sowie Foto-, und
fotochemischen Therapien mit einer genauen Beschreibung der Anwendung und mit
Hinweisen zu Sicherheitsaspekten sollen Vorbehalte gegenüber diesen Therapiever-
fahren auf Seiten der Ärzte und Patienten abgebaut werden und ihre rechtzeitige,
suffiziente und optimale Durchführung sichergestellt werden. Durch eine rechtzeitige
Einleitung von suffizienten Therapien sollen schwere Verläufe, die oftmals zu statio-
närer Aufnahme und Arbeitsunfähigkeit führen, reduziert werden.
Verbesserung des Kenntnisstandes der Patienten zu den bestehenden Thera-
pieoptionen
Eine zusätzliche für Patienten bearbeitete Version der Leitlinie ist in Vorbereitung.
Diese soll den Patienten einen Überblick über die möglichen Therapien bieten und
den Kenntnisstand bzgl. möglicher Komplikationen sowie der optimalen Durchfüh-
rung der Therapien erhöhen.
Förderung der Compliance
Eine gute Compliance ist oftmals verbunden mit einem für den Patienten gut vertret-
baren Verhältnis von Nutzen zu Aufwand, Kosten und unerwünschten Wirkungen.
Durch die individuelle Auswahl besonders effektiver Therapien, auch unter Berück-
sichtigung der in neuen Studien erfassten Quality of Life Parameter, soll für den Pati-
enten ein besonders hoher Nutzen der Therapie sichergestellt werden. Durch die
Hinweise zur Behandlung und Vermeidung von unerwünschten Wirkungen sollen
diese vermieden bzw. reduziert und hierdurch die Compliance zusätzlich gefördert
werden.
1.3 Hinweise zur Anwendung der Leitlinie
Mit den in dieser Arbeit verwandten Personen- und Berufsbezeichnungen sind, auch
wenn sie nur in einer Form auftreten, gleichwertig beide Geschlechter gemeint.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-7-320.jpg)
![Seite 8 von 184
Diese Leitlinie richtet sich an Dermatologen in Klinik und Praxis und andere medizini-
sche Fachrichtungen, die an der Behandlung der Psoriasis vulgaris beteiligt sind.
Darüber hinaus ist eine für Patienten bearbeitete Version der Leitlinie in Vorberei-
tung.
Desweiteren soll sie Kostenträgern und politischen Entscheidungsträgern zur Orien-
tierung dienen.
Bei der Darstellung der Therapien wurde eine bewusste Beschränkung auf die
aus der Sicht der Experten besonders relevanten Aspekte vorgenommen. As-
pekte, die nicht speziell für eine bestimmte Intervention von Bedeutung sind,
sondern der allgemeinen ärztlichen Sorgfaltspflicht entsprechen, wie das Prü-
fen von Unverträglichkeiten und Allergien gegenüber bestimmten Arzneimit-
teln, der Ausschluss von Gegenanzeigen u.a. wurden nicht einzeln aufgeführt,
sondern werden als Teil der ärztlichen Sorgfaltspflicht vorausgesetzt.
Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Angaben sowie unter
Berücksichtigung der Produktinformationen der Hersteller zu überprüfen, ob die ge-
gebene Empfehlung für Dosierungen oder Angabe von Gegenanzeigen, Arzneimittel-
interaktion u. a. in der Leitlinie vollständig und aktuell sind. Jede Dosierung oder Ap-
plikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers.
Autoren und Verlag bitten jeden Benutzer um das Mitteilen eventuell auffallender
Ungenauigkeiten.
Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Die Er-
kenntnisse über die vorhandenen Therapien sowie neue Therapieoptionen nehmen
beständig zu. Bei der Erstellung der Leitlinie wurde größte Sorgfalt darauf verwandt,
dass die Angaben dem aktuellen Wissenstand bei Fertigstellung der Leitlinie ent-
sprechen. Der Benutzer wird dazu aufgefordert, sich über neue Erkenntnisse nach
Publikation der Leitlinie ständig selbst zu informieren.
1.4 Methodik
Eine ausführliche Beschreibung der Methodik der Leitlinienerstellung sowie der Vor-
gehensweise findet sich im Methodenreport zur Leitlinie (www.psoriasis-leitlinie.de).
Als Grundlage für die Konzeption dieser Leitlinie wurde die niederländische Arbeit mit
dem Titel „Richtlijn foto(chemo)therapie en systemische therapie bij ernstige chroni-
sche plaque psoriasis“ verwendet [8]
.
Kapitelanordnung
An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass die Reihenfolge der Kapitel wie folgt
gewählt wurde: Topische Therapie, Fototherapie, Systemische Therapie sowie Sons-
tige Therapien. Die einzelnen Unterkapitel sind alphabetisch angeordnet und stellen
keine Wertung in Bezug auf Wirksamkeit und Anwendungsempfehlungen dar.
Datenbasis
Zur Beurteilung der Effektivität der einzelnen Therapieverfahren wurde eine systema-
tische Literaturrecherche mit Stand Mai 2005 durchgeführt, die ca. 6224 Publikatio-
nen erfasste und von denen schließlich 142 Studien entsprechend der Einschlusskri-
terien dieser Leitlinie (siehe Anlage 1) zur Bewertung der Effektivität berücksichtigt
wurden. Diese Studien wurden hinsichtlich ihrer methodischen Qualität anhand eines
Literaturbeurteilungsformulars (LBF) begutachtet. Die anderen Aspekte wurden ent-
sprechend vorliegender Literatur ohne systematische Auswertung sowie unter Be-
rücksichtigung der langjährigen persönlichen Erfahrungen der Experten beurteilt.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-8-320.jpg)
![Seite 9 von 184
Systematische Übersichtsarbeit zu topischen Therapien [9]
In der systematischen Übersichtarbeit von Mason et al. zur topischen Therapie wer-
den Berechnungen zum Vergleich Verum gegen Placebo sowie „head-to-head-trials“
mit direktem Vergleich zweier Therapien durchgeführt. Die Wirksamkeit ist umso
größer, je stärker der Wert von Null differiert (die Maximalwerte in der Mason-Arbeit
liegen bei 1,5 - 2). Um eine statistische Signifikanz zu erreichen, darf das 95%ige
Konfidenzintervall die Null nicht mit einschließen.
Studien, die bereits in der Mason-Arbeit erfasst wurden, sind nicht zusätzlich mittels
LBF ausgewertet worden. Um für die Mason-Arbeit bei der Betrachtung einer Thera-
pieart den maximalen Evidenzgrad A1 vergeben zu können, muss die Berechnung
der Wirksamkeitsdaten in der entsprechenden Metaanalyse mindestens drei Studien
einschließen.
Berechnung der Tagesmedikamentenkosten
Für die vergleichende Bewertung der Kosten der Antipsoriatika wird in der vorliegen-
den Leitlinie aus Gründen der Standardisierung ein Modellpatient mit folgenden
Merkmalen zugrundegelegt:
- männlicher Patient, Alter: 45 Jahre, Größe: 1,80 m, Körpergewicht: 75 kg
- Befall von 10% der Körperoberfläche
- PASI von 10
- keine Komorbidität
- keine aktuelle Vorbehandlung
Der mittlere Salbenverbrauch bei topischer Therapie wird auf 5 g pro Anwendung,
bei zweimaliger Applikation täglich somit auf 10 g taxiert. Berücksichtigt wurden die
Preise nach Roter Liste 2006 für mittlere Packungsgrößen (N2) [10]
.
Evidenzbewertung
Die Wirksamkeit jeder Intervention wurde nach evidenzbasierten Kriterien durchge-
führt.
Jede einzelne Studie wurde mit einem Evidenzgrad bzgl. ihrer methodischen Quali-
tät beurteilt:
A1 Meta-Analyse, die wenigstens eine randomisierte Studie vom A2-Level bein-
haltet, wobei die Ergebnisse unterschiedlicher Studien konsistent sind
A2 Randomisierte, doppelblind klinisch vergleichende Studie von guter Qualität
(z. B. Fallzahlberechnung, Flussdiagramm, ITT-Analyse, ausreichender Um-
fang)
B Randomisierte, klinische Studie von weniger guter Qualität oder andere ver-
gleichende Studie (nicht-randomisiert: Kohorten-, oder Fall-Kontroll-Studie)
C Nicht-vergleichende Studie
D Expertenmeinung
Die Gesamtlage der Evidenz zu einer Intervention als Monotherapie erhielt zusätzlich
für die Effektivitätsbeurteilung ein Evidenzniveau:
1 Studien vom Evidenzgrad A1 oder Studien mit überwiegend übereinstimmen-
den Ergebnissen vom Evidenzgrad A2
2 Studien vom Evidenzgrad A2 oder Studien mit überwiegend übereinstimmen-
den Ergebnissen vom Evidenzgrad B
3 Studien vom Evidenzgrad B oder Studien mit überwiegend übereinstimmen-
den Ergebnissen vom Evidenzgrad C](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-9-320.jpg)
![Seite 17 von 184
3 Basistherapie
Ulrich Mrowietz, Matthias Augustin
Zur Basistherapie der Psoriasis vulgaris zählt die topische Anwendung der wirkstoff-
freien Salbengrundlagen sowie der topischen Zubereitungen von Harnstoff (3 - 10%)
und Salicylsäure (3 - 10%). Diese Basistherapeutika stellen in der begleitenden Be-
handlung aller akuten Psoriasis-Schweregrade sowie in der Intervalltherapie einen
international anerkannten Therapiestandard dar [11-25]
. Allerdings gibt es nur eine ge-
ringe Anzahl guter klinischer Studien, in denen die Wirksamkeit dieser Topika unter
kontrollierten, vergleichenden Bedingungen geprüft wurde [26-29]
.
In der vorliegenden Leitlinie wird die phasengerechte Anwendung der Basistherapeu-
tika vorausgesetzt, nicht aber einer Bewertung unterzogen.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-17-320.jpg)
![Seite 23 von 184
5 Topische Therapie
5.1 Calcineurin-Inhibitoren
Ulrich Mrowietz, Hans-Michael Ockenfels, Inga Kreiselmaier
Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung
Calcineurin-Inhibitoren
Erstzulassung in Deutschland
Pimecrolimus
Tacrolimus
2002 (atopische Dermatitis, keine Zulassung für
Psoriasis vulgaris)
2002 (atopische Dermatitis, keine Zulassung für
Psoriasis vulgaris)
Empfohlene Initialdosis Protopic®
-Anwendung im Gesicht: Beginn mit
0,03%iger Salbe, später Dosissteigerung auf
0,1%ige Salbe
Elidel®
-Creme: 1 - 2 x/d
Empfohlene Erhaltungsdosis individuelle Therapieanpassung
Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach ca. 2 Wochen
Ansprechrate keine Daten verfügbar
Wesentliche Gegenanzeigen keine Anwendung in der Schwangerschaft und
Stillzeit aufgrund fehlender Erfahrungen
Wichtige UAW Brennen der Haut, erhöhte Rate an Hautinfektio-
nen
Wichtige Arzneimittelinteraktionen keine bekannt
Sonstiges cave: keine Kombination mit Fototherapie
Einleitung
Topische Calcineurin-Inhibitoren (Tabelle 3) sind in Deutschland zur Therapie des
atopischen Ekzems zugelassen. Ihr Einsatz bei der Psoriasis vulgaris beruht auf den
Ergebnissen klinischer Studien, die schon 1998 eine sehr gute Wirkung für okklusiv
angewandtes Pimecrolimus [30]
und 1999 für Tacrolimus [31]
gezeigt hatten. Bei Pati-
enten mit Psoriasis vulgaris konnte Tacrolimus-Salbe bei nicht-okklusiver Anwen-
dung jedoch keinen signifikanten Therapieeffekt erzielen [32]
. In der Folge zeigten
Untersuchungen die Wirksamkeit topischer Calcineurin-Inhibitoren bei der Therapie
von Psoriasis-Läsionen im Gesichtsbereich, in den Intertrigines und im Genito-Anal-
Bereich [33-35]
. Eine Zulassung für die Psoriasis vulgaris besteht bislang nicht. Syn-
onym werden die Calcineurin-Inhibitoren auch als „topische Immunmodulatoren“ und
„Makrolide“ bezeichnet.
Zwei Wirkstoffe sind in Deutschland verfügbar, Tacrolimus (Protopic®
) und Pimecro-
limus (Elidel®
, Douglan®
). Tacrolimus ist als Salbe in den Konzentrationen 0,03% und
0,1% erhältlich. Pimecrolimus als Creme mit einer Konzentration von 1%.
Die Wirkstärke der Calcineurin-Inhibitoren ist der eines Klasse II-Kortikoides ähnlich.
Ein Vorteil für die Anwendung in den kortikoidsensiblen Arealen Gesicht, Körperfal-
ten und Genito-Anal-Bereich liegt in der fehlenden atrophogenen Wirkung.
Tacrolimus ist als Prograf®
zur systemischen Therapie von Patienten mit Organ-
transplantationen zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen zugelassen. Obgleich
eine multizentrische Studie die Wirkung von systemisch verabreichtem Tacrolimus](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-23-320.jpg)
![Seite 24 von 184
nachgewiesen hat, besitzt das Medikament für die systemische Therapie der Psoria-
sis vulgaris heute keine Bedeutung [36]
.
Wirkmechanismus
Die Calcineurin-Inhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus haben einen gleichartigen
Wirkmechanismus. Die wichtigste pharmakologische Wirkung ist die Hemmung des
ubiquitären zytoplasmatischen Enzyms Calcineurin-Phosphatase. In T-Lymphozyten
führt die Hemmung der Calcineurin-Phosphatase zur Hemmung der Translokation
des so genannten „Nuclear Factors of Activated T-Cells“ (NFATs). Dieser Transkrip-
tionsfaktor ist vor allem für die verstärkte Bildung von Interleukin 2, des wichtigsten
autokrinen Wachstumsfaktors für T-Zellen verantwortlich. Neben Interleukin 2 wird
auch die Bildung anderer entzündungsfördernder Zytokine wie Tumor-Nekrose-
Faktor α und Interferon γ vermindert [37, 38]
. Dieser Mechanismus entspricht dem von
Ciclosporin.
Vermittelt wird die Hemmung der Enzymaktivität von Calcineurin durch die Bindung
von Tacrolimus und Pimecrolimus an das gleiche Bindungsprotein Makrophilin-12
(synonym: FK-bindendes Protein-12, FKBP-12) [39]
.
Zusätzlich zu den Wirkungen auf T-Zellen hemmen Calcineurin-Inhibitoren die Akti-
vierung von Mastzellen [40]
. Während Tacrolimus auch mit der Antigen-Präsentation
interferiert, scheint Pimecrolimus hier ohne Wirkung zu sein [41, 42]
.
Dosierung und Dosierungsschema
Die Anwendung von topischem Tacrolimus und Pimecrolimus erfolgt meist ein- bis
zweimal täglich. Häufig wird eine kurzzeitige Vortherapie mit topischen Kortikoiden
durchgeführt. Die Calcineurin-Inhibitoren werden auch zur Erhaltungs- oder Intervall-
therapie eingesetzt.
Bei der Anwendung im Gesichtsbereich sollte mit Protopic®
zunächst mit der
0,03%igen Salbe behandelt werden, treten keine Reizungen auf, kann im Folgenden
mit der 0,1%igen Form weiter behandelt werden. Da pimecrolimushaltige Creme nur
in einer Konzentration vorliegt, ist hier ein gestuftes Vorgehen nicht nötig.
Die Behandlung mit topischen Calcineurin-Inhibitoren sollte bis zur weitgehenden
Erscheinungsfreiheit erfolgen und anschließend mit hautpflegenden Externa fortge-
setzt werden.
Wirksamkeit
Eine Studie erfüllt die Einschlusskriterien der Leitlinie, die mit dem Evidenzgrad B [43]
bewertet wurde. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 4.
In der Studie von Carroll et al. (EG B) wurde die Kombination von topischer Tacroli-
mus Salbe 0,1% zusammen mit einem 6%igen Salicylsäuregel im Vergleich zum Sa-
licylsäuregel alleine bei Psoriasis vulgaris untersucht [43]
. Hierbei zeigten sich nach
acht Wochen der Therapie nur geringfügige Unterschiede in der Wirksamkeit.
In weiteren Publikationen, die die Einschlusskriterien der Leitlinie nicht erfüllen, wur-
den sowohl Tacrolimus als auch Pimecrolimus topisch bei Psoriasis vulgaris unter-
sucht.
In experimentellen Untersuchungen unter Verwendung des Psoriasis Plaque Tests
zeigten sowohl Tacrolimus als auch Pimecrolimus gegenüber der Vehikel-Kontrolle
hochsignifikante Unterschiede in der Wirksamkeit. Unter diesen Versuchsbedingun-](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-24-320.jpg)
![Seite 25 von 184
gen war die Wirksamkeit bei der Psoriasis vulgaris vergleichbar mit der von Clobeta-
sol, einem Klasse IV-Kortikoid [30, 31]
. Ohne Okklusion fand sich für Tacrolimus-Salbe
0,1% keine signifikante Wirksamkeit [32]
. Für Pimecrolimus konnte eine gegenüber
der Vehikelkontrolle signifikante Wirkung bei der Psoriasis vulgaris bei nicht-
okklusiver Anwendung nur unter Verwendung einer neuen galenischen Formulierung
erreicht werden, die noch nicht zur allgemeinen Verfügung steht [44]
. Über eine klini-
sche Routine-Anwendung von Calcineurin-Inhibitorenn unter Okklusion lagen keine
Untersuchungen vor. Da Calcineurin-Inhibitoren lokal irritierend wirken können und
Tacrolimus nur in einer Salbengrundlage vorliegt, kann die Anwendung unter Okklu-
sion in der klinischen Routine zurzeit nicht empfohlen werden.
In einer doppelblinden, randomisierten vehikelkontrollierten Studie bei Patienten mit
intertriginöser Psoriasis zeigte sich eine sehr gute, gegenüber der Grundlage signifi-
kante, Wirkung von pimecrolimushaltiger Creme (1%). Nach acht Wochen Therapie
zeigte sich bei 71,4% der mit Pimecrolimus topisch behandelten Patienten das Krite-
rium „fast erscheinungsfrei / erscheinungsfrei“ erfüllt, in der Vehikelgruppe war das
bei 20,7% der Patienten der Fall [34]
.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung ist ein Brennen unmittelbar nach
dem Auftragen. Dies scheint bei Tacrolimus etwas stärker ausgeprägt zu sein, als bei
Pimecrolimus. Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung ist bei den meisten Patienten
nur zu Beginn der Therapie vorhanden und verschwindet bei Fortsetzung der Thera-
pie. Nur bei wenigen Patienten führt ein dauerhaftes Brennen bei der Anwendung
zum Abbruch der Therapie.
Da die Calcineurin-Inhibitoren durch ihre hemmende Wirkung auf die T-Zell-
Aktivierung in das lokale Immunsystem der Haut eingreifen, kommt es unter der Be-
handlung mit topischen Calcineurin-Inhibitoren gehäuft zu Infektionen der Haut mit
Bakterien (Follikulitis) oder Viren (HPV-induzierte Erkrankungen wie z. B. Verrucae
vulgares, Herpes simplex-Infektionen).
In Tiermodellen ergaben sich Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung
von Calcineurin-Inhibitoren und UV-Licht zu einer erhöhten Rate epithelialer Tumo-
ren führt. Bei der Anwendung am Menschen konnte dies bisher nicht beobachtet
werden. Jedoch sollten Calcineurin-Inhibitoren nicht in Kombination mit UVB oder
PUVA verwendet werden.
Tabelle 4: Auswahl wesentlicher UAW
Sehr häufig Hautbrennen, Juckreiz im Bereich der Auftragsstelle
Häufig Wärmegefühl, Rötung, Schmerzen, Reizung, Parästhesien, Erytheme im Be-
reich der Auftragsstelle, Herpes-Virus Infektionen, Follikulitis
Gelegentlich Molluscum contagiosum, Papillome, verstärkte Desquamation, Austrocknung
der Haut, Ödeme, Exazerbation der atopischen Dermatitis
Selten -
Sehr selten -
Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit
Für Calcineurin-Inhibitoren gibt es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Auf-
grund der fehlenden Erfahrung wird jedoch empfohlen, Pimecrolimus und Tacrolimus
auch topisch nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit einzusetzen.
Vermeidung / Behandlung von UAW](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-25-320.jpg)
![Seite 27 von 184
mus wird wegen der fetten Salbengrundlage im Gesichtsbereich gelegentlich als
kosmetisch störend empfunden.
Von ärztlicher Seite ist der Off-label-use zu bedenken, der eine sorgfältige Dokumen-
tation und Begründung der Verordnung erfordert.
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Calcineurin-Inhibitoren
(mittlerer Preis Protopic®
und Elidel®
) belaufen sich auf 5,46 € [10]
.
Die Medikamentenkosten betragen für eine 30 g Tube Protopic 0,03% oder Elidel-
Creme 44,36 €, für 30 g Protopic 0,1% 48,72 €.
Besonderheiten
Keine
Kombinationstherapie
Über eine Kombinationstherapie von topischen Calcineurin-Inhibitoren mit anderen
topischen oder systemischen Behandlungen liegen für die Indikation Psoriasis vulga-
ris keine Erfahrungen vor.
Eine Kombination mit UV-Licht sollte aus den oben genannten Gründen nicht durch-
geführt werden.
Zusammenfassende Beurteilung
Von drei bewerteten Studien zur Therapie mit topischen Calcineurin-Inhibitoren (Pi-
mecrolimus, Tacrolimus) erfüllt eine Studie die Einschlusskriterien der Leitlinie. Da-
her kann die Wirksamkeit einer Therapie der Psoriasis vulgaris mit topischen Calci-
neurin-Inhibitoren derzeit nur mit Evidenzniveau 4 bewertet werden. Aus den bisheri-
gen Studien ergibt sich kein Hinweis für einen Nutzen der Monotherapie mit den zur
Vefügung stehenden Makrolidpräparaten. Aus anderen Studien zeigt sich jedoch,
dass die topischen Calcineurin-Inhibitoren bei Psoriasis vulgaris in den kortikosteroi-
dempfindlichen Arealen v. a. Gesicht, Körperfalten, Genito-Anal-Bereich sinnvoll ein-
gesetzt werden können.
Da keine Zulassung für die Psoriasis vulgaris besteht, kann die Therapie mit topi-
schen Calcineurin-Inhibitoren nur im Off-label-use durchgeführt werden.
Die Verträglichkeit ist im Allgemeinen gut. Daten zur Langzeitsicherheit liegen auf-
grund der relativ kurzen Anwendungszeit noch nicht vor.
Eine breite Anwendung als first-line Therapie erscheint aufgrund der bestehenden
Datenlage nicht gerechtfertigt.
Therapieempfehlung
Tacrolimus und Pimecrolimus topisch angewendet 1 - 2x/d können
zur Behandlung der Psoriasis vulgaris bei besonderen Lokalisatio-
"](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-27-320.jpg)
![Seite 29 von 184
5.2 Dithranol
Ulrich Mrowietz, Hans-Michael Ockenfels, Inga Kreiselmaier
Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung
Dithranol
Erstzulassung in Deutschland
Psoralon®
Psoradexan®
Micanol®
1983 (Psoriasis vulgaris)
1994 (Psoriasis vulgaris)
1997 (Psoriasis vulgaris)
Empfohlene Kontrollparameter Intensität der Irritation der Haut
Empfohlene Initialdosis Beginn mit 0,5%iger Zubereitung für die Langzeit-
therapie oder 1%iger für die Kurzkontakt-
Therapie, dann nach Verträglichkeit steigern
Empfohlene Erhaltungsdosis nicht zur Erhaltungstherapie empfohlen
Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 2 - 3 Wochen
Ansprechrate deutliche Besserung oder vollständiges Abheilen
der Hautläsionen bei 30 - 50% der Patienten (EN
2)
Wesentliche Gegenanzeigen akute, erythrodermische Formen der Psoriasis
vulgaris, pustulose Psoriasis
Wichtige UAW Brennen und Rötung der Haut in über > 10%
Wichtige Arzneimittelinteraktionen -
Sonstiges -
Einleitung
Seit der Beschreibung und Einführung von Dithranol (Tabelle 5), einem syntheti-
schen Teerderivat, durch Galewski und Unna im Jahre 1916 war Dithranol (1,8-
Dihydroxy-9-anthron, Synonyme: Antralin und Cignolin) bis in die frühen 80er Jahren
sicherlich das in Europa meistverwendete Lokaltherapeutikum bei Psoriasis vulgaris.
Erst durch die Einführung anderer Lokaltherapeutika (Glukokortikosteroide, Vitamin
D3-Derivate) wurde Dithranol zunehmend, insbesondere im ambulanten Bereich, auf
Grund seiner hautirritierenden und verfärbenden Wirkung abgelöst. Dithranol wird zur
Behandlung der Psoriasis vulgaris überwiegend für stationäre Patienten als Rezeptur
angewendet und steht ferner in Deutschland in folgenden zugelassenen Lokalthera-
peutika zur Verfügung:
1. Psoradexan®
, Psoradexan®
mite und Psoradexan®
forte mit 0,5%, 1% bzw.
2% Dithranol
2. Psoralon®
MT 0,5%, 1%, 2% und 3%
3. Micanol®
Creme 1% und 3%
Wirkmechanismus
Dithranol unterdrückt die Zellproliferation in vitro und in vivo. Es hemmt weiterhin
neutrophile Granulozyten und Monozyten [45, 46]
, die Migration von Leukozyten und
die Proliferation von Lymphozyten [47]
und hat eine starke antiproliferative Wirkung
auf Keratinozyten [48]
. Die antiproliferative Wirkung auf Keratinozyten wird durch die
Hemmung des epidermalen Wachstumfaktorrezeptors (EGF) und die Bindung des
Liganden an den EGF-Rezeptor, die Hemmung der Sekretion des Zytokins-TGF-α
von Keratinozyten als auch die Hemmung der notwendigen Signalübertragungskas-](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-29-320.jpg)
![Seite 30 von 184
kade durch Protein-Tyrosinkinase (PTK) erklärt [49-51]
. Neben den keratinozytären
Zytokinen findet man auch, vielleicht ausschließlich durch einen DNA-inhibierenden
Effekt, eine deutliche Inhibition der inflammatorischen Zytokine Il-6 und Il-8 aus Mo-
nozyten [45]
.
Dithranol kann nach topischem Auftragen auf die Haut im Blut nicht signifikant nach-
gewiesen werden. Es stellt eine lipophile Substanz dar, welche schnell an Zellen bin-
det. Der Wirkstoff zerfällt ebenso schnell in seine Autooxidationsprodukte Danthron
und Dianthron und wird über die Niere ausgeschieden. Der Oxidierung von Anthralin
zu freien Radikalen, der schnellen Bindung an Zellen und der dadurch hervorgerufe-
nen Hemmung von DNA-Synthese, zellulären Enzymen und Mitochondrien wird heu-
te weiterhin die Hauptwirkungsweise von Dithranol zugeschrieben [52, 53]
.
Interessanterweise beobachtet man bei mit Dithranol behandelten Patienten eine
Abheilung sowohl von behandelter als auch von unbehandelter Haut, welche nicht
durch zirkulierende Dithranolspiegel, sondern durch zirkulierende und somit von be-
handelten Plaques beeinflusste T-Lymphozyten als beobachteter indirekter Effekt
erklärt werden soll [54]
.
Dosierung und Dosierungsschema
Die Behandlung erfolgt im ambulanten Bereich bevorzugt als Minuten- oder Kurzkon-
takttherapie (Psoralon®
MT und Micanol®
) sowie im stationären Bereich bzw. im am-
bulanten Bereich bei Patienten mit Erfahrung in der Anwendung von Dithranol auch
als „klassische“ Dithranoltherapie.
Zur Auswahl der Anfangsdosierung sind anamnestisch Hautempfindlichkeit und eine
eventuelle Vorerfahrung des Patienten mit Dithranol zu erfragen.
a) Minuten- / Kurzkontakttherapie
Psoralon®
MT Salbe oder Micanol®
1% Creme wird in den ersten Tagen
zehn Minuten auf den betroffenen Hautstellen belassen und anschließend
mittels lauwarmen Wassers abgespült. Es sollte keine Seife zum Abspülen
verwendet werden. In den darauffolgenden Tagen wird die Einwirkzeit all-
mählich bei beiden Präparaten auf 30 Minuten verlängert. Psoralon®
MT
Salbe sollte im weiteren Verlauf auf 1, 2 bzw. 3% gesteigert werden, wobei
eine Anwendungszeit von 10 - 30 Minuten an jeweils drei bis vier Tage avi-
siert werden sollte. Bei Micanol®
wird direkt nach ca. einer Woche die Um-
setzung von 1 auf 3% empfohlen und bei auftretenden unerwünschten
Arzneimittelwirkungen (Hautirritation, Reizung) wieder die Rückkehr zur
geringeren Konzentration (1%) empfohlen.
b) „Klassische“ Dithranoltherapie
Es wird hier ebenfalls mit der schwächsten Konzentration die Behandlung
des psoriatischen Plaques begonnen (0,1%), wobei eine Applikation 2x/d
morgens und abends dünn auf die Plaques durchgeführt wird. Die Salbe
wird nicht abgewaschen! Die Steigerungsraten werden an den Grad der
Hautreizung angepasst. Üblicherweise erfolgt je nach Hautreizung eine
Verdopplung der Konzentration alle drei Tage, wobei eine Zielkonzentrati-
on von 1 - 3% angestrebt werden sollte, ggf. Reduktion der Dosis bei star-
ken Hautreizungen.
Die Anwendung erfolgt über vier bis sechs Wochen, der Eintritt einer spürbaren Bes-
serung der Psoriasis vulgaris ist nach zwei bis drei Wochen zu erwarten.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-30-320.jpg)
![Seite 31 von 184
Ein Rebound-Phänomen nach Therapieende ist nicht beschrieben. Untersuchungen
zur intermittierenden Anwendung (z. B. 2 - 4x/Monat) zur Rezidivprophylaxe liegen
nicht vor und eine solche Anwendung wird nicht empfohlen.
Wirksamkeit
In der Literatur findet sich oftmals der Hinweis, dass „Dithranol eines der ältesten und
bestwirksamsten Lokaltherapeutika zur Behandlung der Plaque-Psoriasis“ ist [55]
. Die
klinische Erfahrung mit Dithranol ist um vieles größer, als die Dokumentation der
Wirksamkeit einer Dithranoltherapie in klinischen Studien.
Insgesamt erfüllen 14 Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurde be-
züglich einer Monotherapie mit Dithranol eine Studie mit dem Evidenzgrad A2
[56]
,
zehn mit dem Evidenzgrad B [57-66]
und eine mit dem Evidenzgrad C [55]
bewertet.
Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 2.
In Studien zur Kurzkontakttherapie zeigten Monastirli et al. (EG A2) bei 23 Patienten
nach sechs Wochen eine Reduktion des PASI-Wertes von 8,01 +/- 1,44 auf 1,21 +/-1
[56]
. Eine gute Wirksamkeit der Kurzkontakt-Dithranolbehandlung zeigte sich auch in
den Studien von Agrup et al. (EG B, 27 von 36 Patienten erreichten eine vollständige
oder fast vollständige Abheilung der Läsionen nach fünf Wochen, Dithranol Stift vs.
Dithranol Paste), Prins et al. (EG B, 8 von 8 nach durchschnittlich 12,3 bzw. 6 von 8
nach 13,1 Wochen, 2x/d vs. 3x/W) sowie de Mare et al. (EG B, 14 von 20 Patienten
vollständige oder fast vollständige Abheilung der Läsionen nach sechs Wochen) [58,
60, 66]
.
Auf Grundlage der vorliegenden Daten kann weder die klassische Therapie gegen-
über der Minutentherapie [59]
noch die Verwendung des moderneren Präparates Mi-
canol®
gegen herkömmlichen Dithranol-Rezepturen favorisiert werden.
Salicylsäure wird in den Fertigpräparaten (Psoralon®
MT Salbe) in einer Konzentrati-
on von 0,2% aus antioxidativen Gründen hinzugesetzt, höhere Konzentrationen von
Salicylsäure (z. B. 2%) haben wie in der Studie von de Mare et al. (EG B) keinen zu-
sätzlichen positiven therapeutischen Effekt gezeigt [60]
.
Mason et al. (EG A1) beschreiben in ihrer Übersichtsarbeit zur topischen Therapie
der Psoriasis vulgaris mit Dithranol drei Studien [9]
. Bei einem 95% Konfidenzintervall
von -1,65 bis -0,42 liegt der Mittelwert (SWMD) beim Wirksamkeitsvergleich von Ve-
rum gegen Placebo mit -1,04 deutlich im signifikanten Bereich und belegt somit die
Wirksamkeit einer lokalen Dithranoltherapie. Im Vergleich von Dithranol gegen Vita-
min D3-Derivate (Tacalcitol und Calcipotriol) zeigte sich bei einem Konfidenzintervall
von -0,72 bis -0,16 bei einem Mittelwert von -0,44 (SWMD) eine Überlegenheit von
Vitamin D3-Derivaten gegenüber den untersuchten Dithranol Anwendungen [9]
.
In den Studien konnte zu unterschiedlichen Anwendungensformen von Dithranol als
Monotherapie eine vollständige oder fast vollständige Abheilung der Hautläsionen bei
30% bis 75% der Patienten aufgezeigt werden [55, 60-62, 66]
. Die Spannbreite der Pro-
zentzahlen der Therapieerfolge erklärt sich zum Teil durch die verschiedenen Stu-
diendesigns mit teilweise sehr geringen Patientenzahlen und unterschiedlichen Defi-
nitionen für den Therapieerfolg.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind eine von den Patienten
wahrgenommene Rötung und ein Brennen auf erkrankter Haut sowie auf der an die
Plaques angrenzenden Haut. Es widersprechen sich hier die Studienangaben im
Vergleich zwischen klassischer Therapie und Kurzzeittherapie. Während in manchen](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-31-320.jpg)
![Seite 32 von 184
Studien eine geringere irritative Belastung durch Micanol®
dokumentiert ist [67]
, zeigen
andere Studien [59]
keine Unterschiede zwischen läsionalem und periläsionalem
Brennen und Irritation bei Kurzzeit- und Langzeittherapie. In einigen Studien, wie
z. B. bei de Mare et al. (EG B) zeigen sich nur bei 10% der Patienten eine Hautirrita-
tion [60]
, während z. B. Berth-Jones et al. mittels eines Fragebogens ermittelten, dass
80% ihrer Patienten die Hautirritationen bei der Langzeittherapie als sehr unange-
nehm empfanden [68]
.
Zu beachten sind auch die Hautverfärbungen der behandelten als auch der umlie-
genden gesunden Haut, welche vier bis sechs Wochen anhalten können, die Verfär-
bung von Haaren und Nägeln sowie die Verfärbung von Wäsche. Die selten anzutref-
fende Hypopigmentierung abgeheilter psoriatischer Herde verschwindet in der Regel
ebenfalls nach vier bis sechs Wochen.
Selten, vor allem bei Überdosierung, wird eine Blasenbildung oder eine Nekrose be-
schrieben [69-71]
. Sehr selten wird ebenfalls eine Kontaktallergieentwicklung auf
Dithranol beschrieben, zwischen 1982 und 1994 waren es 16 Fälle weltweit [72]
.
Tabelle 6: Auswahl wesentlicher UAW
Sehr häufig Hautirritationen wie Brennen, Jucken
Häufig Braunverfärbung der behandelten und der umliegenden Haut sowie der Wä-
sche
Gelegentlich Braunverfärbung von Haaren und Nägeln
Selten Postinflammatorische Hypopigmentierung
Sehr selten Kontaktallergie, Blasen- und Nekrosenbildung
Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit
Die Zubereitungen sollen während der Schwangerschaft nicht großflächig, nicht mehr
als 30% der Körperoberfläche und nur nach sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung an-
gewendet werden, da keine Erkenntnisse über die Sicherheit für das ungeborene
Kind vorliegen. Die Cremes dürfen an der Brust von stillenden Müttern nicht ange-
wendet werden.
Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz
Es gibt keine Daten, die darauf hinweisen, dass unverändertes Dithranol durch die
menschliche Haut absorbiert wird. Oxidiertes Anthron, Dithranoldimere und weitere
unlösliche Polymerisationsprodukte werden durch die Niere ausgeschieden. Rotstein
und Baker gehen nicht von einem nierenschädigenden Potenzial durch Anthralin aus
[73]
.
Vermeidung / Behandlung von UAW
Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens der bekannten unerwünschten Arzneimittel-
wirkungen, wie leichtes Brennen, leichte Entzündung der behandelten und der um-
gebenden gesunden Haut sowie Braunverfärbung der Haut, Haare, Kleider, Textilien,
ist bei der „klassischen“ Behandlungsform selbstverständlich größer als bei einer Mi-
nuten- / Kurzzeittherapie. Die umgebende gesunde Haut kann bei umschriebenen
Plaques mit weicher Zinkpaste geschützt werden. Irritationen wie Brennen und Rö-
tung können kurzfristig über ein bis zwei Tage mit glukokortikosteroidhaltigen Exter-
na therapiert werden. Patienten sollten eingehend über das mögliche Auftreten die-
ser Symptome informiert werden und Patienten, die bisher keine Erfahrungen mit
einer Dithranoltherapie gemacht haben, sollten zu Beginn bevorzugt eher mit einer
Kurzzeittherapie als mit der „klassischen“ Dithranoltherapie behandelt werden.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-32-320.jpg)
![Seite 34 von 184
Praktikabilität (Arzt / Patient)
Die Anwendung und Dosierung von Dithranol wird durch Stabilitätsprobleme des
Dithranols (schnelle Oxidation), lokale unerwünschte Arnzeimittelwirkung, wie Hautir-
ritation sowie die Braunverfärbung von Haut und Wäsche des Patienten limitiert.
Für die Beuteilung der Praktikabiliät muss klar zwischen einer ambulanten und einer
stationären Therapie unterschieden werden. Die ambulante Therapie wird in vielen
Fällen als nicht angenehm empfunden. Hier stören neben der Hautirritation und dem
Brennen, insbesondere die Verfärbung von Wäsche als auch das lästige Wieder-
auswaschen der Creme. Bei stationär behandelten Patienten ist die Praktikabilität als
sehr gut einzustufen.
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Dithranol (Minutenthera-
pie) belaufen sich auf 1,83 € bzw. 3,92 € (Psoradexan®
und Micanol®
) [10]
.
Die Medikamentenkosten betragen z. B. für eine 100 g Tube Micanol®
39,18 €.
Hinzu kommen bei teilstationär oder vollstationär behandelten Patienten die Kosten
für den Krankenhausaufenthalt.
Kombinationstherapie
Es liegen Studien zur Kombinationstherapie von Dithranol mit Fototherapie (vgl. auch
Fotokapitel), mit calcipotriolhaltigen Cremes und auch mit Kortikoiden vor.
Dithranol und topische Vitamin D3-Derivate
Monastirli et al. (EG A2) zeigten im Vergleich von 1x/d Kurzkontakt-Dithranoltherapie
zu identischer Dithranolbehandlung und zusätzlich 2x/d Calcipotriol Salbe in der Mo-
notherapie eine totale Remission (PASI-Reduktion 100%) bei 0 von 23 Patienten und
eine partielle Remission (PASI-Reduktion 75%) bei 23 von 23 Patienten nach sechs
Wochen. Mittels Kombinationstherapie konnte bei allen 23 Patienten eine totale Re-
mission erreicht werden [56]
.
Bei der gleichzeitigen topischen Therapie mit Calcipotriol ist dessen mögliche Inakti-
vierung durch die in den Dithranol Präparten enthaltene Salicylsäure zu beachten.
Dithranol und lokale Kortisonapplikation
Swinkles et al. (EG B) verglichen an drei Plaques je Patient die Wirksamkeit von
5x/W Clobetasol gegen 1x/d Dithranol sowie gegen die Kombination von 5x/W
Dithranol und Clobetasol [64]
. Unter Monotherapie zeigte sich jeweils eine totale Re-
mission bei 80% der Plaques, wohingegen mit Kombinationstherapie eine totale Re-
mission bei 100% der Plaques erzielt werden konnte.
Zusammenfassende Beurteilung
Von 63 bewerteten Studien erfüllten bezüglich einer Monotherapie mit Dithranol zehn
die Einschlusskriterien der Leitlinie.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-34-320.jpg)
![Seite 37 von 184
beeinflusst auch das gewählte Vehikel die Eindringtiefe. Lipophile Grundlagen för-
dern die Penetration in die Tiefe und damit auch die Absorption. Okklusion, zum Bei-
spiel unter einer Plastikfolie, fördert die Resorption um das fünf- bis zehnfache.
Dosierung und Dosierungsschema
Die Dosierung und auch die maximale Therapiedauer hängen vom verwendeten
Präparat ab und sollten deshalb entsprechend der aktuellen Fachinformation erfol-
gen. Zumeist erfolgt die Applikation 1x/d auf die betroffenen Hautareale. Bei Besse-
rung des Hautzustandes empfiehlt sich eine Verlängerung der Therapieintervalle o-
der ein Wechseln auf ein schwächeres topisches Kortikoid.
Ein typisches Schema für Betamethasondipropionat wäre beispielsweise die Anwen-
dung 1x/d über drei Wochen. Das Ausschleichen erfolgt dann mit einer Dosierung für
eine Woche mit einer Anwendung nur jeden 2. Tag, gefolgt von einer Woche Anwen-
dung nur jeden 3. Tag, gefolgt vom Absetzen des Präparates.
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllen 20 Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden be-
züglich einer Monotherapie acht Studien mit dem Evidenzgrad A2
[74-81]
, elf mit dem
Evidenzgrad B [64, 82-91]
und eine mit dem Evidenzgrad C [92]
bewertet.
Zusätzlich wurde die systematische Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) zur
Beurteilung der topischen Therapie mit Kortikoiden berücksichtigt [9]
. Aufgrund der
guten Studienlage mit insgesamt einer A1-Arbeit, elf A2-Studien, acht B-Studien und
einer C-Studien ergibt sich zur Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit der Therapie mit
topischen Kortikoiden ein Evidenzniveau 1.
Aufgrund der Vielzahl der topisch angewandten Kortikoide wird in diesem Kapitel
eine Beschränkung auf die am häufigsten angewendeten Präparate vorgenommen.
Monotherapie mit topischen Klasse III Kortikoiden
Betamethasondipropionat
Es liegen zehn Studien zur Bewertung von Betamethasondipropionat als Monothera-
pie vor.
Die Dauer bis zum Erreichen des maximalen Therapieerfolges liegt bei einer Anwen-
dung von Betamethasondipropionat 0,05 mg/g Salbe 2x/d bei 2 - 3 Wochen, eine
deutliche Besserung zeigt sich bereits nach einer Woche [75, 79, 93]
.
Die Wirksamkeit von Betamethasondipropionat wird in allen Studien bestätigt, wobei
nach zwei bis vier Wochen Therapie eine deutliche Verbesserung oder vollständige
Abheilung der Läsionen bei 25 - 77,6% der Patienten gezeigt werden konnte [88, 91]
.
Die umfangreichen Studien von Douglas et al. (EG A2) sowie von Papp et al. (EG A2)
mit Patientenzahlen n > 300 je Arm zeigten innerhalb von vier Wochen eine deutliche
Verbesserung oder vollständige Abheilung der Läsionen bei 46,6% bzw. 55,8% der
Patienten bei einer Anwendung von Betamethasondipropionat 2x/d [79, 80]
.
Die systematische Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) erfasst sechs Studien
zur Behandlung mit Betamethasondipropionat im Vergleich zu Placebo. Das 95%ige
Konfidenzintervall von -0,75 bis -1,26 und der Mittelwert von -1,01 (SWMD) liegen
beim Wirksamkeitsvergleich von Verum gegen Placebo sehr deutlich im signifikanten
Bereich und belegen somit ebenfalls die gute Wirksamkeit einer topischen Therapie
mit Betamethason [9]
.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-37-320.jpg)
![Seite 38 von 184
Die Wirksamkeit einer Anwendung 1x/d gegen 2x/d wird außer in der systemischen
Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) [9]
in keiner der eingeschlossenen Studien
direkt untersucht. Bei einer Anwendung 1x/d erzielten Kaufmann et al. (EG A2) nach
vier Wochen eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Hautläsi-
onen bei 37% der Patienten [81]
, was im unteren Bereich der Spanne der Therapieer-
folge bei einer Anwendung 2x/d von 25 - 78% in den anderen Studien liegt (siehe
oben).
Mometasonfuroat
Es erfüllen vier Studien zur Bewertung von Mometasonfuroat die Einschlusskriterien
der Leitlinie. Es zeigte sich in der Studie von Paharda et al. (EG B) bei einer Anwen-
dung 1x/d nach vier Wochen eine 75%ige Verbesserung der Läsionen bei 64% der
Patienten (n = 28) und in der Studie von Katz et al. (EG A2) bei einer Anwendung
2x/d eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Läsionen bei 77%
der Patienten (n = 127) nach drei Wochen [76]
. Eine deutlich niedrigere Rate von The-
rapieerfolgen bei einer Anwendung 2x/d zeigte sich in der Studie von Koo et al. (EG
A2, n = 193) nach drei Wochen mit 36% der Patienten, die eine mindestens 75%ige
Verbesserung des Hautbefundes erzielten.
Die systematische Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) erfasst eine Studie zur
Behandlung mit Mometasonfuroat im Vergleich zu Placebo. Das 95%ige Konfiden-
zintervall von -0,38 bis -1,21 und der Mittelwert von -0,80 (SWMD) liegen beim Wirk-
samkeitsvergleich von Verum gegen Placebo deutlich im signifikanten Bereich und
belegen somit ebenfalls die gute Wirksamkeit einer topischen Therapie mit Mometa-
sonfuroat [9]
.
Eine Aussage, ob eine Anwendung 1x/d oder 2x/d wirksamer ist, ist auf Grund der
vorliegenden Studienlage nicht möglich. Studien zum Wirksamkeitsvergleich von
Mometason versus andere topische Präparate liegen ebenfalls nicht vor oder erfüll-
ten nicht die Einschlusskriterien der Leitlinie.
Monotherapie mit topischen Klasse IV Kortikoiden
Clobetasol-17-propionat
Es erfüllen sechs Studien zur Bewertung von Clobetasol-17-propionat die Ein-
schlusskriterien der Leitlinie.
Die Dauer bis zum Erreichen des maximalen Therapieerfolges liegt bei einer Anwen-
dung von Clobetasol-17-propionat 0,05% 2x/d bei zwei bis drei Wochen, eine deutli-
che Besserung zeigt sich bereits nach einer Woche [83, 84]
.
In den Studien wird nach unterschiedlichen Darreichungsformen unterschieden. Es
liegen Studien zu Darreichungsformen als Schaum, Lotion sowie zu Creme vor.
Bei einer Anwendung von Clobetasol-17-propionat als Schaum 2x/d erreichten in der
Studie von Lebwohl et al. (EG B) 27% der Patienten (n=60) eine deutliche Verbesse-
rung oder vollständige Abheilung der Läsionen nach zwei Wochen [84]
. Deutlich bes-
sere Remissionsraten erzielten Gottlieb et al. (EG A2, n = 139) ebenfalls bei einer
Anwendung 2x/d mit 68% der Patienten, die eine vollständige Abheilung der Läsio-
nen oder nur noch einen minimalen Restbefund beschrieben [74]
.
Bei einer Anwendung 2x/d von Clobetasol-17-propionat als Creme zeigten Weston et
al. (EG B) eine > 75%ige Abheilung der Läsionen bei 89% der Patienten nach zwei
Wochen [88]
. Im direkten Vergleich zwischen Clobetasol-17-propionat als Creme bzw.
als Lotion gegen Placebo zeigten Decroix et al. (EG A2, n = 222) eine deutliche Ver-
besserung oder vollständige Abheilung der Läsionen nach vier Wochen bei 77,9%
(Creme), 74,5% (Lotion) sowie 15% (Placebo).](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-38-320.jpg)
![Seite 39 von 184
Eine eindeutige Aussage, ob die Anwendung von Clobetasol-17-propionat in Form
von Creme, Lotion oder Schaum wirksamer ist, kann aufgrund der geringen Anzahl
der eingeschlossenen Studien nicht gemacht werden.
Die systematische Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) erfasst zwei Studien
zur Behandlung mit Clobetasol-17-propionat im Vergleich zu Placebo. Das 95%ige
Konfidenzintervall von -1,98 bis -1,23 und der Mittelwert von -1,60 (SWMD) liegen
beim Wirksamkeitsvergleich von Verum gegen Placebo sehr deutlich im signifikanten
Bereich und belegen somit ebenfalls die sehr gute Wirksamkeit einer topischen The-
rapie mit Clobetasol-17-propionat [9]
.
Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit bei Anwendung 1x/d im Vergleich zu 2x/d
liegen nicht vor. Daher ist eine evidenzbasierte Aussage, ob eine Anwendung 1x/d
oder 2x/d wirksamer ist nicht möglich.
Wirksamkeitsvergleich Klasse III versus Klasse IV Kortikoide
Es konnte nur eine Studie zum direkten Wirksamkeitsvergleich von Klasse III versus
Klasse IV Kortikoiden eingeschlossen werden. Diese Studie von Weston et al. (EG
B) mit nur 37 Patienten beschreibt nach zwei Wochen Therapie mit Clobetasol-17-
propionat 2x/d eine mindestens 75%ige Verbesserung der Hautläsionen bei 89,4%
der Patienten gegenüber 77,8% der Patienten, die mit Betamethasondipropionat be-
handelt wurden [88]
.
Bei der Berechnung auf Grundlage aller der in der Mason-Arbeit (EG A1) berücksich-
tigten Studien zu Klasse III versus Klasse IV Kortikoiden ergibt sich im direkten Ver-
gleich eine deutliche Überlegenheit der Klasse IV Kortikoide mit einem 95%igen Kon-
fidenzintervall von -1,76 bis -1,25 und einem Mittelwert von -1,51 [9]
.
Wirksamkeitsvergleich topische Kortikoide versus Vitamin D3-Derivate
siehe Kapitel Wirksamkeit Calcipotriol
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen mit einer Angabe der Häufigkeiten
bedarf einer Differenzierung bzgl. des Ortes der Anwendung, der Wirkstoffstärke des
Präparates und der Dauer der Anwendung.
Besonders empfindlich sind Gesicht, Genitalregion, Hals und intertriginöse Räume.
Hier stehen die Hautatrophien an vorderster Stelle, in den Intertrigenes zusätzlich
auch das Risiko von Superinfektionen und im Gesicht das Auslösen von Rosazea
und Steroidakne.
Mittelempfindlich ist das restliche Integument mit Ausnahme von Hand-, und Fußflä-
chen und der behaarten Kopfhaut. Lange Anwendung hochwirksamer Kortikoide
kann Atrophien auslösen, während mittelstarke und schwache Kortikoide über einen
längeren Zeitraum toleriert werden.
An der Kopfhaut, den Hand- und Fußflächen zeigt sich eine geringe Empfindlichkeit.
Hier kann monate- und jahrelang auch mit starken Kortikoiden behandelt werden,
ohne Atrophien zu verursachen.
Je höher die Wirkstärkeklasse, desto höher das Risiko für das Auftreten von uner-
wünschten Arzneimittelwirkungen. Wirksamkeit sehr stark: Clobetasol-17-propionat;
Wirksamkeit stark: Betamethason-17-valerat, Mometasonfuroat; mäßig stark: Triam-
cinolonacetonid, Prednicarbat, Hydrocortisonaceponat; schwach: Hydrocortison,
Prednisolon, Hydrocortisonacetat.
Um zu einer besseren Abschätzung der Wirkung versus unerwünschter Wirkungen
zu kommen, wurde für die acht am häufigsten verordneten Kortikoide der therapeuti-](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-39-320.jpg)
![Seite 41 von 184
Arzneimittelinteraktionen
Keine
Anwendungshinweise
Maßnahmen vor der Behandlung
! keine
Maßnahmen während der Behandlung
! keine
Maßnahmen nach der Behandlung
! keine
Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung
Bei Überdosierung muss das Absetzen des Kortikoids erfolgen. Eine spezifische Be-
handlung ist nicht möglich.
Praktikabilität (Arzt / Patient)
Die topische Anwendung wird vom Patienten gut toleriert. Vom Arzt erfordert die Be-
handlung Kenntnis über den möglichen Zeitpunkt des Auftretens potentieller präpa-
ratspezifischer unerwünschter Langzeitwirkungen. Ein spezielles Monitoring ist nicht
erforderlich.
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit topischen Kortikoiden
(Mischkalkulation der 10 meistverordneten Präparate) belaufen sich auf 2,44 € [10]
.
Monatsmedikamentenkosten: Die Kosten sind relativ niedrig. Geht man von 100 g
Creme oder Salbe/Woche aus, ergeben sich z. B. bei Mometasonfuroat monatliche
Therapiekosten von 136 €.
Besonderheiten
Die teilweise recht weit verbreitete Kortisonphobie der Patienten erfordert intensive
Beratung und Information des Patienten durch den Arzt.
Kombinationstherapie
Verwendung von topischen Kortikoiden mit Salicylsäure
Es konnten zwei Studien zum direkten Wirksamkeitsvergleich der Therapie mit topi-
schen Kortikoiden mit oder ohne Zusatz von 5% Salicylsäure eingeschlossen wer-
den. Katz et al. (EG A2) zeigten hierbei bei einer Anwendung von Mometason 2x/d
mit Salicylsäure eine gute bis vollständige Abheilung der Läsionen bei 86% der Pati-](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-41-320.jpg)
![Seite 42 von 184
enten (n= 121) gegenüber nur 77% der Patienten (n= 127), die ohne den Zusatz von
Salicylsäure behandelt wurden [76]
. Koo et al. (EG A2, n = 383) bestätigten die gute
Wirksamkeitsverbesserung durch Salicylsäure und zeigten bei 53% der Patienten mit
Zusatz, gegenüber nur 36% der Patienten ohne Zusatz von Salicylsäure, eine
> 75%ige Besserung der Hautläsionen nach drei Wochen. Der Zusatz von Salicyl-
säure scheint somit die Wirksamkeit der topischen Kortikoidtherapie deutlich zu er-
höhen [77]
.
Topische Kortikoide mit anderen systemischen oder topischen Therapien
siehe entsprechendes Kapitel
Zusammenfassende Beurteilung
Von 100 bewerteten Studien erfüllen 20 die Einschlusskriterien der Leitlinie.
Bei Anwendung von Kortikoiden der Klasse III (Betamethasondipropionat 2x/d) zei-
gen 46 - 56% der Patienten eine deutliche Verbesserung oder ein vollständiges Ab-
heilen der Hautläsionen.
Bei Therapie mit Kortikoiden der Klasse IV (Clobetasol-17-propionat 2 x/d) zeigt sich
in den meisten Studien ein solcher Therapieerfolg bei 68 - 89% der Patienten.
Topische Kortikoide zeigen eine gute bis sehr gute Wirksamkeit bei der Behandlung
der leichten bis mittelschweren Psoriasis vulgaris (Evidenzniveau 1).
Die Kombination mit Salicylsäure führt zu einer Wirkungsverstärkung bei der Thera-
pie mit topischen Kortikoiden.
Die Kombination mit anderen systemischen oder topischen Therapien führt ebenfalls
zu verbesserten Remissionsraten. Gebräuchlich ist vor allem die Kombination mit
topischen Vitamin D3-Derivaten.
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen gibt es in der Induktionsphase
nicht.
Beachtet werden muss das Entstehen von typischen unerwünschten Kortikoidwir-
kungen wie Hautatrophien oder Teleangiektasien bei langer Anwendung sowie in
besonders empfindlichen Arealen.
Die Praktikabilität für Arzt und Patient ist gut.
Therapieempfehlung
Eine Therapie mit topischen Kortikoiden ist bei leichter bis mittel-
schwerer Psoriasis vulgaris als Kombinationstherapie mit systemi-
schen Therapien oder anderen topischen Therapeutika sehr zu emp-
fehlen.
!!
Die Auswahl der Kortikoidklasse muss an die Kortikoidempfindlich-
keit des jeweiligen Hautareals angepasst werden.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-42-320.jpg)
![Seite 43 von 184
5.4 Steinkohlenteer
Wolf-Henning Boehncke, Martin Schlaeger, Tobias Weberschock
Tabelle 8: Tabellarische Zusammenfassung
Steinkohlenteer
Erstzulassung in Deutschland gelisteter Wirkstoff seit 2000 (DAC auf Seite 170),
historische Anwendung, verschiedene teerhaltige
Externa sind als Arzneimittel zugelassen, An-
wendung von Teer als Antipsoriatikum nach Pub-
likation von Goeckermann nach 1925
Empfohlene Kontrollparameter nach Langzeitanwendung / Anwendung auf gro-
ßen Flächen: ggf. klinische Kontrollen auf mögli-
che Karzinomentwicklung der Haut (siehe Text)
Empfohlene Initialdosis 5 - 20% Salbenzubereitungen oder Gele zur loka-
len Therapie, einige Stunden 1x/d
Empfohlene Erhaltungsdosis keine Langzeitanwendung (max. 4 Wochen, DAC
2000)
Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 4 - 8 Wochen, bessere Wirksamkeit zu-
sammen mit UV-Anwendung
Ansprechrate es liegen keine ausreichenden Daten zur Ein-
schätzung der Ansprechrate unter Monotherapie
vor (EN 4)
Wesentliche Gegenanzeigen Schwangerschaft und Stillzeit
Wichtige UAW Farbe, Geruch, kanzerogenes Risiko (siehe UAW
/ Sicherheit), Fototoxizität, die Teil der gewünsch-
ten Wirkung ist
Wichtige Arzneimittelinteraktionen bei äußerlicher Anwendung nicht bekannt
Sonstiges DAC 2000 (auf Seite 170), Gefahrstoffverordnung
Anhang 4 Nr. 13
Einleitung
Steinkohlenteer (Tabelle 8) ist ein Destillationsprodukt aus Kohle, mit einer großen
Zahl unterschiedlicher Inhaltsstoffe, von denen bislang etwa 400 näher charakteri-
siert wurden, darunter auch Benzole, Naphtalin und Phenole [94]
. Sein Wirkmecha-
nismus bei lokaler Anwendung ist unklar. Steinkohlenteer findet als Antiseptikum und
Antipruriginosum Verwendung. In Deutschland sind 63 Fertigpräparate mit dem
Wirkstoff Steinkohlenteer verfügbar und für unterschiedliche Indikationen zugelas-
sen. 16 Fertigarzneimittel besitzen derzeit die BfArM-Nachzulassung.
Gemäß DAC 2000 kann Steinkohlenteer “[...] nur unter sorgfältiger Abwägung des
therapeutischen Nutzens gegenüber dem kanzerogenen Risiko und unter Berück-
sichtigung risikoärmerer therapeutischer Alternativen bei chronischem Ekzem, Neu-
rodermitis, Psoriasis vulgaris und Pityriais simplex capillitii [...]“ eingesetzt werden.
Sofern diese Abwägung zugunsten des Einsatzes von Steinkohlenteer ausfällt, er-
scheint der Einsatz teerhaltiger Fertigarzneimittel vertretbar. Es besteht jedoch die
Möglichkeit, dass Apotheker es ablehnen, teerhaltige Rezepturen anzufertigen.
Wirkmechanismus](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-43-320.jpg)
![Seite 44 von 184
Bestandteile des Steinkohlenteers werden perkutan resorbiert und sind auch nach
Entfernung des Präparates von der Haut wirksam. Sie sind fettlöslich, werden
verstoffwechselt und renal ausgeschieden. Es wird diskutiert, ob die an körpereigene
Proteine gebundenen Phenole und Benzpyrene, auch bei der Ausscheidung z. B. an
den Harnwegen Karzinome hervorrufen können.
Steinkohlenteer erhöht die Effektivität nachfolgender UV-Bestrahlung. Eine therapeu-
tisch wirksame UV-Dosis bewirkt dort ein leichtes fototoxisches Erythem. Die Basis
der beobachteten antipsoriatischen Wirkung ist unklar. Es werden antiproliferative
Effekte und eine antiinflammatorische Wirkung der Bestandteile des Steinkohlenteers
diskutiert [94]
.
Dosierung und Dosierungsschema
Die Anwendung bei der Psoriasis vulgaris erfolgt in Salbenzubereitungen mit wech-
selnder Dosierung, in den eingeschlossenen Studien mit einer 5%igen Wirkstoffkon-
zentration. Nach Anwendung von Steinkohlenteer ist die behandelte Haut verstärkt
fotosensibel. Die Behandlung geschieht in Anlehnung an das sogenannte Goecker-
mann-Schema nach ein- bis mehrstündiger Applikation von teerhaltigen Externa se-
quentiell oder nach deren Entfernung mit anschließender UVB-Applikation.
Die UVB-Dosis sollte zur optimalen Wirksamkeit suberythematös sein. Das Erythem
kann zur Steuerung der Dosissteigerung dienen.
Eine Erhaltungstherapie oder Langzeitbehandlung nach diesem Schema wird nicht
empfohlen.
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllen vier Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden
drei mit dem Evidenzgrad B [95-97]
und eine mit dem Evidenzgrad C [98]
bewertet.
Da bezüglich einer Monotherapie mit Steinkohlenteer Wirksamkeitsdaten von nur
einer Studie minderer Qualität (Frost et al., EG C) vorliegen, ergibt sich folglich ein
Evidenzniveau 4.
Mason et al. (EG A1) erfassten in ihrer Übersichtsarbeit zur topischen Therapie der
Psoriasis vulgaris mit Steinkohlenteer eine Studie [9]
. Bei einem Mittelwert von -0,48
zeigte sich eine Überlegenheit der Therapie mit Steinkohlenteer gegenüber Placebo,
wobei diese jedoch bei einem 95%igen Konfidenzintervall von -1,14 bis 0,19 statis-
tisch nicht signifikant war.
Im Vergleich (head to head trial) der Wirksamkeit von Steinkohlenteer zu Calcipotriol
zeigte sich bei einem Konfidenzintervall von -1,36 bis -0,46 bei einem Mittelwert
(SWMD) von -0,91 eine statistisch signifikante Überlegenheit von Calcipotriol gegen-
über den untersuchten Anwendungen mit Steinkohlenteer [9]
.
Die Kombination mit anschließender UVB-Bestrahlung in Abwandlung des Goecker-
mann-Schemas zur Induktionstherapie wird unterschiedlich beurteilt.
In der Studie von Besito und Kechijian (EG B) zeigte die Anwendung von 5%iger
Steinkohlenteersalbe 2x/d gegen die Salbengrundlage im Halbseitenvergleich mit
anschließender UVB-Bestrahlung identische Ergebnisse an den Plaques beider Sei-
ten: 2 von 17 Patienten hatten eine Rückbildung von 90% nach 17 bzw. 54 Tagen. 7
von 17 wiesen eine 75%ige Rückbildung nach 14 (maximal 22) Tagen auf [95]
.
In einer weiteren Studie verglichen Diette et al. (EG B) 12 stationäre Patienten, die
nach einer einstündigen Anwendung von 5% Steinkohlenteervaseline nach Abwa-
schen 6x/Woche mit UVB bestrahlt wurden, mit 13 ambulanten Patienten, die
3x/Woche unter Steinkohlenteergel synchron bestrahlt wurden. Die ambulanten Pati-](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-44-320.jpg)
![Seite 45 von 184
enten zeigten nach 26,3 (± 5,9) Behandlungen Erscheinungsfreiheit bei 10 von 13,
eine 75%ige Besserung des Hautbefundes bei 12 von 13 Patienten. Bei den statio-
när behandelten Patienten hatten 6 von 10 eine völlige, 7 von 10 eine über 75%ige
Besserung nach 21 (± 4,4) Behandlungen. Beide Gruppen wurden nach der UVB-
Bestrahlung zusätzlich halbseitig mit UVA bis zur Irritation bestrahlt [96]
. Dies ergab
keine Effektivitätssteigerung.
Bei 25 stationären Patienten wurde von LeVine und Parrish (EG B) im Halbseiten-
vergleich in kleinen Gruppen die Anwendung von 5% Steinkohlenteervaseline
5x/Woche gegen Fluocinonidsalbe und im Vergleich zur Grundlage bei anschließen-
der täglicher UVB-Bestrahlung an der Erythemgrenze untersucht [97]
. Erscheinungs-
freiheit von psoriatischen Plaques wurde bei allen Modalitäten nach 18 bis 20 Be-
handlungen erreicht. Fluocinolon zusätzlich zu Steinkohlenteer oder Vaseline bewirk-
te eine raschere Rückbildung der Plaques bei den ersten fünf bis zehn Behandlun-
gen.
Ebenfalls im Halbseitenvergleich wurde von Frost et al. (EG C) die Wirkung unter-
schiedlicher UV-Dosen alleine, in der zweiten Gruppe niedrigdosiertes UVB mit
Steinkohlenteer-Gel gegen Gel ohne Bestrahlung und in der dritten Gruppe UVB ge-
gen die wirkstofffreie Gelgrundlage mit Bestrahlung verglichen [98]
.
Die suberythrodermatische UV-Bestrahlung in Kombination mit Steinkohlenteer-Gel
besserte den Symptomindex bei den 6 Patienten um 81,5% (72,2 - 91,6%), die e-
rythemwirksame Hochdosis um 74,0% (60,6 - 86,6%). UV alleine besserte um 70,6%
(53,0 - 81,6%), UV mit Teer-Gel um 70,1% (56,3 - 80,6%) bei jeweils drei Patienten.
Steinkohlenteer-Gel alleine reduzierte die Symptome um 48,5% (43,0-59,1%), UV
mit der Gelgrundlage um 53,8 (43,3-60,0%).
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Subjektiv wird die Anwendung von Steinkohlenteer für den Patienten durch die
schwarzbraune dauerhaft verbleibende Verfärbung der Kleidung und den auch bei
Fertigpräparaten deutlich wahrnehmbaren Teergeruch beeinträchtigt.
Tabelle 9: Auswahl wesentlicher UAW
Sehr häufig Farbe, Geruch
Häufig Fotosensibilisierung
Gelegentlich -
Selten -
Sehr selten -
Langzeitsicherheit
Eine kanzerogene Wirkung von Steinkohlenteer ist in Tierexperimenten nachgewie-
sen worden. Beim Menschen ist ein solcher Zusammenhang nur beim Plattene-
pithelkarzinom des Skrotums [99, 100]
, nicht jedoch bei therapeutischer Anwendung an
der Haut beschrieben worden.
Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit
Bei Schwangerschaft und Stillzeit sind Steinkohlenteerprodukte kontraindiziert.
Vermeidung / Behandlung von UAW
Wegen der Kombination mit UV-Behandlungen kann es zu einer Dermatitis solaris
kommen. Zur Vermeidung und Behandlung: siehe Kapitel Fototherapie.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-45-320.jpg)
![Seite 47 von 184
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Steinkohlenteer (Linola
Teer) belaufen sich auf 3,51 € [10]
. Steinkohlenteerhaltige Fertigpräparate entspre-
chen in ihren Kosten den therapeutischen Alternativen. Mit Rezepturen lässt sich ca.
die Hälfte des Preises einsparen.
Bei gleichzeitiger Fototherapie steigen die Therapiekosten entsprechend.
Kombinationstherapie
Die geschilderten Studienergebnisse dokumentieren eine gute Effektivität der topi-
schen Behandlung mit Steinkohlenteer in Kombination mit UVB-Fototherapie (Be-
schreibung der Wirksamkeit, siehe oben).
Zu beachten ist, dass Teer und UV-Licht als Ko-Karzinogene gelten.
Zusammenfassende Beurteilung
Von 19 bewerteten Studien erfüllen vier die Einschlusskriterien der Leitlinie. Da aber
nur eine Studie zur Monotherapie bewertet wurde (mit 3 Patienten) kann keine ein-
deutige Aussage zur Wirksamkeit der Monotherapie gemacht werden (Evidenzniveau
4).
Steinkohlenteer ist in klinischen Studien in Kombination mit Fototherapie eingesetzt
worden.
Bei der Kombinationstherapie mit UV-Licht werden in den Studien nach 15 bis 20
Anwendungen bei 45 - 80% der Behandelten eine Reduktion des PASI-Wertes um
mindestens 75% erreicht.* Allerdings ist der zusätzliche Effekt von Steinkohlenteer
bei einer Kombinationstherapie mit UV gegenüber einer UV-Therapie alleine nicht
belegt.
Die Akzeptanz von Steinkohlenteer ist wegen seiner Farbe und seines Geruches ge-
ring.
Magistrale Zubereitungen können einen Preisvorteil gegenüber vergleichbaren Fer-
tigprodukten haben.
* [95, 101]
Therapieempfehlung
Die Wirksamkeit der Therapie mit Steinkohlenteer bei Psoriasis vul-
garis ist weder als Monotherapie noch als Kombinationstherapie
belegt. Daher wird die Anwendung von Steinkohlenteer für diese
Indikation nicht empfohlen.
##
Angesichts risikoärmerer und praktikablerer Therapiealternativen
ist eine Monotherapie der Psoriasis vulgaris mit Steinkohlenteer
heute obsolet.
Nur unter sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens und
unter Berücksichtigung risikoärmerer therapeutischer Alternativen](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-47-320.jpg)
![Seite 50 von 184
ren Konzentration (0,05%). Wird dies gut vertragen oder ist die klinische Wirksamkeit
unzureichend kann nach ungefähr 1 - 2 Wochen auf die höhere Dosis (0,1%) ge-
wechselt werden. Das Präparat sollte 1x/d abends als dünner Film exakt auf die be-
troffenen Hautstellen (nicht mehr als 10% der Körperoberfläche) aufgetragen wer-
den, wobei die Applikation auf gesunde Haut und Hautfalten aufgrund der möglichen
irritierenden Wirkung zu vermeiden ist.
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllen sechs Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden
bezüglich einer Monotherapie zwei Studien mit dem Evidenzgrad A2
[102, 103]
und zwei
mit dem Evidenzgrad B [104-107]
bewertet. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 2.
Bezüglich einer Kombinationstherapie wurden eine Studie mit dem Evidenzgrad A2
sowie vier Studien mit dem Evidenzgrad B beurteilt.
Weinstein et al. (EG A2) verglichen in einer Studie die Wirksamkeit von Tazaroten
Creme 0,05% und 0,1% gegenüber Placebo. Dabei zeigten 58,8% der Patienten, die
mit 0,1% Creme und 47,6% der Patienten, die mit 0,05% Creme behandelt wurden
eine > 50%ige Besserung der Läsionen nach 12 Wochen. In der Placebogruppe wa-
ren dies 26,2% der Patienten [102]
.
Aufgrund der hautirritierenden unerwünschten Wirkung wird Tazaroten häufig mit
lokalen Kortikoiden kombiniert. Als günstig erwiesen sich hier Kombinationen mit
Klasse III-Kortikoiden wie Mometasonfuroat. Wurde Tazaroten abends und das Kor-
tikosteroid morgens aufgetragen, war die Ansprechrate höher, das Ausmaß uner-
wünschter Arzneimittelwirkungen geringer und die Remissionsphase länger [106]
.
Green und Sadoff (EG B) verglichen in einer Studie verschiedene Kombinationen
von Tazaroten und topischen Kortikoiden in einem Behandlungszeitraum von 12 Wo-
chen. Die besten Ergebnisse zeigten sich bei den Kombinationen mit Betamethaso-
dipropionat-Creme (78% der Patienten hatten eine 50%ige Besserung) und Mo-
methason (66% der Patienten hatten eine 50%ige Besserung), wohingegen eine
Therapie mit Tazaroten 0,1% als Monotherapie nur bei 35% der Patienten eine min-
destens 50%ige Besserung zeigte [104]
.
Bei der Studie von Lebwohl et al. (EG B) zeigten 83% der Patienten eine fast voll-
ständige Abheilung nach 12 Wochen, wenn sie morgens Tazaroten 0,1% in Kombi-
nation mit Mometason 0,1% und abends noch einmal Tazaroten 0,1% auftrugen [106]
.
Gollnick und Menter (EG A2) untersuchten unterschiedliche Klassen von Kortikoiden
und zeigten eine 50%ige Besserung des Hautbefundes bei Kombination von Tazaro-
ten mit schwach wirksamen Kortikoiden bei 81% der Patienten, mit mittelstark wir-
kenden Kortikoiden bei 91% und mit stark wirksamen Kortikoiden bei 95% [103]
.
Die ebenfalls eingeschlossene systematische Übersichtsarbeit von Mason et. al. (EG
A1) über topische Substanzen zeigte in der Metaanalyse, dass die Wirksamkeit einer
Monotherapie mit Tazaroten gegenüber Placebo (SWMD) mit -0,77, 95% Cl: -1,01
bis -0,53 (eine Studie) mit der Wirksamkeit von Calcipotriol (SWMD) mit -0,74, 95%
CI: -0,93 bis -0,55 (zehn Studien) vergleichbar ist [9]
.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Häufig führt die topische Anwendung von Tazaroten zu dosisabhängigen Hautirritati-
onen. In den Studien wird häufig über Juckreiz, Brennen und Rötung an den Applika-
tionsorten berichtet. Über fototoxische / fotoallergische Reaktionen wurde nicht be-
richtet.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-50-320.jpg)
![Seite 52 von 184
Arzneimittelinteraktionen
Die gleichzeitige Anwendung von Präparaten mit irritierender und stark austrocknen-
der Wirkung (sowohl Arzneimittel als auch Kosmetika) sollte vermieden werden.
Anwendungshinweise
Maßnahmen vor der Behandlung
! keine
Maßnahmen während der Behandlung
! der Patient sollte angehalten werden, sich während der Behandlung nicht über-
mäßig UV-Licht auszusetzen und ggf. Lichtschutz aufzutragen
Maßnahmen nach der Behandlung
! keine
Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung
Eine übermäßige Anwendung von Tazaroten-Gel kann zu starker Rötung, Schup-
pung oder lokalen Beschwerden der Haut führen. In diesem Falle ist das Präparat
abzusetzen und lokale antientzündliche Behandlung, wie z. B. eine topische Kortikoi-
dapplikation einzuleiten.
Praktikabilität (Arzt / Patient)
Die topische Anwendung von Tazaroten ist für den Patienten und für den Arzt un-
problematisch. Eine besondere Betreuung des Patienten ist bis auf die Sicherstellung
der Anwendung der optimalen Konzentration sowie die Vermeidung von Hautreizun-
gen an gesunder Haut nicht notwendig.
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Tazaroten (Zorac®
) be-
laufen sich auf 4,61 € [10]
.
Die Medikamentenkosten betragen für eine 15 g Packung 0,1% Tazaroten Gel
22,70 € (Stand Juli 2005). Das Präparat steht in Packungsgrößen von 15 g und 60 g
zur Verfügung. Es besteht nur ein geringer Preisunterschied zwischen der 0,05%-
und der 0,1%-Formulierung.
Besonderheiten
Keine
Kombinationstherapie](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-52-320.jpg)
![Seite 55 von 184
Wirkmechanismus
Die Wirkung von 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3) und seiner synthetischen
Analoga wird über den Vitamin D-Rezeptor vermittelt, der zur Superfamilie nukleärer
Rezeptoren, wie die für Retinoide, Thyroid-, und Steroidhormone, gehört. Die Rezep-
toren, die auch untereinander interagieren und in fast allen Zellen der Haut vorkom-
men, binden nach Aktivierung durch den Liganden an regulatorische Abschnitte der
DNA und beeinflussen die Expression von Zielgenen. Vitamin D3-Derivate unterdrü-
cken die Produktion pro-entzündlicher Zytokine, die im psoriatischen Entzündungs-
prozess eine Rolle spielen, wie z. B. Interleukin (IL)-8, und induzieren die Bildung
anti-entzündlich wirkender Zytokine wie IL-4 und IL-10 [108]
. Außerdem interferiert die
Vitamin D3-Signaltransduktion mit anderen Transkriptionsfaktoren wie NFAT und NF
kappa B [109]
, die als wichtig für die vermehrte Bildung von Entzündungsmediatoren
bei der Psoriasis vulgaris angesehen werden. Daneben bestehen auch nicht-
genomische Wirkungen des Vitamin D3 ohne Vermittlung der Rezeptoren.
Ein Hauptteil der antipsoriatischen Wirkung dürfte darin liegen, dass die Keratinozy-
tenproliferation inhibiert und der Grad der Differenzierung erhöht wird. Daneben zei-
gen sich auch immunmodulatorische Effekte auf T-Lymphozyten, Langerhans Zellen
und Monozyten.
Die perkutane Resorption bei Menschen mit Psoriasis liegt bei Calcipotriol und Ta-
calcitol unter 1%. Nach intravenöser Gabe von Calcipotriol liegt die Eliminations-
halbwertzeit bei vier Minuten.
Dosierung und Dosierungsschema
Calcipotriol wird zu Beginn 2 x/d, dann 1 - 2 x/d, Tacalcitol 1x/d und Calcitriol 2x/d
dünn auf die erkrankten Hautstellen aufgetragen. Bei Calcipotriol soll längerfristig bei
täglicher Anwendung nicht mehr als 15 g, wöchentlich nicht mehr als 100 g Creme
oder Salbe auf maximal ca. 30% der Körperoberfläche aufgetragen werden. Für Ta-
calcitol gilt als tägliche Höchstmenge 10 g auf ca. 15 bis 20% der Körperoberfläche,
für Calcitriol 30 g Salbe täglich auf bis zu 35% der Körperoberfläche.
Die Langzeittherapie mit Calcipotriol soll bevorzugt als intermittierende Therapie mit
den oben genannten Beschränkungen über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr
erfolgen. Bei der Anwendung von Tacalcitol über acht Wochen hinaus bis zu 18 Mo-
naten sollen maximal 15% der Körperoberfläche mit bis zu 3,5 g/d behandelt werden.
Für Calcitriol liegen noch keine ausreichenden Erfahrungen über eine Anwendung
von mehr als sechs Wochen vor.
In den ersten Wochen kann eine zusätzliche Therapie mit topischen Kortikoiden übli-
cherweise der Wirkstoffklassen II und III 1 - 2 x/d das klinische Ansprechen be-
schleunigen. Die fixe Kombination von Calcipotriol und dem Klasse III-Kortikoid Be-
tamethasondipropionat (Daivobet®
, Psorcutan®
Beta) sollte 1x/d über bis zu vier Wo-
chen erfolgen.
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllen elf Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden be-
züglich einer Monotherapie mit Vitamin D3-Derivaten sieben mit dem Evidenzgrad A2
[78-81, 110-112]
und drei mit dem Evidenzgrad B [62, 65, 113]
bewertet. Zusätzlich wurde die
systematische Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) zur Beurteilung der topi-
schen Therapien berücksichtigt [9]
. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 1.
Bezüglich einer Kombinationstherapie wurden sechs Studien mit dem Evidenzgrad
A2
[79-81, 110-112]
und eine mit dem Evidenzgrad C [114]
beurteilt.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-55-320.jpg)
![Seite 56 von 184
Calcipotriol Monotherapie
Es liegen sieben Studien zur Bewertung von Calcipotriol als Monotherapie vor [65, 79-
81, 110, 111, 113]
.
Die Dauer bis zum Erreichen des maximalen Therapieerfolges liegt bei einer Anwen-
dung von Calcipotriol 0,05 mg/g Salbe 2x/d bei vier bis acht Wochen, eine deutliche
Besserung zeigt sich bereits nach ein bis zwei Wochen [111, 113, 115]
.
Die Wirksamkeit von Calcipotriol wird in allen Studien bestätigt, wobei nach vier Wo-
chen Therapie eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Läsio-
nen bei 33,4 - 50,7% der Patienten gezeigt werden konnte [79, 110]
. Ähnliche Ergebnis-
se erzielten Kragballe et al. (EG A2) und Guenther et al. (EG A2) nach acht Wochen
bei 40,7 - 58% der Patienten mit einer Behandlung 2x/d [111, 113, 115]
.
Die systematische Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) erfasste zehn Studien
zur Behandlung mit Calcipotriol im Vergleich zu Placebo [9]
. Das 95%ige Konfidenzin-
tervall von -0,55 bis -0,93 und der Mittelwert von -0,74 (SWMD) liegen beim Wirk-
samkeitsvergleich von Verum gegen Placebo deutlich im signifikanten Bereich und
belegten somit ebenfalls die gute Wirksamkeit einer topischen Therapie mit Calci-
potriol.
Die Wirksamkeit einer Anwendung 1x/d gegen 2x/d wird außer in der systematischen
Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) [9]
in keiner der eingeschlossenen Studien
direkt untersucht. Bei einer Anwendung 1x/d ohne direkten Vergleichsarm erzielten
Kaufmann et al. (EG A2) nach vier Wochen eine deutliche Verbesserung oder voll-
ständige Abheilung bei 22,3% der Patienten, was deutlich unter der Spanne von 33,4
- 50,7% bei einer Anwendung 2x/d in den anderen Studien liegt (siehe oben) [81]
.
In den Berechnungen von Mason et al. (EG A1) bestätigte sich dies in zwei erfassten
Studien mit einem Mittelwert von -0,12, wobei bei einem 95%igen Konfidenzintervall
von -0,28 bis 0,03 keine deutliche statistische Signifikanz gegeben war [9]
. Somit er-
scheint die Anwendung 2x/d wirksamer als die Anwendung 1x/d.
Es liegen drei Studien [79-81]
(EG A2) sowie die Berechnungen der Mason-Arbeit [9]
auf
Basis von neun Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Calcipotriol im Ver-
gleich zu topisch angewandten Klasse III Kortikoiden vor. Im direkten Vergleich er-
gab sich unter Therapie mit Klasse III Kortikoiden ein um 10% höherer Anteil der Pa-
tienten, die eine deutliche Verbesserung oder totale Abheilung der Läsionen zeigten,
als unter Calcipotriol Monotherapie. Die Mason-Arbeit zeigte ebenfalls, bei jedoch
fehlender statistischer Signifikanz, einen leichten Vorteil für die Steroid Therapie von
0,06 (SWMD) bei einem 95%igen Konfidenzintervall von -0,12 bis 0,24. Somit kann
aufgrund der eingeschlossenen Studien eine bessere Wirksamkeit der topischen
Therapie mit Kortikoiden der Klasse III im Vergleich zur Monotherapie mit Calcipotriol
angenommen werden.
Es konnte nur eine Studie eingeschlossen werden, die die Wirksamkeit von Calci-
potriol im Vergleich zu Dithranol beurteilt [65]
. In dieser Studie von van de Kerkhof et
al. (EG B) zeigten 66% der Patienten eine deutliche Verbesserung oder vollständige
Abheilung der Läsionen unter Therapie mit Calcipotriol gegenüber 27% der Patienten
unter Dithranol-Kurzkontakt-Therapie. In der Arbeit von Mason et al. (EG A1) wurden
vier Studien zur Berechnung berücksichtigt, wobei mit einem Mittelwert von -0,53 bei
einem 95%igen Konfidenzintervall von -0,72 bis -0,16 eine bessere Wirksamkeit von
Calcipotriol gegenüber Dithranoltherapie gezeigt wurde. Es ist jedoch zu berücksich-
tigen, dass zwischen den verschiedenen Anwendungsformen der Dithranoltherapie
(klassisch oder Kurzkontakt-Therapie) nicht weiter unterschieden wurde.
Tacalcitol Monotherapie](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-56-320.jpg)
![Seite 57 von 184
Es erfüllt nur eine Studie zur Bewertung von Tacalcitol die Einschlusskriterien der
Leitlinie. Ortonne et al. (EG A2) zeigten hier eine deutliche Verbesserung oder voll-
ständige Abheilung bei ca. 18% der Patienten nach vier Wochen und bei ca. 25% der
Patienten nach sechs Wochen [112]
. Dieser Wert liegt deutlich unter der oben aufge-
führten Spanne von 33,4 - 51,7% Therapieerfolgen unter Therapie mit Calcipotriol. In
der Mason-Arbeit (EG A1) zeigte eine Berechnung auf Basis einer Studie mit hoher
Patientenzahl (n= 287) im direkten Vergleich von Tacalcitol versus Calcipotriol eine
statistisch signifikante Überlegenheit von Calcipotriol mit -0,44 (95%iges Konfidenzin-
tervall -0,67 bis -0,20) [9]
, so dass eine bessere Wirksamkeit einer Monotherapie mit
Calcipotriol gegenüber einer Monotherapie mit Tacalcitol angenommen werden kann.
Calcitriol Monotherapie
Es erfüllen zwei Studien zur Bewertung von Calcitriol die Einschlusskriterien der Leit-
linie. Camaras et al. (EG A2) zeigten eine deutliche Verbesserung oder vollständige
Abheilung bei 52% der Patienten nach maximal sechs Wochen Behandlung [78]
, Hut-
chinson et al. (EG B) zeigten dies bei 32% der Patienten nach acht Wochen Behand-
lung [62]
.
In den Berechnungen in der Mason-Übersichtsarbeit wurde für Calcitriol gegenüber
Placebo eine Überlegenheit der Verumtherapie mit einem Wert von -0,64 (SWMD)
bei einem 95%igen Konfidenzintervall von -1,10 bis -0,17 für Calcitriol erreicht (drei
Studien in der Berechnung unter Ausschluss der sehr stark divergierenden Studien-
ergebnisse von Perez et al. [116]
). Im direkten Vergleich von Calcitriol gegen Calci-
potriol zeigt sich in einer kleinen Studie (n=12) eine Überlegenheit von Calcipotriol
mit einem Wert von -1,11 (95%iges Konfidenzintervall von -2,20 bis -0,20).
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
In klinischen Studien wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei ca. 25% der
Patienten beobachtet, in der Mehrzahl leichte Missempfindungen an der Applikati-
onsstelle. Für die Anwendung unter Zulassungsbedingungen liegt die Rate uner-
wünschter Wirkungen bei ca. einer Meldung pro 10.000 Anwendungen (0,01%). Be-
sonders bei Anwendung in den intertriginösen Räumen und im Gesichtsbereich kön-
nen lokale unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten. Die Lokaltherapie ist aber
auch in diesen Bereichen prinzipiell möglich. Generell sind die unerwünschten loka-
len Effekte vorübergehender Natur und erfordern meist nur eine kurzzeitige Dosisre-
duktion. Bei der Anwendung von Tacalcitol ist seltener mit dem Auftreten von Haut-
reizungen zu rechnen als bei Calcipotriol.
Bei vorschriftsmäßigem Gebrauch treten keine Störungen des Calcium-
Stoffwechsels auf. Erst ein Überschreiten der zulässigen Höchstmengen und Lang-
zeitanwendungen mit hohen Dosen können zu erhöhter Kalziumabsorption aus dem
Darm, Resorption von Knochensubstanz sowie Harnsteinen und Nierenversagen füh-
ren. Für die fixe Kombination mit Betamethason gelten zusätzlich die möglichen un-
erwünschten Arzneimittelwirkungen einer lokalen Kortikoidtherapie.
Tabelle 13: Auswahl wesentlicher UAW
Sehr häufig -
Häufig Pruritus, Brennen, Stechen, Erythem
Gelegentlich Ekzeme, allergisches Kontaktekzem
Selten -
Sehr selten transiente Fotosensitivität, transiente Hypo- und Hyperpigmentierungen, Ü-
berempfindlichkeitsreaktion, Hyperkalzämie, Hyperkalziurie](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-57-320.jpg)
![Seite 59 von 184
Anwendungshinweise
Maßnahmen vor der Behandlung
! keine
Maßnahmen während der Behandlung
! kein Auftragen vor einer Lichttherapie, da eine gegenseitige Wirkungsabschwä-
chung eintreten kann
Maßnahmen nach der Behandlung
! keine
Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung
Beim Auftreten von Hautirritationen sollte es zur Reduzierung der Anwendung bzw.
zum kurzfristigen Therapiestopp kommen. Die Veränderungen sind in der Regel nur
gering ausgeprägt und schnell reversibel. Ggf. kann ein topisches Kortikosteroidprä-
parat angewendet werden. Im sehr seltenen Fall einer Hyperkalzämie soll die Thera-
pie abgebrochen und der Serumspiegel bis zur Normalisierung einmal wöchentlich
kontrolliert werden, ggf. verbunden mit weiteren internistischen Maßnahmen.
Praktikabilität
Die Anwendung ist für den Patienten im Wesentlichen unproblematisch. Eine gewis-
se Einschränkung in der Praktikabilität liegt in der relativ hohen Rate an unerwünsch-
ten lokalen Arzneimittelwirkungen, die auch noch einige Zeit nach Therapiebeginn
auftreten können sowie in den Beschränkungen hinsichtlich der prozentual zu be-
handelnden Körperoberfläche und der Gesamtdosis pro Woche. Die nur einmal tägli-
che Therapie mit der fixen Kombination Calcipotriol / Betamethason hat eine sehr
gute Praktikabilität.
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Calcipotriol (Daivonex®
und Psorcutan®
) belaufen sich auf 4,87 € [10]
.
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Calcitriol (Silkis®
) belau-
fen sich auf 7,17 € [10]
.
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Tacalcitol (Curatoderm®
)
belaufen sich auf 3,58 € [10]
.
Die Medikamentenkosten betragen für 120 g Calcipotriol Creme oder Salbe 77,92 €,
für 100 g Tacalcitol Salbe 86,63 € und 100 g Calcitriol Salbe 71,69 € (Stand Juli
2005).
Medikamentenkosten für drei Monate bzw. pro Woche (Maximaldosis): Berechnet auf
die wöchentliche Maximaldosis ergeben sich für die topischen Vitamin D3-Analoga
Kosten in Höhe von ungefähr 60 – 130 € pro Woche, bzw. 720 bis 1560 € über drei
Monate.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-59-320.jpg)
![Seite 60 von 184
Monatsmedikamentenkosten: Bei einer typischen Lokaltherapie einer leichten bis
mittelschweren Psoriasis vulgaris (< 10% der Körperoberfläche) ergeben sich bei der
Behandlung mit Calcipotriol Creme monatliche Kosten von ca. 150 €.
Besonderheiten
Keine
Kombinationstherapie
Calcipotriol plus systemische Therapien
Vgl. entsprechende Kapitel systemische Therapie
Calcipotriol plus Betamethasondipropionat (fixe Kombination)
Die fixe Kombination von Calcipotriol mit Betamethason in einer Anwendung von 1
oder 2x/d wurde in sechs Studien mit dem Evidenzgrad A2 untersucht [79-81, 110-112]
.
Hierbei zeigte sich bei der Anwendung 1x/d eine deutliche Besserung oder vollstän-
dige Abheilung der Läsionen bei 55 - 63% der Patienten nach vier bis acht Wochen
[81, 110-112]
. Bei einer Anwendung 2x/d zeigte sich ein solcher Therapieerfolg bei 68,0 -
76,1% der Patienten nach vier Wochen Therapie [79, 80, 110]
. Im Vergleich zur Calci-
potriol-Monotherapie mit einem Prozentsatz von 33 - 51% der Patienten mit einer
deutlichen Besserung oder Abheilung der Läsionen zeigte die Kombinationstherapie
von Calcipotriol mit Betamethason in der Anwendung 1x/d eine starke (Therapieer-
folge 55 - 63% der Patienten) und 2x/d eine sehr starke Überlegenheit (Therapieer-
folge 68 - 76% der Patienten).
In der Mason-Arbeit (EG A1) wurden diese Ergebnisse bestätigt. In den drei, in die
Berechnung eingegangenen Studien zeigte sich eine statistisch signifikante Überle-
genheit der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie von 0,42 (SWMD,
95%iges Konfidenzintervall 0,12 bis 0,72).
Eine Kombination mit topischen Kortikoiden der Klasse III ist gerade zu Beginn der
Behandlung sinnvoll, da ein schnellerer Wirkungseintritt erzielt werden kann und
gleichzeitig mögliche irritative Hautveränderungen unterdrückt werden.
Calcipotriol plus andere topische Präparate
Calcipotriol kann mit anderen topischen Therapien kombiniert werden. Zu beachten
ist die Gefahr der Wirkungsabschwächung bei gleichzeitiger Anwendung salicylat-
haltiger Keratolytika oder Dithranol-Präparationen sowie eine mögliche Steigerung
lokal irritierender Effekte bei Kombination mit Vitamin A-Derivaten (Tazaroten).
Zusammenfassende Beurteilung
Von 39 bewerteten Studien erfüllen elf die Einschlusskriterien der Leitlinie.
Die meisten Daten liegen für Calcipotriol vor. Unter einer Behandlung der leichten bis
mittelschweren Psoriasis vulgaris mit Vitamin D3-Derivaten zeigen 30 - 50% der Pati-
enten eine deutliche Besserung oder vollständige Abheilung der Hautläsionen inner-
halb weniger Wochen (Evidenzniveau 1).](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-60-320.jpg)
![Seite 63 von 184
Seit den 70er Jahren des letzten Jahrhunderts ist die Fotochemotherapie in Form der
kombinierten Anwendung fotosensibilisierender Psoralene mit nachfolgenden Ganz-
oder Teilkörperbestrahlungen unter Verwendung von UVA-Licht (320 - 400 nm) wis-
senschaftlich begründet. Die Applikation erfolgt als systemische PUVA-Therapie oral
oder in Form von Bade- bzw. Creme-PUVA lokal.
Wirkmechanismus
Fototherapien triggern verschiedene biologische Effekte, welche wahrscheinlich zu
den anti-psoriatischen Effekten derselben beitragen. Dazu zählen entzündungshem-
mende Effekte wie eine reduzierte Mobilität Antigen-präsentierender Langerhanszel-
len, die Hemmung der Aktivierung von T-Lymphozyten und die Induktion des pro-
grammierten Zelltodes (Apoptose) aktivierter T-Lymphozyten. Daneben wird die epi-
dermale Hyperproliferation durch Wechselwirkungen mit der DNS von Keratinozyten
gehemmt. Insbesondere PUVA interferiert auch mit der DNS-Synthese. Schließlich
sind anti-angiogenetische Effekte nachweisbar, die ebenfalls therapeutisch relevant
sein könnten.
Dosis und Dosierungsschema
Die Durchführung von Fototherapien setzt eine umfangreiche klinische Erfahrung des
Therapeuten voraus. Auf Grund der zahlreichen Variablen ergeben sich vielfältige
Therapieschemata. In den Tabellen 15 – 19 werden Beispiel-Schemata für verschie-
dene Modalitäten aufgeführt:
Tabelle 15: UVB-Fototherapie: Beispiele für die Initialdosis [117]
Hauttyp UVB (Breitspektrum) (mJ/cm2
) UVB 311 nm (mJ/cm2
)
I 20 200
II 30 300
III 50 500
IV 60 600
Tabelle 16: UVB-Fototherapie: Beispiel für ein Dosierungsschema [117]
Schritt 1 Bestimmung der MED Ablesung nach 24h
Schritt 2 Therapiebeginn Initialdosis nach Hauttyp oder 70%
der MED
kein Erythem Steigerung um 30%
minimales Erythem Steigerung um 20%
persistierendes a-
symptomatisches E-
rythem
keine Steigerung
Schritt 3 Behandlung 3 -
5x/Woche
schmerzhaftes E-
rythem
Therapiepause bis zum
Abklingen der Sym-
ptome
Schritt 4 Wiederaufnahme der
Therapie
nach Abklingen der
Symptome
Reduktion der letzten
Dosis um 50%; weitere
Steigerung um 10%
Tabelle 17: PUVA: gängige Fotosensibilisatoren und deren Dosierung [117]
Modalität Fotosensibilisator Dosis bzw. Konzentration
Orale PUVA 8-Methoxypsoralen (8-
MOP)
5-Methoxypsoralen (5-
0,6 mg/kg KG
1,2 mg/kg KG](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-63-320.jpg)
![Seite 64 von 184
MOP)
Bade-PUVA 8-MOP 0,5-1,0 mg/l
Creme-
PUVA
8-MOP 0,0006-0,005% in Unguentum Cordes mit
30% H2O (DAB9)
Tabelle 18: PUVA: Beispiel für eine Initialdosis [117]
Hauttyp Orale PUVA (8-MOP)
[J/cm2
]
Orale PUVA (5-MOP)
[J/cm2
]
Bade-PUVA (1,0 mg/l 8-
MOP) [J/cm2
]
I 0,3 0,4 0,2
II 0,5 1,0 0,3
III 0,8 1,5 0,4
IV 1,0 2,0 0,6
Tabelle 19: PUVA, Beispiel für ein Dosierungsschema [117]
Modalität Orale PUVA Bade-PUVA
Schritt 1 Bestimmen der
minimalen foto-
toxischen Dosis
(MPD)
Ablesen nach
72-96h
Ablesen nach
96-120h
Schritt 2 Therapiebeginn Initialdosis nach Hauttyp
oder 75% der
MPD
nach Hauttyp
oder 30% der
MPD
Behandlung 2 -
4x/Woche
kein Erythem, gu-
tes Ansprechen
Steigerung um
30% maximal
zweimal
wöchentlich
Steigerung um
30% maximal
zweimal
wöchentlich
minimales
Erythem
keine Steige-
rung
keine Steige-
rung
persistierendes
asymptomatisches
Erythem
keine Steige-
rung
keine Steige-
rung
Schritt 3
schmerzhaftes
Erythem
Therapiepause
bis zum Abklin-
gen
Therapiepause
bis zum Abklin-
gen
Schritt 4 Wiederaufnahme
der Behandlung
nach Abklingen
der Symptome
Reduktion der
letzten Dosis um
50%; weitere
Steigerung um
10%
Reduktion der
letzten Dosis um
50%; weitere
Steigerung um
10%
Wirksamkeit
UVB (Breitspektrum)
Für diese Modalität wurden Studien mit Behandlungsfrequenzen von 2 [118]
, 3 [119]
, 5
[120]
bzw. 7 [121]
Bestrahlungen/Woche eingeschlossen. Der Anteil der Patienten mit
einer ≥ 75%igen Verbesserung lag jeweils bei ca. 75%, wobei die Zeit bis zum Errei-
chen dieser Verbesserung mit zunehmender Behandlungsfrequenz von 12 auf 4 Wo-
chen abnahm. Abweichend von den genannten Beobachtungen zeigte sich bei drei
Bestrahlungen/Woche eine entsprechende Besserung jedoch nur bei 21% der Be-
handelten, wobei hier die Evaluation nach acht Wochen stattfand [119]
.
(Evidenzniveau 3)
Selektive UV-Therapie (SUP)](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-64-320.jpg)
![Seite 65 von 184
Hier wurde die Effektivität von drei Bestrahlungen/Woche [122]
bzw. täglicher Bestrah-
lung [121]
untersucht, wobei die niederfrequente Behandlung in 29%, die tägliche The-
rapie hingegen bei 86% der Fälle zu einer mindestens 75%igen Besserung führte,
letztere binnen vier Wochen. Diese Studie [121]
zeigt außerdem im direkten Vergleich
eine überlegene Effektivität der SUP- gegenüber der Breitspektrum-UVB-Therapie.
(Evidenzniveau 3)
UVB 311 nm
In den eingeschlossenen Studien wurde die Behandlung entweder zweimal [123, 124]
oder viermal/Woche [124, 125]
durchgeführt. Erscheinungsfreiheit („clearance“) wurde
bei zweimaliger Bestrahlung/Woche in 63% bzw. 75% der Fälle binnen 20 Wochen
erreicht. Hinsichtlich der Effektivität der viermaligen Therapie finden sich inkonsisten-
te Ergebnisse: Eine Publikation belegt Erscheinungsfreiheit binnen sieben Wochen
bei allen Behandelten [125]
und somit eine bessere Effektivität, die zweite Publikation
dokumentiert mit 60% erscheinungsfreien Patienten eine eher unveränderte Effektivi-
tät, jedoch basierend auf einer lediglich 10-wöchigen Behandlungsphase [124]
.
(Evidenzniveau 2)
UVB 308 nm (Excimer-Laser)
Aus technischen Gründen lässt der Excimer-Laser lediglich die Bestrahlung einzelner
psoriatischer Plaques zu, so dass in den einschlägigen Studien i.d.R. Ziel-Läsionen
behandelt werden. In mehreren kleinen [126-128]
sowie einer größeren nicht-
randomisierten Studie [129]
zeigte sich nach mehrwöchiger Therapie ein gutes An-
sprechen der behandelten Areale, welches von einer partiellen Remission bei 5 von
7 Patienten [126]
bis zum vollständigen Abheilen der Hautläsionen bei allen die 8-
wöchige Studie beendenden Patienten reichte [128]
.
(Evidenzniveau 3)
UVA
Lediglich eine Studie untersuchte eine konventionelle UVA-Fototherapie mit Licht der
Wellenlänge 275 - 380 nm [130]
. Im Rahmen dieser Studie wurde bei allen 16 einge-
schlossenen Patienten binnen vier Wochen eine vollständige Erscheinungsfreiheit
erzielt.
(Evidenzniveau 4)
PUVA
17 Studien liegen für die orale PUVA-Therapie vor. In einem Fall diente 5-MOP in
einer Dosierung von 1,2 mg/kg als Fotosensibilisator, ansonsten 8-MOP in einer Do-
sierung von 0,6 mg/kg. Die Behandlungsfrequenz betrug zwei bis vier Bestrahlun-
gen/Woche, wobei eine Dosissteigerung entweder in Orientierung an der minimalen
fototoxischen Dosis oder gemäß Hauttyp erfolgte. In der Mehrzahl der Studien er-
reichten mehr als 90% der Behandelten eine ≥ 75%ige Befundverbesserung, dies
galt schon bei lediglich zweimaliger Bestrahlung/Woche [131]
. Zwei Studien verglichen
direkt eine Dosissteigerung gemäß Hauttyp mit MPD-basierter Dosissteigerung, wo-
bei sich in einem Fall ein minimaler Vorteil für die MPD-basierte Methode fand [132]
, in
der anderen Studie jedoch die Hauttyp-basierte Methode deutlich effektiver abschnitt
[131]
. In der einzigen vergleichenden Studie zwischen 5-MOP und 8-MOP als Foto-
sensibilisator zeigte sich eine Überlegenheit von 8-MOP [133]
.
(Evidenzniveau 2)](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-65-320.jpg)
![Seite 66 von 184
Drei Studien untersuchen die Effektivität von Bade-PUVA, wobei zwei [134]
, drei [135]
oder vier [136]
Bestrahlungen/Woche erfolgten. Alle drei Studien verglichen dabei die
Bade-PUVA mit einer oralen PUVA-Therapie gleicher Behandlungsfrequenz. Über-
einstimmend dokumentieren alle Studien eine der oralen Therapie mindestens ver-
gleichbare Wirksamkeit. Die niedrigste Rate mit lediglich 64% der Patienten, die min-
destens einen um 75% gebesserten Hautbefund zeigten, berichtet die Studie mit
dreimaliger Therapie/Woche [135]
. In den beiden anderen Studien wird bei allen Be-
handelten eine vollständige Abheilung der Hautläsionen dokumentiert, bei zweimali-
ger Therapie/Woche binnen zehn [134]
, bei viermaliger Therapie/Woche innerhalb von
ca. vier Wochen [136]
.
(Evidenzniveau 2)
Bezüglich Creme-PUVA liegt je eine vergleichende Studie mit oraler PUVA [137]
und
UVB 311 nm [125]
vor. Bei der erstgenannten Studie führte eine 3x/Woche durchge-
führte Creme-PUVA Therapie bei 88% der Behandelten zur vollständigen Abheilung
der Läsionen. Diese Effektivität liegt niedriger als in der mit oraler PUVA behandelten
Vergleichsgruppe, bei der jedoch vier Therapien/Woche erfolgten. In der zweiten
Studie mit vier Therapien/Woche wird ein vollständiges Abheilen der Läsionen bei
allen Behandelten binnen fünf bis sieben Wochen und damit dieselbe Effektivität wie
bei der 311 nm-Therapie erzielt.
(Evidenzniveau 2)
Sonstige Modalitäten
Daten zur Wirksamkeit von Psoralen und UVB liegen aus zwei Studien vor, wobei
jeweils ein Vergleich mit der klassischen oralen PUVA-Therapie erfolgte. Überein-
stimmend zeigte sich eine bessere Effektivität der oralen PUVA gegenüber PUVB,
welche in 86% bzw. 84% zu einem vollständigen Abheilen der Läsionen führt, ge-
genüber 77% bzw. 63% bei PUVB [123, 138]
. Der Zeitraum bis zu diesem Therapieer-
folg wird mit 6 - 12 Wochen angegeben.
In einer vergleichenden Studie zwischen MOP-Bad und 311 nm UVB-Therapie einer-
seits und Salzbad und 311 nm UVB-Therapie andererseits zeigte sich eine vollstän-
dige Abheilung bei 38% bzw. 50% der Patienten innerhalb von acht Wochen [139]
.
Eine Kombination aus oraler PUVA und UVB-Fototherapie führte bei allen Patienten
binnen 15 - 18 Behandlungen zu einem vollständigen Abheilen der Läsionen und war
damit der oralen PUVA-Monotherapie der Vergleichsgruppe (Abheilung bei 73% der
Patienten innerhalb von 20 Bestrahlungen) überlegen [101]
. Eine analoge Studie zeig-
te keine Effektivitätsunterschiede zwischen diesen Modalitäten. In beiden Fällen kam
es bei allen Patienten innerhalb von neun Behandlungen zu einem vollständigen Ab-
heilen der Läsionen [140]
.
Sporadische Publikationen, von denen die meisten fundamentale Kriterien der EBM
nicht erfüllen, fokussieren auf zusätzlichen Variablen wie verschiedenen Formen be-
gleitender Balneo-, Bade- oder Klimatherapien sowie weiteren begleitenden Interven-
tionen. Die eingeschlossenen Studien belegten die Wirkungssteigerung von UVB-
und PUVA-Therapien durch eine begleitende meditationsbasierte Streß-Reduktions-
Intervention während den Bestrahlungen [141]
, die Wirksamkeit einer 8-MOP Therapie
mit Sonnenlicht [142]
, und einen therapeutischen Effekt von Solarien [143]
.
(Evidenzniveau 4)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-66-320.jpg)
![Seite 67 von 184
UVB (Breitspektrum, SUP, 311 nm, 308 nm)
Die Publikationen zur UVB-Fototherapie enthalten nur spärliche Angaben bezüglich
unerwünschter Wirkungen. Für alle UVB-Modalitäten außer dem Excimer-Laser
(308 nm) werden übereinstimmend Erytheme als häufigste unerwünschte Wirkung
beschrieben. Die Häufigkeit derselben wird nur vereinzelt genannt und liegt zwischen
33% bei Breitspektrum-UVB 2x/Woche [118]
, 65% bei SUP [122]
und 73% bei 311 nm
Fototherapie [123]
.
Im Zusammenhang mit dem Einsatz des Excimer-Lasers werden häufiger Symptome
im Sinne einer schweren Dermatitis solaris beobachtet. Typische unerwünschte Wir-
kungen sind insbesondere Blasenbildung, ein brennendes Gefühl unter der Therapie,
sowie Bräunungen bzw. Hyperpigmentierungen [126-128]
.
PUVA
Erytheme, Juckreiz und Übelkeit sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen der
oralen PUVA. Wiederum sind in den einschlägigen Studien diese unerwünschten
Wirkungen nur unvollständig und nicht durchgehend aufgeführt. In Studien mit ent-
sprechenden Hinweisen schwanken die Angaben über die Häufigkeit von Erythemen
zwischen 9% [144]
und 80% [145]
, beides sind Studien mit analogem Therapieschema,
nämlich einer Bestrahlung 3x/Woche. Die Mehrzahl der Studien gibt die Häufigkeit
von Erythemen in einer Größenordnung von ca. 50% der Patienten an. Lediglich in
einer Publikation [146]
erscheint Juckreiz mit 83% als häufigste unerwünschte Wir-
kung, die sonstigen Angaben schwanken um 25% [145]
bis 46% [147]
. Übelkeit ist die
dritte immer wieder dokumentierte unerwünschte Wirkung mit einer Häufigkeit um
35% [145, 146]
. Wiederholt wird Schwindel als relevante unerwünschte Wirkung ge-
nannt, jedoch findet sich nur einmal mit 60% eine Häufigkeitsangabe [133]
. Eine Korre-
lation zwischen Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen und Behandlungsfrequenz
ist auf Basis der genannten Studien nicht ersichtlich.
Studien zur Bade-PUVA dokumentieren übereinstimmend Erytheme und Juckreiz als
häufigste unerwünschte Wirkungen [134-136]
. In allen Studien ist ein direkter Vergleich
mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen bei gleichfrequenter oraler PUVA
möglich, der jeweils deutlich zugunsten der Bade-PUVA ausfällt: Hier treten Erythe-
me und Juckreiz deutlich seltener als bei oraler PUVA auf, Übelkeit tritt gar nicht auf.
Auch bei der Creme-PUVA sind Erytheme die häufigste unerwünschte Wirkung [125,
137]
, treten jedoch mit ca. 5% eher selten auf [125]
. Daneben wird über Blasenbildung
berichtet [125, 137]
.
Sonstige Modalitäten
Die orale PUVA zeigte sich in zwei vergleichenden Studien gegenüber der PUVB als
nebenwirkungsärmere Therapie, was sich in niedrigeren Raten von Schwindel und
Übelkeit [138]
sowie Erythemen [123]
niederschlägt.
Die Kombination von MOP-Bad und 311 nm Fototherapie sowie Salzbad und 311 nm
Fototherapie führte bei jeweils 10% der Behandelten zu Erythemen mit Blasen [139]
.
Langzeit-Sicherheit (vgl. Hölzle E et al.) [117]
Aufgrund der Einschlusskriterien für diese Leitlinie beinhalten die o.g. Studien keine
Daten zur Langzeit-Sicherheit der verschiedenen Fototherapien. Nachfolgend wird
der aktuelle Diskussionsstand unter besonderer Berücksichtigung der niederländi-
schen Leitlinie zur Psoriasis-Therapie zusammengefasst:
Langfristig führt UVB-Fototherapie zu Lichtschäden der Haut und vorzeitiger Hautal-
terung. Die potenzielle Karzinogenität der UVB-Fototherapie wird kontrovers disku-](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-67-320.jpg)
![Seite 69 von 184
! Gendefekte mit einer erhöhten Lichtempfindlichkeit oder einem erhöhten Haut-
krebsrisiko wie z. B. Xeroderma pigmentosum, Cockayne-Syndrom, Bloom-
Syndrom
! bekannte fotoinduzierbare Dermatosen
Für PUVA:
! Medikation mit Ciclosporin*
! Schwangerschaft und Stillzeit
*
[117]
Relative Gegenanzeigen
- Krampfleiden
- unvermeidbare Einnahme fotosensibilisierender Medikamente
- Hauttyp I
- dysplastische Naevus-Zell-Naevi
- Hautmalignome in der Vorgeschichte
- mangelhafte Compliance
- physische oder psychische Unfähigkeit zur Durchführung der Therapie (Herzin-
suffizienz NYHA III - IV, Claustrophobie)
Neben diesen sind im Falle der oralen PUVA-Therapie folgende relative Gegenan-
zeigen zu beachten:
- hohe kumulative UVA-Dosis (mehr als 150 - 200 Einzelbehandlungen)
- frühere Therapie mit Arsen oder ionisierenden Strahlen
- ausgeprägte Leberschäden [117]
Arzneimittelinteraktionen
Fototoxisch oder fotoallergisch wirksame Medikamente (Tabelle 21) können im
Rahmen der Durchführung von Fototherapien zu unerwünschten Wirkungen führen.
Es sollte daher vor Einleitung einer Fototherapie eruiert werden, ob entsprechende
Medikamente angewandt werden und ob ggf. ein Absetzen derselben vertretbar ist.
Tabelle 21: Auflistung einiger wichtiger fototoxisch bzw. fotoallergisch wirkender Me-
dikamente
Fototoxisch wirkende Medikamente Fotoallergisch wirkende Medikamente
Tetrazykline Tiaprofensäure
Phenotiazine Promethazin
Griseofulvin Chlorpromazin
Nalixidinsäure Hydrochlorothiazid
Furosemid Chinidin
Amiodaron Sonnenschutzmittel (Paraaminobenzoesäure
u. a.)
Piroxicam Desinfektionsmittel (Hexachlorophen u. a.)
Tiaprofensäure
Dimethyltriazenoimidazolcarboxamid
Anwendungshinweise](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-69-320.jpg)
![Seite 72 von 184
siehe entsprechende systemische Therapien
Fototherapie plus topische Therapie
Von der Vielzahl möglicher Kombinationstherapien von Foto- und topischen Thera-
pien sind mehrere in kontrollierten klinischen Studien evaluiert worden.
Fototherapie plus Vitamin D3-Derivate
In zwei Studien wird die Wirksamkeit einer UVB-Fototherapie mit Vitamin D3-
Derivaten verglichen. Während in einer Studie die Kombination von Calcitriol und
dreimaliger UVB-Bestrahlung pro Woche bei 45% der Behandelten zu einer mindes-
tens 75%igen Besserung binnen acht Wochen führt und damit doppelt so effektiv ist
wie UVB allein (EG A2) [119]
ist, ergibt sich in der zweiten Studie für die Kombination
von Calcipotriol und UVB 2x/Woche mit einer Ansprechrate von 72,5% binnen 12
Wochen keine Überlegenheit gegenüber der Fototherapie allein (EG B) [118]
.
Im Gegensatz zur Kombination mit UVB findet sich für Calcipotriol eine Effektivitäts-
steigerung in einer Kombination mit oraler PUVA-Therapie, wobei 87% der
Behandelten binnen 22 Tagen eine mindestens 75%ige Besserung des
Hautbefundes erzielen, im Gegensatz zu 63% nach 34 Tagen in der PUVA-Gruppe
(EG A2) [144]
.
Fototherapie plus topische Kortikoide
Als weiterer topischer Kombinationspartner wurden Kortikoide untersucht. In zwei
Studien zur Kombination von Fluocinolon mit UVB waren die Raten der durch diese
Kombinationstherapie Patienten mit komplett abgeheilten Hautveränderungen mit
54% (EG A2) [148]
bzw. 42% (EG B) [120]
jeweils vergleichbar mit den Ansprechraten
der UVB-Monotherapie. Dagegen dokumentiert eine Studie zur Kombination von Be-
tamethason mit oraler PUVA einen synergistischen Effekt, da bei allen Behandelten
bereits nach im Mittel 13,6 Tagen die Hautveränderungen abgeheilt waren, wohinge-
gen in der oralen PUVA-Gruppe im Schnitt 20,25 Tage erforderlich waren (EG B)
[149]
.
Schließlich stellt Tazaroten einen möglichen Kombinationspartner für UVB dar. Nach
81 Tagen ist durch diese Kombination bei 82% der Behandelten eine mindestens
75%-ige Besserung binnen 81 Tagen aufgetreten, in der UVB-Gruppe lediglich bei
68% (EG B) [150]
.
Fototherapie plus Dithranol
Für die Kombination aus Dithranol und Breitspektrum-UVB belegt eine Studie ver-
gleichbare Ansprechraten bei 40% bzw. 44% der Patienten, welche einen um min-
destens 75% gebesserten Hautbefund nach 8 Wochen zeigten, wobei 5 Bestrahlun-
gen pro Woche und 3 bzw. 5 Dithranol-Therapien erfolgten (EG B) [151]
.
Das sogenannte Ingram-Schema kombiniert Teerbäder, UVB-Fototherapie und
Dithranol. Die einzige eingeschlossene Studie diesbezüglich belegt ein vollständiges
Abheilen der Hautläsionen bei 82% der Behandelten binnen 20 Tagen; in der mit ora-
ler PUVA behandelten Vergleichsgruppe war dies bei 91% binnen 34 Tagen der Fall
(EG B) [146]
.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Die Kombination topischer Therapeutika mit Fototherapien führt generell nicht zu ei-
ner höheren Rate unerwünschter Wirkungen. Bei der Kombination von Vitamin-D-
Derivaten mit UVB oder PUVA kann es bei bis zu einem Viertel der Patienten zu un-
erwünschten Wirkungen, meist in Form von Erythemen [118, 119, 144]
, wie auch für die](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-72-320.jpg)
![Seite 73 von 184
Kombination aus Fluocinolon und UVB [120]
, kommen. Im Rahmen der Therapie nach
Ingram stellt Juckreiz mit 83% die häufigste unerwünschte Wirkung dar [146]
.
Zusammenfassende Beurteilung
Von 145 bewerteten Studien zur Mono- bzw. Kombinationstherapie erfüllen 25 Stu-
dien zur Fototherapie, 32 Studien zur PUVA Therapie sowie 5 Studien zu Therapie-
verfahren mittels Laser die Einschlusskriterien der Leitlinie.
Etwa drei Viertel aller mit Fototherapien behandelten Patienten erreicht eine mindes-
tens 75%ige Verbesserung des PASI nach vier bis sechs Wochen, häufig wird eine
vollständige Erscheinungsfreiheit erzielt. (Evidenzniveau 2)
Fototherapien stellen sichere und sehr effektive Modalitäten zur Behandlung mittel-
schwerer bis schwerer Formen der Psoriasis vulgaris dar. Der klinische Wirkungsein-
tritt ist schnell und zeigt sich binnen zwei Wochen.
Von den unerwünschten Wirkungen steht Dermatitis solaris durch Überdosierung bei
weitem im Vordergrund und wird häufig beobachtet. Bei wiederholter oder längerfris-
tiger Anwendung müssen die Folgen hoher kumulativer UV-Dosen bedacht werden
wie beispielsweise vorzeitige Hautalterung. Daneben besteht ein kanzerogenes Risi-
ko, dass bei oraler PUVA gesichert, für lokale PUVA und UVB wahrscheinlich ist.
Die Praktikabilität der Therapie wird durch die Bindung räumlicher, finanzieller und
personeller / zeitlicher Ressourcen auf ärztlicher Seite sowie durch den hohen zeitli-
chen Aufwand für den Patienten deutlich eingeschränkt.
Für die Fototherapie resultiert ein gutes Kosten-Nutzen-Verhältnis aus der Perspekti-
ve der Kostenträger. Zu beachten ist jedoch der möglicherweise erhebliche Kosten-
und Zeitaufwand für den Patienten.
Therapieempfehlung
Fototherapien sind zur Induktionstherapie bei mittelschwerer und
schwerer Psoriasis vulgaris vor allem mit flächigem Hautbefall zu
empfehlen.
!!
Die mögliche Strahlenbelastung ist bei der Auswahl der Bestrah-
lungsmodalität zu berücksichtigen. Gegenüber UVB ist bei PUVA-
Therapie ein mögliches späteres Hautkrebsrisiko beschrieben.
Wegen der geringen Praktikabilität und der Assoziation langfristiger
unerwünschter Wirkungen mit der kumulativen UV-Dosis eignen
sich Fototherapien nicht für Langzeitbehandlungen.
#
Eine Kombination mit topischem Vitamin D3-Derivaten ist zur Ver-
besserung der Ansprechrate zu empfehlen.
!
Eine Empfehlung für die übliche Kombination mit Dithranol und "](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-73-320.jpg)
![Seite 78 von 184
Bei einer Dosis von 1 mg/kg KG erfolgt eine vollständige Sättigung des CD11a-
Moleküls auf Zellen im Blut und im Psoriasisplaque [152]
.
Im Tierexperiment hatten CD11a-Antikörper keinen Einfluss auf die embryonale Ent-
wicklung. In der postnatalen Entwicklung fand sich jedoch eine verminderte antigen-
spezifische Antikörper-Antwort der fetal gegenüber CD11a-Antikörpern exponierten
Nachkommen.
Dosierung und Dosierungsschema
Das Medikament ist als lyophilisiertes Pulver verfügbar, das direkt vor Anwendung
rekonstituiert wird. Bis zur Rekonstitution direkt vor dem Gebrauch sollte es bei 4°C
aufbewahrt werden. Die Dosis ist abhängig vom Körpergewicht. Sie beträgt als initia-
le Einzeldosis 0,7 mg/kg KG, gefolgt von einer wöchentlichen Erhaltungsdosis von 1
mg/kg KG. Nach einer initialen Behandlungsdauer von 12 Wochen sollten nur die
Patienten weiterbehandelt werden, die auf die Behandlung gut angesprochen haben.
Eine längere Behandlungsdauer bei mangelnder Wirksamkeit kann einen Rebound
der Psoriasis vulgaris erzeugen, der u. a. auf die erhöhten T-Zell-Zahlen im Blut zu-
rückgeführt wird. Eine maximale Einzeldosis von 200 mg Efalizumab sollte nach An-
gaben des Herstellers nicht überschritten werden. Efalizumab wird subkutan injiziert.
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllen sechs Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden
bezüglich einer Monotherapie mit Efalizumab fünf mit dem Evidenzgrad A2
[153-157]
und eine mit dem Evidenzgrad B [158]
bewertet. Hierdurch ergibt sich ein Evidenzni-
veau 1.
Sie dokumentieren eine optimale Wirksamkeit bei einer wöchentlichen Dosis von 1
mg/kg KG. Bei dieser Dosis erreichten in vier Studien zwischen 22% und 38,9% der
Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis eine PASI-Verbesserung ≥ 75%
innerhalb von 12 Wochen [153-155, 159]
.
In einer Dosierung von weniger als 1 mg/kg KG (0,1 bzw. 0,3 mg/kg KG) bei i.v. Ga-
be zeigten Papp et al. (EG A2) einen deutlich schlechteren therapeutischen Effekt
[157]
. Eine höhere Dosis mit der Gabe von 2 mg/kg KG 1x/Woche konnte den thera-
peutischen Effekt in den Studien von Lebwohl et al. (EG A2), Leonardi et al. (EG A2)
und Gottlieb et al. (EG B) nicht verbessern bzw. erschien weniger wirksam, als die
Dosis von 1 mg/kg KG [154, 155, 158]
. Die Wirksamkeit von Efalizumab wurde auch für
Patienten bestätigt, für die andere systemische Therapien ungeeignet waren.
Etwa ein Drittel der Patienten, die nach den ersten 12 Behandlungswochen eine PA-
SI-Verbesserung zwischen 50% und 74% erreicht hatten, erreichten in den Studien
von Lebwohl et al. (EG A2) und Leonardi et al. (EG A2) bei einer Weiterbehandlung
mit einer Dosis von 1 mg/kg KG oder 2 mg/kg KG einen PASI 75 zum Zeitpunkt Wo-
che 24. Für Patienten mit einer PASI-Verbesserung von weniger als 50% hatte die
Weiterbehandlung keine signifikante Befundbesserung zur Folge [154, 155]
.
Gottlieb et al. (EG B) zeigten in einer offenen Behandlungsstudie, bei der eine Be-
gleittherapie mit topischen Glukokortikosteroiden und UV-Therapie erlaubt war, eine
PASI-Reduktion ≥ 75% bei 40% der Patienten nach drei Monaten. Auch in dieser
Studie wurde bei den Patienten, die zum Zeitpunkt Woche 12 eine mindestens
50%ige PASI-Besserung erreicht hatten, bei Fortführung der Behandlung eine weite-
re Verbesserung des Hautbefundes in Abhängigkeit von der Therapiedauer doku-
mentiert [158]
.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-78-320.jpg)
![Seite 79 von 184
Somit kann bei Patienten der therapeutische Erfolg durch die Weiterbehandlung mit
Efalizumab weiter verbessert werden, wenn eine PASI-Besserung von mindestens
50% innerhalb der ersten 12 Wochen erzielt wurde. Bei Patienten mit einer PASI-
Besserung von ≥ 75% innerhalb der ersten 12 Wochen kann die Weiterbehandlung
den therapeutischen Erfolg erhalten.
Bei einer Dosis von 2 mg/kg KG zur Erhaltungstherapie nach erreichter PASI-
Besserung von ≥ 75% war die Gabe des Medikamentes 1x/Woche gleichermaßen
wirksam wie die Gabe in zweiwöchigen Abständen. Die Daten der Erhaltungsthera-
pie sind allerdings nicht direkt auf die zugelassene Dosierung von 1 mg/kg KG zu
übertragen, da die CD11a-Sättigungsdauer der Dosierung von 1 mg/kg KG im Ver-
gleich zu 2 mg/kg KG kürzer ist und damit eine weniger lange Wirksamkeit bedingt
[152]
.
Zusätzlich zur Verbesserung des Hautzustandes entsprechend den oben genannten
PASI-Werten berichteten Patienten unter Therapie mit Efalizumab über eine deutli-
che Verbesserung der gesundheitsabhängigen Lebensqualität („Health-Related Qua-
lity of Life“, HRQL) [160]
.
Gleichartige Verbesserungen wurden auch in anderen patientenberichteten Angaben
über die Wirksamkeit der Behandlung erreicht einschließlich einer Besserung des
Juckreizes [156]
.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) / Sicherheit
Die Sicherheitsdaten in den Publikationen beziehen sich auf eine Behandlungsdauer
von 12 bis 24 Wochen. Hinzu kommt eine Erhaltungstherapiestudie, die einen Zeit-
raum von bisher 15 Monaten dokumentiert [158]
.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen betreffen vor allem akute Injektionsreaktionen.
Signifikant vermehrt im Vergleich zu Placebo traten bei den initialen Injektionen grip-
peähnliche Symptome mit Kopfschmerzen, Frösteln, Myalgie, Fieber, Übelkeit,
Erbrechen und Schmerzen auf. Ihre Häufigkeit und Schwere nimmt mit zunehmender
Behandlungsdauer ab.
Das Nebenwirkungsrisiko stieg innerhalb des dokumentierten Zeitraums von 15 Mo-
naten nicht weiter an. Die wesentlichen Unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind
in Tabelle 23 aufgeführt und werden im Folgenden erläutert.
Tabelle 23: Auswahl wesentlicher UAW
Sehr häufig Akute grippeähnliche Injektionsreaktionen, Leukozytose und Lymphozytose
Häufig Rebound, Exazerbation und Arthralgien
Gelegentlich Thrombozytopenie; Urtikaria
Selten Transiente neutrophile Dermatose (TND)
Sehr selten Schwere Infektionen, generalisierte entzündliche Exazerbation der Psoriasis
Aufgrund des seltenen Auftretens einer Thrombozytopenie sollten die Thrombozy-
tenzahlen während der ersten drei Therapiemonate monatlich, dann dreimonatlich
kontrolliert werden. Es gibt erste Berichte über das Auftreten einer hämolytischen
Anämie vier bis sechs Monate nach Therapiebeginn. Eine asymptomatische, nach
Therapie reversible Leukozytose und Lymphozytose zwischen dem 2,5- bis 3,5-
fachen des oberen Grenzwertes entwickelt sich bei 40 - 50% der Patienten. Sie ist
auf den Wirkungsmechanismus der Therapie zurückzuführen, der eine Auswande-
rung von T-Zellen in das Gewebe verhindert.
In placebokontrollierten klinischen Studien lagen die Infektionsraten bei den mit Efali-
zumab behandelten Patienten bei ca. 27% gegenüber 24% bei den mit Placebo be-](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-79-320.jpg)
![Seite 82 von 184
! Patienten sollten speziell auf das Risiko schwerer Infektionen aufmerksam ge-
macht und kontrolliert werden
! Laborkontrollen siehe Tabelle 24
Maßnahmen während der Behandlung
! Ausschluss von Infektionen bei Wiedervorstellung, die Therapie sollte in entspre-
chenden Verdachtsfällen zumindest vorübergehend unterbrochen werden
! nach 12-wöchiger Therapiedauer Bewertung des Therapieerfolges, bei gutem
Ansprechen (PASI ≥ 50% Besserung) kann eine Fortsetzung der Behandlung mit
Efalizumab erfolgen, andernfalls sollte die Therapie beendet werden
! tritt eine Exazerbation auf, sollte eine andere geeignete Psoriasistherapie einge-
leitet werden, dabei sind andere Biologics zu erwägen
! Laborkontrollen siehe Tabelle 24
Maßnahmen nach der Behandlung
! Patienten, die Efalizumab absetzen, sollten engmaschig nachkontrolliert werden
! bei Wiederauftreten oder Exazerbation der Krankheit Einleitung einer anderen
geeigneten Psoriasisbehandlung
! Patienten sollten über die Möglichkeit des Auftretens eines Rebounds aufgeklärt
werden, der eine kurzfristige Wiedervorstellung notwendig machen kann.
Tabelle 24: Laborkontrollen bei Behandlung mit Efalizumab
Zeitraum in Monaten !
Diagnostik " vor 1 2 3 4 5 6 9
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Blutbild* x x x x x x x x
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ALAT, ASAT x x
* Hb, Hkt, Erythrozyten, Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten
Spezielle Aspekte bei Therapiewechsel, Therapieabbruch und Rebound
Wechsel von Efalizumab auf eine alternative Psoriasis-Therapie
Wie dargestellt, sprechen etwa 40% der Patienten nicht ausreichend auf eine Thera-
pie mit Efalizumab an bzw. erreichen nach 12 Wochen keine PASI-Besserung von
50%. Entsprechend einer retrospektiven Auswertung gepoolter Daten aus verschie-
denen Efalizumabstudien [161]
erleiden etwa 14% aller Patienten nach abrupter Been-
digung einer Therapie mit Efalizumab einen Rebound. Dieser Rebound lässt sich
offensichtlich auch durch ein langsames Ausschleichen von Efalizumab ohne Einlei-
tung einer alternativen Therapie nicht verhindern. Patienten entwickeln vor allem
dann einen Rebound, wenn sie nicht ausreichend auf die Therapie mit Efalizumab
angesprochen haben. Patienten sollten nach Absetzen einer Therapie mit Efalizu-
mab daher nachkontrolliert werden. Patienten, deren Psoriasis auf Behandlung mit
Efalizumab nicht angesprochen oder sich unter ihr verschlechtert hat, sollten eine
alternative Behandlungsform erhalten. Die alternativen Therapieformen können an-
geschlossen oder vor Absetzen von Efalizumab solange überlappend eingeleitet
werden, bis eine ausreichende Wirksamkeit erreicht ist. In der Mehrzahl der Patien-
ten konnte ein Rebound durch andere Medikamente wie Methotrexat oder Ciclospo-
rin verhindert werden [159]
. Problematisch bei diesen Empfehlungen ist jedoch, dass](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-82-320.jpg)
![Seite 83 von 184
entsprechend der Indikation der Biologics die Behandlungsmöglichkeiten der mit Efa-
lizumab behandelten Patienten bereits derart eingeschränkt ist, so dass eine alterna-
tive Therapieform zur Behandlung oder Prävention eines Rebounds möglicherweise
nicht oder nur begrenzt zur Verfügung steht. Hier ist dann auch die Anwendung eines
anderen Biologics zu erwägen. Vor Beginn einer Therapie mit Efalizumab sollten da-
her eventuelle Therapiemöglichkeiten eines Rebounds im Sinne einer Rescue-
Strategie festgelegt werden.
Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung
Es gibt kein bekanntes Antidot gegen Efalizumab und keine spezielle Behandlung im
Falle einer Überdosierung von Efalizumab, außer dem Absetzen der Therapie. Im
Fall einer Überdosis sollte der Patient engmaschig medizinisch überwacht und un-
verzüglich adäquat symptomatisch behandelt werden.
Praktikabilität (Arzt / Patient)
Die Behandlung mit Efalizumab erfordert nur einen geringen Aufwand und interferiert
kaum mit sozialen Verpflichtungen. Die Injektion kann vom Patienten selbst oder ei-
nem Angehörigen zu Hause durchgeführt werden.
Nach der anfänglichen genauen Dokumentation der Indikation, der Untersuchung
und der Aufklärung des Patienten über die Therapie ist der Aufwand für den behan-
delnden Arzt und den Patienten gering.
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Efalizumab (1 mg/kg KG
1x/Woche) belaufen sich auf 48,37 € [10]
.
Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen betragen
4063,62 €.
Der klinische Kontrollaufwand und der Laboraufwand unter der Therapie mit Efalizu-
mab sind gering und in Relation zur Höhe der Medikamentenkosten vernachlässig-
bar.
Besonderheiten
Bei der Therapie mit Efalizumab treten Antikörper gegen die Substanz bei bis zu 6%
der Patienten auf. Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
sind nicht bekannt.
Gefahr des Rebounds, siehe Spezielle Aspekte beim Therapiewechsel.
Kombinationstherapie
Es liegen keine kontrollierten Studien zur Kombinationstherapie vor. Eine Kombinati-
on mit topischen Antipsoriatika (topische Kortikoide, Vitamin D3-Derivate, Tazaroten,
Dithranol) erscheint möglich und sinnvoll. Bei einer Kombination mit systemischen
immunsuppressiven Medikamenten ist eine gegenseitige Wirkungsverstärkung
denkbar. Bei einer Kombination mit UV-Bestrahlungen ist eine Wirkungsverstärkung
wahrscheinlich. Es erscheint möglich, dass durch die gleichzeitige Applikation von
Efalizumab und UV-Bestrahlung die Wahrscheinlichkeit der Entstehung von Mali-
gnomen der Haut erhöht wird.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-83-320.jpg)
![Seite 85 von 184
7.1.2 Etanercept
Tabelle 25: Tabellarische Zusammenfassung
Etanercept
Erstzulassung in Deutschland 2002 (Psoriasis-Arthritis) / 2004 (Psoriasis vulga-
ris)
Empfohlene Kontrollparameter Blutbild, Leber-, Nierenwerte, Urin-Status
Empfohlene Initialdosis 2 x 25 oder 2 x 50 mg/Woche
Empfohlene Erhaltungsdosis 2 x 25 mg/Woche
Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 4 - 8 Wochen, spätestens nach 12 Wochen
Ansprechrate PASI 75 bei 34% (2 x 25 mg) bzw. 49% (2 x 50
mg) der Patienten am Ende der Induktionsphase
(12 Wochen) (EN 1)
Wesentliche Gegenanzeigen Infektionen, Schwangerschaft, Stillzeit
Wichtige UAW lokale Reaktion, Infektionen
Wichtige Arzneimittelinteraktionen Anakinra (IL-1-Rezptor-Antagonist)
Sonstiges -
Einleitung
Die Psoriasis vulgaris ist charakterisiert durch die Infiltration der Haut mit aktivierten
T-Zellen und eine erhöhte Proliferation von Keratinozyten. In den psoriatischen Läsi-
onen finden sich in der Folge der Aktivierung erhöhte Konzentrationen des
proinflammatorischen Zytokins TNF-α [162, 163]
. Etanercept (Tabelle 25) ist ein TNF-α-
Antagonist. Als löslicher Rezeptor bindet und neutralisiert Etanercept TNF-α und wird
erfolgreich in der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-
Arthritis und anderen Arthritisformen eingesetzt [164, 165]
.
Die zugelassene Indikation für Etanercept lautet: Behandlung erwachsener Patienten
mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen ande-
re systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat, und PUVA nicht
angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden; Behandlung
der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Anspre-
chen auf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist.
Wirkmechanismus
Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p-75-Fc-
Fusionsprotein. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 4 - 5 Tage.
TNF-α ist ein proinflammatorisches Zytokin, das eine zentrale Rolle in der Entste-
hung und Unterhaltung von Entzündungsreaktionen spielt. Es kann von nahezu allen
am psoriatischen Entzündungsprozess beteiligten Zellen produziert werden. TNF-α
induziert die Expression von Adhäsionsmolekülen und die Produktion von Chemoki-
nen und Zytokinen wie IL-1, IL-6, IL-8, MCP-1 und VEGF.
Als löslicher Rezeptor bindet Etanercept lösliches TNF-α und blockiert den durch
TNF-α ausgelösten Entzündungszyklus. Etanercept gehört somit zur pharmakothe-
rapeutischen Gruppe der selektiven Immunsuppressiva.
Dosierung und Dosierungsschema](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-85-320.jpg)
![Seite 86 von 184
Etanercept wird als Trockensubstanz in einer Dosis von 25 oder 50 mg in einer
Durchstechflasche geliefert. Die Trockensubstanz wird vor der Anwendung mit 1 ml
Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und als subkutane Injektion verabreicht.
Die zur Behandlung der Plaque Psoriasis empfohlene Etanercept Dosis beträgt 25
mg 2x/Woche. Alternativ kann in schweren Fällen 50 mg 2x/Woche bis zu 12 Wo-
chen verabreicht werden, gefolgt von einer Dosis von 25 mg 2x/Woche. Die Etaner-
ceptbehandlung sollte entsprechend der Indikation bis maximal 24 Wochen ange-
wendet werden. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, soll-
te die Behandlung abgebrochen werden.
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllten drei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden
bezüglich der Effektivität einer Monotherapie mit Etanercept zwei mit dem Evidenz-
grad A2
[166, 167]
und eine mit dem Evidenzgrad C [168]
bewertet. Hierdurch ergibt sich
ein Evidenzniveau 1.
Gottlieb et al. (EG A2) zeigten bei 57 Patienten eines 112 Patienten umfassenden
Kollektivs einer Phase-II Studie bei einer Dosierung von 25 mg 2x/Woche eine Re-
duktion des PASI-Wertes um mindestens 75% bei 30% in der Verum- und 2% in der
Placebogruppe nach 12 Wochen. Nach 24 Wochen verbesserte sich dieser PASI-
Wert auf 56% der mit Etanercept behandelten Patienten, verglichen mit 5% der Pla-
cebo-Gruppe [166]
.
Leonardi et al. (EG A2) zeigten in einer Studie mit 672 Patienten nach 12 Wochen
eine Verbesserung des PASI von ≥ 75% bei 14% (25 mg 1 x/Woche), 34% (25 mg
2x/Woche) und 49% (50mg 2x/Woche) der Patienten, die mit Etanercept behandelt
wurden gegenüber einer Verbesserung bei nur 4% in der Placebogruppe. Nach 24
Wochen steigerte sich der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥
75% auf 25%, 44% bzw. 59%. Die signifikante Verbesserung des PASI ging einher
mit einer Verbesserung der Globalbeurteilung durch die Ärzte. Der Dermatology Life
Quality Index der mit Etanercept behandelten Patienten verbesserte sich um 50,8%
(25mg 2x/Woche) und 61% (50mg 2x/Woche) gegenüber der Placebogruppe [167]
.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Für Etanercept liegt die Erfahrung aus der Behandlung von über 280.000 Patienten
mit anderen Indikationen (rheumatoider Arthritis etc.) vor. Die häufigsten uner-
wünschten Arzneimittelwirkungen waren lokale Reaktionen an der Einstichstelle.
Diese traten in den placebokontrollierten Studien mit Psoriasis-Patienten bei 14% der
Etanerceptpatienten (11 - 17%) gegenüber 7% der mit Placebo behandelten Patien-
ten auf [167]
. Das Risiko schwerer Infektionen einschließlich einer Sepsis, in selten
Fällen auch mit tödlichem Ausgang, ist unter anti-TNF-α-Therapie erhöht. Patienten
mit apparenten klinisch relevanten Infektionen sollten daher nicht mit TNF-α-Blockern
behandelt werden.
In den placebokontrollierten Studien zu Psoriasis-Arthrititis und Psoriasis vulgaris
ergaben sich keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen Etanercept und
placebobehandelten Patienten. Eine Analyse von 1.960 Patienten mit rheumatoider
Arthritis, die Etanercept über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren erhielten, zeigte die
gleiche Häufigkeit von Infektionen, die eine Hospitalisierung oder eine intravenöse
Antibiotikagabe erforderlich machten, wie in der Placebogruppe oder bei den mit
MTX behandelten Patienten [169]
. Infektionen waren bei den Patienten die über länge-
re Zeit mit Etanercept behandelt wurden gleich häufig wie bei einem Placebokollektiv](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-86-320.jpg)
![Seite 87 von 184
[170]
. Bei einer retrospektiven Betrachtung von 117.000 Patienten konnten 13 Fälle
von Tuberkulose unter Etanercept beobachtet werden [171]
.
Die Inzidenz von Malignomen war unter dem Einsatz von Etanercept gegenüber ei-
ner Vergleichspopulation nicht erhöht. So traten bei 2.680 Patienten mit rheumatoi-
der Arthritis, die mit Etanercept über einen Zeitraum von bis zu 48 Monaten unter-
sucht wurden, 38 neue maligne Erkrankungen auf. Bei 1.261 Patienten mit Psoriasis
vulgaris, die im Rahmen von Studien mit Etanercept über einen Zeitraum von bis zu
15 Monaten behandelt wurden, traten 23 maligne Erkrankungen auf [172]
. 2.054 Pati-
enten mit rheumatoider Arthritis mit langjährigem Etanerceptgebrauch (7.777 Patien-
tenjahre) zeigten hinsichtlich schwerer Infektionen und Malignomentwicklung keine
Abweichungen von Vergleichskollektiven [173]
.
Die Anzahl der Lymphome unter anti-TNF-α-behandelten Patienten war geringgradig
höher als in der Kontrollgruppe. Es ist nicht bekannt, ob die Exposition gegenüber
Etanercept die Inzidenz dieser Erkrankung erhöhen kann.
Hämatologische Nebenwirkungen, demyelinisierende Erkrankungen sowie Autoim-
munprozesse sind Klasseneffekte der TNF-Blocker und traten bei Etanercept, wie
auch bei anderen TNF-α-Blockern auf.
Tabelle 26: Auswahl wesentlicher UAW
Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelle, Infektionen (obere Atemwege, Bronchitis,
Hautinfektionen)
Häufig Pruritus
Gelegentlich Thrombozytopenie, Urtikaria, Angioödem, schwere Infektionen (Pneumonie,
Phlegmone, Sepsis)
Selten Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Vaskulitis, subakuter Lupus
erythematodes (LE), diskoider LE, Tuberkulose, demyelinisierende Prozesse
Sehr selten Aplastisches Syndrom
Vermeidung / Behandlung von UAW
Bei Auftritt von unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder Infektionen sollte Etaner-
cept abgesetzt werden.
Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen
Absolute Gegenanzeigen
! Sepsis oder Gefahr eine Sepsis zu entwickeln, vorbestehende Tuberkulose oder
andere aktive Infektionen
! dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA III - IV
! Schwangerschaft und Stillzeit
Relative Gegenanzeigen
- Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen
- Exposition gegenüber Varicella-Viren, ggf. Varicella-Zoster-Immunglobulingabe
bei gefährdeten Patienten unter Etanercepttherapie
- aktive Hepatitis
- Immundefizienz
- hämatologische Veränderungen (Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie)
- Impfung mit Lebendimpfstoffen](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-87-320.jpg)
![Seite 89 von 184
Diagnostik " vor 1 3 6 8
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Diff. Blutbild x x x x x
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ALAT, ASAT x x x x x
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Schwangerschafts- x
test (Urin)
Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung
In klinischen Studien mit an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten wurde keine
dosisbegrenzende Toxizität beobachtet [172]
. Ein Antidot für Etanercept ist nicht be-
kannt.
Praktikabilität (Arzt / Patient)
Die Behandlung mit Etanercept erfordert nur einen geringen Aufwand. Die Injektion
kann vom Patienten selbst oder einem Angehörigen zu Hause durchgeführt werden.
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung in den ersten 12 Wochen mit
2 x 50 mg/Woche, gefolgt von einer Dosierung von 2 x 25 mg/Woche für weitere 12
Wochen belaufen sich auf 70,71 € [10]
.
Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen betragen bei
einer Dosierung von 2 x 25 mg/Woche 5.402,58 €, bei der erhöhten Dosierung von 2
x 50 mg/Woche entsprechend 10.805,16 €. Ein 24-wöchiges Behandlungsintervall
kostet bei einer Anschlussbehandlung mit 2 x 25 mg/Woche demnach 10.804 € -
16.207 €.
Besonderheiten
Bei der Therapie mit Etanercept treten Antikörper gegen die Substanz bei bis zu 6%
der Patienten auf. Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
sind nicht bekannt [172]
.
Kombinationstherapie
Es liegen keine kontrollierten Studien zur Kombinationstherapie vor. Eine Kombinati-
on mit topischen Antipsoriatika (topische Kortikoide, Vitamin D3-Derivate, Tazaroten,
Dithranol) erscheint möglich und sinnvoll.
Zur Kombinationstherapie mit z. B. Fumarsäureestern, Ciclosporin, Retinoiden oder
einer UV-Therapie liegen keine gesicherten Erkenntnisse vor. In der Therapie der
Psoriasis-Arthritis und der rheumatoiden Arthritis ist die Kombination von Etanercept
mit Methotrexat etabliert.
Zusammenfassende Beurteilung
Von vier bewerteten Studien erfüllten drei die Einschlusskriterien der Leitlinie.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-89-320.jpg)
![Seite 92 von 184
Dosierung und Dosierungsschema
Die Dosis bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris ist abhängig vom Körperge-
wicht. Sie beträgt als Einzeldosis 5 mg/kg KG zu den Zeitpunkten Woche 0, Woche 2
und 6 und danach regelmäßig alle acht Wochen.
Durch verlängerte Intervalle zwischen den Infusionen steigt die Wahrscheinlichkeit
der Bildung von Infliximabantikörpern.
Infliximab wird intravenös infundiert. Die intravenöse Infusion wird mit einer Dauer
von mindestens zwei Stunden verabreicht. Während der Infusion und zwei Stunden
danach ist eine Überwachung des Patienten mit der Möglichkeit zur notfallmäßigen
Intervention bei Infusionsreaktionen notwendig.
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllten vier Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden
zur Monotherapie mit Infliximab zwei Studien mit dem Evidenzgrad A2
[174, 175]
und
jeweils eine Studie mit dem Evidenzgrad B [176]
und C [177]
bewertet. Hierdurch ergibt
sich ein Evidenzniveau 1.
Die Studien von Chaudhari et al. (EG B) und Gottlieb et al. (EG A2) untersuchten die
Wirksamkeit von Infliximab, 3 mg, 5 mg oder 10 mg/kg KG entsprechend dem oben
genannten Applikationsschema [175, 176]
. Sie zeigten, dass Infliximab bei der Mehrzahl
der Patienten eine weitgehende oder vollständige Abheilung der Psoriasis vulgaris
vermittelt. So erreichten bei einer Dosis von 3 mg bzw. 5 mg/kg KG 72% bzw. 88%
der Patienten einen PASI 75 und 45,5% bzw. 57,6% der Patienten einen PASI 90.
Nach Absetzen der Therapie dauerte es durchschnittlich ca. 14 - 16 Wochen, bis
50% des Ausgangsbefundes wieder erreicht wurden [178]
. Eine weitere Wirkungsstei-
gerung bei der Gabe von 10 mg/kg KG 1x/Woche gegenüber der Dosis von 5 mg/kg
KG waren in der Studie von Chaudhari et al. (EG B) nicht nachweisbar [176]
.
Die Wirksamkeitsdaten werden unterstützt durch eine Studie von Schopf et al. (EG
C) an 8 Patienten, welche mit Infliximab 5 mg/kg KG zu den Zeitpunkten Woche 0,
Woche 2 und Woche 6 behandelt wurden. Hier erreichten 7 von 8 Patienten zum
primären Endpunkt Woche 10 eine PASI-Verbesserung ≥ 75%, 5 von 8 Patienten
eine PASI-Verbesserung ≥ 90%.
In der Studie von Antoni et al. (EG A2) zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis mit ei-
ner Dosis von 5 mg/kg KG in Woche 0, 2, 6, 14 und 22 wurde die Besserung der be-
gleitenden Psoriasis vulgaris dokumentiert [174]
. Hierbei wurden Patienten mit leichter
bis mittelschwerer Psoriasis mit einem Körperoberflächenbefall ≥ 3% in die Auswer-
tung einbezogen (Ausgangs-PASI 11,4 ± 12,7). Im Rahmen dieser Studie erreichten
64% der Patienten mit Psoriasis-Arthritis eine PASI-Verbesserung ≥ 75 und 41% eine
PASI-Besserung ≥ 90 [174]
. Diese Befundbesserung fällt deutlich niedriger aus als bei
der Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris
(PASI ≥ 75%: 88% der Patienten; PASI ≥ 90: 57,6% der Patienten) [175]
. Ob dieser
Unterschied spezifisch für das Patientenkollektiv mit Psoriasis-Arthritis oder eine Fol-
ge des niedrigen Ausgangs-PASI ist, kann derzeit nicht sicher beurteilt werden. Mög-
licherweise ist es aber der geringe PASI-Ausgangswert, der für dieses Ergebnis ver-
antwortlich ist.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Es liegen umfangreiche Daten über die Sicherheit einer Behandlung mit Infliximab
bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und bei Arthritis vor. Prinzipiell kön-](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-92-320.jpg)
![Seite 96 von 184
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Infliximab (5 mg/kg KG)
zu den Wochen 0, 2, 6, 14, 22, 30, 38, 46, 54 belaufen sich auf 78,11 € [10]
.
Die Medikamentenkosten der Therapie mit Infliximab betragen für einen 80 kg
schweren Patienten pro Infusion bei einer Dosis von 5 mg/kg KG (5 x 80 = 400 mg)
entsprechend dem aktuellen Preis von 1.431,42 € für 2 x 100 mg 2.862,84 €.
Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen (drei Infusio-
nen) betragen 8.588,52 €.
Besonderheiten
Es gibt Hinweise dafür, dass Infliximab außer bei der Psoriasis vulgaris auch bei an-
deren Formen einer schweren Psoriasis wie einer Psoriasis Erythrodermie und einer
pustlösen Psoriasis wirksam ist. Zusammen mit den anderen TNF-α-Antagonisten
gehört Infliximab zudem zu den wirksamsten Medikamenten zur Behandlung der
Psoriasis-Arthritis.
Bei der Therapie mit Infliximab treten Antikörper bei 10 - 30% der Patienten auf [179]
.
Bei den betroffenen Patienten bestehen Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Infusi-
onsreaktionen sowie eine Abnahme der Wirksamkeit.
Kombinationstherapie
Es liegen keine Studien zur Kombinationstherapie vor, die die Einschlusskriterien der
Leitlinie erfüllen.
Zusammenfassende Beurteilung
Von sieben bewerteten Studien erfüllen vier die Einschlusskriterien der Leitlinie.
Bei einer Therapie mit Infliximab erreichen ca. 88% der Patienten bei einer mittel-
schweren bis schweren Psoriasis bei einer Dosierung von 5 mg/kg KG bei den übli-
chen Therapieintervallen eine PASI-Reduktion um 75% nach 10 Wochen (Evidenzni-
veau 1).
Infliximab ist zur Zeit eines der wirksamsten Medikamente zur Behandlung der Psori-
asis vulgaris. Aufgrund der Daten aus den vorliegenden Studien ist eine gute Wirk-
samkeit auch in der Langzeittherapie der Psoriasis vulgaris zu erwarten.
Bei Infliximab gibt es eine Reihe von Sicherheitsaspekten zu bedenken. Dazu gehö-
ren vor allem Infusionsreaktionen und die Gefahr schwerer Infekte. Dies erfordert
eine sorgfältige Indikationsstellung, Aufklärung und Überwachung der Patienten.
Durch die große Zahl der mit Infliximab behandelten Patienten bei anderen Indikatio-
nen ist das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen sehr gut abschätzbar.
Therapieempfehlung
Infliximab wird zur Induktionstherapie der mittelschweren bis
schweren Psoriasis vulgaris und schwersten Sonderformen der
!!](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-96-320.jpg)
![Seite 99 von 184
- Nausea
- Inappetenz
- Erbrechen
- Durchfall
- Hypertrichose
- Gingivahyperplasie
- Tremor
- Müdigkeit
- Parästhesien
Wichtige Arzneimittelinteraktionen multiple Interaktionen zu beachten (siehe Text)
Sonstiges - bei transplantierten Patienten erhöhtes Ri-
siko lymphoproliferativer Erkrankungen
- bei Psoriasis-Patienten nach exzessiver
Lichttherapie erhöhtes Plattenepithelkarzi-
nomrisiko
- bei Psoriasis-Arthritis nur mäßig wirksam
und nicht zugelassen
- wurde auch zur Therapie chronisch ent-
zündlicher Erkrankungen bei Kindern erfolg-
reich eingesetzt
Einleitung
Der Wirkstoff Ciclosporin (Tabelle 31), die ursprüngliche Bezeichnung war Cyclospo-
rin A, ist ein neutrales, stark hydrophobes, zyklisches Peptid aus 11 Aminosäuren
(daher Ciclo-), das erstmals Anfang der 70er Jahre in den Sporen (daher die Endung
-sporin) des Bodenschimmels Tolypocladium inflatum Gams entdeckt wurde. Der
chemischen und röntgenkristallographischen Strukturaufklärung im Jahr 1975 folgten
zahlreiche Untersuchungen zu seiner selektiven immunsuppressiven Wirkung. Als
Sandimmun®
der Firma Novartis wurde es zunächst erfolgreich in der Transplantati-
onsmedizin eingesetzt. Basierend auf den Erfahrungen aus der Transplantationsme-
dizin wurde der Effekt von Ciclosporin auch bei anderen immunologischen Erkran-
kungen untersucht [180]
. Seit Anfang der 90er Jahre ist Ciclosporin in der Therapie der
Psoriasis vulgaris etabliert und seit 1993 für die Behandlung dieser Erkrankung zuge-
lassen.
Bei dem ursprünglichen Präparat Sandimmun®
war die Absorption von Ciclosporin
langsam, unvollständig und wenig berechenbar und hing stark von der enteralen
Konzentration an Gallensäuren ab. Heute wird überwiegend die Mikroemulsionsfor-
mulierung (Sandimmun®
Optoral bzw. Neoral®
) eingesetzt, die eine konsistentere
und von der Galleproduktion weniger abhängige Resorption sowie eine höhere Do-
sisproportionalität der Ciclopsorin-Wirkspiegel aufweist [181]
.
In Einzelfällen kann eine Therapie mit Sandimmun®
Lösung erfolgen. Mit einem bes-
ser auf die dermatologischen Indikationen abgestimmten Beipackzettel ist Sandim-
mun®
Optoral in Deutschland seit dem 01.01.2004 als Immunosporin®
im Handel. In
Deutschland stehen Ciclosporin-Kapseln mit 25, 50 und 100mg sowie Ciclosporin-
Saft mit 100 mg/ml zur Verfügung. Es gibt andere, dem ursprünglichen Sandimmun
vergleichbare, derzeit in Deutschland erhältliche Präparate (Cicloral®
Hexal und Cic-
losporin von 1A-Pharma).
Laut derzeitigem deutschen Zulassungstext ist Ciclosporin indiziert bei Patienten mit
schwersten therapieresistenten Formen einer Psoriasis, insbesondere vom Plaque-
Typ, die mit einer konventionellen systemischen Therapie nicht ausreichend behan-
delbar sind. Diese Formulierung suggeriert einen eher restriktiven Einsatz bei einer
Untergruppe von Patienten, bei denen andere, ältere Therapieformen ohne ausrei-](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-99-320.jpg)
![Seite 100 von 184
chenden Erfolg bereits eingesetzt wurden. Tatsächlich muss Ciclosporin im Zeitalter
der Biologics inzwischen selbst zu den konventionellen Substanzen gerechnet wer-
den, wie auch die Zulassungstexte für Raptiva
und Enbrel
nahe legen. Ein thera-
peutisches Vorgehen, bei dem Patienten gestaffelt erst eine Lichttherapie und die
ältesten Präparate wie Retinoide und MTX, dann Fumarsäureester und Ciclosporin
und schließlich Biologics erhalten können, ist aber medizinisch und ethisch nicht zu
vertreten. In der Praxis sollte die Auswahl einer geeigneten Therapie individuell unter
Berücksichtigung verschiedener Parameter wie Alter, Geschlecht, Krankheitsverlauf
und -aktivität, Vortherapien, Begleiterkrankungen und -therapien, Krankheitslast und
Vorhandensein einer Psoriasis-Arthritis erfolgen [182]
.
Die Ergebnisse der nachfolgend dargestellten klinischen Studien zeigen, dass Cic-
losporin bei der Behandlung dieser Patienten zu den hocheffektiven Substanzen ge-
zählt werden kann. Es wird als Kurzzeittherapie über einige Monate, die in Intervallen
wiederholt werden kann, seltener als kontinuierliche Langzeittherapie über einen
Zeitraum von ein bis zwei Jahren eingesetzt.
Außer bei der Psoriasis vulgaris ist Ciclosporin in Deutschland auch zur Behandlung
Erwachsener mit schwerer Form einer atopischen Dermatitis zugelassen. Es wurde
erfolgreich auch bei anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen eingesetzt wie
zum Beispiel bei Pyoderma gangraenosum, Morbus Behçet und bei blasenbildenden
Autoimmundermatosen [183]
.
Wirkmechanismus
Grundprinzipien der Pharmakologie
Ciclosporin hat ein Molekulargewicht von ca. 1,2 kDa. Topisch appliziertes Ciclospo-
rin kann die intakte Haut kaum penetrieren, jedoch hat eine intraläsionale Verabrei-
chung von Ciclosporin einen günstigen Effekt auf Psoriasis-Herde [184, 185]
. Nach ora-
ler Gabe der Mikroemulsions-Formulierung werden in der Resorptionsphase nach ca.
2 h die höchsten Ciclosporinspiegel gemessen. Auch bei diesen Präparaten gibt es
eine relativ große interindividuelle Variabilität, jedoch in geringerem Ausmaß als bei
der alten Formulierung. Die Verfügbarkeit von Ciclosporin (Spitzenkonzentration,
Clearance von oralem Ciclosporin) hängt vor allem von der Aktivität des intestinalen
Transporterproteins P-Glykoprotein (P-Gp) und der hepatischen Aktivität der 3A-
Familie des Cytochrom-P450-Systems (CYP3A-Familie) ab. Die Expression von P-
Gp kann genetisch bedingt variieren. Die CYP3A4-Aktivität zeigt eine bis zu 50-fache
Variabilität in der Bevölkerung, die CYP3A-Familie ist außerdem für die Phase I-
Biotransformation der größten Gruppe von Arzneimitteln verantwortlich. Viele Arz-
neimittel sind Substrate oder Modulatoren von CYP3A oder von P-Gp, mit möglichen
Auswirkungen auf den Abbau von Ciclosporin. Da Ciclosporin andererseits nur eine
geringe therapeutische Breite aufweist, ist die Kenntnis dieser Interaktionen für alle
Ärzte, die einen Patienten behandeln, bei dem eine Therapie mit Cicosporin erfolgt
oder geplant ist, besonders wichtig.
Bei Einsatz des Ciclosporin-Generikums ist eine durchschnittlich ca. 20% geringere
Bioverfügbarkeit zu bedenken, sodass im Einzelfall die Wirksamkeit unbefriedigend
sein kann.
Grundprinzipien der Pharmakodynamik
Ein wichtiger Mechanismus der Aktivierung von T-Zellen ist die nukleäre Translokati-
on von Faktoren, die eine vermehrte Expression pro-entzündlicher Botenstoffe be-
wirken. Zu dieser Gruppe von Transkriptionsfaktoren gehören die sogenannten Kern-](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-100-320.jpg)
![Seite 101 von 184
faktoren aktivierter T-Zellen („Nuclear Factors of Activated T-Cells“, NFATs). Nach
Stimulation über den T-Zell-Rezeptor setzt das Enzym Phospholipase C aus memb-
ranständigen Phospholipiden u. a. Inositol-Triphosphat (IP3) frei, das zu einer Erhö-
hung der intrazellulären Calcium-Konzentration führt. Calcium aktiviert nach Bindung
an Calmodulin eine Calcineurin-Phosphatase, die eine Dephosphorylierung von
NFAT katalysiert, wodurch NFAT in den Zellkern wandert und dort zusammen mit
anderen Transkriptionsfaktoren an die regulatorischen Abschnitte von verschiedenen
Zielgenen bindet und deren Transkription induziert. Zu den unter dem Einfluss von
NFAT vermehrt gebildeten Faktoren gehören verschiedene pro-entzündlich wirkende
Zytokine wie Interleukin (IL)-1, IL-2, IL-4, IL-8, der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α
und Interferon-γ. Eine vermehrte Produktion dieser Botenstoffe, vor allem von IL-8,
TNF-α und IFN-γ, kann in psoriatischen Haut- und Gelenkveränderungen nachge-
wiesen werden und wird für verschiedene bei der Psoriasis beobachtete entzündliche
Phänomene verantwortlich gemacht, darunter die vermehrte Aktivierung und Ein-
wanderung von T-Zellen und neutrophilen Granulozyten, sowie die Induktion von e-
pidermalen Veränderungen. Nach Bindung an ein zytoplasmatisches Immunophilin,
Cyclophilin, hemmt der Ciclosporin-Immunophilin-Komplex die Phosphatase-Aktivität
des Calcium-Calmodulin-Calcineurin-Komplexes und damit die Translokation von
NFAT und die nachgeschaltete NFAT-abhängige Zytokinproduktion. Durch seinen
hemmenden Effekt auf die Produktion wichtiger immunologischer Botenstoffe vor
allem in T-Zellen wird Ciclosporin als selektives Immunsuppressivum angesehen.
Dabei ist sein Effekt reversibel und es hat keine myelotoxischen oder mutagenen
Eigenschaften [186]
.
Dosierung und Dosierungsschema
In den neueren Studien liegt die initiale Dosis in der Regel bei 2,5 - 3 mg/kg KG, wo-
bei sich in einer Vergleichsstudie eine Überlegenheit einer streng am Gewicht orien-
tierten Dosis von 1,25 - 5 mg/kg KG/d zu einer körpergewichtsunabhängigen Dosie-
rung von 100 - 300 mg/d nicht zeigen ließ [187]
. Die Tagesdosis wird grundsätzlich auf
zwei Gaben, morgens und abends, verteilt. Patienten, bei denen aufgrund der
Schwere der Psoriasis ein rascher Effekt angestrebt wird, können alternativ auch mit
einer initialen Dosis von 5 mg/kg KG behandelt werden. Die höhere Dosierung führt
zu einem besseren und schnelleren klinischen Ansprechen, ist allerdings auch mit
einer höheren Rate an unerwünschten Wirkungen verbunden. Bei der Psoriasis wird
eine deutliche Befundbesserung nach etwa vier Wochen und der maximale Behand-
lungserfolg nach etwa 8 - 16 Wochen erwartet. Spricht der Patient auf eine initiale
Therapiephase über 4 - 6 Wochen mit niedriger Dosierung (2,5 - 3 mg/kg KG) nicht
ausreichend an, kann die Dosis, sofern die Laborparameter dies zulassen, auf bis zu
5 mg/kg KG erhöht werden. Ist die Abheilung der Hautveränderungen nach weiteren
vier Wochen noch nicht ausreichend, sollte Ciclosporin abgesetzt werden.
Nach Eintreten einer Befundbesserung kann versucht werden unter Anwendung ei-
ner zusätzlichen topischen Therapie die Ciclosporin-Dosis langsam zu reduzieren.
Kurzeittherapie
Bei der Kurzzeittherapie (Induktionstherapie) wird der Patient bis zum Erreichen ei-
nes adäquaten Behandlungserfolgs, üblicherweise über 10 - 16 Wochen, therapiert
und Ciclosporin dann abgesetzt. Einige Studien deuten daraufhin, dass die Relapse-
Rate (Relapse definiert als Verlust von ≥ 50% der initial durch die Therapie erzielten
Besserung) höher ist und die Zeit bis zum Relapse kürzer ist, wenn im Vergleich zu
einer langsamen Reduktion der Dosis, Ciclosporin abrupt abgesetzt wird [188, 189]
.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-101-320.jpg)
![Seite 102 von 184
Ausschleichschemata sind z. B. eine Reduktion um 1 mg/kg KG jede Woche über
vier Wochen oder eine Reduktion um 0,5 - 1 mg/kg KG alle zwei Wochen. Mit erst-
genanntem langsamen Reduktionsschema wurde in einer Studie bei 30 Patienten
nach einer initialen Therapie über 12 Wochen eine mediane Zeit bis zum Relapse
von 119,5 Tagen beobachtet [188]
. Nach einer Therapie über mehrere Monate ist etwa
vier Wochen nach Ende der Therapie bei ca. 30 - 40% der Patienten eine erneute
Verschlechterung der Psoriasis zu erwarten (siehe auch Wirksamkeit).
Langzeittherapie
Die Langzeittherapie (Erhaltungstherapie) der Psoriasis mit Ciclosporin sollte auf-
grund der möglichen unerwünschten Wirkungen, einschließlich eines erhöhten Risi-
kos, kutane Malignome zu entwickeln (dies betrifft insbesondere Patienten mit hohen
kumulativen Dosen vorangegangener PUVA-Therapien (> 1000 J/cm²)) und auch
wegen eines nach entsprechenden Fallberichten nicht auszuschließenden erhöhten
Lymphomrisikos, nur im Ausnahmefall und nach Abwägung anderer Therapieoptio-
nen durchgeführt werden. In einer Studie über 2 Jahre mit intermittierenden Gaben
von Ciclosporin jeweils bei Relapse nach der initialen Induktionsphase betrug die
mittlere Zeit, in der Patienten mit Ciclosporin behandelt wurden ca. 43% und die mitt-
lere Zeit, in der Patienten in Remission waren ca. 60% [188]
.
In einer Studie über 9 bis 12 Monate wurde ein intermittierendes Schema mit einer
kontinuierlichen Therapie mit niedrigen Ciclosporindosen zur Remissionserhaltung
verglichen, wobei sich eine niedrigere Relapse-Rate in der kontinuierlich therapierten
Gruppe zeigt [190]
.
In der S1-Leitlinie zum Einsatz von Ciclosporin in der Dermatologie ist vorgeschlagen
worden, nach 12 Wochen in etwa 4-wöchigen Abständen eine Reduktion der wirk-
samen Dosis in Schritten von 50 mg vorzunehmen. Kommt es zu einem Wiederauf-
flammen der Psoriasis oder zu einer Verschlechterung noch bestehender Herde, soll
die Dosis wieder um 50 mg erhöht und die Therapie mit dieser Erhaltungsdosis über
einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren fortgeführt werden. Danach soll ein Auslassver-
such erfolgen.
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllen 17 Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden be-
züglich einer Monotherapie mit Ciclosporin zwei mit dem Evidenzgrad A2
[181, 191]
,
zehn mit dem Evidenzgrad B [187, 189, 192-199]
und drei mit dem Evidenzgrad C [200-202]
bewertet. Hierdurch ergibt sich ein Evidenzniveau 1.
Es handelt sich um Studien mit Sandimmun®
und mit Sandimmun®
Optoral (Neoral®
).
Die Mehrzahl der Studien zeigt ein klinisch relevantes Ansprechen ca. 4 - 6 Wochen
nach Therapiebeginn.
In einer Studie von Ellis et al. (EG A2) mit 85 Patienten wurde bei 65% der mit 5
mg/kg KG und bei 36% der mit 3 mg/kg KG behandelten Patienten nach acht Wo-
chen eine komplette Remission beobachtet („abgeheilt“ oder „weitgehend abgeheilt“
[191]
. In einer anderen Studie von Koo et al. (EG A2) mit 309 Patienten [181]
hatten
nach acht Wochen 51,1% und nach 16 Wochen 87,3% der mit 2,5 - 5 mg/kg KG Ne-
oral®
behandelten Patienten eine mindestens 75%ige Reduktion des PASI-Wertes im
Vergleich zum Ausgangswert.
In den zehn Studien, mit dem Evidenzgrad B, mit insgesamt 1134 Patienten wurden
überwiegend Dosen zwischen 2,5 - 5 mg/kg KG mit einem Anpassungsschema
(Möglichkeit der Steigerung bis zur Remission, dann Dosisreduktion) über einen Zeit-
raum von 12 - 24 Wochen eingesetzt [187, 189, 192-199]
. Engst und Huber (EG B) haben](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-102-320.jpg)
![Seite 103 von 184
in ihrer Studie bei 12 Patienten nach vier Wochen mit 5 mg/kg KG eine komplette
Remission bei 33,3% und eine partielle Remission bei 50% der Patienten beobachtet
[193]
. In der großen Studie von Laburte et al. (EG B) mit 251 Patienten wurde eine par-
tielle Remission nach 12 Wochen bei 47,9% der konstant mit 2,5 mg/kg KG und bei
88,6% der konstant mit 5 mg/kg KG behandelten Patienten beobachtet [194]
. In den
anderen Studien wurden nach 8 - 16 Wochen komplette Remissionen bei 20 - 88%
der Patienten und partielle Remissionen bei 30 - 97% der Patienten beobachtet. In
einer neueren Vergleichsstudie von Heydendael et al. (EG B) gegen 15 - 22,5 mg
Methotrexat/Woche mit insgesamt 88 Patienten erreichten nach 16 Wochen 33% der
mit 3 - 5 mg/kg KG Ciclosporin behandelten Patienten eine komplette Remission
(MTX 40%) und 71% eine partielle Remission (MTX 60%) [197]
. Allerdings lag der
durchschnittliche Ausgangswert des PASI bei den eingeschlossenen Patienten mit
ca. 14 in dieser Studie deutlich unter den entsprechenden Werten der meisten ande-
ren Studien (in der Regel > 20). In einer weiteren Vergleichsstudie von Reitamo et al.
(EG B) mit Sirolimus mit insgesamt acht Armen wurde eine partielle Remission nach
acht Wochen bei 5 von 19 (26%) der mit 1,25 mg/kg KG behandelten Patienten und
bei 10 von 15 (67%) der mit 5 mg/kg KG behandelten Patienten beobachtet [199]
.
In zwei älteren Studien von Finzi et al. (EG C) und Higgins et al. (EG C) wurden ins-
gesamt 30 Patienten mit 3 - 5 mg/kg KG Ciclosporin über 9 bis 12 Wochen behandelt
[201, 202]
. In der offenen Studie von Finzi et al. (EG C) mit 13 Patienten wurde eine par-
tielle Remission nach 3 Wochen bei 92,3% beobachtet [201]
. In einer weiteren Studie
von Grossman et al. (EG C) erreichten 4 von 34 (12%) mit 2 mg/kg KG behandelten
Patienten nach sechs Wochen eine komplette Remission [200]
.
In den berücksichtigten 17 Therapiestudien zur Induktionstherapie wurden bei fünf
Studien Angaben zur Relapse-Rate mehrere Monate nach Therapieende gemacht.
Dabei zeigten sich nach 6 Monaten Relapse-Raten von ca. 50 - 60% und nach acht
Monaten von ca. 70% [187, 196, 198, 201, 202]
. Über eine ausgeprägte Tachyphylaxie oder
ein Rebound-Phänomen wurde in klinischen Studien zur Induktionstherapie nicht
berichtet. Bei ca. einem Drittel der Patienten ist mit einer klinischen Verschlechterung
ca. 3 - 4 Wochen nach Ende der Induktionstherapie zu rechnen, abhängig auch da-
von, ob die Therapie schrittweise reduziert oder abrupt beendet wurde. Durchschnitt-
lich drei Monate nach Ende der Therapie ist nur noch ca. 50% der ursprünglich er-
zielten klinischen Besserung vorhanden. In einer Langzeitstudie mit intermittierenden
Gaben von Ciclosporin über zwei Jahre zeigte sich jedoch eine zunehmende Verkür-
zung der medianen Zeiten bis zum Relapse von ca. 116 Tagen nach dem ersten Be-
handlungszyklus auf ca. 40 Tage nach dem 7. Behandlungszyklus [188]
.
Fazit zur klinischen Wirksamkeit
Aus den vorliegenden Studien kann auf einem Evidenzniveau 1 geschlossen werden,
dass Ciclosporin zu den schnell und sehr gut wirksamen Substanzen in der Indukti-
onstherapie der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen
zählt. In Abhängigkeit von der Dosis erreichen ca. 50 bis 70% der mit 2,5 bis maxi-
mal 5 mg/kg KG behandelten Patienten nach durchschnittlich 12 Wochen eine par-
tielle Remission (entsprechend PASI 75) und ca. 30 bis 50% eine komplette Remis-
sion (entsprechend PASI 90). Eine klinisch bedeutsame Besserung ist in der Regel
ca. vier Wochen nach Therapiebeginn zu erwarten. Ausgeprägte Rebound-Phänome
wurden in den untersuchten klinischen Studien nicht beobachtet, jedoch ist bei ca.
einem Drittel der Patienten mit einer klinischen Verschlechterung ca. 3 bis 4 Wochen
nach Ende der Induktionstherapie zu rechnen, abhängig auch davon, ob die Thera-
pie schrittweise reduziert oder abrupt beendet wurde. Durchschnittlich drei Monate](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-103-320.jpg)
![Seite 104 von 184
nach Ende der Therapie ist nur noch ca. 50% der ursprünglich erzielten klinischen
Besserung vorhanden. Das Ansprechen auf eine erneute Therapie mit Ciclosporin
scheint sich nicht von dem ursprünglich beobachteten Ansprechen zu unterscheiden,
es gibt jedoch Hinweise für eine zunehmende Verkürzung des Therapieeffekts nach
Ende weiterer Behandlungsphasen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
In den eingeschlossenen Arbeiten vorwiegend zur Kurzzeittherapie (Induktionsthera-
pie) wurden unerwünschte Wirkungen unter Ciclosporin berichtet. Sofern mehrere
Dosen von Ciclosporin getestet wurden, zeigte sich in der Regel eine klare Dosisab-
hängigkeit der Rate unerwünschter Wirkungen [191]
.
Zu den häufiger berichteten unerwünschten Wirkungen zählen:
Niere / Blutdruck
- Anstieg des Serumkreatinins (um durchschnittlich 5 - 30%, bei bis zu 20% der
Patienten um > 30%),
- Abfall der Kreatininclearance (um durchschnittlich bis zu 20%)
- Harnstoffanstieg (bei bis zu ca. 50% der Patienten)
- Mg-Abfall (um durchschnittlich 5 - 15%)
- Anstieg Harnsäure (bei ca. 5% der Patienten)
- arterielle Hypertonie (bei ca. 2 - 15% der Patienten)
Leber / Gastrointestinaltrakt
- Gastrointestinale Symptome (Nausea, Diarrhoe, Blähungen etc., bei ca. 10 - 30%
der Patienten)
- Anstieg des Bilirubins (bei ca. 10 - 80% der Patienten)
- Anstieg der Transglutaminasen (bei bis zu ca. 30% der Patienten)
- Gingivahyperplasie (bei bis zu ca. 15% der Patienten)
Andere
- Parästhesien (bei bis zu 40% der Patienten)
- Muskelschmerzen (bei ca. 10 - 40% der Patienten)
- Kopfschmerzen (bei 10 - 30% der Patienten)
- Tremor (bei ca. 2 - 20% der Patienten)
- Hypertrichose (bei < 5% der Patienten)
Auch in Langzeitstudien (bis zu zwei Jahren) wurden unerwünschte Wirkungen be-
richtet. In einer Studie mit 251 randomiserten Patienten zur Therapie mit 2,5 und 5
mg/kg KG Ciclosporin über bis zu 21 Monaten wurden 54% mit der Einnahme von
Ciclosporin in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse (‚adverse events’)
beobachtet, davon wurden 8% als schwere unerwünschte Ereignisse klassifiziert [194]
.
Bei etwa jedem fünften Patienten (18%) wurde die Studie vorzeitig aufgrund von un-
erwünschten Ereignissen abgebrochen. Bei insgesamt 10% aufgrund einer Erhöhung
des Serumkreatininwerts um > 30% im Vergleich zum Ausgangswert und bei 6%
aufgrund einer arteriellen Hypertonie. Während letztere unabhängig von der Dosis
auftrat, wurde erstere dosisabhängig bei insgesamt 46% der Patienten in dieser
Langzeitstudie beobachtet (im Vergleich mit bis zu ca. 20% in den Kurzzeitstudien)
[188]
.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-104-320.jpg)
![Seite 106 von 184
Malignome
Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien besteht auch unter Ciclosporin ein
erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Störungen und andere maligne Tumoren, insbe-
sondere der Haut, zu entwickeln. Die Häufigkeit scheint dabei vor allem von Ausmaß
und Dauer der Immunsuppression und anderen vorangegangenen oder begleitenden
Therapien wie Lichttherapie oder Therapie mit MTX abzuhängen. Insbesondere nach
längerfristiger Therapie mit Ciclosporin sind die Patienten entsprechend sorgfältig zu
überwachen.
Bei Patienten mit Psoriasis vulgaris, die vielfach Lichttherapien erhalten haben (ins-
besondere höhere kumulative Dosen von PUVA, z. B. > 1000 J/cm²) ist ein erhöhtes
Hautkrebsrisiko, vor allem von Plattenepithelkarzinomen, zu beachten. In einer Stu-
die fand sich bei Patienten, die vorher PUVA erhalten hatten, nach Adjustierung für
die PUVA- und MTX-Exposition nach erster Einnahme von Ciclosporin ein etwa um
den Faktor 7 erhöhtes Risiko Plattenepithelkarzinome zu entwickeln im Vergleich mit
den letzten 5 Jahren vor der Ciclosporinbehandlung [203]
. Das mit der Einnahme von
Ciclosporin verbundene Risiko in der Gesamtkohorte war mit einem Wert von ca. 3
etwa dem nach mindestens 200 PUVA-Behandlungen vergleichbar. In einer anderen
Kohortenstudie über 5 Jahre (durchschnittliche Dauer der Ciclosporinbehandlung 1,9
Jahre) wurde eine doppelt so hohe Malignominzidenzrate beobachtet wie in der All-
gemeinbevölkerung [204]
. Dies war auf ein 6-fach erhöhtes Hautkrebsrisiko zurückzu-
führen, in der Mehrzahl Plattenepithelkarzinome. Signifikante Effekte auf die Inzi-
denzrate nichtmelanozytärer Hautkrebse zeigten sich in dieser Studie für die Dauer
der Therapie mit Ciclosporin sowie für frühere Therapien mit PUVA oder MTX oder
anderen Immunsuppressiva. Da Plattenepithelkarzinome bei aktiver Psoriasis unter
Umständen nicht leicht zu diagnostizieren sind, sollte bei entsprechendem Verdacht
eine bioptische Abklärung erfolgen. Es gibt Fallberichte, dass eine Therapie mit A-
citretin bei Psoriasispatienten mit multiplen Plattenepithelkarzinomen in der Folge
einer immunsuppressiven Therapie z. B. mit Ciclosporin einen günstigen Effekt hat
[205, 206]
.
Bei einigen mit Ciclosporin behandelten Psoriasispatienten traten benigne
lymphoproliferative Veränderungen sowie B- und T-Zell-Lymphome auf, die sich bei
sofortigem Absetzen des Mittels zurückbildeten. In der Literatur finden sich mindes-
tens 20 Einzelfallpublikationen zu Malignomen bei mit Ciclosporin behandelten Pati-
enten mit Psoriasis vulgaris. Darunter sind mindestens sieben Fälle mit nodalen oder
kutanen Lymphomen und mehrere Fälle mit HPV-assoziierten Karzinomen.
Infekte
Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien kann bei der Behandlung mit Cic-
losporin grundsätzlich das Risiko für verschiedene bakterielle, parasitäre, virale so-
wie Pilzinfektionen, auch mit opportunistischen Erregern, erhöht sein. In der Regel
spielt eine erhöhte Infektneigung während der Behandlung der Psoriasis vulgaris mit
Ciclosporin jedoch keine besondere Rolle. Besondere Beachtung verdienen Infekte
aber als mögliche Triggerfaktoren einer Verschlechterung des Hautzustands. Eine
Behandlung von Patienten mit Verdacht auf Infektexazerbation der Psoriasis vulgaris
sollte erst nach entsprechender Therapie des Infekts und erneuter Überprüfung der
Indikation erfolgen. Eine erhöhte Infektneigung ist bei Patienten mit Psoriasis-
Arthritis, die unter Umständen mit verschiedenen Immunsuppressiva behandelt wer-
den, zu beachten.
Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-106-320.jpg)
![Seite 110 von 184
sierung von Ciclosporin beteiligt ist, und dem intestinalen P-Glykoprotein, einem
ATP-abhängigen Transporterprotein, das verschiedene Arzneimittel, darunter Cic-
losporin, aus den Enterozyten zurück ins Darmlumen schleust. Die Aktivitäten dieser
Moleküle können sowohl genetisch bedingt variieren als auch durch Arzneimittel und
pflanzliche Inhaltsstoffe beeinflusst werden [183]
. Für die therapeutische Praxis sind
vor allem Modulatoren und Substrate von CYP3A relevant. So sind z. B. der Calci-
um-Antagonist Diltiazem, die Antimykotika Ketoconazol und Itraconazol, sowie die
Makrolidantibiotika mit Ausnahme von Azithromycin, aber auch Grapefruitsaft starke
Inhibitoren des CYP3A mit der Gefahr einer Ciclosporin-Überdosierung, während das
Phytopharmakon Johanniskraut ein CYP3A-Induktor ist, mit der Gefahr subtherapeu-
tischer Ciclosporin-Spiegel. Daneben sind Interaktionen bezüglich möglicher Verstär-
kung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu bedenken (z. B. Nephrotoxität).
Zunahme des Ciclosporinspiegels (Hemmung CYP3A) durch:
Calciumantagonisten (Diltiazem, Nicardipine, Nifedipin, Verapramil, Mibefradil), Ami-
odaron, Makrolid-Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, Posinomycin,
Pristinamycin), Doxycyclin, Gentamicin, Tobramycin, Ticarcillin, Chinolone (z. B.
Ciprofloxacin), Ketoconazol und - weniger ausgeprägt - Fluconazol und Itraconazol,
orale Kontrazeptiva, androgene Kortikoide (Norethisteron, Levonorgestrel, Methyltes-
tosteron, Ethinylestradiol), Danazol, Allopurinol, Bromocriptin, Methylprednisolon
(hohe Dosen), Ranitidin, Cimetidin, Metoclopramid, Propafenon, Proteaseinhibitoren
(z. B. Saquinavir), Acetazolamid, Amicazin, Statine (vor allem Atorvastin und Sim-
vastatin), Cholsäure und -derivate (z. B. Ursodesoxycholsäure), Grapefruitsaft
Abnahme des Ciclosporinspiegels (Induktion CYP3A) durch:
Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, Metamizol, Rifampicin, Octreotid, Ticlopidin,
Nafcillin, Probucol, Troglitazon, intravenös verabreichtes Sulfadimidin und Tri-
methoprim, Johanniskraut-haltige Präparate
Mögliche Verstärkung nephrotoxischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen
durch: Aminoglykoside (z. B. Gentamycin, Tobramycin), Amphotericin B, Tri-
methoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, Ciprofloxacin, Aciclovir, Melphalan,
nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Diclofenac, Naproxen, Sulindac). Bei diesen
Präparaten wird eine häufigere Bestimmung der Kreatininwerte empfohlen, ggf. Ver-
ringerung der Dosis des Begleitmedikaments. Möglich ist eine erhebliche (reversible)
Einschränkung der Nierenfunktion bei Fibraten (z. B. Bezafibrat und Fenofibrat).
Mögliche Verstärkung von Myopathien durch die gleichzeitige Einnahme von
HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), daher sorgfältige Risikoabwägung.
Andererseits können unter Therapie mit Ciclosporin erhöhte Plasmaspiegel von Arz-
neimitteln aufgrund einer verminderten Clearance auftreten. Dies gilt z. B. für Digo-
xin, Colchicin, Prednisolon, einige HMG-CoA-Reduktasehemmer (z. B. Lovastatin)
und Diclofenac. Ursächlich ist wahrscheinlich ein verminderter first-pass Effekt (er-
höhte Gefahr einer Nierenschädigung).
Weitere Wechselwirkungen
Erhöhtes Risiko einer Gingivahyperplasie bei gleichzeitiger Einnahme von Nifedipin;
verstärkte Immunsuppression / Tumorbildung bei gleichzeitiger Behandlung mit an-
deren Immunsuppressiva oder tumorinduzierenden Stoffen; eine Impfung kann weni-
ger effektiv sein; Ciclosporin kann die Wirkung Progesteron-haltiger Kontrazeptiva](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-110-320.jpg)
![Seite 113 von 184
Eine Bestimmung kann erfolgen, um Informationen über die Medikamenteneinnahme
(Compliance) zu erhalten (z. B. bei Diskrepanz zwischen (hoher) Dosierung und kli-
nischem Ansprechen oder Diskrepanz zwischen (niedriger) Dosis und Auftreten von
UAWs) oder bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die den Ciclosporinspie-
gel beeinflussen können.
Spezielle Aspekte bei Therapiewechsel (siehe Kombinationstherapie)
Beim Wechsel von Ciclosporinpräparaten verschiedener Hersteller sind eventuelle
Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zu berücksichtigen und ggf. ist die Dosis anzu-
passen.
Feste Regeln zur Rotationstherapie mit Ciclosporin liegen nicht vor. Auf eine Lang-
zeittherapie mit MTX sollte keine Therapie mit Ciclosporin folgen.
Im Anschluss an eine Therapie mit Retinoiden ist eine Therapie mit Ciclosporin mög-
lich, ein Intervall von vier Wochen sollte jedoch beachtet werden.
Ein Wechsel auf eine Therapie mit Fumarsäure-haltigen Präparaten ist, bei relativer
Kontraindikation einer gleichzeitigen Gabe, mit dem Problem des langsamen Wir-
kungseintritts dieser Präparate und der Gefahr einer Exazerbation verbunden.
Grundsätzlich kann eine (bei Therapiewechsel wegen unzureichender Wirksamkeit
auch überlappende) Therapie mit Biologics unter besonderer Beachtung einer mögli-
chen synergistischen Toxizität (z. B. Infekte, Leberwerte) sinnvoll sein.
Praktikabilität (Arzt / Patient)
Vor allem die Notwendigkeit der Beachtung vielfältiger Arzneimittelinteraktionen und
eine relativ engmaschige und aufwendige Überwachung unter Therapie schränken
die Praktikabilität für den behandelnden Arzt ein. Die geringe therapeutische Breite
des Präparates und seine pharmakokinetische Variabilität haben in Fachkreisen zu
einer Einstufung als „critical dose“ Pharmakon geführt. Dies spiegelt die Notwendig-
keit einer erhöhten Beachtung von Risikofaktoren und unerwünschten Arzneimittel-
wirkungen durch die behandelnden Ärzte wider.
Für den Patienten ist die einfache orale Einnahme von Ciclosporin gut praktikabel.
Mögliche Einschränkungen der Praktikabilität ergeben sich aus der Notwendigkeit
regelmäßiger Kontrolluntersuchungen, der möglichen Angst vor unerwünschten Arz-
neimittelwirkungen und der in der Regel auf wenige Monate begrenzten Therapie-
möglichkeit. Der behandelnde Arzt sollte die Compliance der Patienten gewährleis-
ten, indem auch diese Aspekte der Therapie vor und während der Behandlung be-
sprochen werden.
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Ciclosporin von 300
mg/d belaufen sich auf 14,22 € [10]
.
Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen betragen
1.080 €. Für eine Induktionstherapie über 12 Wochen gefolgt von einer Reduktions-
phase um 50 mg alle vier Wochen bis auf ca. 1 mg/kg KG (Behandlungsdauer insge-
samt sechs Monate) ergibt sich damit ein Medikamentenpreis von ca. 1.700 €.
Besonderheiten
Im Vergleich mit anderen antipsoriatischen Systemtherapeutika sind besonders die
Arzneimittelinteraktionen zu bedenken.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-113-320.jpg)
![Seite 114 von 184
Kombinationstherapie
Zur Kombination von Ciclosporin mit anderen systemischen Therapien oder Lichtthe-
rapien wurden drei Studien eingeschlossen, jeweils eine mit dem Evidenzgrad A2
[199]
,
B [207]
und C [208]
. Zur Kombination mit topischen Therapien wurde eine Studie mit
dem Evidenzgrad B [200]
eingeschlossen.
Ciclosporin in Komination mit Sirolimus
In der Studie von Reitamo et al. (EG A2) wurden drei verschiedene Dosen Sirolimus
(0,5 mg/m², 1,5 mg/m² und 3 mg/m²) mit jeweils 1,25 mg/kg KG Ciclosporin kombi-
niert [199]
. Dabei zeigte sich in der Kombination mit der höchsten Dosis Sirolimus nach
acht Wochen eine partielle Remissions (PASI 75) bei 61% der Patienten, verglichen
mit 26% der nur mit 1,25 mg/kg KG Ciclosporin behandelten Patienten und 67% der
mit 5 mg/kg KG Ciclosporin behandelten Patienten. Sirolimus ist für die Behandlung
der Psoriasis vulgaris nicht zugelassen, und es besteht die Gefahr einer gesteigerten
Immunsuppression bei der Kombinationstherapie.
Ciclosporin in Kombination mit UV
In den anderen beiden Studien von Franchi et al. (EG C) und Petzelbauer et al. (EG
B) wurde eine Therapie mit Ciclosporin mit einer systemischen PUVA- bzw. einer
UVB-Bestrahlungstherapie mit guter Wirksamkeit kombiniert [207, 208]
. Diese Behand-
lungsstrategien sind jedoch aufgrund des bekanntermaßen durch Ciclosporin gestei-
gerten Risikos, UV-bedingte Hauttumoren zu entwickeln, in der Regel obsolet. Kom-
binationstherapien mit anderen Systemtherapeutika sind weniger untersucht. Auch
sie sind aufgrund der möglichen Verstärkung unerwünschter Arzneimittelwirkungen
in der Regel nicht indiziert. Letzteres betrifft insbesondere eine gleichzeitige Therapie
mit Retinoiden.
Ciclosporin in Kombination mit anderen systemischen Therapien
Aus kleineren offenen Studien von Armeen et al., Balasubramaniam et al. sowie
Clark et al. gibt es Hinweise, dass eine Kombinationstherapie mit MTX oder My-
kophenolat-Mofetil (CellCept®
) oder auch mit Fumarsäureestern bei entsprechend
schwer betroffenen Patienten die klinische Wirksamkeit erhöhen kann [209-211]
.
Ciclosporin in Komination mit Vitamin D3-Derivaten
Synergistische klinische Effekte einer topischen Kombinationstherapie mit der Mög-
lichkeit einer Dosisreduktion von Ciclosporin sind für Calcipotriol belegt. In einer Stu-
die von Grossman et al. (EG B), in der 69 Patienten über sechs Wochen mit 2 mg/kg
KG Ciclosporin und zusätzlich mit Calcipotriol-Salbe oder Placebo behandlet wurden,
erreichten 50% der mit der Kombinationstherapie behandelten Patienten eine min-
destens 90%ige Reduktion der Hautsyptome (PASI 90) gegenüber 12% in der Pla-
cebogruppe [200]
. In einer Studie mit 20 Patienten, die die Einschlusskriterien dieser
Leitlinie nicht erfüllte, wurden die Patienten mit 4,5 mg/kg KG Ciclosporin behandelt.
Hierbei erfolgte eine Dosisreduktion um 0,5 mg/kg KG alle 15 Tage bei klinischem
Ansprechen und eine offene zusätzliche Applikation von Calcipotriol-Salbe über vier
Wochen auf einer ausgewählten Läsion der rechten Körperhäfte, während eine ent-
sprechende symmetrische Läsion auf der linken Körperhälfte nicht mit Calcipotriol
behandelt wurde. Von 18 Patienten zeigten bereits 15 Tage nach Therapiebeginn 17
ein besseres Ansprechen der zusätzlich mit Calcipotriol behandelten Plaques [212]
.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-114-320.jpg)
![Seite 117 von 184
bilität des Redox-Gleichgewichtes vorhanden ist. Dabei kommt es durch DMF lang-
fristig zu einer Erhöhung des reduzierten Glutathions. Diese Erhöhung des Glutathi-
on-Spiegels führt zu einer Hemmung Redox-sensitiver Kinasen, die in der Folge die
Phosphorylierung und Ubiquitinierung des Inhibitors des nukleären Faktors kappa B
(IκB) hemmen. Letztlich wird die Translokation des nukleären Faktors kappa B
(NFκB) vom Zytosol in den Zellkern reguliert. NFκB ist wesentlich an der Transkripti-
on von Genen beteiligt, die für entzündungsfördernde Mediatoren wie Tumor-
Nekrose-Faktor-α (TNF-α) und Interleukin 8, sowie für Adhäsions-Moleküle wie E-
Selektin und ICAM1/VCAM-1 kodieren. Es wird somit ein starker antientzündlicher
Effekt erreicht [213]
. Die Beeinflussung des intrazellulären Redoxpotenzials über das
Glutathionsystem erklärt die Vielzahl der immunologischen Effekte, welche in der
Vergangenheit für die verschiedenen Zelltypen beschrieben wurden. Bereits in frühe-
ren Arbeiten konnte eine Verminderung der Expression der genannten
Adhäsionsmoleküle an humanen Endothelzellen durch Zugabe von DMF gezeigt
werden [214]
. Auch die deutliche Hemmung der Produktion pro-entzündlicher Zytokine
durch DMF wurde beschrieben [215]
. Interessanterweise hemmen DMF und MHF die
Reifung von dendritischen Zellen, denen bei der Entstehung und Unterhaltung der
Immunreaktion bei der Psoriasis vulgaris eine wesentliche Bedeutung zugeschrieben
wird [216]
. Ältere Arbeiten haben für MHF in vitro an aktivierten T-Zellen die
Verschiebung der Sekretion von Th1-artigen Zytokinen zu Th2-artigen beschrieben
[217-219]
. Eine wichtige Eigenschaft von DMF ist die Induktion von Apoptose bei
höheren Konzentrationen in vitro, die für alle untersuchten Zellarten nachgewiesen
werden konnte. Dabei scheinen aktivierte Zellen besonders empfindlich zu sein [220]
.
Dosierung und Dosierungsschema (Tabele 35)
Eine langsame Dosissteigerung nach dem etablierten Dosierungsschema gilt als
Standard für die Behandlung. Die langsame Steigerung der Dosis soll die Verträg-
lichkeit vor allem von Seiten des Magen-Darm-Traktes verbessern.
Eine individuelle Dosisanpassung in Abhängigkeit vom therapeutischen Ansprechen
und unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist erforderlich. Die empfohlene Höchst-
dosis beträgt 1,2 g/d = 6 Tabletten Fumaderm®
, welche jedoch zur effektiven Thera-
pie nicht in jedem Fall erforderlich ist. Die meisten der mit Fumarsäureestern behan-
delten Patienten benötigen zwischen zwei und vier Tabletten Fumaderm
. Gesteigert
wird die Dosis bis zum ausreichenden klinischen Ansprechen. Anschließend wird
durch langsame Verminderung der Dosis die individuelle Erhaltungsdosis festgestellt.
Die Therapie mit Fumarsäureestern kann spontan beendet werden, ein Rebound-
Phänomen oder pustulöse Exazerbationen nach Absetzen treten nicht auf.
Tabelle 35: Dosierungsschema für die Fumaderm-Therapie
Fumaderm®
initial Fumaderm®
Woche 1 1-0-0
Woche 2 1-0-1
Woche 3 1-1-1
Woche 4 1-0-0
Woche 5 1-0-1
Woche 6 1-1-1
Woche 7 2-1-1
Woche 8 2-1-2
Woche 9 2-2-2](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-117-320.jpg)
![Seite 118 von 184
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllen neun Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden
bezüglich einer Monotherapie mit Fumarsäureestern zwei Studien mit dem Evidenz-
grad A2
[221, 222]
, zwei Studien mit dem Evidenzgrad B [223, 224]
und fünf Studien mit
dem Evidenzgrad C [215, 225-228]
bewertet. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 2.
Nach den vorliegenden Studien kommt es unter einer Fumaderm
-Therapie über 16
Wochen zu einer Reduktion des PASI zwischen 50% und 80%. In der Studie von
Altmeyer et al. (EG A2), in der Fumaderm®
an einem größeren Kollektiv (n = 50) un-
tersucht wurde, konnte eine Reduktion des PASI nach 16 Wochen um 50,2% bei Pa-
tienten mit schwerer Psoriasis vulgaris gezeigt werden [221]
. Gollnick et al. (EG A2)
beobachteten in einer Vergleichsstudie zwischen einer Fumaderm®
-Monotherapie
und Fumaderm®
mit topischer Anwendung Calcipotriol-haltiger Salbe im Placeboarm
eine Verminderung des PASI von 51,9% nach 13 Wochen [222]
.
In einer Langzeitbehandlungsstudie von Altmeyer et al. (EG C) konnte nach Beendi-
gung der Induktionstherapie nach 16 Wochen eine Reduktion des PASI um 79,1%
nachgewiesen werden [225]
. Bei einem sehr kleinen Kollektiv von 13 Patienten mit
Psoriasis vulgaris zeigten Bayard et al. (EG C) nach 12 Wochen Behandlung eine
wesentliche Besserung oder Erscheinungsfreiheit bei 45% der Patienten [226]
. In einer
Studie von Nugteren-Huying et al. (EG B) erreichten 75% der Patienten eine Reduk-
tion des Anteils der betroffenen Haut von mehr als 70% [224]
. Bei einer Vergleichsstu-
die von Kolbach et al. (EG B) zwischen Fumaderm®
und Dimethylfumarat-
Monotherapie ergab sich für 53% der Patienten eine Besserung der Hautsymptome
von mehr als 75% [223]
. Diese Daten konnten durch eine weitere Studie von Litjens et
al. (EG C) an 20 Patienten, die über 20 Monate mit Fumaderm®
behandelt wurden,
bestätigt werden. Nach 12 Wochen Therapie zeigte sich eine Reduktion des PASI
von 53,3% [215]
. In einer italienischen Anwendungsstudie von Carboni et al. (EG C)
führte die Therapie mit Fumaderm®
bei 40 Patienten nach 12 Wochen bei 71% zu
einer wesentlichen Besserung der Hautsymptome oder zur Erscheinungsfreiheit [227]
.
In einer offenen Studie von Mrowietz et al. (EG C) über 16 Wochen war die Redukti-
on des PASI mit durchschnittlich ca. 80% bei Patienten mit schwerer Psoriasis vulga-
ris noch ausgeprägter [228]
.
Hieraus ergibt sich bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris mit Fumarsäureestern
eine gute Wirksamkeit nach etwa 6 - 8 Wochen, die im weiteren Verlauf der Therapie
weiter zunimmt. Die individuelle und einfach durchführbare Dosisanpassung stellt
sicher, dass mit der niedrigsten möglichen Dosis behandelt wird. Nach Absetzen
kommt es je nach individueller Krankheitsaktivität zu einem Wiederauftreten der Pso-
riasis vulgaris im Verlauf von Wochen bis Monaten. Eine Gewöhnung (Tachyphyla-
xie) wurde nicht beschrieben.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Gastrointestinale Beschwerden (bis zu 60% der Patienten besonders in den ersten
Wochen nach Therapiebeginn) und Flush-Symptome sind die häufigsten uner-
wünschten Arzneimittelwirkungen unter einer Therapie mit Fumarsäureestern. Durch
die Einnahme der Tabletten mit Milch kann die Magen-Darm-Verträglichkeit verbes-
sert werden. Bei Auftreten von Flush-Symptomen kann die Gabe von Acetylsalicyl-
säure helfen.
In Bezug auf den Magen-Darm-Trakt werden zumeist Durchfälle, erhöhte Stuhlfre-
quenz, Übelkeit und abdominelle Krämpfe beobachtet. Die Flush-Symptome sind](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-118-320.jpg)
![Seite 119 von 184
sehr vielgestaltig und reichen von kurzen Hitzegefühlen bis zu Gesichtsrötungen ü-
ber mehrere Stunden.
Unter einer Fumarsäureester Therapie werden häufig Leukozytopenie, Lymphozyto-
penie sowie eine Eosinophilie beobachtet. Bei einem Absinken der Lymphozyten un-
ter 500/µl muss die Dosis reduziert oder die Behandlung beendet werden. Ein An-
stieg der eosinophilen Granulozyten ist immer vorübergehend und wird meist zwi-
schen den Wochen vier und zehn beobachtet.
Sehr selten kann es zu einem isolierten Anstieg der ALAT besonders zu Therapiebe-
ginn kommen. Auch eine Erhöhung des Bilirubins wurde beobachtet.
Auswirkungen auf die Nierenfunktion (Proteinurie) werden gelegentlich beobachtet
und bilden sich nach heutigen Erkenntnissen nach Dosierungsreduzierung bzw. Ab-
setzen zurück.
Bislang sind opportunistische Infektionen bzw. eine erhöhte Infektionsneigung nicht
beobachtet worden.
Tabelle 36: Auswahl wesentlicher UAW
Sehr häufig gastrointestinale Beschwerden, Flush
Häufig Lymphopenie
Gelegentlich Eosinophilie, Proteinurie
Selten ALAT-Erhöhung, Bilirubin-Anstieg
Sehr selten -
In offenen Studien liegen Ergebnisse von Patienten mit Psoriasis vulgaris vor, die
über ein Jahr lang mit Fumaderm®
behandelt wurden [225, 229]
. Neben einer sehr guten
Wirksamkeit konnten keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet wer-
den, die bei länger dauernder Therapie auftraten und zum Abbruch der Therapie
führten. In einer kasuistischen Studie wurden Psoriasispatienten beschrieben, die
teilweise bis zu 14 Jahre kontinuierlich mit Fumaderm®
behandelt wurden. Hierbei
konnten weder die Entwicklung von Malignomen noch eine erhöhte Anfälligkeit für
Infektionen beobachtet werden [230]
.
Eine Dosisanpassung bei alten Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Le-
berfunktion ist nicht erforderlich, da Fumarate nicht primär über die Leber metaboli-
siert werden. Bei Nierenfunktionsstörungen sollten Fumarsäureester nicht angewen-
det werden.
Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit
Über die Therapie mit Fumarsäureestern in der Schwangerschaft oder Stillzeit liegen
keine Berichte vor. Toxikologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Fumarsäu-
reester weder ein teratogenes noch ein mutagenes Potenzial besitzen.
Vermeidung / Behandlung von UAW
Beim Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte zunächst eine Do-
sisreduktion erfolgen. Bei Persistenz muss die Therapie beendet werden.
Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen
Absolute Gegenanzeigen
! Schwangerschaft und Stillzeit
! Nieren- und schwere gastrointestinale Erkrankungen](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-119-320.jpg)
![Seite 121 von 184
Das besondere Dosierungsschema und die spezifischen UAW (u. a. gastrointestinal
und Flush) erfordern eine ausgiebige Aufklärung des Patienten.
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Fumarsäureestern (Auf-
sättigung mit Fumaderm®
initial, dann bis 3 x 1 Tbl Fumaderm®
/d) belaufen sich auf
6,25 € [10]
.
Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen betragen bei
einer Steigerung der Dosis anhand des Dosierungsschemas bis auf sechs Tablet-
ten/d insgesamt 787,82 €. Benötigt ein Patient nur drei Tabletten/d so kostet die 12-
wöchige Therapie 522,17 €. Erfahrungsgemäß benötigen die meisten Patienten zwi-
schen zwei und fünf Tabletten Fumaderm®
/d, daher liegen die realen Therapiekosten
für die 12 Wochen-Therapie zwischen den beiden genannten Zahlen.
Besonderheiten
Keine
Kombinationstherapie
Die Kombination mit systemischen Medikamenten zur Therapie der Psoriasis wird
zurzeit nicht empfohlen. Kasuistisch wurde jedoch über erfolgreiche Kombinations-
therapien mit Methotrexat und Ciclosporin berichtet [211]
.
Fumarsäureester können mit allen topischen Medikamenten zur Therapie der Psori-
asis vulgaris kombiniert werden. Die Kombination mit Calcipotriol-haltiger Salbe wur-
de in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Hierbei zeigte sich
eine signifikant bessere Wirkung der Kombinationstherapie im Vergleich zur Fuma-
derm®
-Behandlung zusammen mit der Vehikel-Kontrolle [222]
.
Eine Kombination mit UV-Licht (UVB, PUVA) kann in den ersten drei Wochen wäh-
rend der Einnahme von Fumaderm®
initial durchgeführt werden.
Zusammenfassende Beurteilung
Von 13 bewerteten Studien erfüllen neun die Einschlusskriterien der Leitlinie. Nach
16 Wochen erreichen 50 - 70% der Patienten einen PASI 75 (Evidenzniveau 2).
Es zeigt sich eine gute Wirksamkeit in der Induktionstherapie und auch in der Lang-
zeittherapie.
Die Therapie der Psoriasis vulgaris mit Fumarsäureestern stellt ein wirksames sys-
temisches Behandlungsverfahren dar, das eine große Langzeitsicherheit aufweist.
Die Verträglichkeit wird durch unerwünschte gastrointestinale Arzneimittelwirkungen
und Flush-Symptome eingeschränkt.
Die Nutzen-Risiko-Bewertung für Fumarsäureester ist positiv, die Praktikabilität für
Patient und Arzt ist gut, das Kosten-Nutzen-Verhältnis ist akzeptabel.
Positive Aspekte der Therapie mit Fumarsäureestern sind die geringen Arzneimittel-
interaktionen sowie die fehlende immunsuppressive Wirkung ohne Hinweise auf eine
erhöhte Infektanfälligkeit oder ein Malignomrisiko in der Langzeittherapie.
Eine Kombination mit topischen Medikamenten zur Behandlung der Psoriasis vulga-
ris ist empfehlenswert.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-121-320.jpg)
![Seite 123 von 184
7.4 Methotrexat
Jörg Prinz, Volker Streit
Tabelle 38: Tabellarische Zusammenfassung
Methotrexat
Erstzulassung in Deutschland
Lantarel®
Metex®
7,5 / 10 mg
Metex®
2,5 mg
1991 (Psoriasis vulgaris)
1992 (Psoriasis vulgaris)
2004 (Psoriasis vulgaris)
Empfohlene Kontrollparameter Blutbild (Hb, Hkt, Differentialblutbild, Thrombozy-
ten), Nierenfunktion (Serumkreatinin, Harnstoff,
Urinsediment), Leberwerte (Serumtransamina-
sen), aminoterminales Propeptid von Typ III-
Prokollagen
Empfohlene Initialdosis 5 - 15 mg/Woche
Empfohlene Erhaltungsdosis 5 - 22,5 mg/Woche in Abhängigkeit von der Wir-
kung
Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 4 - 8 Wochen
Ansprechrate PASI 75 bei ca. 60% der Patienten am Ende der
Induktionsphase von 16 Wochen (EN 3)
Wesentliche Gegenanzeigen Leberfunktionsstörungen, Schwangerschaft
Wichtige UAW Leberfibrose/-zirrhose, Pneumonie / Alveolitis,
Knochenmarksdepression, Nierenschädigung
Wichtige Arzneimittelinteraktionen multiple Arzneimittelinteraktionen (siehe Text)
Sonstiges Konsequente Meidung von Alkohol, vor Thera-
piebeginn Röntgen der Lunge
Einleitung
Die Wirksamkeit von Folsäureantagonisten bei Psoriasis vulgaris wurde erstmalig
1951 beschrieben [231]
. 1971 wurde MTX (Tabelle 38) zur Behandlung von schwerer
Psoriasis vulgaris von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA zugelas-
sen. MTX wird vor allem bei der Behandlung von schweren therapieresistenten chro-
nischen Plaque-Psoriasis Formen und pustulösen und erythrodermischen Formen
der Psoriasis angewendet [232]
.
Wirkmechanismus
Methotrexat (4-Desoxy-4-amino-10-methylfolsäure) ist ein Analog der Folsäure. Es
wirkt als Folsäureantagonist, der das Enzym Dihydrofolatreduktase kompetitiv
hemmt. Methotrexat hat eine 105
-mal höhere Affinität zur Dihydrofolatreduktase als
das natürliche Substrat, Dihydrofolsäure. Es blockiert daher die Umwandlung von
Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofolsäure. Hierdurch wird der für die Biosynthese von
Thymidin und Purinen wichtige C1
-Stoffwechsel und damit die DNS-Synthese und in
höherer Dosis ebenfalls die Proteinsynthese gehemmt. Der Block kann durch die Zu-
fuhr von Tetrahydrofolsäure (Calciumfolinat, Citrovorumfaktor) aufgehoben werden
(Leucovorin®
). Der genaue Wirkmechanismus von MTX bei Psoriasis vulgaris ist
noch unbekannt. Neben antiproliferativen Effekten hat MTX auch immunmodulieren-
de Eigenschaften. Die Elimination von MTX erfolgt überwiegend renal. Bei Nieren-
funktionsstörungen muss eine Dosisanpassung erfolgen.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-123-320.jpg)
![Seite 124 von 184
Dosierung und Dosierungsschema
MTX wird zur Behandlung der Psoriasis vulgaris 1x/Woche oral oder parenteral ver-
abreicht. Bei der oralen Gabe wird empfohlen, die wöchentliche Dosis in drei Einzel-
dosen aufzuteilen, die mit einem Abstand von jeweils 12 Stunden innerhalb von 24
Stunden eingenommen werden. Hierdurch soll die Toxizität vermindert werden
(Weinsteinschema) [233]
. Letztendlich ist aber nicht eindeutig belegt, dass dieses Do-
sierungsschema gegenüber der einmaligen Einnahme der wöchentlichen Gesamtdo-
sis von Vorteil ist. Orale oder parenterale (i.m., i.v. oder s.c.) Verabreichungen schei-
nen bezüglich der Effektivität und Toxizität kaum einen Unterschied zu zeigen [234]
.
In verschiedenen Studien wird in Zusammenhang mit Idiosynkrasie eine Versuchs-
dosierung von 2,5 - 5 mg mit einer Blutbildkontrolle nach drei bis sieben bis zehn Ta-
gen angeraten [234, 235]
. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 5 - 7,5
mg/Woche fortgesetzt und entsprechend der Wirksamkeit langsam weiter erhöht (2,5
mg/Woche). Durch die langsame Dosissteigerung soll eine eventuelle Myelo-
suppression verhindert bzw. rechtzeitig erkannt werden [233]
. Alternativ kann mit einer
höheren Dosis von 15 mg/Woche oder höher begonnen werden. Die Maximaldosis
zur Behandlung der Psoriasis vulgaris sollte entsprechend den allgemeinen Empfeh-
lungen 22,5 mg/Woche nicht überschreiten.
Nach der Induktion einer Remission kann eine Erhaltungstherapie mit einer möglichst
niedrigen MTX-Dosierung erfolgen. Ein Rebound der Psoriasis vulgaris nach abrup-
tem Absetzen der MTX-Therapie wird in der Literatur nicht berichtet [236]
. Über die
Notwendigkeit einer ausschleichenden Dosierung gibt es keine ausreichenden Un-
tersuchungen.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis kann die Kombination von MTX mit 2,5 mg
Folinsäure/Woche (12 - 24 Stunden nach Einnahme von MTX) oder 1 mg Folsäure/d
die Anzahl der Patienten senken, die MTX aufgrund von unerwünschten Arzneimit-
telwirkungen (z. B. Hepatotoxizität) absetzen müssen. Hierdurch ergab sich jedoch
eine kleine, signifikante Zunahme der benötigten MTX-Dosis, um einen gleichen kli-
nischen Effekt zu erhalten. Bei Psoriasispatienten gibt es Hinweise darauf, dass die
Rate von unerwünschten gastrointestinalen Arzneimittelwirkungen durch die tägliche
Einnahme von Folsäure (1 - 5 mg) an MTX freien Tagen ohne Wirkungsverlust von
MTX reduziert werden kann [237-239]
.
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllen fünf Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie [197, 233, 240-242]
, da-
von wurden zur Monotherapie mit Methotrexat eine Studie mit dem Evidenzgrad B
[197]
und zwei mit dem Evidenzgrad C [233, 240]
bewertet. Hieraus ergibt sich ein Evi-
denzniveau 3. Zur Kombinationsbehandlungen mit UVB [241]
bzw. mit PUVA [242]
wur-
den je eine weitere Studie mit dem Evidenzgrad C eingeschlossen.
Die meisten Studien zur Behandlung mit MTX stammen aus den 60er und 70er Jah-
ren und entsprechen oftmals nicht den heute üblichen methodischen Ansprüchen.
Die klinische Erfahrung mit Methotrexat ist um vieles größer, als die Dokumentation
der Wirksamkeit einer Methotrexattherapie in klinischen Studien.
In den Monotherapiestudien von Heydendael (EG A2) sowie von Nyfors (EG B) wird
der prozentuale Anteil von Patienten, die nach 16 Wochen eine mindestens 90%ige
Verbesserung erreichen mit 40% bzw. 62% angegeben. Der Anteil der Patienten mit
einer Besserung von mehr als 75% betrug 60% bzw. 77% bei jeweils 50 bzw. 88 ein-
geschlossenen Patienten [197, 243]
.
Nur in der Monotherapie-Studie von Nyfors und Brodthagen (EG C) werden Angaben
über die Remissionsdauer nach Absetzen der Therapie gemacht [240]
. Hier wurden 19](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-124-320.jpg)
![Seite 125 von 184
Patienten mit vollständiger Remission nach Absetzen von MTX nachbeobachtet. Ein
Rückfall (ohne nähere Definition) innerhalb von drei Monaten wurde bei 9 von 19 Pa-
tienten (47%), innerhalb von sechs bzw. neun Monaten bei jeweils 3 von 19 Patien-
ten (16%) beobachtet, während 4 von 19 (21%) Patienten auch nach einem Jahr
noch symptomfrei waren. Eine Erhaltungstherapiestudie von van Dooren-Greebe
[244]
, bei der die Patienten neben MTX auch topische Therapien anwenden durften,
gibt eine Rückfallrate von 47% nach drei Monaten und 80% innerhalb von 12 Mona-
ten nach Therapieende an [244]
. Eine Erhaltungstherapiestudie mit einer MTX-
Monotherapie zwischen ein und neun Jahren berichtet über eine vollständige Abhei-
lung der Läsionen bei 128 von 248 Patienten (53%) und über eine nahezu komplette
Abheilung bei weiteren 94 von 248 Patienten (38%), so dass hier 90% der Patienten
eine nahezu vollständige oder vollständige Abheilung der Läsionen erfuhren [243]
.
Somit kann eine über einen längeren Zeitraum erfolgte MTX-Monotherapie die An-
sprechrate möglicherweise weiter steigern. Diese Studien zur Erhaltungstherapie
wurden wegen mangelnder Daten in der Induktionsphase jedoch nicht in die syste-
matische Bewertung zur Wirksamkeit der Induktionstherapie mit MTX aufgenommen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Die wichtigste unerwünschte Arzneimittelwirkung, die die MTX-Anwendung ein-
schränkt, ist die Hepatotoxizität. Im Allgemeinen scheint das Risiko einer Leberfibro-
se und Zirrhose bis zu einer kumulativen Dosis von 1 -1,5 g sehr gering. Einige Auto-
ren finden jedoch, dass diese unerwünschte Arzneimittelwirkung unabhängig von der
Dosis und Dauer der Behandlung ist [240, 244-246]
. Bezüglich der Beurteilung der Si-
cherheit einer Langzeittherapie beziehen sich die meisten Untersuchungen daher auf
pathologische Leberveränderungen (Leberfibrose und Leberzirrhose). Die Ergebnis-
se der unterschiedlichen Studien variieren erheblich mit einer Fibroserate von 1 -
50% und einer Zirrhoserate von 0 - 25%. Alkoholkonsum, Fettleibigkeit, Hepatitis,
eine positive Familienanamnese für erbliche Lebererkrankungen und Diabetes melli-
tus erhöhen das Risiko der Hepatotoxizität [247, 248]
. Einigkeit besteht darüber, dass
die Wahrscheinlichkeit einer Leberschädigung durch strikte Meidung zusätzlicher
hepatotoxischer Einflüsse reduziert werden kann [234, 249-255]
.
Die Bewertung des Risikos einer schweren Leberschädigung durch MTX und die
hieraus resultierenden Empfehlungen unterscheiden sich entsprechend. Sie reichen
von regelmäßigen Leberwertkontrollen bis hin zur Durchführung von dosisabhängi-
gen Leberbiopsien. Die Bestimmung von Leberenzymen gibt lediglich einen Eindruck
über die akute Hepatotoxizität, sagt jedoch nichts über Fibrose und Zirrhose aus [246]
und auch die Sonographie ist kein guter Indikator einer Leberfibrose. Da eine Leber-
fibrose mit nicht-invasiven Methoden schwer zu diagnostizieren ist, werden von der
American Academy of Dermatology Leberbiopsien jeweils ab einer kumulativen Do-
sis von 1,5 g MTX und damit entsprechend der allgemeinen Dosierung etwa alle zwei
Jahre empfohlen. Trotz der Morbidität dieser Untersuchung (0,02 - 10%) und selbst
einer Mortalität von 0,01 - 0,1% war die Leberbiopsie daher der Standard, um eine
Fibrose und Zirrhose nachzuweisen.
Eine mögliche Alternative zur Leberbiopsie besteht in der Bestimmung des amino-
terminalen Propeptids von Typ III-Prokollagen (PIIINP) im Serum. Ihre Aussagekraft
bezüglich einer beginnenden Leberschädigung war lange strittig. Auch wenn eine
generelle Assoziation der Werte von PIIINP mit einer Leberschädigung beschrieben
wird, erschien die Interpretation der individuellen Werte nicht immer einfach. Eine
kürzlich erschienene Studie belegt jedoch, dass die Notwendigkeit einer Leberbi-
ospie durch die Messung von PIIINP deutlich gesenkt werden und bei der Diagnose](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-125-320.jpg)
![Seite 126 von 184
einer Leberfibrose die von der American Academy of Dermatology empfohlene routi-
nemäßige Leberbiopsie möglicherweise ersetzen kann. Auch eine dynamische Le-
berszintigraphie könnte in der Zukunft zum Nachweis einer Fibrose und Zirrhose
sinnvoll sein [256-260]
.
Myelosuppression, akute Pneumonitis bzw. eine Alveolitis und Lungenfibrose können
zum Tode führen. Myelosuppression ist mehrfach beschrieben, insbesondere bei
Patienten mit Niereninsuffizienz. Akute Pneumonitis oder eine Alveolitis kommt nicht
häufig vor. Eine Aufklärung der Patienten über frühere Symptome (trockener Husten,
Übelkeit, Fieber, Dyspnoe, Zyanose) kann zu einer Früherkennung beitragen. Auch
progressive Lungenfibrose ist eine seltene ernsthafte unerwünschte Arzneimittelwir-
kung. Bei akuter Dyspnoe und unproduktivem Husten ist daher eine sofortige Abklä-
rung nötig.
Hypoalbuminämie und eine verminderte Nierenfunktion erhöhen das Risiko von un-
erwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Wahrscheinlichkeit von malignen Tumoren
oder Lymphomen unter MTX-Therapie der Psoriasis vulgaris ist nur an kleinen Pati-
entenkollektiven untersucht. Nyfors und Jensen beobachteten bei einer Studie an
248 Psoriasispatienten mit einer durchschnittlichen Dauer der MTX-Einnahme von
sieben (4 - 14) Jahren einen Trend zu einer geringeren als erwarteten Rate maligner
Neoplasien [261]
. Eine bis zu 25-jährige Nachbeobachtungsstudie an 554 Frauen mit
Chorionkarzinom und MTX-Monotherapie (mit vergleichbaren Gesamtdosen, aber
mit einem anderen Dosierungsschema als bei Psoriasis vulgaris) zeigte keine erhöh-
te Inzidenz von Zweittumoren [262]
. Insofern scheint die MTX-Therapie das Risiko von
malignen Erkrankungen nicht zu erhöhen. Vermehrte und / oder opportunistische
Infektionen werden nicht beobachtet.
Tabelle 39: Auswahl wesentlicher UAW
Sehr häufig Haarausfall (reversibel)
Häufig Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen, Transaminasenanstieg
Gelegentlich Fieber, Kopfschmerzen, Depression, Infektionen
Selten Knochenmarksuppression mit Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozyto-
se, Panzytopenie, Leberfibrose und Leberzirrhose, gastrointestinale Ulzeratio-
nen, Nephrotoxizität
Sehr selten interstitielle Pneumonie, Alveolitis
Maßnahmen bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Indikationen zur Therapieunterbrechung und Abklärung sind ein Transaminase-
nanstieg über das 3-fache der Norm, Anämie, Abfall der Leukozyten- oder Thrombo-
zytenzahlen im peripheren Blut, Kreatininanstieg, akute Dyspnoe und Husten und
schwere Infektionen.
Das Absinken der Leukozyten und Thrombozyten ist meistens sieben bis zehn Tage
nach der letzten Dosis zu beobachten. Bei schwerer Leukozytopenie, Diarrhoe (De-
hydratation), ulzerativer Stomatitis, Nephro- und Lungentoxizität wird die Verabrei-
chung von MTX gestoppt. Eine Zunahme von MCH (mean corpuscular haemoglobin)
kommt häufig vor und weist auf die Entwicklung einer megaloblastären Anämie hin.
Folsäuresubstitution (5 mg) am Folgetag der MTX-Einnahme kann leichte uner-
wünschte Arzneimittelwirkungen durch MTX vermeiden helfen.
Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen
Absolute Gegenanzeigen](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-126-320.jpg)
![Seite 129 von 184
! kontrazeptive Maßnahmen (sowohl bei Behandlung von Männern als auch von
Frauen)
! Laborkontrollen siehe Tabelle 41
! bei Dosiserhöhungen und bei erhöhtem Risiko für einen erhöhten MTX-Spiegel
(Dehydratation, verminderte Nierenfunktion, neue Medikamente) werden die Kon-
trollen häufiger ausgeführt
! es wird empfohlen, eine Bestimmung des aminoterminalen Propeptids von Typ
III-Prokollagen (PIIINP) im Serum durchzuführen
! Leberbiopsie: sobald eine längere Behandlungsdauer vorliegt, nach einer kumula-
tiven Dosis von 1,5 g oder mehr, oder wenn Leberschäden vermutet werden, soll-
te ein Hepatologe zur Beurteilung der Notwendigkeit einer Leberbiopsie konsul-
tiert werden*
! Röntgen-Thorax: bei Beschwerden wie akutem Fieber, Husten, Dyspnoe und Zy-
anose, cave: MTX-Pneumonitis
! zur allgemeinen Verminderung der Toxizität kann Folsäure 5 mg/d an den Tagen
an denen keine MTX-Einnahme erfolgt, empfohlen werden
! notieren der kumulativen Dosis
Maßnahmen nach der Behandlung
! sichere kontrazeptive Maßnahmen bis mindestens drei Monate nach der Therapie
sowohl bei Männern als auch bei Frauen
*
[234, 263-265]
Tabelle 41: Laborkontrollen bei der Behandlung mit MTX (nach Roenigk HH Jr. et al.) [234]
Zeitraum in Wochen ! vor der 1. Monat: 2. - 3. Monat ab 4. Monat
Diagnostik " Behandlung 1x/W 1x alle 2 W alle 2 - 3 Monate
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Blutbild* x x x x
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Leberwerte** x x x x
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Kreatinin / Harnstoff x x x x
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Urinsediment x x x x
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Schwangerschaftstest (Urin) x
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Lebersonographie*** x
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Röntgen-Thorax x
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Hepatitis B, C-Serologie x
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Aminoterminales Propeptid x dann alle drei Monate
von Prokollagen Typ III
(PIIINP)
* Hb, Hkt, Erythrozyten, Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten
** ALAT, ASAT; AP, γGT, Albumin, Bilirubin, LDH
*** Leberbiopsie anstelle einer Lebersonographie bei Risikogruppen](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-129-320.jpg)
![Seite 130 von 184
Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung
Die kumulative MTX-Dosis muss notiert werden. Der toxische MTX-Serumspiegel
beträgt >10 -8
mol/l für das Knochenmark und 5 x 10 -9
mol/l für das gastrointestinale
Epithel.
Bei Überdosierung sofortiger Beginn mit Calciumfolinat / Folinsäure (Leucovorin®
): 20
mg (10 mg/m2
), parenteral (i.m., i.v.) oder oral, auch beim leisesten Verdacht. Die
Absorption von oral appliziertem Calciumfolinat unterliegt einem Sättigungsmecha-
nismus, bei Dosen von über 40 mg ist die orale Bioverfügbarkeit vermindert, so dass
hier parenteral verabreicht werden sollte. So schnell wie möglich verabreichen (am
bestens innerhalb von vier Stunden); je länger das Intervall zwischen der MTX-Dosis
und der Folinsäuredosis ist, desto geringer ist der Effekt. Serumkreatinin und MTX-
Spiegel im Serum so schnell wie möglich und im weiteren Verlauf jeweils nach 12 -
24 Stunden bestimmen. Folinsäuredosis (Calciumfolinat) entsprechend dem MTX-
Spiegel und der Nierenfunktion anpassen. Eventuell auch hydrieren und Urin alkali-
sieren, um eine Präzipitation von MTX und seinen Metaboliten in der Niere zu ver-
hindern. Weiterhin engmaschige Kontrolle der toxischen Effekte unter besonderer
Berücksichtigung der hämatologischen Auswirkungen. Bei Überdosierung infolge
Nierenfunktionsstörung ggf. eine Hämodialyse durchführen.
Praktikabilität (Arzt / Patient)
Die Behandlung mit Methotrexat erfordert eine intensive Beratung und regelmäßige
Untersuchung sowie eine enge Führung der Patienten vor allem in der Frühphase
der Therapie mit häufigen klinischen Kontrollen und Laboruntersuchungen. Eine Le-
berbiopsie ist eine aufwendige invasive Untersuchung. Die Patienten müssen über
die Frühsymptome potenzieller unerwünschter Arzneimittelwirkungen aufgeklärt und
nachverfolgt werden. Nach den ersten drei Monaten ist der Therapieaufwand gering
und ermöglicht eine wenig zeitaufwendige Behandlung, wenn der Patient auf die
Therapie anspricht und sie gut toleriert.
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Methotrexat (15
mg/Woche) belaufen sich auf 0,39 € [10]
.
Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen betragen je
nach Präparat und Dosierung zwischen 40 und 60 € für drei Monate.
Höhere Kosten entstehen, wenn Begleit- und Folgeuntersuchungen notwendig wer-
den, wie etwa die Bestimmung des aminoterminalen Propeptids von Typ III-
Prokollagen (PIIINP) im Serum oder die Durchführung einer Leberbiopsie.
Besonderheiten
Klassifikation der Histologie eines Leberbiopsates:
Grad I: normal
Grad II: Veränderungen, jedoch noch keine Fibrose
Grad IIIA: milde Fibrose
Grad IIIB: mäßige bis ernste Fibrose
Grad IV: Zirrhose
Konsequenzen:](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-130-320.jpg)
![Seite 131 von 184
Grad I und II: MTX kann weiter gegeben werden
Grad IIIA: MTX fortsetzen, jedoch Wiederholen der Leberbiopsie nach
sechs Monaten
Grad IIIB und IV: MTX-Therapieabbruch
Kombinationstherapie
MTX plus Fototherapie
Die Effektivität kann durch die Kombination mit UVB-Therapie oder PUVA-Therapie
weiter gesteigert werden. In einer offenen Kombinationsstudie von Morison et al. (EG
C) mit MTX / PUVA bei 30 Patienten liegt der Prozentsatz von Patienten mit einer
kompletten Remission bei 93% nach durchschnittlich 5,7 Wochen [242]
.
Die spezifischen aus der Kombination mit UV-basierten Behandlungsformen resultie-
renden unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nicht definiert und benötigen lang-
fristige Nachbeobachtung. Als mögliche Folge der kombinierten MTX / PUVA-
Therapie wird lediglich eine vermehrte Fototoxizität beschrieben, die in der MTX /
UVB-Kombinationsstudie von Paul et al. (EG C) nicht beobachtet wurde [241]
. Aller-
dings gibt es frühe Hinweise, dass MTX gegenüber UVB eine vermehrte Fototoxizität
vermittelt.
Zusammenfassende Beurteilung
Von elf im Hinblick auf die Wirksamkeit einer Methotrexat-Monotherapie bei Psoriasis
vulgaris beurteilten Studien erfüllen drei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie.
Unter Therapie mit MTX zeigt sich bei ca. 60 - 75% der Patienten eine Reduktion des
PASI-Wertes von 75% nach 16 Wochen (Evidenzniveau 3).
Die klinische Erfahrung mit Methotrexat ist um vieles größer, als die Dokumentation
der Wirksamkeit und Sicherheit einer Methotrexattherapie in klinischen Studien.
Aus der klinischen Erfahrung zeigt sich, dass bei längerer Behandlung die Wirksam-
keit weiter ansteigt und MTX somit vor allem für die Langzeittherapie eine wirksame
Therapieoption darstellt.
Die klinische Anwendung wird eingeschränkt durch schwere unerwünschten Arznei-
mittelwirkungen, vor allem Hepatotoxizität, Nephrotoxizität, Knochenmarksuppressi-
on, gastrointestinale Ulzerationen sowie sehr seltene aber schwerwiegende Fälle von
Idiosynkrasien.
Durch genaue Patientenselektion, gute Patienteninformation, striktes Monitoring,
Verwendung der niedrigsten wirksamen Dosierung (max. 22,5 mg/Woche) und zu-
sätzliche Gabe von Folsäure oder Folinsäure lässt sich auch unter der Therapie mit
MTX ein vertretbares Sicherheitsprofil erzielen.
MTX weist unter allen Systemtherapeutika die niedrigsten Medikamentenkosten pro
Tag auf.
Therapieempfehlung](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-131-320.jpg)
![Seite 133 von 184
7.5 Retinoide
Markus Friedrich, Michael Sebastian
Tabelle 42: Tabellarische Zusammenfassung
Acitretin
Erstzulassung in Deutschland 1992 (Psoriasis vulgaris)
Empfohlene Kontrollparameter BSG, Blutbild, Leberwerte, Nierenwerte, Blutfett-
werte, Schwangerschaftstest, Röntgenkontrolle
der Knochen bei Langzeittherapie
Empfohlene Initialdosis 0,3 - 0,5 mg/kg KG/d für ca. 4 Wochen, dann 0,5
- 0,8 mg/kg KG
Empfohlene Erhaltungsdosis Individuelle Dosierung abhängig von Ergebnis
und Verträglichkeit
Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 4 - 8 Wochen
Ansprechrate sehr variabel und dosisabhängig, keine eindeuti-
ge Angabe möglich, in den Studien partielle Re-
mission (PASI 75) bei 25 -75 % der Patienten (30
- 40 mg/d) (EN 3)
Wesentliche Gegenanzeigen Nieren- und Leberschäden, Kinderwunsch bei
weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter,
Schwangerschaft, Stillzeit
Wichtige UAW Hypervitaminose A wie z. B. Cheilitis, Xerosis,
Nasenbluten, Alopezie, erhöhte Verletzlichkeit
der Haut
Wichtige Arzneimittelinteraktionen Phenytoin, Tetrazykline, Methotrexat, Alkohol,
Minipille
Sonstiges Kontrazeption bis 2 Jahre nach Absetzen bei
weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter
Einleitung
Retinoide (Tabelle 42) sind Vitamin-A-Abkömmlinge, die seit den 70er Jahren in der
Behandlung der Psoriasis vulgaris eingesetzt werden. Dazu sind Studien mit Etreti-
nat (Tigason®
), Acitretin (Neotigason®
) und Isotretinoin (Roaccutan®
) erschienen.
Die erste Studie mit Etretinat wurde 1975 publiziert, die erste mit Acitretin im Jahr
1984. Im Verlauf der 80er Jahre wurde es wegen seiner unwünschten Arzneimittel-
wirkungen, der Teratogenität und ungünstigeren Pharmakokinetik nur noch selten
eingesetzt. Isotretinoin ist für die Behandlung der Psoriasis vulgaris wegen der gerin-
geren Effektivität als Etretinat nicht registriert [266]
. Da entsprechend gute Studien ü-
ber Acitretin verfügbar sind und Etretinat in Deutschland nicht verfügbar ist, wurden
keine Studien über die Monotherapie mit Etretinat in diese Analyse aufgenommen.
Bei gleicher Dosierung scheint Etretinat etwas effektiver als Acitretin zu sein [267-270]
.
Die Behandlung mit Acitretin scheint jedoch mit weniger unerwünschten Arzneimit-
telwirkungen einherzugehen, insbesondere die Halbwertzeit und Lipophilie sind deut-
lich niedriger [271]
als bei Etretinat, weswegen seit 1988 nur noch Acitretin in der Bun-
desrepublik im Handel verfügbar ist.
Wirkmechanismus](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-133-320.jpg)
![Seite 134 von 184
Der genaue Wirkmechanismus der Retinoide ist bisher noch nicht vollständig aufge-
klärt. Retinoide aktivieren Rezeptoren, die zur Steroidrezeptorsuperfamilie gehören
(RAR alpha, beta, gamma). Der Komplex von Ligand und Rezeptor bindet sich an
spezifische Stellen und moduliert anschließend die Expression von Genen. Diese
Vitamin-A-Säure-Derivate haben antiproliferative und immunmodulierende Eigen-
schaften. In der Haut beeinflusst Acitretin die mitotische Aktivität und Ausdifferenzie-
rung der Keratinozyten und bremst die intraepidermale Auswanderung neutrophiler
Granulozyten.
Nach oraler Einnahme wird Acitretin zu 36 - 95% im Darm resorbiert. Acitretin wird an
Albumin gebunden, ist wenig lipophil, wird im Gegensatz zu dem Vorläuferwirkstoff
Etretinat nicht im Fettgewebe gespeichert und daher schneller ausgeschieden. Die
Halbwertzeit beträgt durchschnittlich zwei Tage.
Dosierung und Dosierungsschema
Die Initialdosis von Acitretin ist 0,3 - 0,5 mg/kg KG/d über einen Zeitraum von drei bis
vier Wochen. Danach wird die Dosis an das individuelle Ansprechen angepasst. Die
Dosierung variiert üblicherweise von 0,5 - 0,8 mg/kg KG/d und beträgt maximal 1
mg/kg KG/d. Bei optimaler Dosierung haben die Patienten in geringem Ausmaß tro-
ckene Lippen. Dies kann als Maßstab zur Bestimmung der optimalen Dosierung he-
rangezogen werden [272]
. Die Dauer und Dosierung der Behandlung wird durch das
Ausmaß der Erkrankung und der Verträglichkeit des Präparates festgelegt.
Sobald sich die Psoriasis vulgaris in Remission befindet, kann die Beendigung der
Therapie erwogen werden. Eine Erhaltungstherapie wird in der Regel nicht empfoh-
len bzw. muss im Einzelfall individuell gestaltet werden.
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllen sieben Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden
bezüglich einer Monotherapie eine mit dem Evidenzgrad A2
[269]
und drei mit dem
Evidenzgrad B [205, 273, 274]
bewertet. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 3.
Die beschriebene Wirksamkeit von Acitretin variiert stark in den genannten Studien
und unterschiedliche Definitionen des Therapieerfolges und inhomogene Studienpo-
pulationen erschweren die Beurteilbarkeit der Wirksamkeit einer Therapie mit Acitre-
tin.
Kragballe et al. (EG A2) behandelten 127 Patienten mit Acitretin über einen Zeitraum
von 12 Wochen. In den ersten vier Wochen wurden Dosierungen von 40 mg/d, da-
nach 0,54 mg/kg KG/d verabreicht. Der PASI nahm nach 12 Wochen Therapie
durchschnittlich um 75,8% ab. Eine komplette Remission wurde bei 11% der Patien-
ten beschrieben [269]
. In dieser Studie wurden in geringem Umfang auch andere Pso-
riasisformen z. B. die pustulöse Psoriasis erfasst.
Bei van de Kerkhof et al. (EG B) wurden 59 Patienten mit Acitretin 20 mg/d behan-
delt, welches in 14-tägigen Abständen bis auf 70 mg/d erhöht wurde. Hierbei zeigten
41% der Patienten eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der
Hautläsionen nach 12 Wochen [205]
.
Gupta et al. (EG B) beobachteten bei 24 Patienten nach einer 8-wöchigen doppel-
blinden Therapiephase keinerlei Besserung mit 10 und 25 mg/d, während bei einer
Dosierung von 50 und 75 mg/d 25% der Patienten eine mindestens 75%-ige Besse-
rung ihrer Hautläsionen aufwiesen [273]
.
Insgesamt zeigten die Studien eine stark dosisabhängige Verbesserung der Hautlä-
sionen. Die Zunahme an unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei ansteigender Do-](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-134-320.jpg)
![Seite 135 von 184
sierung erschwert jedoch die Behandlung mit effektiven Medikamentenspiegeln und
führt zu höheren Dropout-Raten. In den niedrigeren Dosierungen bis 20 mg/d wurden
keinerlei bzw. nur milde unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet, eine aus-
reichende Effektivität konnte jedoch nicht erzielt werden [275-277]
.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Die Behandlung mit einer effektiven Dosis ist oftmals gepaart mit vielen unerwünsch-
ten Arzneimittelwirkungen, die mit Ausnahme von Hyperostosen für einen Großteil
reversibel sind. In allen Studien wird ein dosisabhängiges Profil der unerwünschten
Arzneimittelwirkungen gesehen.
Cheilitis tritt praktisch bei 100% der behandelten Patienten auf. Die Teratogenität
schränkt die Behandlungsmöglichkeiten von Frauen im gebärfähigen Alter erheblich
ein.
Tabelle 43: Auswahl wesentlicher UAW
Sehr häufig A - Hypervitaminose (mit z. B. Xerose der Haut und Schleimhäute), Cheilitis
Häufig Entzündung der Bindehaut des Auges (cave: Kontaktlinsen), Effluvium, Foto-
sensibilität
Gelegentlich Muskel-, Gelenk- und Knochenschmerzen
Selten Gastrointestinale Beschwerden, Hepatitis, Ikterus
bei Langzeittherapie Knochenveränderungen
Sehr selten Pseudotumor cerebri
Vermeidung / Behandlung von UAW (Tabelle 44)
Beim Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann die Dosierung ange-
passt oder auf zwei Gaben verteilt werden.
Tabelle 44: Vermeidung von UAW
UAW Maßnahme
Trockenheit von Haut
und Schleimhaut
Eincremen (auch eventuell die Nasenschleimhaut), künstliche
Tränen, keine Kontaktlinsen tragen
Diffuse Alopezie Patient über den reversiblen Charakter dieser unerwünschten
Arzneimittelwirkung informieren
Lichtempfindlichkeit vermeiden von Sonnenlicht, Sonnenschutzcreme
Erhöhung von Serum-
lipiden und/oder Le-
berwerten
Alkoholabstinenz, fett- und kohlenhydratarme Diät, Lipidsenker
(eventuell Gemfibrozil oder Atovastin), bei schwankenden Wer-
ten: Frequenzmonitoring und ggf. Behandlung abbrechen
Muskel- und Knochen-
schmerzen
bei persistierenden Beschwerden: Röntgenuntersuchungen, Ga-
be von NSAID, vermeiden von exzessivem Sport
Generalisiertes Ödem
(selten)
Behandlung stoppen, Nierenfunktionsuntersuchung veranlassen
Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen
Absolute Gegenanzeigen
! schwerwiegende Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
! bei Frauen im gebärfähigen Alter: Schwangerschaft, Stillen, Kinderwunsch oder
nicht ausreichende Gewährleistung sicherer kontrazeptiver Maßnahmen bis zwei
Jahre nach Absetzen der Therapie](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-135-320.jpg)
![Seite 136 von 184
Relative Gegenanzeigen
- Alkoholmissbrauch [278]
- manifester Diabetes mellitus
- Tragen von Kontaktlinsen
- Kindesalter
- Pankreatitisanamnese
- medikamentös eingestellte Hyperlipidämie
- Arteriosklerose
- gleichzeitige Einnahme von Tetracyclinen oder Methotrexat
Arzneimittelinteraktionen
- Tetracycline (Tetracyclin, Doxycyclin und Minocyclin) und Acitretin können zu
Hirndrucksteigerungen (Pseudotumor cerebri) führen. Sie sollten nicht gleichzeitig
mit Acitretin angewendet werden.
- Acitretin kann bei gleichzeitigem Gebrauch Phenytoin von den Bindungsstellen
von Plasma-Eiweißen verdrängen.
- Von einer gleichzeitigen Einnahme einer hohen Dosis Vitamin A sowie anderen
systemischen Retinoiden wird abgeraten.
- Bei gleichzeitigem Gebrauch von Methotrexat besteht ein erhöhtes Risiko einer
toxischen Hepatitis.
- Der kontrazeptive Effekt von niedrig dosierten Progesteron-Pillen (Minipille) kann
bei gleichzeitiger Anwendung von Acitretin vermindert sein.
Anwendungshinweise
Die Kapseln werden bevorzugt während einer fetthaltigen Mahlzeit oder mit Vollmilch
eingenommen. Um sicher zu sein, dass keine Schwangerschaft vorliegt, sollte die
Behandlung am zweiten oder dritten Tag des Menstruationszyklus begonnen wer-
den, wenn mindestens einen Monat vorher eine ausreichende Kontrazeption vorlag.
Bei einigen Patienten wird Acitretin in Etretinat umgewandelt. Dies wird durch Alkohol
begünstigt. Deshalb ist Alkohol bei Frauen im gebärfähigen Alter während der Ein-
nahme und zwei Monate danach verboten. Die mögliche Umwandlung von Acitretin
zu Etretinat bedingt, dass bei Frauen im gebärfähigem Alter die kontrazeptiven Maß-
nahmen bis ca. zwei Jahre nach Therapieende einzuhalten sind.
Maßnahmen vor der Behandlung
Anamnese
! Ausschließen einer Schwangerschaft / Stillzeit* (Patientin muss ausdrücklich und
ausführlich auf das teratogene Risiko des Medikaments, die Notwendigkeit der
wirksamen und andauernden Kontrazeption sowie auf die eventuellen Folgen ei-
ner Schwangerschaft bei gleichzeitiger Retinoideinnahme hingewiesen werden;
schriftliche Dokumentation des Aufklärungsgespräches)](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-136-320.jpg)
![Seite 138 von 184
Akute Überdosierung führt zum klinischen Bild einer akuten A-Hypervitaminose mit
Symptomen wie Kopfschmerz, Übelkeit und / oder Erbrechen, Abgeschlagenheit,
Reizbarkeit und Juckreiz.
Maßnahmen bei Überdosierung:
- Unterbrechung der Medikation mit Retinoiden
- Bestimmung von Vitalparametern, Leber-, Nierenwerten, Elektrolyten
- ggf. Einleitung weiterer Maßnahmen (unter Zuziehung anderer Fachdisziplinen)
Anmerkung: Acitretin hat eine geringe akute Toxizität; die auftretenden unerwünsch-
ten Arzneimittelwirkungen bei Überdosierung sind in der Regel reversibel und bilden
sich nach Absetzen des Präparates zurück.
Praktikabilität (Arzt / Patient)
Regelmäßige Routinelaborkontrollen sind mit Ausnahme der ersten vier Wochen nur
einmal pro Monat durchzuführen. Der monatlich durchzuführende Schwangerschafts-
test bis zwei Jahre nach Therapieende schränkt die Praktikabilität ein.
Kosten
Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Retinoiden (35 mg/d)
belaufen sich auf 4,31 € [10]
.
Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen betragen unter
Verwendung von Neotigason®
(Hoffmann - La Roche, 1. Monat 25 mg/d, 2. und 3.
Monat 50 mg/d) ca. 450 € (Stand Juni 2005).
Besonderheiten
Obwohl die Beurteilung der pustulösen Psoriasis und der psoriatischen Erythroder-
mie nicht Gegenstand dieser Leitlinie ist, soll trotzdem erwähnt werden, dass bei die-
sen Indikationen die Behandlung mit Retinoiden besonders wirksam ist [276, 279]
.
Kombinationstherapie
Acitretin und Foto(chemo)therapie
Acitretin wirkt insbesondere in Kombination mit einer Foto(chemo)therapie syner-
gistisch. Im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie heilt die Psoriasis vulgaris bei je-
weils geringerer Dosis schneller ab. 10 - 14 Tage vor der Fototherapie beginnt man
die orale Retinoidbehandlung mit einer Dosis von 20 - 30 mg. In Studien wurden von
Saurat et al. (EG A2) und Lauharanta et al. (EG B) in der Behandlung mit 25 - 40
mg/d Acitretin in Kombination mit UV-Licht Erfolgsraten von über 94% totale Remis-
sion erreicht [280, 281]
. Dabei scheint die Kombination mit 25 mg Acitretin mit PUVA ab
der dritten Woche die wirksamste Kombination zu sein [280]
. Hiermit erreichten Saurat
et al. (EG A2) bei 17 von 18 behandelten Patienten eine totale Remission. Die Kom-
bination von Bade-PUVA mit Acitretin 20 mg/d in der Studie von Lauharanta et al.
(EG B) zeigte durchschnittlich nach 57,2 Tagen eine fast vollständige Abheilung
(PASI-Reduktion 90%) [281]
. Eine Psoriasis vulgaris lässt sich durch eine Kombination
von Retinoiden mit UVB ähnlich gut behandeln wie mit einer Kombination mit PUVA.
Unter einer Acitretin / UVB-Therapie heilten die psoriatischen Hautveränderungen
schneller ab als unter UVB alleine. Die Kombination von Acitretin 25 mg/d mit tägli-
chen Solarienbesuchen (UVB-Anteil 5%, UVA-Anteil 7 - 12%) zeigte in der Studie](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-138-320.jpg)
![Seite 139 von 184
von Carlin et al. (EG C) eine totale Remission (PASI Reduktion ≥ 90%) bei 47% und
partielle Remissionsraten (PASI Reduktion ≥ 75%) bei 59% der Patienten [282]
.
Aufgrund des erhöhten Risikos einer Dermatitis solaris infolge einer besseren Penet-
ration der UV-Strahlen durch ein verändertes Stratum corneum, sollte die Dosisstei-
gerung vorsichtiger erfolgen als bei einer UV-Monotherapie. Bei Kombination mit
UVB sollte die Bestrahlung mit der Hälfte der sonst üblichen UVB-Dosis begonnen
werden, um eine Fototoxizität zu verhindern.
Retinoide kombiniert mit Calcipotriol
In der Studie von van de Kerkhof et al. (EG B) erhielten 76 Patienten Acitretin in
Kombination mit Calcipotriol, einem Vitamin D3-Analogum, 59 Kontrollpatienten nur
die Calcipotriol-Grundlage. Die Abheilungsrate lag in der kombinierten Behandlung
bei 67%, in der Monotherapiegruppe bei 41%. Die kumulative Acitretindosis war bei
den kombiniert Behandelten geringer, die unerwünschten Arzneimittelwirkungen un-
terschieden sich in ihrer Häufigkeit nicht [205]
.
Zusammenfassende Beurteilung
Von 52 bewerteten Studien erfüllen je vier die Einschlusskriterien der Leitlinie bezüg-
lich einer Monotherapie sowie einer Kombinationstherapie.
Aufgrund der sehr heterogenen Studienergebnissen kann auf Grund der einge-
schlossenen Studien keine eindeutige Angabe bezüglich der Wirksamkeit einer Mo-
notherapie mit Acitretin gemacht werden (Evidenzniveau 3).
Die Effektivität von Retinoiden in niedriger Dosierung als Monotherapie bei mäßiger
bis schwerer Psoriasis vulgaris ist nicht zufriedenstellend.
Bei höheren Dosierungen zeigt sich eine Zunahme der Effektivität, welche jedoch
oftmals mit verstärkten unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Haut- und Schleim-
hautbereich einhergeht.
Bei gebärfähigen Frauen schränken die Teratogenität, die monatlichen Schwanger-
schaftstests und eine erforderliche Kontrazeption bis zwei Jahre nach Absetzen der
Therapie den Einsatz von Acitretin stark ein.
Als ein Vorteil der Retinoide gelten die synergistischen Effekte in der Kominati-
onstherapie mit UV-Licht. Hierfür gibt es jedoch keine ausreichenden Belege für die
Wirksamkeit auf Basis der eingeschlossenen Studien.
Therapieempfehlung
Acitretin ist in niedriger Dosis für eine Monotherapie auf Grund
mangelnder Wirksamkeit nicht zu empfehlen.
#
Die Anwendung der besser wirksamen höheren Dosierungen wird
durch die in der Regel auftretenden unerwünschten Arzneimittelwir-
kungen eingeschränkt.
Es wird dringend davon abgeraten, Acitretin bei gebärfähigen Frau- ##](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-139-320.jpg)
![Seite 141 von 184
8 Sonstige
8.1 Klima- / Balneotherapie
Wolf-Henning Boehncke, Martin Schlaeger, Tobias Weberschock
Tabelle 46: Tabellarische Zusammenfassung
Klima- / Balneotherapie
Erstzulassung in Deutschland klinische Erfahrung mit Balneotherapien seit
über 200 Jahren
Empfohlene Kontrollparameter regelmäßige Inspektionen des Integumentes
Empfohlene Initialdosis Therapieschemata variieren je nach behandeln-
der Institution / Behandlungsort
Empfohlene Erhaltungsdosis Therapieschemata variieren je nach behandeln-
der Institution / Behandlungsort
Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten sehr variabel
Ansprechrate sehr variabel (EN 4)
Wesentliche Gegenanzeigen abhängig von der gewählten Modalität
Wichtige UAW abhängig von der gewählten Modalität
Wichtige Arzneimittelinteraktionen entfällt
Sonstiges häufig werden Balneo- und Klimatherapie kom-
biniert
Einleitung
Die Balneotherapie in Form von Anwendungen mineralhaltiger Wässer hat in Europa
eine mehrhundertjährige Tradition. In der Regel wird unter „Balneotherapie“ das Ein-
tauchen des Patienten in mit Mineralwasser gefüllte Badewannen oder natürliche
Gewässer verstanden. Das jeweilige Mineralwasser entstammt natürlichen Quellen;
Klassifikationen verwenden u. a. deren chemische Zusammensetzung, physikalische
Eigenschaften oder Wirkmechanismen [283]
.
Bei Klimatherapien handelt es sich im Zusammenhang mit der Behandlung der Pso-
riasis vulgaris in erster Linie um längere Aufenthalte in sonnenreichen Regionen. So
unterhalten z. B. mehrere skandinavische Länder therapeutische Einrichtungen auf
den kanarischen Inseln.
Häufig werden Balneo- und Klimatherapie (Tabelle 46) zur Behandlung der Psoriasis
vulgaris kombiniert eingesetzt. Diese Maßnahmen können z. B. am Toten Meer, an
der Nord- und Ostsee und im Hochgebirge durchgeführt werden.
Wirkmechanismus
Die Wirkungsweise von Balneotherapien ist weitgehend unbekannt. Es werden che-
mische, thermische und mechanische Effekte diskutiert, welche u. a. Auswirkungen
auf das Immunsystem haben könnten. Klimatherapien allein oder die Kombination
mit Balneotherapien beruhen im Wesentlichen auf den bekannten Effekten ultravio-
letten Lichtes (siehe Kapitel Fototherapie).
Dosis und Dosierungsschema](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-141-320.jpg)
![Seite 142 von 184
Standardschemata für Balneo- und Klimatherapien lassen sich nicht angeben, da die
verschiedenen Modalitäten diesbezüglich deutlich divergieren. Prinzipiell erfolgen
jedoch hochfrequente, häufig tägliche Anwendungen.
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllen drei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurde ei-
ne mit dem Evidenzgrad B [284]
und zwei mit dem Evidenzgrad C [142, 143]
bewertet.
Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 4.
Es handelt sich meist um Studien, welche eine Fototherapie mit einer Balneo- oder
Klimatherapie sowie ggf. weiteren begleitenden Interventionen kombinieren.
Diese Studien belegen die Wirkungssteigerung von UVB- und PUVA-Therapien
durch eine begleitende meditationsbasierte Stress-Reduktions-Intervention während
der Bestrahlungen [141]
, die Wirksamkeit einer 8-MOP Therapie mit natürlichem Son-
nenlicht [142]
und einen therapeutischen Effekt von Solarien, deren Benutzung jedoch
nicht standardisiert festgelegt wurde [143]
. In einer weiteren Studie von Halevy et al.
(EG B) wurden zwei reine balneotherapeutische Modalitäten miteinander verglichen.
Dabei erwies sich ein tägliches Bad mit 3%igem Salz des Toten Meeres als effektiver
gegenüber einem Bad mit handelsüblichem Kochsalz. Der Anteil der Patienten mit
einer mindestens 75%igen PASI-Verbesserung betrug nach drei Wochen 34,8%
(Salz des Toten Meeres) gegenüber 27,5% [284]
.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Bei allen Therapieansätzen unter Verwendung von UV-Licht treten auch uner-
wünschte Wirkungen auf (vgl. Kapitel Fototherapie). Aber auch reine Balneothera-
pien führen zu unerwünschten Wirkungen. In der o. g. Balneotherapie-Studie von
Halevy et al. (EG B) brachen 5 von 30 Patienten die Behandlung aufgrund uner-
wünschter Wirkungen vorzeitig ab. Dabei handelte es sich um Gelenkbeschwerden,
Erschöpfung und Hautirritationen [284]
.
Bzgl. der Langzeitsicherheit müssen die unerwünschten Wirkungen der Fototherapie
berücksichtigt werden (vgl. Kapitel Fototherapie).
Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen
Klare Aussagen zu absoluten und relativen Gegenanzeigen lassen sich für Therapie-
konzepte mit fototherapeutischen Komponenten machen. Diese entsprechen den im
Kapitel Fototherapie genannten.
Absolute Gegenanzeigen*
! Gendefekte mit einer erhöhten Lichtempfindlichkeit oder einem erhöhten Haut-
krebsrisiko wie z. B. Xeroderma pigmentosum, Cockayne-Syndrom, Bloom-
Syndrom
! bekannte fotoinduzierbare Dermatosen
* vgl.
[117]](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-142-320.jpg)
![Seite 143 von 184
Im Hinblick auf Balneo- und Klimatherapien werden einige Risikofaktoren kontrovers
diskutiert. So ist beispielsweise hohes Lebensalter oder Hypertension nicht unbe-
dingt als Gegenanzeige zu werten [285]
.
Arzneimittelinteraktionen
Fototoxisch oder fotoallergisch wirksame Medikamente können im Rahmen der
Durchführung von Balneo- oder Klimatherapien mit fototherapeutischen Komponen-
ten zu unerwünschten Wirkungen führen. Es sollte daher vor Einleitung einer Foto-
therapie eruiert werden, ob entsprechende Medikamente angewandt werden und ob
ggf. ein Absetzen derselben vertretbar ist (vgl. Kapitel Fototherapie).
Anwendungshinweise
Balneo- und Klimatherapien werden i. d. R. in spezialisierten Therapiezentren mit
entsprechend geschultem Personal durchgeführt und gestalten sich daher weitest-
gehend unproblematisch.
Praktikabilität (Arzt / Patient)
Balneo- und Klimatherapien sind an bestimmte geographische Regionen sowie dort
befindliche spezialisierte Einrichtungen gebunden. Im Gegensatz zu einigen anderen
europäischen Ländern werden in Deutschland selbst entsprechende Therapien nicht
in nennenswertem Umfang durchgeführt.
Patienten äußern sich häufig positiv über diese Therapieformen. Nicht selten wird
eine ausgeprägte Verminderung der psychischen Krankheitsbelastung während ent-
sprechender Therapieaufenthalte genannt, weil der stigmatisierende Effekt sichtbarer
Symptome im Kreis anderer Erkrankter wegfällt.
Balneotherapien in Form von Solebädern können prinzipiell auch in dermatologi-
schen Praxen in Deutschland erfolgen, binden dann aber dauerhaft Ressourcen, da
geeignete Räumlichkeiten geschaffen werden müssen. In diesem Fall gelten ähnli-
che Einschränkungen, wie sie in Kapitel Fototherapie aufgeführt wurden.
Zusammenfassende Beurteilung
Von 33 bewerteten Studien erfüllen drei die Einschlusskriterien der Leitlinie. Hieraus
ergibt sich ein Evidenzniveau 4.
Der klinische Wirkungseintritt sowie die Ansprechrate sind sehr variabel. Daher kön-
nen hier keine genauen Zahlen angegeben werden.
Balneo- und Klimatherapien werden seit mehreren hundert Jahren mit Erfolg zur Be-
handlung der Psoriasis vulgaris eingesetzt und häufig in Kombination angewandt.
Es handelt sich überwiegend um historisch „gewachsene“ Behandlungskonzepte, für
die erste naturwissenschaftliche Erklärungsansätze existieren.
Im Fall einer kombinierten Strategie unter Verwendung natürlicher fototherapeuti-
scher Prinzipien werden Wirksamkeit und Sicherheit im Wesentlichen durch eben-
diese determiniert.
Balneo- und Klimatherapien sind definitionsgemäß an bestimmte geographische Re-
gionen sowie dort befindliche spezialisierte Einrichtungen gebunden.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-143-320.jpg)
![Seite 145 von 184
8.2 Psychosoziale Therapie
Gerhard Schmid-Ott, Markus Friedrich, Michael Sebastian
Einleitung
Eine psychosoziale Behandlung der somatischen Symptome der Psoriasis vulgaris
kann immer nur in Form einer Ergänzung einer topischen oder systemischen Thera-
pie erfolgen. Es ist nicht davon auszugehen, dass alle Patientinnen und Patienten
durch Stress gleichermaßen eine Verschlechterung ihrer Psoriasis vulgaris erfahren
und insofern von einer additiven psychosozialen Behandlung in Bezug auf eine Bes-
serung der Hautsymptomatik profitieren. Die klinische Erfahrung weist darauf hin,
dass dies eher bei denjenigen mit einer chronisch-rezidivierenden als mit einer chro-
nisch-stationären Form der Fall ist [286]
.
Bisher wurde jedoch noch nicht systematisch untersucht, inwieweit eine ergänzende
psychosoziale Therapie der Psoriasis vulgaris die Lebensqualität der Erkrankten ver-
bessert.
Insofern ist von zukünftigen Studien zu fordern, dass sie zumindest die prädiktive
Bedeutung der subjektiven Stressreaktivität bestimmen [287]
.
Beeinträchtigung der Lebensqualität durch Psoriasis vulgaris
In der US-amerikanischen Studie von Rapp et al. war der Einfluss der Psoriasis vul-
garis auf die Lebensqualität der Erkrankten ebenso ausgeprägt wie der von anderen
chronischen und zum Teil lebensbedrohlichen Krankheiten (z. B. Krebserkrankun-
gen, Herzinfarkte und chronische Lungenerkrankungen) [3]
. Lediglich Patienten mit
einer dekompensierten Herzinsuffizienz hatten eine deutlich stärkere Beeinträchti-
gung der körperlichen Gesundheit. Eine wesentlich stärkere Einschränkung der see-
lischen Gesundheit wurde nur bei Patienten mit Depressionen gefunden [3]
. Mehrere
Übersichtsarbeiten thematisieren die Lebensqualität von Psoriasispatientinnen und
-patienten [288, 289]
. Es ist zu fordern, dass die Lebensqualität in allen Psoriasis-
Therapiestudien als Zielkriterium neben somatischen und gegebenenfalls ökonomi-
schen Parametern berücksichtigt wird [288]
.
In einer Befragung des Deutschen Psoriasis Bundes e. V. war die generelle Belas-
tung im Alltag durch die Erkrankung bei etwa 27% der insgesamt 3753 Befragten
„geringgradig“, bei etwa 45% „problematisch“ und bei etwa 25% „stark“ [2]
. Der „Pso-
riasis Disability Index“ (PDI) [290]
misst die mit der Psoriasis vulgaris assoziierten psy-
chosozialen, aber auch körperlichen Einschränkungen; diese sind stark mit der Min-
derung der Lebensqualität assoziiert. Bei etwa 50% der Teilnehmer der Studie lag in
Bezug auf die Fläche der betroffenen Haut eine „leichte“ Psoriasis vulgaris vor (defi-
niert als < 3% der Körperoberfläche). Hier betrug der PDI im Durchschnitt 9 (Rang-
folge des PDI, der aus einer Skala besteht, geht von 0 bis 45 = maximale Beeinträch-
tigung), bei etwa 35% lag eine „mittelschwere“ Psoriasis vulgaris vor (3 - 10% der
Körperoberfläche) mit einem durchschnittlichen PDI von 14 und bei etwa 15% der
Befragten eine „schwere“ Psoriasis vulgaris (> 10% der Körperoberfläche) und einem
durchschnittlichen PDI von 19.
Schulungsprogramme für Patienten mit Psoriasis vulgaris](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-145-320.jpg)
![Seite 146 von 184
Patientenschulungen stellen vor dem Hintergrund der beschriebenen deutlichen psy-
chosozialen Belastung eines erheblichen Anteils der Psoriasispatientinnen und -
patienten eine wesentliche und ökonomische Form einer additiven psychosozialen
Behandlung der Psoriasis vulgaris dar. Für Patienten mit Psoriasis vulgaris wurden
unter Federführung der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention (ADP) ak-
tuelle Schulungskonzepte durch eine interdisziplinäre und interprofessionelle Kon-
sensuskonferenz „Schulung von Patienten mit chronisch entzündlichen Dermatosen“
erarbeitet (Tabelle 47).
Übergeordnetes Ziel einer Schulung ist es, die Teilnehmer in die Lage zu versetzen,
Inhalte und Hintergründe wissenschaftlich gesicherter Erkenntnisse und Therapien
der Psoriasis vulgaris zu verstehen, zu werten und für sich nutzen zu können.
Ziele einer Patientenschulung, modifiziert nach Schmid-Ott et al. [291]
:
& Steigerung der Therapiemotivation
& Stärkung der Selbstwirksamkeit
& Adäquate Krankheitsbewältigung
& Betonung der Ressourcen des Patienten
& Steigerung der Kompetenzen des Patienten im Umgang mit der Erkrankung
& Förderung der Eigenverantwortung des Patienten
& Verhinderung eines progredienten Krankheitsverlaufs
& Vermeidung von Spätfolgen und Reduktion psychosozialer Folgekosten
& Unterstützung der akutmedizinischen Versorgung
& Effizientere Nutzung der Ressourcen des Gesundheitssystems
Die Durchführung kann zum einen ambulant und wohnortnah, z. B. in der Praxis ei-
nes niedergelassenen Hautarztes, in einer Tagesklinik oder im Rahmen einer ambu-
lanten Rehabilitation erfolgen. Zurzeit finden Verhandlungen mit den Kostenträgern,
z. B. den Krankenkassen statt, um eine Bezahlung dieser ambulanten Schulungen
zu erreichen, welche bisher erst in Einzelfällen übernommen wird. Zum anderen
kann die Psoriasis-Schulung im Rahmen einer stationären Behandlung z. B. in einer
Hautklinik bzw. einer dermatologischen Abteilung eines Krankenhauses oder in einer
Rehabilitationsklinik durchgeführt werden.
Die Indikationsstellung zu einer Patientenschulung sollte durch den behandelnden
Dermatologen in Niederlassung oder Klinik bei einer gesicherten Diagnose der Pso-
riasis vulgaris und einem Mindestbestehen der Hauterkrankung von sechs Monaten
erfolgen. Den Patienten sollte eine regelmäßige Teilnahme möglich sein, dabei ist
eine Schulung bei chronischem bzw. chronisch-rezidivierendem Verlauf auch in einer
symptomarmen bzw. erscheinungsfreien Krankheitsphase sinnvoll.
Für die Inhalte der dermatologischen Schulung ist von großer Bedeutung, dass nicht
nur theoretisches Wissen, sondern „Handlungswissen” vermittelt wird. Betroffene
sollen Erkenntnisse gewinnen, die für ihr Verhalten bedeutungsvoll sind, z. B.: Wie
lange kann ich meine Hautsymptome selbst behandeln, wann muss ich einen Arzt
aufsuchen? Zusätzlich erleben Menschen mit Psoriasis vulgaris einen offeneren Aus-
tausch untereinander häufig als sehr entlastend, da ein solcher Austausch meist mit
„normalen” bzw. gesunden Menschen nur schwer möglich ist.
Im Verhaltens- und Kommunikationstraining (psychologischer Teil der Patientenschu-
lung) geht es z. B. um das Erkennen von problematischer und günstiger Krankheits-
verarbeitung bzw. -bewältigung, um den Umgang mit Ängsten, „Stress“, Scham- und
Schuldgefühlen sowie dem Gefühl, ausgegrenzt zu werden (Stigmatisierung). Hierbei](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-146-320.jpg)
![Seite 148 von 184
wissenschaftlich nicht gesicherte Therapieverfahren,
Selbsthilfe,
Überprüfung des Lernerfolges
1 h Psychologie systematische Entspannung,
Arzt-Patienten-Verhältnis
Selbsthilfe
Wirkmechanismus
Untersuchungen über Wirkmechanismen einer psychosozialen Behandlung stehen
bisher noch aus. Der signifikante stressinduzierte Anstieg von zytolytischen CD8+
/
CD16-
/ CD11b+
T-Lymphozyten und ihr signifikanter Abfall eine Stunde nach Stress
im Blut bei Psoriasispatientinnen und -patienten, nicht jedoch bei gesunden Kontroll-
personen [292]
, stellt einen möglichen, pathophysiologisch relevanten Mechanismus
der Wirkung von mentalem Stress dar, der wiederum durch eine psychosoziale Be-
handlung reduziert werden könnte; empirische Belege dafür fehlen jedoch bis jetzt.
Dosierung und Dosierungsschema
Eine entsprechende psychosoziale Behandlung sollte 1x/Woche stattfinden, entwe-
der in einer Gruppensitzung bei Meditation oder Psoriasis-Symptom-Management
[141, 293]
oder einem Einzelgespräch bei spezifischer Hypnose [294]
und sie sollte je
nach Therapieform 6 [293]
bzw. 20 [141]
bis maximal 13 Wochen [294]
dauern. Sie sollte
durch einen Arzt für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie bzw. für Psychi-
atrie und Psychotherapie, einen psychologischen Psychotherapeuten oder einen Arzt
mit dem Zusatztitel Psychotherapie durchgeführt werden.
Wirksamkeit
Insgesamt erfüllen drei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden
zwei mit dem Evidenzgrad B [141, 294]
und eine mit dem Evidenzgrad C [293]
bewertet.
Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 4.
Die Therapieverfahren der eingeschlossenen drei Studien umfassen jeweils eine
Studie mit Meditation [141]
, eine mit Hypnose und Verwendung spezifischer Suggesti-
onen [294]
sowie eine mit (verhaltenstherapeutischem) Psoriasis-Symptom-
Management [293]
.
Einen deutlichen positiven Effekt von Meditation in Kombination von Fototherapie
konnten Kabat-Zinn et al. (EG B) zeigen [141]
. Bei 37 untersuchten Patienten konnte
die notwendige Behandlungsdauer bis zum Erreichen eines vollständigen Abheilens
der Hautläsionen bei 50% der Patienten unter UVB-Therapie bei zusätzlichen Medi-
tationsübungen von 121 auf 84 Tagen und bei PUVA-Therapie von 112 auf 78 Tage
bei jeweils 3x/Woche erfolgender Fototherapie reduziert werden.
Die Studie von Tausk et al. (EG B) enthält einen erheblichen Bias, weil von ursprüng-
lich 691 angesprochenen Psoriasispatientinnen und -patienten nur 11 an der Studie
teilnahmen [294]
, bei Fortune et al. (EG C) waren es 93 von 209 [293]
. Die Dropoutrate
lag bei 14 von 37, d. h. ca. 38% [141]
, 2 von 11, d. h. ca. 18% [294]
bzw. 35 von 93,
d. h. ca. 27% [293]
. Eine Aussage über den Wirkbeginn der zusätzlichen psychosozia-
len Behandlung kann nicht gemacht werden. Untersucht wurde vielmehr, inwieweit
sie die Wirkung einer topischen oder systemischen dermatologischen Therapie
verbessern kann. Katamnestische Untersuchungen über einen Einjahreszeitraum
(Fortune et al. (EG C) führte lediglich eine ½-Jahreskatamnese durch [294]
) stehen
genauso aus, wie Studien, inwieweit eine länger dauernde psychosoziale Behand-](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-148-320.jpg)
![Seite 149 von 184
lung bei Patientinnen und Patienten mit einer chronisch-rezidivierenden Psoriasis
vulgaris den Zeitraum zwischen den Exazerbationen verlängern kann, was die klini-
sche Erfahrung nahe legt.
Es ist festzuhalten, dass die Wirkungen einer psychosozialen Behandlung in Form
eines Psoriasis-Symptom-Managements [293]
bzw. einer Patientenschulung (siehe
unten) differenziert werden können in direkte Effekte auf die Hautsymptomatik, z. B.
durch ein verbessertes Stressmanagement und in indirekte Effekte auf die Entwick-
lung der Psoriasis vulgaris, z. B. durch eine verbesserte Compliance und einen ratio-
naleren Umgang mit dermatologischen Standardtherapien mit mehr Übernahme von
Selbstverantwortung, z. B. in Form einer schnelleren Inanspruchnahme eines Der-
matologen bei einer Exazerbation und ggf. einer adäquateren Intervalltherapie. Das
Ziel aller psychosozialen Behandlungen von Patientinnen und Patienten mit allen
Formen einer Psoriasis vulgaris ist die Verbesserung der Lebensqualität der Erkrank-
ten.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
Prinzipiell ist eine Verschlechterung sowohl der somatischen Symptome wie der psy-
chischen Situation durch eine begleitende psychosoziale Behandlung denkbar. Aller-
dings ist eine kausale Zuordnung aufgrund bisher nicht bekannter Interaktionen von
Behandlung, Hautzustand und der additiven psychologischen Therapie nicht möglich.
Vermeidung / Behandlung von UAW
Zur Erkennung von unerwünschten psychischen Wirkungen einer psychosozialen
Behandlung sollte eine regelmäßige Erfassung wesentlicher psychischer Symptome
(vor Therapiebeginn und dann alle vier Wochen) erfolgen, z. B. mit der Anxiety aus
Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) [295]
, der speziell für Patientinnen und
Patienten mit somatischen Störungen konzipiert wurde, international eingesetzt wird
und von der eine validierte deutsche Version vorliegt. Für den Fall, dass damit eine
deutliche Erhöhung der Ängstlichkeit bzw. Depressivität diagnostiziert wird, muss
entweder eine psychotherapeutische bzw. eine psychopharmakologische Krisenin-
tervention erfolgen, für die ein Arzt für Psychotherapeutische Medizin bzw. für Psy-
chiatrie und Psychotherapie hinzugezogen werden muss, und ggf. eine Unterbre-
chung bzw. ein Abbruch der psychosozialen Behandlung erfolgen. In diesem Zu-
sammenhang muss jedoch hervorgehoben werden, dass gegenüber einer topischen
oder systemischen dermatologischen Therapie der Vorteil einer additiven psychoso-
zialen Behandlung darin besteht, dass keine somatischen unerwünschten Arzneimit-
telwirkungen auftreten.
Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen
Absolute Gegenanzeigen
! akute Suizidalität
! akute Psychose
! mangelhafte Sprachkenntnisse
Relative Gegenanzeigen](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-149-320.jpg)
![Seite 150 von 184
- andere komorbide psychische Störungen, die unabhängig von der Psoriasis vul-
garis diagnostiziert wurden, wie Angst- oder depressive Störungen
- aktueller Substanzmissbrauch
Arzneimittelinteraktionen
Entfällt.
Anwendungshinweise
- Psychosoziale Anamnese, Testpsychologische Untersuchungen (siehe oben)
Spezielle Aspekte beim Therapieabbruch
Hier sollte eine Exazerbation psychischer Symptome, z. B. der Ängstlichkeit bzw.
Depressivität inkl. Suizidalität explizit thematisiert und ggf. ein Arzt für Psychosomati-
sche Medizin und Psychotherapie bzw. für Psychiatrie und Psychotherapie konsilia-
risch hinzugezogen werden.
Praktikabilität (Arzt / Patient)
Die Praktikabilität einer zusätzlichen psychosozialen Behandlung für den Dermatolo-
gen ist eingeschränkt. Eine additive psychosoziale Behandlung sollte interdisziplinär
durch einen Arzt für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie bzw. für Psychi-
atrie und Psychotherapie, einen psychologischen Psychotherapeuten oder einen Arzt
mit dem Zusatztitel Psychotherapie durchgeführt werden. Die Praktikabilität für den
Patienten ist durch den erheblichen Zeitaufwand (1x/Woche ca. zwei Stunden) be-
grenzt. Außerdem haben viele Erkrankte Angst vor einer Doppelstigmatisierung, d.h.
einer psychosozialen Diskriminierung nicht nur wegen ihrer Hautsymptome, sondern
auch wegen einer Psychotherapie, welche häufig mit den Attributen verrückt, gefähr-
lich oder unheilbar verbunden wird. Die von der ADP, dem DDG bzw. dem BVDD
initiierte interdisziplinäre Patientenschulung, welche über fünf Doppelstunden
1x/Woche oder auch an zwei Wochenenden ambulant in Gruppenform durchgeführt
wird, ist demgegenüber weniger stigmatisierend; so vermutlich auch das Psoriasis-
Symptom-Management [293]
.
Kosten
Schulungsmaßnahmen:
Als Grundlage der Kostenkalkulation kann das „Modellvorhaben zur besseren Vor-
sorge und Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit atopischem Ekzem (Neu-
rodermitis) - ein nationales, prospektives Multizenterprojekt zur Entwicklung und Er-
probung eines standardisierten Patientenschulungsprogramms“ dienen. Hier kostet
eine Schulung über sechs Doppelstunden 400 € pro Patient. Bei einem vergleichba-
ren Schulungsprogramm für Patienten mit Psoriasis vulgaris über fünf Doppelstun-
den entstünden somit Kosten von 335 €/Patient.
Hypnosetherapie:
Die Kosten für eine Therapiestunde im Einzelsetting betragen ca. 60 €/h. Dies ergibt
für eine spezifische Hypnosetherapie über 26 Wochen im Einzelsetting Kosten in
Höhe von 1560 €.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-150-320.jpg)
![Seite 153 von 184
10 Schnittstellendefinitionen
Martin Schlaeger
10.1Ambulant - Stationär
Die Psoriasis vulgaris ist Gegenstand dieser Leitlinie. Für die Behandlung der Patien-
ten mit Psoriasis vulgaris stehen in der ambulanten Versorgung in der Praxis eine
Vielzahl von Therapieverfahren zur Verfügung. Die große Mehrheit der an Psoriasis
vulgaris erkrankten Patienten kann ambulant suffizient versorgt werden. Einschrän-
kend wirken materielle Ressourcen für die ärztliche und medikamentöse Versorgung
und der zurzeit noch verschlossene Zugang zu bewährten ambulanten Therapiever-
fahren, wie beispielsweise der Balneo-Foto-Therapie sowie weite Wege bei hochfre-
quenten Therapien wie der ambulanten UV-Behandlung. In Deutschland wurden im
Jahre 2000 etwa eine Million Patienten mit Psoriasis vulgaris ambulant behandelt.
Die ambulanten und stationären Behandlungsfälle stehen etwa im Verhältnis 50 : 1
[7]
. Die Zahl der stationär zu behandelnden Patienten ist bei gleicher Morbidität ins-
gesamt rückläufig.
Das Ziel der stationären Behandlung der Psoriasis vulgaris hat sich gewandelt. Bis
vor einem Jahrzehnt wurde eine weitgehende Erscheinungsfreiheit und das Erlernen
der psoriasisspezifischen Therapien angestrebt. Die Diagnose bezogenen stationä-
ren Vergütungssysteme zwingen inzwischen zu einem häufig standardisierten Vor-
gehen und einer anderen Definition des stationären Behandlungsziels. Der durch-
schnittliche stationäre Aufenthalt der Psoriasis Erkrankten von etwa zwei Wochen
erlaubt nur die Induktion einer Rückbildung der Erkrankung, insbesondere bei aus-
gedehnten stationären Formen. Bei den entzündlichen Formen kann ein Schub oft
gestoppt werden. Notwendig ist daher die anschliessende Möglichkeit der weiteren
ambulanten fachärztlichen Therapie oder Therapie in entsprechenden Versorgungs-
einrichtungen, auch der Rehabilitation.
Somit bestehen zurzeit folgende Indikationen zur stationären Aufnahme einer Psori-
asiserkrankung:
Mittelschwere bis schwere Psoriasis vulgaris (Definition Schweregrad: siehe Einlei-
tung). Die Indikation zur Aufnahme ergibt sich hier am ehesten über das Ausmaß der
erkrankten Hautfläche, die Krankheitsaktivität und die Intensität der Begleitsymptome
(Juckreiz und Schuppung).
Ansonsten ist eine stationäre Aufnahme immer dann gerechtfertigt, wenn unter fach-
ärztlicher Behandlung sachgemäß durchgeführte, ambulante, indizierte Therapiever-
fahren nachweislich zu keinem Erfolg geführt haben.
Eine massive Beeinträchtigung der Lebensqualität durch die Psoriasis vulgaris, ins-
besondere an sichtbaren Stellen oder schwere funktionelle Beeinträchtigungen der
Arbeitsfähigkeit, z. B. bei Erkrankung von Händen und Füßen in entsprechenden Be-
rufen indizieren ebenfalls eine stationäre Therapie.
Nach Abwägung: Gleichzeitig bestehende Komplikationen durch Komorbidität wie
z. B. Diabetes mellitus und andere Organerkrankungen sowie schwere körperliche
Behinderung.
Darüber hinaus sind alle Not- und Sonderfälle der Psoriasis vulgaris wie die akute
Erythrodermie, die Psoriasis vulgaris cum pustulatione und massive eruptive Schübe,
insbesondere mit Allgemeinerscheinungen, eine Indikation für die stationäre Auf-
nahme.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-153-320.jpg)
![Seite 154 von 184
10.2Andere Fachbereiche
Dermatologie - Allgemeinmedizin
Die Versorgung von Patienten mit Psoriasis vulgaris findet bei Hautärzten und bei
Allgemeinärzten statt. In der allgemeinärztlichen Praxis ist die Diagnose Psoriasis
vulgaris mit 1,3% eine eher seltene Erkrankung, bei den niedergelassenen Dermato-
logen mit 9,4% der Männer und 6,8% der Frauen eine häufige [7]
.
Die Behandlung einer leichten Psoriasis vulgaris kann sowohl durch den Facharzt für
Dermatologie als auch durch den Facharzt für Allgemeinmedizin durchgeführt wer-
den. Die Sicherung der Diagnose sollte wegen ihrer Tragweite durch den Dermatolo-
gen erfolgen. Dies ist besonders wichtig, da sich durch die Diagnose Psoriasis vulga-
ris für den Patienten lebenslang weitreichende persönliche, materielle und versiche-
rungsrechtliche Konsequenzen ergeben. Die Lebensqualiät ist meist stark einge-
schränkt. Deshalb soll die Einbindung des Dermatologen in das Betreuungskonzept
ermöglicht werden.
Bei mangelndem Therapieerfolg bzw. bei Fortschreiten der Erkrankung unter Thera-
pie sowie bei Begleitkomplikationen wie ausgeprägtem Pruritus, Erkrankung von
Kopfhaut, ano-genital Region und Nägeln sollte eine Überweisung an den Facharzt
für Dermatologie erfolgen.
Mittelschwere bis schwere Formen der Psoriasis vulgaris sollten auf Grund der grö-
ßeren Erfahrung und des breiteren Spektrums der möglichen Therapieoptionen (z. B.
UV-Bestrahlungskabinen) durch den Facharzt für Dermatologie behandelt werden.
Dermatologie - Rheumatologie
Beim Auftreten von Gelenkbeschwerden sollte eine gemeinsame Diagnostik und Be-
handlung durch den Facharzt für Innere Medizin, Schwerpunkt Rheumatologie und
durch den Dermatologen erfolgen.
Dermatologie - Psychosomatik
Bei sehr starkem Leidensdruck bzw. wiederholter deutlicher Exazerbation der Psori-
asis vulgaris unter Stress, kann eine Vorstellung bei einem mit der Problematik des
Krankheitsbildes vertrauten Arztes für Psychosomatische Medizin und Psychothera-
pie bzw. für Psychiatrie und Psychotherapie, psychologischer Psychotherapeut oder
Arzt mit dem Zusatztitel Psychotherapie erfolgen, falls der Patient dieses wünscht
und ggf. eine psychosoziale Therapie eingeleitet werden (vgl. Kapitel Psychosoziale
Therapien).](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-154-320.jpg)
![Seite 164 von 184
50 Kemeny L, Michel G, Arenberger P, Ruzicka T. Down-regulation of epidermal growth
factor receptors by dithranol. Acta Derm Venereol 1993;73(1): 37-40.
51 Ockenfels HM, Nussbaum G, Schultewolter T, Burger PM, Goos M. Cyclosporin A,
FK506 and dithranol after tyrosine-specific protein phosphorylation in HaCaT keratino-
cytes. Arch Dermatol Res 1995;287(3-4): 304-9.
52 Lebwohl M. Anthralin. Dermatol Ther 1999;11: 8-13.
53 Silverman A, Menter A, Hairston JL. Tars and anthralins. Dermatol Clin 1995;13(4):
817-33.
54 Goodfield MJ, Hull SM, Cunliffe WJ. The systemic effect of dithranol treatment in
psoriasis. Acta Derm Venereol 1994;74(4): 295-7.
55 Agarwal R, Saraswat A, Kaur I, Katare OP, Kumar B. A novel liposomal formulation
of dithranol for psoriasis: preliminary results. J Dermatol 2002;29(8): 529-32.
56 Monastirli A, Georgiou S, Pasmatzi E, Sakkis T, Badavanis G, Drainas D, Sagri-
otis A, Tsambaos D. Calcipotriol plus short-contact dithranol: a novel topical combina-
tion therapy for chronic plaque psoriasis. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol
2002;15(4): 246-51.
57 Gerritsen MJ, Boezeman JB, Elbers ME, van de Kerkhof PC. Dithranol embedded
in crystalline monoglycerides combined with phototherapy (UVB): a new approach in
the treatment of psoriasis. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998;11(3): 133-9.
58 Prins M, Swinkels OQ, Van de Kerkhof PC, Van der Valk PG. The impact of the
frequency of short contact dithranol treatment. Eur J Dermatol 2001;11(3): 214-8.
59 Thune P und Brolund L. Short- and long-contact therapy using a new dithranol formu-
lation in individually adjusted dosages in the management of psoriasis. Acta Derm
Venereol Suppl (Stockh) 1992;172: 28-9.
60 De Mare S, Calis N, den Hartog G, van Erp PE, van de Kerkhof PC. The relevance
of salicylic acid in the treatment of plaque psoriasis with dithranol creams. Skin
Pharmacol 1988;1(4): 259-64.
61 Prins M, Swinkels OQ, Bouwhuis S, de Gast MJ, Bouwman-Boer Y, van der Valk
PG, van de Kerkhof PC. Dithranol in a cream preparation: disperse or dissolve? Skin
Pharmacol Appl Skin Physiol 2000;13(5): 273-9.
62 Hutchinson PE, Marks R, White J. The efficacy, safety and tolerance of calcitriol 3
microg/g ointment in the treatment of plaque psoriasis: a comparison with short-contact
dithranol. Dermatology 2000;201(2): 139-45.
63 Mahrle G und Schulze HJ. [The effect of initial external glucocorticoid administration
on cignolin treatment of psoriasis]. Z Hautkr 1990;65(3): 282, 285-7.
64 Swinkels OQ, Prins M, Kucharekova M, de Boo T, Gerritsen MJ, van der Valk PG,
van de Kerkhof PC. Combining lesional short-contact dithranol therapy of psoriasis
with a potent topical corticosteroid. Br J Dermatol 2002;146(4): 621-6.
65 Van de Kerkhof PC, Green C, Hamberg KJ, Hutchinson PE, Jensen JK, Kidson P,
Kragballe K, Larsen FG, Munro CS, Tillman DM. Safety and efficacy of combined](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-164-320.jpg)
![Seite 176 von 184
216 Zhu K und Mrowietz U. Inhibition of dendritic cell differentiation by fumaric acid es-
ters. J Invest Dermatol 2001;116(2): 203-8.
217 Asadullah K, Schmid H, Friedrich M, Randow F, Volk HD, Sterry W, Docke WD.
Influence of monomethylfumarate on monocytic cytokine formation--explanation for ad-
verse and therapeutic effects in psoriasis? Arch Dermatol Res 1997;289(11): 623-30.
218 de Jong R, Bezemer AC, Zomerdijk TP, van de Pouw-Kraan T, Ottenhoff TH,
Nibbering PH. Selective stimulation of T helper 2 cytokine responses by the anti-
psoriasis agent monomethylfumarate. Eur J Immunol 1996;26(9): 2067-74.
219 Ockenfels HM, Schultewolter T, Ockenfels G, Funk R, Goos M. The antipsoriatic
agent dimethylfumarate immunomodulates T-cell cytokine secretion and inhibits cyto-
kines of the psoriatic cytokine network. Br J Dermatol 1998;139(3): 390-5.
220 Treumer F, Zhu K, Glaser R, Mrowietz U. Dimethylfumarate is a potent inducer of
apoptosis in human T cells. J Invest Dermatol 2003;121(6): 1383-8.
221 Altmeyer PJ, Matthes U, Pawlak F, Hoffmann K, Frosch PJ, Ruppert P, Wassilew
SW, Horn T, Kreysel HW, Lutz G, Barth J, Rietzschel I, Joshi R. Antipsoriatic effect
of fumaric acid derivatives. Results of a multicentre double-blind study in 100 patients.
J Am Acad Dermatol 1994;30(6): 977-81.
222 Gollnick H, Altmeyer P, Kaufmann R, Ring J, Christophers E, Pavel S, Ziegler J.
Topical calcipotriol plus oral fumaric acid is more effective and faster acting than oral
fumaric acid monotherapy in the treatment of severe chronic plaque psoriasis vulgaris.
Dermatology 2002;205(1): 46-53.
223 Kolbach DN und Nieboer C. Fumaric acid therapy in psoriasis: results and side ef-
fects of 2 years of treatment. J Am Acad Dermatol 1992;27(5 Pt 1): 769-71.
224 Nugteren-Huying WM, van der Schroeff JG, Hermans J, Suurmond D. [Fumaric
acid therapy in psoriasis; a double-blind, placebo-controlled study]. Ned Tijdschr Ge-
neeskd 1990;134(49): 2387-91.
225 Altmeyer P, Hartwig R, Matthes U. Das Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Fumar-
säureestern in der oralen Langzeittherapie bei schwerer therapieresistenter Psoriasis
vulgaris. Eine Untersuchung an 83 Patienten. Hautarzt 1996;47(3): 190-6.
226 Bayard W, Hunziker T, Krebs A, Speiser P, Joshi R. Perorale Langzeitbehandlung
der Psoriasis mit Fumarsäurederivaten. Hautarzt 1987;38(5): 279-85.
227 Carboni I, De Felice C, De Simoni I, Soda R, Chimenti S. Fumaric acid esters in the
treatment of psoriasis: an Italian experience. J Dermatolog Treat 2004;15(1): 23-6.
228 Mrowietz U, Christophers E, Altmeyer P. Treatment of psoriasis with fumaric acid
esters: results of a prospective multicentre study. German Multicentre Study. Br J
Dermatol 1998;138(3): 456-60.
229 Nieboer C, de Hoop D, van Loenen AC, Langendijk PN, van Dijk E. Systemic ther-
apy with fumaric acid derivates: new possibilities in the treatment of psoriasis. J Am
Acad Dermatol 1989;20(4): 601-8.
230 Hoefnagel JJ, Thio HB, Willemze R, Bouwes Bavinck JN. Long-term safety aspects
of systemic therapy with fumaric acid esters in severe psoriasis. Br J Dermatol
2003;149(2): 363-9.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-176-320.jpg)
![Seite 178 von 184
248 Menter MA, See JA, Amend WJ, Ellis CN, Krueger GG, Lebwohl M, Morison WL,
Prystowsky JH, Roenigk HH, Jr., Shupack JL, Silverman AK, Weinstein GD,
Yocum DE, Zanolli MD. Proceedings of the Psoriasis Combination and rotation ther-
apy conference. J Am Acad Dermatol 1996;34(2 Pt 1): 315-21.
249 Zachariae H, Grunnet E, Sogaard H. Liver biopsy in methotrexate-treated psoriatics-a
re-evalution. Acta Derm Venereol 1975;55(4): 291-6.
250 Zachariae H, Kragballe K, Sogaard H. Methotrexate induced liver cirrhosis. Studies
including serial liver biopsies during continued treatment. Br J Dermatol 1980;102(4):
407-12.
251 Nyfors A. Liver biopsies from psoriatics related to methotrexate therapy. 3. Findings in
post-methotrexate liver biopsies from 160 psoriatics. Acta Pathol Microbiol Scand [A]
1977;85(4): 511-8.
252 Robinson JK, Baughman RD, Auerbach R, Cimis RJ. Methotrexate hepatotoxicity in
psoriasis. Consideration of liver biopsies at regular intervals. Arch Dermatol
1980;116(4): 413-5.
253 Malatjalian DA, Ross JB, Williams CN, Colwell SJ, Eastwood BJ. Methotrexate
hepatotoxicity in psoriatics: report of 104 patients from Nova Scotia, with analysis of
risks from obesity, diabetes and alcohol consumption during long term follow-up. Can J
Gastroenterol 1996;10(6): 369-75.
254 Boffa MJ, Chalmers RJ, Haboubi NY, Shomaf M, Mitchell DM. Sequential liver bi-
opsies during long-term methotrexate treatment for psoriasis: a reappraisal. Br J Der-
matol 1995;133(5): 774-8.
255 Warin AP, Landells JW, Levene GM, Baker H. A prospective study of the effects of
weekly oral methotrexate on liver biopsy. Br J Dermatol 1975;93(3): 321-7.
256 Kuijpers ALA. Severe forms of psoriasis. Clinical and experimental studies.
Proefschrift 1998
257 van Dooren-Greebe RJ, Kuijpers AL, Buijs WC, Kniest PH, Corstens FH,
Nagengast FM, de Boo T, Willems JL, Duller P, van de Kerkhof PC. The value of
dynamic hepatic scintigraphy and serum aminoterminal propeptide of type III procolla-
gen for early detection of methotrexate-induced hepatic damage in psoriasis patients.
Br J Dermatol 1996;134(3): 481-7.
258 Zachariae H, Sogaard H, Heickendorff L. Serum aminoterminal propeptide of type III
procollagen. A non-invasive test for liver fibrogenesis in methotrexate-treated psoriat-
ics. Acta Derm Venereol 1989;69(3): 241-4.
259 Risteli J, Sogaard H, Oikarinen A, Risteli L, Karvonen J, Zachariae H. Aminotermi-
nal propeptide of type III procollagen in methotrexate-induced liver fibrosis and cirrho-
sis. Br J Dermatol 1988;119(3): 321-5.
260 Chalmers RJ, Kirby B, Smith A, Burrows P, Little R, Horan M, Hextall JM, Smith
CH, Klaber M, Rogers S. Replacement of routine liver biopsy by procollagen III amin-
opeptide for monitoring patients with psoriasis receiving long-term methotrexate: a mul-
ticentre audit and health economic analysis. Br J Dermatol 2005;152(3): 444-50.
261 Nyfors A und Jensen H. Frequency of malignant neoplasms in 248 long-term meth-
otrexate-treated psoriatics. A preliminary study. Dermatologica 1983;167(5): 260-1.](https://image.slidesharecdn.com/17psoriasiskrankheitsbild-211120233700/85/50-17-Dermatologie-Psoriasis-Krankheitsbild-178-320.jpg)
50.17 Dermatologie.Psoriasis Krankheitsbild+
- 1. S3 - Leitliniezur Therapie der Psoriasis vulgaris AWMF-Leitlinien-Register Nr. 013-001 Entwicklungsstufe 3
- 2. Seite 2 von184 Inhaltsverzeichnis 1 EINFÜHRUNG......................................................................................................6 1.1 Bedarfsanalyse/Probleme in der Versorgung der Patienten..........................6 1.2 Ziele der Leitlinie............................................................................................7 1.3 Hinweise zur Anwendung der Leitlinie...........................................................7 1.4 Methodik........................................................................................................8 2 EINLEITUNG......................................................................................................11 2.1 Epidemiologie ..............................................................................................11 2.2 Genetik.. ......................................................................................................11 2.3 Pathogenese................................................................................................12 2.4 Klinik............................................................................................................12 2.5 Diagnostik....................................................................................................13 2.6 Definition des Schweregrades der Psoriasis vulgaris ..................................13 2.7 Lebensqualität .............................................................................................14 2.8 Therapiekosten und Nutzen-Risiko-Betrachtung .........................................14 3 BASISTHERAPIE...............................................................................................17 4 THERAPIEOPTIONEN UND THERAPIEBEWERTUNG....................................18 4.1 Therapieoptionen.........................................................................................18 4.2 Tabellarische Bewertung .............................................................................19 4.2.1 Topische Monotherapie ...............................................................21 4.2.2 Fototherapie und systemische Monotherapie..............................22 5 TOPISCHE THERAPIE ......................................................................................23 5.1 Calcineurin-Inhibitoren.................................................................................23 5.2 Dithranol ......................................................................................................29 5.3 Glukokortikosteroide....................................................................................36 5.4 Steinkohlenteer............................................................................................43 5.5 Tazaroten ....................................................................................................49 5.6 Vitamin D3 und Analoga...............................................................................54 6 FOTOTHERAPIE................................................................................................62 7 SYSTEMISCHE THERAPIE...............................................................................75 7.1 Biologics ......................................................................................................75 7.1.1 Efalizumab...................................................................................77 7.1.2 Etanercept ...................................................................................85 7.1.3 Infliximab .....................................................................................91 7.2 Ciclosporin...................................................................................................98 7.3 Fumarsäureester .......................................................................................116 7.4 Methotrexat................................................................................................123 7.5 Retinoide ...................................................................................................133 8 SONSTIGE .......................................................................................................141 8.1 Klima- / Balneotherapie .............................................................................141 8.2 Psychosoziale Therapie.............................................................................145 9 IMPLEMENTIERUNG UND EVALUATION......................................................152 10 SCHNITTSTELLENDEFINITIONEN.................................................................153 10.1Ambulant - Stationär..................................................................................153 10.2Andere Fachbereiche ................................................................................154 VERANTWORTLICHKEITEN.................................................................................155
- 3. Seite 3 von184 GLOSSAR ..............................................................................................................159 LITERATUR............................................................................................................161 ANLAGE 1: EINSCHLUSSKRITERIEN DER LEITLINIE .......................................182 ANLAGE 2: LITERATURTABELLEN ....................................................................184
- 4. Seite 4 von184 Abkürzungen ADP Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention ALAT Alanin-Aminotransferase AP Alkalische Phosphatase ASAT Aspartat-Aminotransferase BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BSA Body Surface Area (Körperoberfläche) BVDD Berufsverband Deutscher Dermatologen CI Confidence Interval (Konfidenzintervall) d day (Tag) DAC Deutscher Arzneimittel Codex DDG Deutsche Dermatologische Gesellschaft dEBM division of Evidence Based Medicine EG Evidenzgrad EN Evidenzniveau FDA U.S. Food and Drug Administration h hour (Stunde) Hb Hämoglobin Hkt Hämatokrit i.m. intramuskulär ITT-Analyse Intention-to-treat-Analyse i.v. intravenös kDa Kilodalton KG Körpergewicht LBF Literaturbeurteilungsformular LDH Laktat-Dehydrogenase MED Minimale Erythem-Dosis MOP Methoxypsoralen MPD Minimale phototoxische Dosis MTX Methotrexat PASI Psoriasis Area and Severity Index PGA Physician’s Global Assessment pR partielle Remission PUVA Psoralen + UVA s.c. subcutan (subkutan) SD Standard Deviation (Standardabweichung) SUP Selektive UV-Phototherapie SWMD Standard Weighted Mean Difference tR totale Remission UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung UV-A Ultraviolett-Strahlung der Wellenlänge 315 - 400 nm UV-B Ultraviolett-Strahlung der Wellenlänge 280 - 315 nm
- 5. Seite 5 von184 S3 - Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris Alexander Nast A 1 , Ina B. Kopp 2 , Matthias Augustin 3 , Kirstin-Benita Banditt 4 , Wolf- Henning Boehncke 5 , Markus Follmann 6 , Markus Friedrich 7 , Matthias Huber 8 , Christina Kahl 1 , Joachim Klaus 9 , Joachim Koza 9 , Inga Kreiselmaier 10 , Johannes Mohr 11 , Ulrich Mrowietz 10 , Hans-Michael Ockenfels 12 , Hans-Dieter Orzechowski 8 , Jörg Prinz 13 , Kristian Reich 14 , Thomas Rosenbach 15 , Stefanie Rosumeck 1 , Martin Schlaeger 16 , Gerhard Schmid-Ott 17 , Michael Sebastian 18 , Volker Streit 19 , Tobias Weberschock 5 , Berthold Rzany 1 1 Division of Evidence Based Medicine (dEBM), Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergolo- gie, Charité - Universitätsmedizin Berlin 2 Ständige Kommission Leitlinien der AWMF, c/o Philipps-Universität Marburg, Institut für Theoreti- sche Chirurgie, Marburg 3 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Hamburg 4 Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin 5 Zentrum der Dermatologie und Venerologie, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität, Frankfurt/M. 6 Division of Evidence Based Medicine (dEBM), Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergolo- gie, Charité - Universitätsmedizin Berlin, seit 01.02.2005: IQWiG, Köln 7 Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin, seit 01.01.2006: Intendis GmbH, Berlin 8 Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin 9 Deutscher Psoriasis Bund e.V. 10 Klinik für Dermatologie, Venerologie, Allergologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Cam- pus Kiel 11 Abteilung Dermatologie und Venerologie, Hautklinik und Poliklinik der Georg-August-Universität Göttingen 12 Haut- u. Allergieklinik, Klinikum Hanau 13 Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Klinikum der Ludwig Maximilian Universität München 14 Abteilung Dermatologie und Venerologie, Hautklinik und Poliklinik der Georg-August-Universität Göttingen (aktuell: Dermatologikum Hamburg, Prof. Steinkraus und Partner) 15 Niedergelassener Dermatologe, Osnabrück 16 Niedergelassener Dermatologe, Oldenburg 17 Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie, Medizinische Hochschule Hannover 18 Niedergelassener Dermatologe, Mahlow 19 Niedergelassener Dermatologe, Buchholz
- 6. Seite 6 von184 1 Einführung Alexander Nast, Berthold Rzany 1.1 Bedarfsanalyse/Probleme in der Versorgung der Patienten Die Psoriasis vulgaris stellt eine häufige und fast immer chronisch verlaufende dermatologische Erkrankung dar. Die Inzidenz der Psoriasis vulgaris beträgt in den westlichen Industrienationen 1,5 bis 2% [1] . In Deutschland sind somit etwa 1,6 Millionen Menschen von der Erkran- kung betroffen. Bei über 90% der Patienten kommt es zu einem chronischen Verlauf [1] . Die erkrankten Patienten leiden an einer deutlichen Einschränkung der Le- bensqualität durch ihre Erkrankung an der Psoriasis vulgaris. Untersuchungen zur Einschränkung der Lebensqualität bei den Patienten haben er- geben, dass durch die Erkrankung in Abhängigkeit vom Schweregrad eine erhebliche Belastung in Form einer Behinderung bzw. psychosozialen Stigmatisierung bestehen kann [2] . In Patientenbefragungen wurde eine Beeinträchtigung der Lebensqualität festgestellt, die u.a. vergleichbar ist mit der eines Typ 2 Diabetes oder einer chroni- schen Lungenerkrankung [3] . Die aktuelle Versorgung der Patienten führt zu einer geringen Zufriedenheit der Patienten mit ihren Therapien, zudem besteht eine schlechte Compliance. Aus Patientenbefragungen ist bekannt, dass nur ca. ein Viertel der Patienten eine hohe Zufriedenheit mit ihrem Therapieerfolg angeben, wohingegen gut 50% eine mittlere und ca. ein Fünftel eine geringe Zufriedenheit angeben [4] . Zudem besteht eine hohe Rate an Noncompliance bzgl. der Einnahme von Medikamenten von bis zu 40% [5] . Gründe dafür sind u. a. schlechte Verträglichkeit, Angst sowie mangelnde Information des Patienten bzgl. möglicherweise auftretender unerwünschter Arznei- mittelwirkungen, schlechte Wirksamkeit, hoher Aufwand. Die Auswahl der Therapieverfahren ist oft nicht evidenzbasiert. Es bestehen starke regionale Unterschiede im Einsatz der Therapieoptionen. Erfahrungen zeigen, dass die Therapieauswahl für Patienten mit Psoriasis vulgaris oftmals noch auf tradierten Konzepten beruht, ohne dass genaue evidenzbasierte Kenntnisse bzgl. der tatsächlichen Wirksamkeit der einzelnen Therapieoptionen be- rücksichtigt werden. Zudem werden systemische Therapien auf Grund des gesteiger- ten Aufwandes in der Überwachung der Patienten bzgl. etwaiger unerwünschter Arz- neimittelwirkungen sowie teilweise multipler Interaktionen mit anderen Arzneimitteln nur zurückhaltend und zögerlich eingesetzt. Die Gesamtkosten durch die Erkrankung stellen eine hohe volkswirtschaftliche Belastung dar. Pro Psoriasispatient entstehen unter Berücksichtigung der Kosten für die gesetzliche Kranken- und Rentenversicherung (z. B. durch Arbeitsunfähigkeit) sowie Kosten für den Patienten selbst (z. B. für Basistherapeutika) Krankheitskosten von ca. 2.866 € pro Jahr [6] . Im Jahr 2002 wurden ca. 20.000 Patienten mit Psoriasis vulgaris statio- när behandelt, vorwiegend Initialbehandlungen und bei schweren Schüben. Bei der AOK West ergaben sich aufgrund der Psoriasis vulgaris bei männlichen Versicherten
- 7. Seite 7 von184 7,35 und bei weiblichen Versicherten 4,94 Arbeitsunfähigkeitsfälle / 10.000 Versi- cherte (28 bzw. 27 Tage) pro Jahr [7] . 1.2 Ziele der Leitlinie Allgemeines Ziel der Leitlinie ist es, Dermatologen in der Praxis und Klinik eine ak- zeptierte, evidenzbasierte Entscheidungshilfe für die Auswahl sowie Durchführung einer geeigneten und suffizienten Therapie für Patienten mit Psoriasis vulgaris zur Verfügung zu stellen. Schwerpunkt der Leitlinie stellt die Induktionstherapie der leich- ten bis schweren Psoriasis vom Plaque-Typ bei männlichen und weiblichen Erwach- senen dar. Verbesserung der Versorgung der Patienten durch Umsetzung der Empfehlun- gen der Leitlinie und Optimierung der Kenntnisse der Ärzte bzgl. der in den Studien nachgewiesenen Wirksamkeit Die persönlichen Erfahrungen und tradierten Therapiekonzepte der Ärzte bzgl. der Wirksamkeit der einzelnen Therapien der Psoriasis vulgaris sollen ergänzt und ge- gebenenfalls ersetzt werden durch eine evidenzbasierte Beurteilung der zu erwar- tenden Erfolge der jeweiligen Therapieoptionen. Hilfe zur optimalen Durchführung der Therapien Insbesondere durch die ausführliche Darstellung der systemischen sowie Foto-, und fotochemischen Therapien mit einer genauen Beschreibung der Anwendung und mit Hinweisen zu Sicherheitsaspekten sollen Vorbehalte gegenüber diesen Therapiever- fahren auf Seiten der Ärzte und Patienten abgebaut werden und ihre rechtzeitige, suffiziente und optimale Durchführung sichergestellt werden. Durch eine rechtzeitige Einleitung von suffizienten Therapien sollen schwere Verläufe, die oftmals zu statio- närer Aufnahme und Arbeitsunfähigkeit führen, reduziert werden. Verbesserung des Kenntnisstandes der Patienten zu den bestehenden Thera- pieoptionen Eine zusätzliche für Patienten bearbeitete Version der Leitlinie ist in Vorbereitung. Diese soll den Patienten einen Überblick über die möglichen Therapien bieten und den Kenntnisstand bzgl. möglicher Komplikationen sowie der optimalen Durchfüh- rung der Therapien erhöhen. Förderung der Compliance Eine gute Compliance ist oftmals verbunden mit einem für den Patienten gut vertret- baren Verhältnis von Nutzen zu Aufwand, Kosten und unerwünschten Wirkungen. Durch die individuelle Auswahl besonders effektiver Therapien, auch unter Berück- sichtigung der in neuen Studien erfassten Quality of Life Parameter, soll für den Pati- enten ein besonders hoher Nutzen der Therapie sichergestellt werden. Durch die Hinweise zur Behandlung und Vermeidung von unerwünschten Wirkungen sollen diese vermieden bzw. reduziert und hierdurch die Compliance zusätzlich gefördert werden. 1.3 Hinweise zur Anwendung der Leitlinie Mit den in dieser Arbeit verwandten Personen- und Berufsbezeichnungen sind, auch wenn sie nur in einer Form auftreten, gleichwertig beide Geschlechter gemeint.
- 8. Seite 8 von184 Diese Leitlinie richtet sich an Dermatologen in Klinik und Praxis und andere medizini- sche Fachrichtungen, die an der Behandlung der Psoriasis vulgaris beteiligt sind. Darüber hinaus ist eine für Patienten bearbeitete Version der Leitlinie in Vorberei- tung. Desweiteren soll sie Kostenträgern und politischen Entscheidungsträgern zur Orien- tierung dienen. Bei der Darstellung der Therapien wurde eine bewusste Beschränkung auf die aus der Sicht der Experten besonders relevanten Aspekte vorgenommen. As- pekte, die nicht speziell für eine bestimmte Intervention von Bedeutung sind, sondern der allgemeinen ärztlichen Sorgfaltspflicht entsprechen, wie das Prü- fen von Unverträglichkeiten und Allergien gegenüber bestimmten Arzneimit- teln, der Ausschluss von Gegenanzeigen u.a. wurden nicht einzeln aufgeführt, sondern werden als Teil der ärztlichen Sorgfaltspflicht vorausgesetzt. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Angaben sowie unter Berücksichtigung der Produktinformationen der Hersteller zu überprüfen, ob die ge- gebene Empfehlung für Dosierungen oder Angabe von Gegenanzeigen, Arzneimittel- interaktion u. a. in der Leitlinie vollständig und aktuell sind. Jede Dosierung oder Ap- plikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag bitten jeden Benutzer um das Mitteilen eventuell auffallender Ungenauigkeiten. Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Die Er- kenntnisse über die vorhandenen Therapien sowie neue Therapieoptionen nehmen beständig zu. Bei der Erstellung der Leitlinie wurde größte Sorgfalt darauf verwandt, dass die Angaben dem aktuellen Wissenstand bei Fertigstellung der Leitlinie ent- sprechen. Der Benutzer wird dazu aufgefordert, sich über neue Erkenntnisse nach Publikation der Leitlinie ständig selbst zu informieren. 1.4 Methodik Eine ausführliche Beschreibung der Methodik der Leitlinienerstellung sowie der Vor- gehensweise findet sich im Methodenreport zur Leitlinie (www.psoriasis-leitlinie.de). Als Grundlage für die Konzeption dieser Leitlinie wurde die niederländische Arbeit mit dem Titel „Richtlijn foto(chemo)therapie en systemische therapie bij ernstige chroni- sche plaque psoriasis“ verwendet [8] . Kapitelanordnung An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass die Reihenfolge der Kapitel wie folgt gewählt wurde: Topische Therapie, Fototherapie, Systemische Therapie sowie Sons- tige Therapien. Die einzelnen Unterkapitel sind alphabetisch angeordnet und stellen keine Wertung in Bezug auf Wirksamkeit und Anwendungsempfehlungen dar. Datenbasis Zur Beurteilung der Effektivität der einzelnen Therapieverfahren wurde eine systema- tische Literaturrecherche mit Stand Mai 2005 durchgeführt, die ca. 6224 Publikatio- nen erfasste und von denen schließlich 142 Studien entsprechend der Einschlusskri- terien dieser Leitlinie (siehe Anlage 1) zur Bewertung der Effektivität berücksichtigt wurden. Diese Studien wurden hinsichtlich ihrer methodischen Qualität anhand eines Literaturbeurteilungsformulars (LBF) begutachtet. Die anderen Aspekte wurden ent- sprechend vorliegender Literatur ohne systematische Auswertung sowie unter Be- rücksichtigung der langjährigen persönlichen Erfahrungen der Experten beurteilt.
- 9. Seite 9 von184 Systematische Übersichtsarbeit zu topischen Therapien [9] In der systematischen Übersichtarbeit von Mason et al. zur topischen Therapie wer- den Berechnungen zum Vergleich Verum gegen Placebo sowie „head-to-head-trials“ mit direktem Vergleich zweier Therapien durchgeführt. Die Wirksamkeit ist umso größer, je stärker der Wert von Null differiert (die Maximalwerte in der Mason-Arbeit liegen bei 1,5 - 2). Um eine statistische Signifikanz zu erreichen, darf das 95%ige Konfidenzintervall die Null nicht mit einschließen. Studien, die bereits in der Mason-Arbeit erfasst wurden, sind nicht zusätzlich mittels LBF ausgewertet worden. Um für die Mason-Arbeit bei der Betrachtung einer Thera- pieart den maximalen Evidenzgrad A1 vergeben zu können, muss die Berechnung der Wirksamkeitsdaten in der entsprechenden Metaanalyse mindestens drei Studien einschließen. Berechnung der Tagesmedikamentenkosten Für die vergleichende Bewertung der Kosten der Antipsoriatika wird in der vorliegen- den Leitlinie aus Gründen der Standardisierung ein Modellpatient mit folgenden Merkmalen zugrundegelegt: - männlicher Patient, Alter: 45 Jahre, Größe: 1,80 m, Körpergewicht: 75 kg - Befall von 10% der Körperoberfläche - PASI von 10 - keine Komorbidität - keine aktuelle Vorbehandlung Der mittlere Salbenverbrauch bei topischer Therapie wird auf 5 g pro Anwendung, bei zweimaliger Applikation täglich somit auf 10 g taxiert. Berücksichtigt wurden die Preise nach Roter Liste 2006 für mittlere Packungsgrößen (N2) [10] . Evidenzbewertung Die Wirksamkeit jeder Intervention wurde nach evidenzbasierten Kriterien durchge- führt. Jede einzelne Studie wurde mit einem Evidenzgrad bzgl. ihrer methodischen Quali- tät beurteilt: A1 Meta-Analyse, die wenigstens eine randomisierte Studie vom A2-Level bein- haltet, wobei die Ergebnisse unterschiedlicher Studien konsistent sind A2 Randomisierte, doppelblind klinisch vergleichende Studie von guter Qualität (z. B. Fallzahlberechnung, Flussdiagramm, ITT-Analyse, ausreichender Um- fang) B Randomisierte, klinische Studie von weniger guter Qualität oder andere ver- gleichende Studie (nicht-randomisiert: Kohorten-, oder Fall-Kontroll-Studie) C Nicht-vergleichende Studie D Expertenmeinung Die Gesamtlage der Evidenz zu einer Intervention als Monotherapie erhielt zusätzlich für die Effektivitätsbeurteilung ein Evidenzniveau: 1 Studien vom Evidenzgrad A1 oder Studien mit überwiegend übereinstimmen- den Ergebnissen vom Evidenzgrad A2 2 Studien vom Evidenzgrad A2 oder Studien mit überwiegend übereinstimmen- den Ergebnissen vom Evidenzgrad B 3 Studien vom Evidenzgrad B oder Studien mit überwiegend übereinstimmen- den Ergebnissen vom Evidenzgrad C
- 10. Seite 10 von184 4 Wenig oder keine systematische empirische Evidenz Methodisch hochwertige A2 Studien, in denen eine Monotherapie nur gegen eine Kombinationstherapie verglichen wurde, ohne dass ein reiner Plazeboarm miterfasst wurde, wurden nicht zu einer Aufwertung des Evidenzniveaus für die Monotherapie berücksichtigt. Konsensuspflichtige Passagen Die Leitliniengruppe hat besonders relevante Abschnitte als konsensuspflichtige Passagen definiert und diese im Rahmen der Konsensuskonferenzen verabschie- det. Diese Abschnitte sind grafisch durch grauumrahmte Felder markiert. Therapieempfehlung Ein klares Stufenverfahren der Therapieoptionen oder ein strikter klinischer Algorith- mus können für die Behandlung der Psoriasis vulgaris nicht erstellt werden. Die Kri- terien zur Auswahl der Therapie sind vielschichtig. Ein individuelles Abwägen und Gewichten einzelner für die Therapieauswahl relevanter Aspekte muss immer vorge- nommen werden. Die Entscheidung für oder gegen eine Therapie bleibt eine Einzel- fallentscheidung. Diese Leitlinie bietet sinnvolle Entscheidungshilfen zur Auswahl einer geeigneten Therapie und ist eine medizinische Hilfe zum optimalen Einsatz des notwendigen Therapieverfahrens. Die im Text formulierten Empfehlungen werden bei ausgewählten Schlüsselempfeh- lungen grafisch durch die Darstellung der Stärke der Therapieempfehlung unter- stützt: !! starke Empfehlung für eine Maßnahme ! einfache Empfehlung für eine Maßnahme " offene Empfehlung # einfache Empfehlung gegen eine Maßnahme ## starke Empfehlung gegen eine Maßnahme Die Stärke der Empfehlung berücksichtigt sowohl Wirksamkeitsaspekte mit Berück- sichtigung der Evidenzlage als auch die Aspekte Sicherheit, Praktikabilität, Kos- ten/Nutzen Verhältnis u.a.. Die Stärke der Empfehlung wurde im Rahmen der Kon- sensuskonferenz konsentiert.
- 11. Seite 11 von184 2 Einleitung Ulrich Mrowietz, Kristian Reich Die Psoriasis ist eine der häufigsten entzündlichen Erkrankungen der Haut in Deutschland. Ihre Bedeutung für die Gesellschaft ist groß. Für erkrankte Menschen bedeutet die Psoriasis eine meist jahrzehntelange Leidensgeschichte mit großem persönlichem Aufwand, teilweise erheblicher Stigmatisierung und sozialer Ausgren- zung. Die Therapie der Psoriasis spielt daher für den Umgang mit der Erkrankung eine zentrale Rolle. Sie ist wichtigster Teil des Managements zusammen mit Patien- tenschulungen und dem Angebot psychosozialer Betreuung. 2.1 Epidemiologie Die Psoriasis vulgaris als häufigste Form der Psoriasis kommt in den westlichen In- dustrienationen mit einer Inzidenz von etwa 2% vor. In Deutschland sind daher mehr als 1,6 Millionen Menschen betroffen. Schwarzafrikaner und Asiaten zeigen eine deutlich geringere Inzidenz. Zwei klinische Formen der nicht-pustulösen Psoriasis können unterschieden werden. Die Typ-1-Psoriasis zeigt eine Erstmanifestation vor dem 40. Lebensjahr mit einem Gipfel in der zweiten Lebensdekade. Die Familienanamnese ist meist positiv. Es be- steht eine deutliche Assoziation zum HLA-Cw6 und -DR7. Der klinische Verlauf zeigt häufiger Rezidive und schwerere Ausprägungen der Effloreszenzen. Bei der Typ-2-Psoriasis erfolgt die Erstmanifestation jenseits des 40. Lebensjahres mit einem Gipfel in der sechsten Lebensdekade. Eine leere Familienanamnese, eine fehlende Assoziation zu genetischen Markern und ein allgemein leichterer Verlauf zeichnen diesen sogenannten Spättyp aus. Die Psoriasis zeigt Assoziationen zu anderen Erkrankungen, die gehäuft bei Psoria- sispatienten auftreten. Hierbei handelt es sich u.a. um entzündliche Darmerkrankun- gen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Diabetes mellitus Typ II, koronare Herzkrank- heit und Hypertonus. Die als „metabolisches Syndrom“ bezeichnete Entität (niedriges HDL-Cholesterin, erhöhte Triglyceride, erhöhter Blutzucker, Übergewicht, Hyperto- nus, koronare Herzkrankheit durch kalzifizierte arteriosklerotische Plaques) kommt ebenfalls gehäuft bei Patienten mit Psoriasis vor. Auch die Psoriasis-Arthritis zählt zu den mit der Psoriasis assoziierten Erkrankungen. Diese Komorbiditäten erfordern häufig eine vielfältige Komedikation, die vor allem bei der systemischen Psoriasis-Therapie zu Arzneimittelinteraktionen führen kann. 2.2 Genetik Der Psoriasi vulgaris liegt ein multifaktorielles, polygenetisches Erkrankungsmuster zugrunde. Eine Reihe sogenannter Suszeptibilitätsgene (PSORS) prädisponieren für die Erkrankung. Auslösefaktoren führen zur Erstmanifestation und verursachen Krankheitsschübe. Besonders die genetischen Marker HLA-Cw6 und -DR7 sind ü- berzufällig häufig bei Patienten mit einer Psoriasis vulgaris nachweisbar. Zu den Aus- lösefaktoren gehören besonders Infektionen durch Streptokokken, Stress und Medi- kamente (Lithium, ß-Blocker, Chloroquin / Hydroxychloroquin).
- 12. Seite 12 von184 2.3 Pathogenese Die psoriatische Gewebereaktion ist eine äußerst komplexe kutane Immunreaktion mit einer ausgeprägten entzündlichen Komponente und epidermaler Hyperproliferati- on. Durch ein Antigen oder Auto-Antigen kommt es über Antigen-präsentierende Zel- len zur Aktivierung spezifischer T-Zellen, die bevorzugt in die Haut einwandern. Der- artige „homing“-Faktoren sind u.a. das kutane Lymphozyten-assoziierte Antigen (CLA). Nach Infiltration von papillärer Dermis und Epidermis kommt es dort zur Akti- vierung ortsständiger Zellen. Hierbei werden durch zentrale Mediatoren wie Tumor- Nekrose-Faktor α (TNFα) und Interferon γ (IFNγ) Endothelzellen, Fibroblasten und Keratinozyten stimuliert, die ihrerseits durch Expression von Adhäsionsmolekülen und pro-inflammatorischen Mediatoren in das entzündliche Geschehen eingreifen. Als Folge dieser Kaskade wird u.a. der starke Einstrom neutrophiler Granulozyten gesehen. Dadurch kommt es zu einer Selbstverstärkung der Immun- / Entzündungs- reaktion und durch die gesteigerte proliferative Aktivität der Keratinozyten zur Ausbil- dung der für die Psoriasis charakteristischen Hyperparakeratose. Bei den klinischen Formen der pustulösen Psoriasis erreicht diese Entzündungsreaktion ihre stärkste Ausprägung und die Einwanderung neutrophiler Granulozyten ein Maximum. Dabei scheint eine genetische Prädisposition dahingehend zu bestehen, dass die Keratinozyten bei Patienten mit Psoriasis sehr viel stärker auf die lokale Freisetzung von Mediatoren reagieren. Auch bei der Psoriasis beobachtete Phänomene wie der so genannte isomorphe Reizeffekt (Köbner Phänomen) deuten auf diese Prädisposi- tion hin. 2.4 Klinik Psoriasis vulgaris / chronisch-stationäre Psoriasis vom Plaque-Typ Die häufigste klinische Manifestationsform ist die Psoriasis vulgaris, die im anglo- amerikanischen Sprachraum auch als Psoriasis vom Plaque-Typ bezeichnet wird. Bei dieser Form kommt es zur Ausprägung einzelner, später zumeist konfluenter e- rythemato-squamöser Plaques bevorzugt an den Prädilektionsstellen. Diese Efflo- reszenzen können über viele Jahre bestehen bleiben oder sich meist langsam, gele- gentlich aber auch sehr schnell, über das gesamte Integument ausbreiten. Dies ist meist Folge exogener Faktoren wie Infekte, Stress oder die Einnahme von Medika- menten mit provozierender Wirkung auf die Psoriasis. Psoriasis guttata Bei der akut-exanthematischen Form von nur bis zu linsengroßen Effloreszenzen am gesamten Integument liegt das klinische Bild der Psoriasis guttata vor. Diese Form ist häufig die Erstmanifestation im Kindes- oder Jugendalter und tritt bevorzugt nach Infekten, besonders nach Streptokokken-Infektionen, auf. Ein Übergang in eine Pso- riasis vulgaris ist möglich. Psoriasis intertriginosa Bei einer ausschließlichen oder stark bevorzugten Lokalisation der Hautveränderun- gen an den großen Körperfalten (Axillen, Bauchfalte, Submammärraum, Inguinal- /Analfalte) liegt das klinische Bild der Psoriasis intertriginosa vor. Diese Manifestati- onsform ist eher selten anzutreffen. Psoriasis inversa
- 13. Seite 13 von184 Ebenfalls sehr selten ist die Lokalisation der Hautveränderungen vorwiegend an den Beugen der großen Gelenke, ohne gleichzeitige Erkrankung der Prädilektionsstellen der Gelenksstreckseiten. Diese Form wird als Psoriasis inversa bezeichnet. Pustulöse Psoriasis Bei den pustulösen Erscheinungsformen der Psoriasis werden mehrere klinische Va- rianten unterschieden. Eine generalisierte Aussaat von zunächst einzeln stehenden, später meist konfluenten Pusteln zusammen mit Fieber, starkem Krankheitsgefühl und dermopathischer Lymphadenopathie ist als Psoriasis pustulosa generalisata (von Zumbusch) bekannt. Durch akute Exazerbation einer Psoriasis vulgaris kann es zum eruptiven Auftreten von Pusteln im Bereich bestehender Herde kommen, die dann als Psoriasis cum pustulatione bezeichnet wird. Pustulosis palmoplantaris (PPP) Eine genetisch eigenständige Erkrankung, die heute zur Gruppe der akropustulösen Psoriasis gerechnet wird, ist die Pustulosis palmoplantaris. Ausschließlich an Hand- flächen und/oder Fußsohlen kommt es zur Ausbildung von Pusteln mit teilweise la- kunenartiger Konfluenz. Ein ähnliches klinisches Bild kann auch beim Morbus Reiter beobachtet werden. Acrodermatitis continua suppurativa (Hallopeau) Bei dieser sehr seltenen Erkrankung kommt es akral zur Ausbildung von Pustelseen mit starker Entzündung, die schnell zum Verlust des Nagels und der Nagelmatrix führt. Die Knochen der Endphalangen können im Verlauf der Erkrankung zerstört werden. 2.5 Diagnostik Die Diagnose Psoriasis vulgaris wird fast ausschließlich durch die typische Morpho- logie der Effloreszenzen bestimmt. Zur Sicherung der Diagnose kann das Auspitz- Phänomen ausgelöst werden (Kerzenwachsphänomen → Phänomen des letzten Häutchens → sogenannter blutiger Tau). Gelegentlich kann die Psoriasis dem nummulären Ekzem oder der Tinea ähnlich sein. Auch Mykosis fungoides und Pityriasis rosea sind zu unterscheiden. Bei einer Lokalisation der Hautveränderung in intertriginösen Räumen muss eine Intertrigo o- der eine Candidose ausgeschlossen werden. Hilfreich für die Diagnostik ist die Inspektion der Prädilektionsstellen und der Nägel. Nur in Ausnahmefällen muss eine Biopsie mit histologischer Untersuchung die klini- sche Verdachtsdiagnose bestätigen. 2.6 Definition des Schweregrades der Psoriasis vulgaris Etablierte Scores zur Bestimmung der Schwere der objektivierbaren körperlichen Symptome liegen für die Psoriasis vulgaris vor. Eine allgemein gültige Definition des Schweregrades einer Psoriasis vulgaris existiert jedoch nicht. Es ist zu betonen, dass bei der Einschätzung der Schwere neben den Scores zur Quantifizierung von Haut- und / oder Gelenksymptomen oder der Beeinträchtigung der Lebensqualität (siehe Kapitel 2.7) eine Reihe anderer Parameter individuell zu berücksichtigen sind. In die Bewertung gehen ein: Lokalisation der Erkrankung (sichtbarer Bereich, Genitalregi- on), besondere Symptome (Juckreiz), Ansprechen auf Therapiemaßnahmen, Krank-
- 14. Seite 14 von184 heitslast, Notwendigkeit stationärer und rehabilitativer Maßnahmen in der Vergan- genheit sowie die Notwendigkeit einer kontinuierlichen medizinischen Versorgung und Therapie. Eine einfache Angabe zum Prozentsatz der betroffenen Körperoberfläche ist die „Body Surface Area“ (BSA). In klinischen Studien wird häufig der „Psoriasis Area and Severity Index“ (PASI) bestimmt, der die Ausprägung der Symptome Erythem (Rö- tung), Infiltration und Schuppung sowie das Ausmaß der von diesen Symptomen be- troffenen Körperoberfläche für die Regionen Kopf, Arme, Rumpf und Beine berück- sichtigt. Als dynamischer Parameter gibt der PASI 75 und der PASI 90 den Prozent- satz an Patienten an, die zu einem bestimmten Zeitpunkt eine mindestens 75%ige bzw. 90%ige Besserung des PASI erreicht haben. Gemäß dem gegenwärtigen Stand der Diskussion wird in Studien eine mindestens 75%ige Besserung des PASI (PASI 75) als klinisch und für den Patienten relevanter Parameter bei der Beurteilung der Wirksamkeit eines Medikaments angesehen. Eine zuverlässige Einschätzung des Schweregrades einer Psoriasis vulgaris ist mit dem PASI besonders für mittelschwe- re bis schwere Erkrankungen möglich, bei leichten Formen der Psoriasis (< 5 - 10% betroffene Körperoberfläche) ist eine sichere Bestimmung des Schweregrades mit dem PASI nicht mehr gewährleistet. Bei einer schwachen Ausprägung der Psoriasis z. B. nur an den Prädilektionsstellen, wird häufig der „lokale PASI“ (LPSI) verwendet, der nur die Schwere der Einzelsymptome bewertet. In klinischen Studien wird oft zusätzlich eine standardisierte globale Einschätzung des Arztes („Physician’s Global Assessment“; PGA) zur Schwere der Erkrankung zu einem Zeitpunkt („static PGA“; sPGA) oder retrospektiv zum Ansprechen der Thera- pie („dynamic PGA“) erhoben. Daneben beziehen neuere Studien häufig Fragebögen zur Erfassung der generischen Lebensqualität (SF-36), der krankheitsspezifischen Lebensqualität (DLQI, Skindex) oder der Psoriasis-spezifischen Symptome (PsoQol, PDI) ein. Es ist vorgeschlagen worden, Patienten mit einer BSA > 10, einem PASI > 10 und einem DLQI > 10 („rule of 10“) als zumindest mittelschwer erkrankte Patien- ten anzusehen. 2.7 Lebensqualität Es gibt eine Vielzahl von Untersuchungen zur Lebensqualität bei Patienten mit Pso- riasis vulgaris. Diese sind zumeist mit validierten Fragebögen („Instrumenten“) durchgeführt worden. Von besonderer Bedeutung ist eine Untersuchung, die die Verminderung der Lebensqualität bei Patienten mit Psoriasis vulgaris mit der bei an- deren Erkrankungen verglichen hat. Dabei zeigte sich, dass die Lebensqualität durch die Psoriasis vulgaris stärker eingeschränkt wird, als durch Diabetes, koronare Herz- krankheit und sogar Krebsleiden. Nur die Depression führte in dieser Untersuchung zu einer stärkeren Verminderung der Lebensqualität. In klinischen Studien wird heute regelmäßig die Evaluation der Lebensqualität als ein wichtiges Kriterium für den Behandlungserfolg neben klinischen Parametern wie dem PASI gemessen. Hierfür dienen international etablierte Instrumente. 2.8 Therapiekosten und Nutzen-Risiko-Betrachtung Matthias Augustin Die finanziellen Ressourcen im Gesundheitswesen sind begrenzt. Sie können den Bedarf nach medizinischen Leistungen in Deutschland nicht mehr decken. Neben der limitierten Finanzierung tragen auch die zahlreichen hochpreisigen Innovationen in
- 15. Seite 15 von184 allen Bereichen der Medizin zur Verknappung der Mittel bei. Aufgrund dieser Ver- knappung werden seitens des Staates regulatorische Maßnahmen zur Steuerung der Allokation eingesetzt. Auch in der Therapie der Psoriasis vulgaris ist die Berücksichtigung pharmako- ökonomischer Faktoren von Bedeutung. Wissenschaftliche Studien wurden für den Bereich der Psoriasis vulgaris allerdings in größerem Umfang nur zur Frage der Krankheitskosten durchgeführt. Für Deutschland wurde in Krankheitskostenstudien gezeigt, dass die jährlichen mittleren Gesamtkosten der Psoriasis vulgaris pro Pati- ent bei leichten Schweregraden in der Größenordnung von 500 € und 2.000 € und bei schweren Verläufen zwischen 4.000 € und 10.000 € liegen. Allein die mittleren jährlichen Therapiekosten liegen bei schweren Formen um 4.400 €, die indirekten Kosten (u.a. Produktivitätsausfälle, Frühberentungen) bei 1.600 € (Berechnungen Prof. M. Augustin, Hamburg). Weder pauschale Budgetierungen und Richtgrößen noch Restriktionen in der Zulas- sung sind dabei geeignete Maßnahmen, um eine medizinisch wie ökonomisch sinn- volle Behandlung der Psoriasis vulgaris zu gewährleisten. Vielmehr gilt es, in der in- dividuellen Therapieentscheidung beim einzelnen Patienten die Wirtschaftlichkeit der Behandlung zu berücksichtigen. Die Bewertung der Wirtschaftlichkeit erfolgt dabei nicht allein über die Ermittlung der reinen Therapiekosten, sondern über eine Bilanzierung dieser Kosten mit dem erziel- ten Nutzen. Bei großem Nutzen können somit auch hochpreisige Arzneimittel wirt- schaftlich sein. Es ist internationaler Konsens, dass die erzielten Nutzen in der Psoriasis-Therapie nicht nur in einer meßbaren Verbesserung des Hautstatus bestehen, sondern auch in der Verbesserung der Lebensqualität, der Reduktion von Krankheitslast und der Verminderung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Nutzenbewertung der antipsoriatischen Therapie stellt somit eine wesentliche Größe dar, mit der die The- rapiekosten abzuwägen sind. Nach der Verfahrensordnung des Institutes für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) wird der Nutzen einer Thera- piemaßnahme primär als Patienten-relevanter Nutzen definiert. Dementsprechend ist auch jegliche therapeutische Maßnahme bei der Psoriasis vulgaris unter Einbezie- hung des patientenseitigen Nutzens zu treffen. Für die Kosten-Nutzen-Analyse gibt es international konsentierte Verfahren, von de- nen insbesondere die Kosten-Nutzwert-Analysen zukünftig von Bedeutung sind. Im Bereich der Psoriasis-Therapie wurden allerdings bislang nur wenige Studien mit Kosten-Nutzen-Analysen publiziert. Im Gegensatz zu den angelsächsischen Ländern wurde in Deutschland auch noch keine Systematik der Relation von Kosten und Le- bensqualität entwickelt, etwa über QALYs (qualitätsadjustierte Lebensjahre). Derzeit besteht auch noch kein Konsens darüber, wie ein klinisch relevanter Nutzen definiert ist („minimale relevante Verbesserung“) und wann die Kosten-Nutzen- Relationen der Psoriasis-Therapie günstig oder ungünstig sind. Die Kosten-Nutzen- Entscheidung bleibt daher der individuellen Beurteilung im Einzelfall vorbehalten. Als Anhaltspunkte für die Kosten-Nutzenbewertung der Psoriasis-Therapie sind je- doch die folgenden Befunde von Bedeutung: - die Psoriasis vulgaris ist eine schwere Erkrankung im Sinne des SGB V, da sie mit erheblichen, anhaltenden Einbußen der Lebensqualität einhergeht - die in der vorliegenden Leitlinie behandelten Therapieansätze führten in den klini- schen Prüfungen parallel zur klinischen Wirksamkeit auch zu meist signifikanten Verbesserungen der Lebensqualität und wiesen somit einen hohen patientensei- tigen Nutzen auf
- 16. Seite 16 von184 - die Medikamentenkosten der Antipsoriatika sind stets in Relation zu den Nutzen zusehen
- 17. Seite 17 von184 3 Basistherapie Ulrich Mrowietz, Matthias Augustin Zur Basistherapie der Psoriasis vulgaris zählt die topische Anwendung der wirkstoff- freien Salbengrundlagen sowie der topischen Zubereitungen von Harnstoff (3 - 10%) und Salicylsäure (3 - 10%). Diese Basistherapeutika stellen in der begleitenden Be- handlung aller akuten Psoriasis-Schweregrade sowie in der Intervalltherapie einen international anerkannten Therapiestandard dar [11-25] . Allerdings gibt es nur eine ge- ringe Anzahl guter klinischer Studien, in denen die Wirksamkeit dieser Topika unter kontrollierten, vergleichenden Bedingungen geprüft wurde [26-29] . In der vorliegenden Leitlinie wird die phasengerechte Anwendung der Basistherapeu- tika vorausgesetzt, nicht aber einer Bewertung unterzogen.
- 18. Seite 18 von184 4 Therapieoptionen und Therapiebewertung 4.1 Therapieoptionen Eine Übersicht der beurteilten Therapieoptionen bei der chronischen Plaque- Psoriasis zeigt Abbildung 1. Chronische Plaque - Psoriasis topische Therapie systemische Therapie Laser Teer Ciclosporin Foto- therapie Fumar- säureester MTX Etanercept Dithranol Tazaroten Kortikoide Calcineurin- Inhibitoren begleitend: Klima/ Balneotherapie Vitamin D3 begleitend: Psychosoz. Therapie leicht BSA < 10% PASI < 10 P. mittel BSA > 10% PASI > 10 P. schwer Efalizumab Infliximab Basis- therapie + topische Therapie Retinoide Abbildung 1: Übersicht der beurteilten Therapieoptionen bei der chronischen Plaque- Psoriasis (die Anordnung der Therapieoptionen ist alphabetisch und stellt keine Wertung dar)
- 19. Seite 19 von184 4.2 Tabellarische Bewertung Erläuterungen zu den tabellarischen Bewertungen - weitere Details vgl. Methodenreport unter www.psoriasis-leitlinie.de - Die tabellarische Bewertung soll eine grobe Orientierung zur Einschätzung der The- rapieoptionen bieten. Kumulative Berechnungen der einzelnen Aspekte zur Gesamt- bewertung der Therapieoptionen sind nicht möglich und können nicht zur abschlie- ßenden Bewertung einer Therapieoption herangezogen werden. Jede Spalte bedarf der einzelnen Betrachtung. Für einzelne Patienten kann sich eine stark abweichende Beurteilung ergeben. Aufgrund der unterschiedlichen Schwere der Psoriasis ist ein direkter Vergleich zwischen systemischer und topischer Therapie nicht möglich. Die Einschätzungen erfolgen entsprechend der gesichteten Literatur plus Expertenmei- nung. a) Wirksamkeit Die Bewertung in der Spalte Wirksamkeit spiegelt die Prozentzahl der Patienten wie- der, die eine PASI-Reduktion um > 75% erreichen. Skala systemische Therapie topische Therapie ++++ ca. 90% ca. 60% +++ ca. 70% ca. 45% ++ ca. 50% ca. 30% + ca. 30% ca. 15% +/- ca. 10% ca. 5% - n.d. n.d. n.d. - nicht definiert Das Evidenzniveau gilt ausschließlich für die Wirksamkeitseinschätzung. b) Sicherheit/Verträglichkeit bei Induktionstherapie bzw. Erhaltungstherapie Gefahr des Auftretens schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen bzw. die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die zum Abbruch der Therapie führen. c) Praktikabilität (Patient) Bewertet u.a. den Zeitaufwand, die Handhabung sowie die Anwendungsprobleme für den Patienten. d) Praktikabilität (Arzt) Berücksichtigt u.a. den Arbeitsaufwand (Dokumentation, Aufklärung, Monitoring), Anforderung an Ausstattung und Personal, Zeitaufwand für die Interaktion von Arzt/Patient, Honorierung der Therapiemaßnahmen, Abrechnungsprobleme/ Gefahr von Regressansprüchen von Seiten der Krankenkassen. e) Kosten/Nutzen Die Abwägung erfolgt unter Berücksichtigung der Kosten einer Induktionstherapie sowie ggf. einer Erhaltungstherapie.
- 20. Seite 20 von184 Die Bewertung der Sicherheit/Verträglichkeit bei Induktionstherapie bzw. Erhal- tungstherapie, sowie Praktikabilität für Arzt bzw. Patient und Kosten/Nutzen er- folgt anhand einer Skala von - (schlecht) bis ++++ (gut). Eine Abstufung erfolgt auch hier entsprechend der gesichteten Literatur und der Expertenmeinung jedoch ohne Angabe eines Evidenzniveaus, da für diesen Aspekt keine systematische Literaturre- cherche durchgeführt wurde.
- 21. Seite 21 von184 4.2.1 Topische Monotherapie Tabelle 1 T h e r a p i e W i r k s a m k e i t E v i d e n z n i v e a u S i c h e r h e i t / V e r t r ä g l i c h k e i t b e i I n d u k t i o n s t h e r a p i e S i c h e r h e i t / V e r t r ä g l i c h k e i t b e i E r h a l t u n g s t h e r a p i e P r a k t i k a b i l i t ä t ( P a t i e n t ) P r a k t i k a b i l i t ä t ( A r z t ) K o s t e n / N u t z e n Calcineurin- Inhibitoren keine Bewertung 4 ++ Nicht indiziert ++ ++ keine Bewertung Dithranol ++ 2 ++ Nicht indiziert + 1) - 2) + 1) - 2) +++ Kortikoide ++++ 3) 1 +++ + ++ +++ +++ Steinkohlen- teer +/- 4 + Nicht indiziert - +/- - Tazaroten ++ 2 ++ ++ ++ ++ ++ Vitamin D3 - Derivate +++ 1 +++ +++ ++ +++ ++ schlecht gut - +/- + ++ +++ ++++ 1) stationär 2) ambulant 3) mindestens Klasse III-Steroid, gilt auch für Fix-Kombinationen Globale Einschätzung:
- 22. Seite 22 von184 4.2.2 Fototherapie und systemische Monotherapie Tabelle 2 T h e r a p i e W i r k s a m k e i t E v i d e n z n i v e a u S i c h e r h e i t / V e r t r ä g l i c h k e i t b e i I n d u k t i o n s t h e r a p i e S i c h e r h e i t / V e r t r ä g l i c h k e i t b e i E r h a l t u n g s t h e r a p i e P r a k t i k a b i l i t ä t ( P a t i e n t ) P r a k t i k a b i l i t ä t ( A r z t ) K o s t e n / N u t z e n Fototherapie UVB +++ 2 +++ Nicht indiziert +/- + ++ PUVA +++ bis ++++ 2 + 1) ++ 2) Nicht indiziert - +/- ++ + 3 + + + ++ +/- Efalizumab + 1 ++ ++ +++ + + Etanercept + 4) ++ 5) 1 ++ ++ +++ + + Infliximab +++ bis ++++ 1 + ++ +++ +/- + ++ bis +++ 1 + + +++ ++ ++ ++ 2 + +++ ++ +++ +++ ++ 3 + + ++ ++ +++ schlecht gut - +/- + ++ +++ ++++ 1) systemische PUVA 2) Bade- / Creme-PUVA 3) für Frauen im gebärfähigen Alter wird die Therapie mit Retinoiden generell nicht empfohlen 4) für 2x25mg 5) für 2x50mg Fototherapie Globale Einschätzung Acitretin 3) Biologics Ciclosporin Fumarate Methotrexat
- 23. Seite 23 von184 5 Topische Therapie 5.1 Calcineurin-Inhibitoren Ulrich Mrowietz, Hans-Michael Ockenfels, Inga Kreiselmaier Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung Calcineurin-Inhibitoren Erstzulassung in Deutschland Pimecrolimus Tacrolimus 2002 (atopische Dermatitis, keine Zulassung für Psoriasis vulgaris) 2002 (atopische Dermatitis, keine Zulassung für Psoriasis vulgaris) Empfohlene Initialdosis Protopic® -Anwendung im Gesicht: Beginn mit 0,03%iger Salbe, später Dosissteigerung auf 0,1%ige Salbe Elidel® -Creme: 1 - 2 x/d Empfohlene Erhaltungsdosis individuelle Therapieanpassung Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach ca. 2 Wochen Ansprechrate keine Daten verfügbar Wesentliche Gegenanzeigen keine Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit aufgrund fehlender Erfahrungen Wichtige UAW Brennen der Haut, erhöhte Rate an Hautinfektio- nen Wichtige Arzneimittelinteraktionen keine bekannt Sonstiges cave: keine Kombination mit Fototherapie Einleitung Topische Calcineurin-Inhibitoren (Tabelle 3) sind in Deutschland zur Therapie des atopischen Ekzems zugelassen. Ihr Einsatz bei der Psoriasis vulgaris beruht auf den Ergebnissen klinischer Studien, die schon 1998 eine sehr gute Wirkung für okklusiv angewandtes Pimecrolimus [30] und 1999 für Tacrolimus [31] gezeigt hatten. Bei Pati- enten mit Psoriasis vulgaris konnte Tacrolimus-Salbe bei nicht-okklusiver Anwen- dung jedoch keinen signifikanten Therapieeffekt erzielen [32] . In der Folge zeigten Untersuchungen die Wirksamkeit topischer Calcineurin-Inhibitoren bei der Therapie von Psoriasis-Läsionen im Gesichtsbereich, in den Intertrigines und im Genito-Anal- Bereich [33-35] . Eine Zulassung für die Psoriasis vulgaris besteht bislang nicht. Syn- onym werden die Calcineurin-Inhibitoren auch als „topische Immunmodulatoren“ und „Makrolide“ bezeichnet. Zwei Wirkstoffe sind in Deutschland verfügbar, Tacrolimus (Protopic® ) und Pimecro- limus (Elidel® , Douglan® ). Tacrolimus ist als Salbe in den Konzentrationen 0,03% und 0,1% erhältlich. Pimecrolimus als Creme mit einer Konzentration von 1%. Die Wirkstärke der Calcineurin-Inhibitoren ist der eines Klasse II-Kortikoides ähnlich. Ein Vorteil für die Anwendung in den kortikoidsensiblen Arealen Gesicht, Körperfal- ten und Genito-Anal-Bereich liegt in der fehlenden atrophogenen Wirkung. Tacrolimus ist als Prograf® zur systemischen Therapie von Patienten mit Organ- transplantationen zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen zugelassen. Obgleich eine multizentrische Studie die Wirkung von systemisch verabreichtem Tacrolimus
- 24. Seite 24 von184 nachgewiesen hat, besitzt das Medikament für die systemische Therapie der Psoria- sis vulgaris heute keine Bedeutung [36] . Wirkmechanismus Die Calcineurin-Inhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus haben einen gleichartigen Wirkmechanismus. Die wichtigste pharmakologische Wirkung ist die Hemmung des ubiquitären zytoplasmatischen Enzyms Calcineurin-Phosphatase. In T-Lymphozyten führt die Hemmung der Calcineurin-Phosphatase zur Hemmung der Translokation des so genannten „Nuclear Factors of Activated T-Cells“ (NFATs). Dieser Transkrip- tionsfaktor ist vor allem für die verstärkte Bildung von Interleukin 2, des wichtigsten autokrinen Wachstumsfaktors für T-Zellen verantwortlich. Neben Interleukin 2 wird auch die Bildung anderer entzündungsfördernder Zytokine wie Tumor-Nekrose- Faktor α und Interferon γ vermindert [37, 38] . Dieser Mechanismus entspricht dem von Ciclosporin. Vermittelt wird die Hemmung der Enzymaktivität von Calcineurin durch die Bindung von Tacrolimus und Pimecrolimus an das gleiche Bindungsprotein Makrophilin-12 (synonym: FK-bindendes Protein-12, FKBP-12) [39] . Zusätzlich zu den Wirkungen auf T-Zellen hemmen Calcineurin-Inhibitoren die Akti- vierung von Mastzellen [40] . Während Tacrolimus auch mit der Antigen-Präsentation interferiert, scheint Pimecrolimus hier ohne Wirkung zu sein [41, 42] . Dosierung und Dosierungsschema Die Anwendung von topischem Tacrolimus und Pimecrolimus erfolgt meist ein- bis zweimal täglich. Häufig wird eine kurzzeitige Vortherapie mit topischen Kortikoiden durchgeführt. Die Calcineurin-Inhibitoren werden auch zur Erhaltungs- oder Intervall- therapie eingesetzt. Bei der Anwendung im Gesichtsbereich sollte mit Protopic® zunächst mit der 0,03%igen Salbe behandelt werden, treten keine Reizungen auf, kann im Folgenden mit der 0,1%igen Form weiter behandelt werden. Da pimecrolimushaltige Creme nur in einer Konzentration vorliegt, ist hier ein gestuftes Vorgehen nicht nötig. Die Behandlung mit topischen Calcineurin-Inhibitoren sollte bis zur weitgehenden Erscheinungsfreiheit erfolgen und anschließend mit hautpflegenden Externa fortge- setzt werden. Wirksamkeit Eine Studie erfüllt die Einschlusskriterien der Leitlinie, die mit dem Evidenzgrad B [43] bewertet wurde. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 4. In der Studie von Carroll et al. (EG B) wurde die Kombination von topischer Tacroli- mus Salbe 0,1% zusammen mit einem 6%igen Salicylsäuregel im Vergleich zum Sa- licylsäuregel alleine bei Psoriasis vulgaris untersucht [43] . Hierbei zeigten sich nach acht Wochen der Therapie nur geringfügige Unterschiede in der Wirksamkeit. In weiteren Publikationen, die die Einschlusskriterien der Leitlinie nicht erfüllen, wur- den sowohl Tacrolimus als auch Pimecrolimus topisch bei Psoriasis vulgaris unter- sucht. In experimentellen Untersuchungen unter Verwendung des Psoriasis Plaque Tests zeigten sowohl Tacrolimus als auch Pimecrolimus gegenüber der Vehikel-Kontrolle hochsignifikante Unterschiede in der Wirksamkeit. Unter diesen Versuchsbedingun-
- 25. Seite 25 von184 gen war die Wirksamkeit bei der Psoriasis vulgaris vergleichbar mit der von Clobeta- sol, einem Klasse IV-Kortikoid [30, 31] . Ohne Okklusion fand sich für Tacrolimus-Salbe 0,1% keine signifikante Wirksamkeit [32] . Für Pimecrolimus konnte eine gegenüber der Vehikelkontrolle signifikante Wirkung bei der Psoriasis vulgaris bei nicht- okklusiver Anwendung nur unter Verwendung einer neuen galenischen Formulierung erreicht werden, die noch nicht zur allgemeinen Verfügung steht [44] . Über eine klini- sche Routine-Anwendung von Calcineurin-Inhibitorenn unter Okklusion lagen keine Untersuchungen vor. Da Calcineurin-Inhibitoren lokal irritierend wirken können und Tacrolimus nur in einer Salbengrundlage vorliegt, kann die Anwendung unter Okklu- sion in der klinischen Routine zurzeit nicht empfohlen werden. In einer doppelblinden, randomisierten vehikelkontrollierten Studie bei Patienten mit intertriginöser Psoriasis zeigte sich eine sehr gute, gegenüber der Grundlage signifi- kante, Wirkung von pimecrolimushaltiger Creme (1%). Nach acht Wochen Therapie zeigte sich bei 71,4% der mit Pimecrolimus topisch behandelten Patienten das Krite- rium „fast erscheinungsfrei / erscheinungsfrei“ erfüllt, in der Vehikelgruppe war das bei 20,7% der Patienten der Fall [34] . Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung ist ein Brennen unmittelbar nach dem Auftragen. Dies scheint bei Tacrolimus etwas stärker ausgeprägt zu sein, als bei Pimecrolimus. Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung ist bei den meisten Patienten nur zu Beginn der Therapie vorhanden und verschwindet bei Fortsetzung der Thera- pie. Nur bei wenigen Patienten führt ein dauerhaftes Brennen bei der Anwendung zum Abbruch der Therapie. Da die Calcineurin-Inhibitoren durch ihre hemmende Wirkung auf die T-Zell- Aktivierung in das lokale Immunsystem der Haut eingreifen, kommt es unter der Be- handlung mit topischen Calcineurin-Inhibitoren gehäuft zu Infektionen der Haut mit Bakterien (Follikulitis) oder Viren (HPV-induzierte Erkrankungen wie z. B. Verrucae vulgares, Herpes simplex-Infektionen). In Tiermodellen ergaben sich Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren und UV-Licht zu einer erhöhten Rate epithelialer Tumo- ren führt. Bei der Anwendung am Menschen konnte dies bisher nicht beobachtet werden. Jedoch sollten Calcineurin-Inhibitoren nicht in Kombination mit UVB oder PUVA verwendet werden. Tabelle 4: Auswahl wesentlicher UAW Sehr häufig Hautbrennen, Juckreiz im Bereich der Auftragsstelle Häufig Wärmegefühl, Rötung, Schmerzen, Reizung, Parästhesien, Erytheme im Be- reich der Auftragsstelle, Herpes-Virus Infektionen, Follikulitis Gelegentlich Molluscum contagiosum, Papillome, verstärkte Desquamation, Austrocknung der Haut, Ödeme, Exazerbation der atopischen Dermatitis Selten - Sehr selten - Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit Für Calcineurin-Inhibitoren gibt es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Auf- grund der fehlenden Erfahrung wird jedoch empfohlen, Pimecrolimus und Tacrolimus auch topisch nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit einzusetzen. Vermeidung / Behandlung von UAW
- 26. Seite 26 von184 Bei starkem Brennen oder anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Auf- tragen auf die Haut ist die Behandlung abzubrechen. Kurzfristige Anwendung korti- koidhaltiger oder antiseptischer Externa führt schnell zu einer Besserung dieser Symptome. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! keine Relative Gegenanzeigen - bestehende Hautinfektionen (z. B. Herpes simplex, Follikulitis) - immunsupprimierte Patienten - Schwangerschaft und Stillzeit Arzneimittelinteraktionen Arzneimittelinteraktionen sind nicht bekannt (vgl. Kombinationstherapie). Anwendungshinweise Spezifische Hinweise zur Anwendung topischer Calcineurin-Inhibitoren bei der Indi- kation Psoriasis vulgaris liegen bisher nicht vor. Maßnahmen vor der Behandlung ! keine Maßnahmen während der Behandlung ! Lichtschutz Maßnahmen nach der Behandlung ! keine Eine Anwendung mittels Okklusivtechnik wird zur Zeit nicht empfohlen. Praktikabilität (Arzt / Patient) Die praktische Anwendung von topischen Calcineurin-Inhibitoren durch die Patienten ist in der Regel problemlos. Nur das zu Beginn der Therapie möglicherweise vorhan- dene Brennen nach dem Auftragen kann störend sein. Die Anwendung von Tacroli-
- 27. Seite 27 von184 mus wird wegen der fetten Salbengrundlage im Gesichtsbereich gelegentlich als kosmetisch störend empfunden. Von ärztlicher Seite ist der Off-label-use zu bedenken, der eine sorgfältige Dokumen- tation und Begründung der Verordnung erfordert. Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Calcineurin-Inhibitoren (mittlerer Preis Protopic® und Elidel® ) belaufen sich auf 5,46 € [10] . Die Medikamentenkosten betragen für eine 30 g Tube Protopic 0,03% oder Elidel- Creme 44,36 €, für 30 g Protopic 0,1% 48,72 €. Besonderheiten Keine Kombinationstherapie Über eine Kombinationstherapie von topischen Calcineurin-Inhibitoren mit anderen topischen oder systemischen Behandlungen liegen für die Indikation Psoriasis vulga- ris keine Erfahrungen vor. Eine Kombination mit UV-Licht sollte aus den oben genannten Gründen nicht durch- geführt werden. Zusammenfassende Beurteilung Von drei bewerteten Studien zur Therapie mit topischen Calcineurin-Inhibitoren (Pi- mecrolimus, Tacrolimus) erfüllt eine Studie die Einschlusskriterien der Leitlinie. Da- her kann die Wirksamkeit einer Therapie der Psoriasis vulgaris mit topischen Calci- neurin-Inhibitoren derzeit nur mit Evidenzniveau 4 bewertet werden. Aus den bisheri- gen Studien ergibt sich kein Hinweis für einen Nutzen der Monotherapie mit den zur Vefügung stehenden Makrolidpräparaten. Aus anderen Studien zeigt sich jedoch, dass die topischen Calcineurin-Inhibitoren bei Psoriasis vulgaris in den kortikosteroi- dempfindlichen Arealen v. a. Gesicht, Körperfalten, Genito-Anal-Bereich sinnvoll ein- gesetzt werden können. Da keine Zulassung für die Psoriasis vulgaris besteht, kann die Therapie mit topi- schen Calcineurin-Inhibitoren nur im Off-label-use durchgeführt werden. Die Verträglichkeit ist im Allgemeinen gut. Daten zur Langzeitsicherheit liegen auf- grund der relativ kurzen Anwendungszeit noch nicht vor. Eine breite Anwendung als first-line Therapie erscheint aufgrund der bestehenden Datenlage nicht gerechtfertigt. Therapieempfehlung Tacrolimus und Pimecrolimus topisch angewendet 1 - 2x/d können zur Behandlung der Psoriasis vulgaris bei besonderen Lokalisatio- "
- 28. Seite 28 von184 nen der Psoriasisläsionen, wie Gesicht, Intertrigines und Genito- Anal-Bereich als Ergänzung (z. B. in der Intervalltherapie) oder als Ersatz für topische Kortikoide sinnvoll sein. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Brennen und Hautreizun- gen sind zu beachten. Die Anwendung am übrigen Integument ist nicht zu empfehlen.
- 29. Seite 29 von184 5.2 Dithranol Ulrich Mrowietz, Hans-Michael Ockenfels, Inga Kreiselmaier Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung Dithranol Erstzulassung in Deutschland Psoralon® Psoradexan® Micanol® 1983 (Psoriasis vulgaris) 1994 (Psoriasis vulgaris) 1997 (Psoriasis vulgaris) Empfohlene Kontrollparameter Intensität der Irritation der Haut Empfohlene Initialdosis Beginn mit 0,5%iger Zubereitung für die Langzeit- therapie oder 1%iger für die Kurzkontakt- Therapie, dann nach Verträglichkeit steigern Empfohlene Erhaltungsdosis nicht zur Erhaltungstherapie empfohlen Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 2 - 3 Wochen Ansprechrate deutliche Besserung oder vollständiges Abheilen der Hautläsionen bei 30 - 50% der Patienten (EN 2) Wesentliche Gegenanzeigen akute, erythrodermische Formen der Psoriasis vulgaris, pustulose Psoriasis Wichtige UAW Brennen und Rötung der Haut in über > 10% Wichtige Arzneimittelinteraktionen - Sonstiges - Einleitung Seit der Beschreibung und Einführung von Dithranol (Tabelle 5), einem syntheti- schen Teerderivat, durch Galewski und Unna im Jahre 1916 war Dithranol (1,8- Dihydroxy-9-anthron, Synonyme: Antralin und Cignolin) bis in die frühen 80er Jahren sicherlich das in Europa meistverwendete Lokaltherapeutikum bei Psoriasis vulgaris. Erst durch die Einführung anderer Lokaltherapeutika (Glukokortikosteroide, Vitamin D3-Derivate) wurde Dithranol zunehmend, insbesondere im ambulanten Bereich, auf Grund seiner hautirritierenden und verfärbenden Wirkung abgelöst. Dithranol wird zur Behandlung der Psoriasis vulgaris überwiegend für stationäre Patienten als Rezeptur angewendet und steht ferner in Deutschland in folgenden zugelassenen Lokalthera- peutika zur Verfügung: 1. Psoradexan® , Psoradexan® mite und Psoradexan® forte mit 0,5%, 1% bzw. 2% Dithranol 2. Psoralon® MT 0,5%, 1%, 2% und 3% 3. Micanol® Creme 1% und 3% Wirkmechanismus Dithranol unterdrückt die Zellproliferation in vitro und in vivo. Es hemmt weiterhin neutrophile Granulozyten und Monozyten [45, 46] , die Migration von Leukozyten und die Proliferation von Lymphozyten [47] und hat eine starke antiproliferative Wirkung auf Keratinozyten [48] . Die antiproliferative Wirkung auf Keratinozyten wird durch die Hemmung des epidermalen Wachstumfaktorrezeptors (EGF) und die Bindung des Liganden an den EGF-Rezeptor, die Hemmung der Sekretion des Zytokins-TGF-α von Keratinozyten als auch die Hemmung der notwendigen Signalübertragungskas-
- 30. Seite 30 von184 kade durch Protein-Tyrosinkinase (PTK) erklärt [49-51] . Neben den keratinozytären Zytokinen findet man auch, vielleicht ausschließlich durch einen DNA-inhibierenden Effekt, eine deutliche Inhibition der inflammatorischen Zytokine Il-6 und Il-8 aus Mo- nozyten [45] . Dithranol kann nach topischem Auftragen auf die Haut im Blut nicht signifikant nach- gewiesen werden. Es stellt eine lipophile Substanz dar, welche schnell an Zellen bin- det. Der Wirkstoff zerfällt ebenso schnell in seine Autooxidationsprodukte Danthron und Dianthron und wird über die Niere ausgeschieden. Der Oxidierung von Anthralin zu freien Radikalen, der schnellen Bindung an Zellen und der dadurch hervorgerufe- nen Hemmung von DNA-Synthese, zellulären Enzymen und Mitochondrien wird heu- te weiterhin die Hauptwirkungsweise von Dithranol zugeschrieben [52, 53] . Interessanterweise beobachtet man bei mit Dithranol behandelten Patienten eine Abheilung sowohl von behandelter als auch von unbehandelter Haut, welche nicht durch zirkulierende Dithranolspiegel, sondern durch zirkulierende und somit von be- handelten Plaques beeinflusste T-Lymphozyten als beobachteter indirekter Effekt erklärt werden soll [54] . Dosierung und Dosierungsschema Die Behandlung erfolgt im ambulanten Bereich bevorzugt als Minuten- oder Kurzkon- takttherapie (Psoralon® MT und Micanol® ) sowie im stationären Bereich bzw. im am- bulanten Bereich bei Patienten mit Erfahrung in der Anwendung von Dithranol auch als „klassische“ Dithranoltherapie. Zur Auswahl der Anfangsdosierung sind anamnestisch Hautempfindlichkeit und eine eventuelle Vorerfahrung des Patienten mit Dithranol zu erfragen. a) Minuten- / Kurzkontakttherapie Psoralon® MT Salbe oder Micanol® 1% Creme wird in den ersten Tagen zehn Minuten auf den betroffenen Hautstellen belassen und anschließend mittels lauwarmen Wassers abgespült. Es sollte keine Seife zum Abspülen verwendet werden. In den darauffolgenden Tagen wird die Einwirkzeit all- mählich bei beiden Präparaten auf 30 Minuten verlängert. Psoralon® MT Salbe sollte im weiteren Verlauf auf 1, 2 bzw. 3% gesteigert werden, wobei eine Anwendungszeit von 10 - 30 Minuten an jeweils drei bis vier Tage avi- siert werden sollte. Bei Micanol® wird direkt nach ca. einer Woche die Um- setzung von 1 auf 3% empfohlen und bei auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Hautirritation, Reizung) wieder die Rückkehr zur geringeren Konzentration (1%) empfohlen. b) „Klassische“ Dithranoltherapie Es wird hier ebenfalls mit der schwächsten Konzentration die Behandlung des psoriatischen Plaques begonnen (0,1%), wobei eine Applikation 2x/d morgens und abends dünn auf die Plaques durchgeführt wird. Die Salbe wird nicht abgewaschen! Die Steigerungsraten werden an den Grad der Hautreizung angepasst. Üblicherweise erfolgt je nach Hautreizung eine Verdopplung der Konzentration alle drei Tage, wobei eine Zielkonzentrati- on von 1 - 3% angestrebt werden sollte, ggf. Reduktion der Dosis bei star- ken Hautreizungen. Die Anwendung erfolgt über vier bis sechs Wochen, der Eintritt einer spürbaren Bes- serung der Psoriasis vulgaris ist nach zwei bis drei Wochen zu erwarten.
- 31. Seite 31 von184 Ein Rebound-Phänomen nach Therapieende ist nicht beschrieben. Untersuchungen zur intermittierenden Anwendung (z. B. 2 - 4x/Monat) zur Rezidivprophylaxe liegen nicht vor und eine solche Anwendung wird nicht empfohlen. Wirksamkeit In der Literatur findet sich oftmals der Hinweis, dass „Dithranol eines der ältesten und bestwirksamsten Lokaltherapeutika zur Behandlung der Plaque-Psoriasis“ ist [55] . Die klinische Erfahrung mit Dithranol ist um vieles größer, als die Dokumentation der Wirksamkeit einer Dithranoltherapie in klinischen Studien. Insgesamt erfüllen 14 Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurde be- züglich einer Monotherapie mit Dithranol eine Studie mit dem Evidenzgrad A2 [56] , zehn mit dem Evidenzgrad B [57-66] und eine mit dem Evidenzgrad C [55] bewertet. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 2. In Studien zur Kurzkontakttherapie zeigten Monastirli et al. (EG A2) bei 23 Patienten nach sechs Wochen eine Reduktion des PASI-Wertes von 8,01 +/- 1,44 auf 1,21 +/-1 [56] . Eine gute Wirksamkeit der Kurzkontakt-Dithranolbehandlung zeigte sich auch in den Studien von Agrup et al. (EG B, 27 von 36 Patienten erreichten eine vollständige oder fast vollständige Abheilung der Läsionen nach fünf Wochen, Dithranol Stift vs. Dithranol Paste), Prins et al. (EG B, 8 von 8 nach durchschnittlich 12,3 bzw. 6 von 8 nach 13,1 Wochen, 2x/d vs. 3x/W) sowie de Mare et al. (EG B, 14 von 20 Patienten vollständige oder fast vollständige Abheilung der Läsionen nach sechs Wochen) [58, 60, 66] . Auf Grundlage der vorliegenden Daten kann weder die klassische Therapie gegen- über der Minutentherapie [59] noch die Verwendung des moderneren Präparates Mi- canol® gegen herkömmlichen Dithranol-Rezepturen favorisiert werden. Salicylsäure wird in den Fertigpräparaten (Psoralon® MT Salbe) in einer Konzentrati- on von 0,2% aus antioxidativen Gründen hinzugesetzt, höhere Konzentrationen von Salicylsäure (z. B. 2%) haben wie in der Studie von de Mare et al. (EG B) keinen zu- sätzlichen positiven therapeutischen Effekt gezeigt [60] . Mason et al. (EG A1) beschreiben in ihrer Übersichtsarbeit zur topischen Therapie der Psoriasis vulgaris mit Dithranol drei Studien [9] . Bei einem 95% Konfidenzintervall von -1,65 bis -0,42 liegt der Mittelwert (SWMD) beim Wirksamkeitsvergleich von Ve- rum gegen Placebo mit -1,04 deutlich im signifikanten Bereich und belegt somit die Wirksamkeit einer lokalen Dithranoltherapie. Im Vergleich von Dithranol gegen Vita- min D3-Derivate (Tacalcitol und Calcipotriol) zeigte sich bei einem Konfidenzintervall von -0,72 bis -0,16 bei einem Mittelwert von -0,44 (SWMD) eine Überlegenheit von Vitamin D3-Derivaten gegenüber den untersuchten Dithranol Anwendungen [9] . In den Studien konnte zu unterschiedlichen Anwendungensformen von Dithranol als Monotherapie eine vollständige oder fast vollständige Abheilung der Hautläsionen bei 30% bis 75% der Patienten aufgezeigt werden [55, 60-62, 66] . Die Spannbreite der Pro- zentzahlen der Therapieerfolge erklärt sich zum Teil durch die verschiedenen Stu- diendesigns mit teilweise sehr geringen Patientenzahlen und unterschiedlichen Defi- nitionen für den Therapieerfolg. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind eine von den Patienten wahrgenommene Rötung und ein Brennen auf erkrankter Haut sowie auf der an die Plaques angrenzenden Haut. Es widersprechen sich hier die Studienangaben im Vergleich zwischen klassischer Therapie und Kurzzeittherapie. Während in manchen
- 32. Seite 32 von184 Studien eine geringere irritative Belastung durch Micanol® dokumentiert ist [67] , zeigen andere Studien [59] keine Unterschiede zwischen läsionalem und periläsionalem Brennen und Irritation bei Kurzzeit- und Langzeittherapie. In einigen Studien, wie z. B. bei de Mare et al. (EG B) zeigen sich nur bei 10% der Patienten eine Hautirrita- tion [60] , während z. B. Berth-Jones et al. mittels eines Fragebogens ermittelten, dass 80% ihrer Patienten die Hautirritationen bei der Langzeittherapie als sehr unange- nehm empfanden [68] . Zu beachten sind auch die Hautverfärbungen der behandelten als auch der umlie- genden gesunden Haut, welche vier bis sechs Wochen anhalten können, die Verfär- bung von Haaren und Nägeln sowie die Verfärbung von Wäsche. Die selten anzutref- fende Hypopigmentierung abgeheilter psoriatischer Herde verschwindet in der Regel ebenfalls nach vier bis sechs Wochen. Selten, vor allem bei Überdosierung, wird eine Blasenbildung oder eine Nekrose be- schrieben [69-71] . Sehr selten wird ebenfalls eine Kontaktallergieentwicklung auf Dithranol beschrieben, zwischen 1982 und 1994 waren es 16 Fälle weltweit [72] . Tabelle 6: Auswahl wesentlicher UAW Sehr häufig Hautirritationen wie Brennen, Jucken Häufig Braunverfärbung der behandelten und der umliegenden Haut sowie der Wä- sche Gelegentlich Braunverfärbung von Haaren und Nägeln Selten Postinflammatorische Hypopigmentierung Sehr selten Kontaktallergie, Blasen- und Nekrosenbildung Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit Die Zubereitungen sollen während der Schwangerschaft nicht großflächig, nicht mehr als 30% der Körperoberfläche und nur nach sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung an- gewendet werden, da keine Erkenntnisse über die Sicherheit für das ungeborene Kind vorliegen. Die Cremes dürfen an der Brust von stillenden Müttern nicht ange- wendet werden. Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz Es gibt keine Daten, die darauf hinweisen, dass unverändertes Dithranol durch die menschliche Haut absorbiert wird. Oxidiertes Anthron, Dithranoldimere und weitere unlösliche Polymerisationsprodukte werden durch die Niere ausgeschieden. Rotstein und Baker gehen nicht von einem nierenschädigenden Potenzial durch Anthralin aus [73] . Vermeidung / Behandlung von UAW Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens der bekannten unerwünschten Arzneimittel- wirkungen, wie leichtes Brennen, leichte Entzündung der behandelten und der um- gebenden gesunden Haut sowie Braunverfärbung der Haut, Haare, Kleider, Textilien, ist bei der „klassischen“ Behandlungsform selbstverständlich größer als bei einer Mi- nuten- / Kurzzeittherapie. Die umgebende gesunde Haut kann bei umschriebenen Plaques mit weicher Zinkpaste geschützt werden. Irritationen wie Brennen und Rö- tung können kurzfristig über ein bis zwei Tage mit glukokortikosteroidhaltigen Exter- na therapiert werden. Patienten sollten eingehend über das mögliche Auftreten die- ser Symptome informiert werden und Patienten, die bisher keine Erfahrungen mit einer Dithranoltherapie gemacht haben, sollten zu Beginn bevorzugt eher mit einer Kurzzeittherapie als mit der „klassischen“ Dithranoltherapie behandelt werden.
- 33. Seite 33 von184 Bei versehentlichem Kontakt von Dithranol mit den Augen können starke Reizungen bzw. eine Iritis hervorgerufen werden. Als Gegenmaßnahme empfiehlt sich nach gründlicher Spülung des Auges mit Wasser oder isotoner Kochsalzlösung eine lokale Kortikosteroidbehandlung. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! erythrodermische Psoriasis ! Psoriasis pustulosa ! Psoriasisherde in der Nähe der Schleimhäute oder der Augen Relative Gegenanzeigen Relative Gegenanzeigen stellen aufgrund mangelnder Erfahrungswerte die Schwan- gerschaft sowie die Behandlung von Säuglingen und Kindern dar. Arzneimittelinteraktionen Die gleichzeitige Anwendung von topischen Präparaten mit Salicylsäure oder Harn- stoff verstärkt über eine bessere Absorption die Wirkung von dithranolhaltigen Cre- mes. Die gleichzeitige Verabreichung von fotosensibilisierenden Medikamenten mit Dithranol kann deren fotosensibilisierende Wirkung verstärken. Weitere Arzneimittel- interaktionen liegen nicht vor. Anwendungshinweise Maßnahmen vor der Behandlung ! keine Maßnahmen während der Behandlung ! Kontrolle der Hautirrtiationen mit entsprechender Anpassung der Dosis Maßnahmen nach der Behandlung ! keine Die Creme sollte auf Grund der irritativen Wirkung mittels Fingerling oder Handschuh aufgetragen werden, um an den Händen unerwünschte Wirkungen zu vermeiden. Aufgrund der Reizung soll Dithranol nicht im Gesicht und nicht periocculär ange- wandt werden. Bei Anwendung der Creme im intertriginösen Bereich (Achselhöhle, Brustfalte, Leisten) ist Vorsicht geboten, da stärkere Hautreizungen auftreten kön- nen.
- 34. Seite 34 von184 Praktikabilität (Arzt / Patient) Die Anwendung und Dosierung von Dithranol wird durch Stabilitätsprobleme des Dithranols (schnelle Oxidation), lokale unerwünschte Arnzeimittelwirkung, wie Hautir- ritation sowie die Braunverfärbung von Haut und Wäsche des Patienten limitiert. Für die Beuteilung der Praktikabiliät muss klar zwischen einer ambulanten und einer stationären Therapie unterschieden werden. Die ambulante Therapie wird in vielen Fällen als nicht angenehm empfunden. Hier stören neben der Hautirritation und dem Brennen, insbesondere die Verfärbung von Wäsche als auch das lästige Wieder- auswaschen der Creme. Bei stationär behandelten Patienten ist die Praktikabilität als sehr gut einzustufen. Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Dithranol (Minutenthera- pie) belaufen sich auf 1,83 € bzw. 3,92 € (Psoradexan® und Micanol® ) [10] . Die Medikamentenkosten betragen z. B. für eine 100 g Tube Micanol® 39,18 €. Hinzu kommen bei teilstationär oder vollstationär behandelten Patienten die Kosten für den Krankenhausaufenthalt. Kombinationstherapie Es liegen Studien zur Kombinationstherapie von Dithranol mit Fototherapie (vgl. auch Fotokapitel), mit calcipotriolhaltigen Cremes und auch mit Kortikoiden vor. Dithranol und topische Vitamin D3-Derivate Monastirli et al. (EG A2) zeigten im Vergleich von 1x/d Kurzkontakt-Dithranoltherapie zu identischer Dithranolbehandlung und zusätzlich 2x/d Calcipotriol Salbe in der Mo- notherapie eine totale Remission (PASI-Reduktion 100%) bei 0 von 23 Patienten und eine partielle Remission (PASI-Reduktion 75%) bei 23 von 23 Patienten nach sechs Wochen. Mittels Kombinationstherapie konnte bei allen 23 Patienten eine totale Re- mission erreicht werden [56] . Bei der gleichzeitigen topischen Therapie mit Calcipotriol ist dessen mögliche Inakti- vierung durch die in den Dithranol Präparten enthaltene Salicylsäure zu beachten. Dithranol und lokale Kortisonapplikation Swinkles et al. (EG B) verglichen an drei Plaques je Patient die Wirksamkeit von 5x/W Clobetasol gegen 1x/d Dithranol sowie gegen die Kombination von 5x/W Dithranol und Clobetasol [64] . Unter Monotherapie zeigte sich jeweils eine totale Re- mission bei 80% der Plaques, wohingegen mit Kombinationstherapie eine totale Re- mission bei 100% der Plaques erzielt werden konnte. Zusammenfassende Beurteilung Von 63 bewerteten Studien erfüllten bezüglich einer Monotherapie mit Dithranol zehn die Einschlusskriterien der Leitlinie.
- 35. Seite 35 von184 Die Ergebnisse der beurteilten Studien zeigen totale Remissionen (PASI-Reduktion 100%) zwischen 30 und 70% und Teilremissionen (PASI-Reduktion 75%) zwischen 26 und 100% nach fünf bis acht Wochen (Evidenzniveau 2). Dabei kann die Wirksamkeit noch erhöht werden, wenn entweder calcipotriolhaltige Cremes oder aber eine UVB-Fototherapie in Kombination mit Dithranol angewendet wird. Dithranol hat als eines der ältesten topischen Lokaltherapeutika der Psoriasis vulga- ris heute immer noch ein Anwendungsgebiet bei leichter bis mittelschwerer Psoriasis vulgaris als Monotherapie im ambulanten Bereich und im Rahmen von Kombinati- onstherapien bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris bei teil- oder vollsta- tionären Patienten. Die Sicherheit der Therapie ist groß. Es wird lediglich eine Hautirritation sowie Bren- nen, Rötung und intermittierende Braunverfärbung beobachtet, ohne dass systemi- sche unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten können. Die Praktikabilität ist insbesondere bei der ambulanten Anwendung für den Patienten deutlich eingeschränkt. Die Praktikabilität für den Arzt ist, insbesondere bei Durch- führung der Therapie im stationären Bereich, sicherlich als positiv zu bewerten, e- benso wie die Kosten-Nutzenrelation. Therapieempfehlung Eine Monotherapie ist bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Psoriasis vulgaris zur Induktionstherapie im stationären Bereich zu empfehlen ! und im ambulanten Bereich bedingt zu empfehlen. " Aufgrund der eingeschränkten Praktikabilität sollte einer Kurzkon- takttherapie der Vorzug gegeben werden. Bei stationären Therapien ist auch die klassische Dithranoltherapie mit einer Applikation 2x/d ohne sofortiges Abwaschen gut durchführbar. Die Therapie sollte über vier bis acht Wochen erfolgen, Erhaltungs- oder Langzeittherapien sind mit Dithranol nicht praktikabel und bie- ten keine Vorteile. Bei der Behandlung von schwereren Formen der Psoriasis vulgaris ist sowohl eine Kombination mit Fototherapien als auch mit anderen topischen Präparaten (Calcipotriol) aufgrund einer verbesserten Ansprechrate empfehlenswert.
- 36. Seite 36 von184 5.3 Glukokortikosteroide Kristian Reich, Thomas Rosenbach, Johannes Mohr Hinweis: Zur Vereinfachung wird in der Leitlinie der verkürzte Ausdruck Kortikoide verwendet. Tabelle 7: Tabellarische Zusammenfassung Kortikoide Erstzulassung in Deutschland 1956 (Psoriasis vulgaris) Empfohlene Kontrollparameter Keine Empfohlene Initialdosis 1 - 2 x/d Empfohlene Erhaltungsdosis Ausschleichen nach Wirkungseintritt Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 1 - 2 Wochen Ansprechrate z. B. Betamethasondipropionat 2 x/d deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Hautläsionen bei 46 - 56% der Patienten nach 4 Wochen (EN 1) Wesentliche Gegenanzeigen bakterielle, virale Hauterkrankungen Wichtige UAW Follikulitis, periorale Dermatitis, Hautatrophie Wichtige Arzneimittelinteraktionen Keine Sonstiges - Einleitung 1952 wurde als Vertreter der Kortikoide (Tabelle 7) ein kortisonhaltiges Externa, das 11-Hydroxyderivat des Hydrocortison, zur Behandlung verschiedener Hautkrankhei- ten eingeführt. Mitte der 50er Jahre wurden fluorierte Derivate eingeführt, die stärker antientzündlich wirksam sind. Schon 1960 waren auf dem nordamerikanischen Markt wie später auch in Deutschland über 200 verschiedene kortisonhaltige Dermatika vertreten. Durch die Entwicklung moderner Präparate wird versucht, eine Metaboli- sierung im Zielorgan Haut und damit eine Vermeidung systemischer Effekte zu errei- chen. Gleichzeitig wird versucht, einen guten therapeutischen Index zu erzielen, d. h. eine gute Wirkung verbunden mit wenig unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Zu- gelassen sind zur topischen Therapie eine Vielzahl an Produkten, zumeist in ver- schiedenen galenischen Zubereitungsformen. Als Indikation werden meist nicht ein- zelne Hautkrankheiten oder die Psoriasis vulgaris genannt, sondern vielmehr allge- mein entzündliche, allergische und pruriginöse Dermatosen. Wirkmechanismus Die körpereigenen Kortikoide werden aus Cholesterol synthetisiert und wirken eben- so wie ihre synthetischen Derivate über nukleäre Rezeptoren, die zur Rezeptoren- Superfamilie der Retinoid-, Thyroid- und Steroidrezeptoren gehören. Über die Ge- nexpression, aber auch teils nichtgenomisch, werden eine Vielzahl an Proteinen in der Zelle in ihrer Aktivität moduliert. Dies führt zu einer weitreichenden Hemmung von Entzündungsreaktionen, Immunsuppression, Inhibition der DNS-Synthese, Va- sokonstriktion. Diese Vorgänge bewirken auch die therapeutische Wirkung bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris. Die systemische Absorption bei topischer Applikation differiert stark. Sie hängt zum einen von den Modifikationen und Substitutionen am Steroidmolekül ab, zum andern
- 37. Seite 37 von184 beeinflusst auch das gewählte Vehikel die Eindringtiefe. Lipophile Grundlagen för- dern die Penetration in die Tiefe und damit auch die Absorption. Okklusion, zum Bei- spiel unter einer Plastikfolie, fördert die Resorption um das fünf- bis zehnfache. Dosierung und Dosierungsschema Die Dosierung und auch die maximale Therapiedauer hängen vom verwendeten Präparat ab und sollten deshalb entsprechend der aktuellen Fachinformation erfol- gen. Zumeist erfolgt die Applikation 1x/d auf die betroffenen Hautareale. Bei Besse- rung des Hautzustandes empfiehlt sich eine Verlängerung der Therapieintervalle o- der ein Wechseln auf ein schwächeres topisches Kortikoid. Ein typisches Schema für Betamethasondipropionat wäre beispielsweise die Anwen- dung 1x/d über drei Wochen. Das Ausschleichen erfolgt dann mit einer Dosierung für eine Woche mit einer Anwendung nur jeden 2. Tag, gefolgt von einer Woche Anwen- dung nur jeden 3. Tag, gefolgt vom Absetzen des Präparates. Wirksamkeit Insgesamt erfüllen 20 Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden be- züglich einer Monotherapie acht Studien mit dem Evidenzgrad A2 [74-81] , elf mit dem Evidenzgrad B [64, 82-91] und eine mit dem Evidenzgrad C [92] bewertet. Zusätzlich wurde die systematische Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) zur Beurteilung der topischen Therapie mit Kortikoiden berücksichtigt [9] . Aufgrund der guten Studienlage mit insgesamt einer A1-Arbeit, elf A2-Studien, acht B-Studien und einer C-Studien ergibt sich zur Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit der Therapie mit topischen Kortikoiden ein Evidenzniveau 1. Aufgrund der Vielzahl der topisch angewandten Kortikoide wird in diesem Kapitel eine Beschränkung auf die am häufigsten angewendeten Präparate vorgenommen. Monotherapie mit topischen Klasse III Kortikoiden Betamethasondipropionat Es liegen zehn Studien zur Bewertung von Betamethasondipropionat als Monothera- pie vor. Die Dauer bis zum Erreichen des maximalen Therapieerfolges liegt bei einer Anwen- dung von Betamethasondipropionat 0,05 mg/g Salbe 2x/d bei 2 - 3 Wochen, eine deutliche Besserung zeigt sich bereits nach einer Woche [75, 79, 93] . Die Wirksamkeit von Betamethasondipropionat wird in allen Studien bestätigt, wobei nach zwei bis vier Wochen Therapie eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Läsionen bei 25 - 77,6% der Patienten gezeigt werden konnte [88, 91] . Die umfangreichen Studien von Douglas et al. (EG A2) sowie von Papp et al. (EG A2) mit Patientenzahlen n > 300 je Arm zeigten innerhalb von vier Wochen eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Läsionen bei 46,6% bzw. 55,8% der Patienten bei einer Anwendung von Betamethasondipropionat 2x/d [79, 80] . Die systematische Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) erfasst sechs Studien zur Behandlung mit Betamethasondipropionat im Vergleich zu Placebo. Das 95%ige Konfidenzintervall von -0,75 bis -1,26 und der Mittelwert von -1,01 (SWMD) liegen beim Wirksamkeitsvergleich von Verum gegen Placebo sehr deutlich im signifikanten Bereich und belegen somit ebenfalls die gute Wirksamkeit einer topischen Therapie mit Betamethason [9] .
- 38. Seite 38 von184 Die Wirksamkeit einer Anwendung 1x/d gegen 2x/d wird außer in der systemischen Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) [9] in keiner der eingeschlossenen Studien direkt untersucht. Bei einer Anwendung 1x/d erzielten Kaufmann et al. (EG A2) nach vier Wochen eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Hautläsi- onen bei 37% der Patienten [81] , was im unteren Bereich der Spanne der Therapieer- folge bei einer Anwendung 2x/d von 25 - 78% in den anderen Studien liegt (siehe oben). Mometasonfuroat Es erfüllen vier Studien zur Bewertung von Mometasonfuroat die Einschlusskriterien der Leitlinie. Es zeigte sich in der Studie von Paharda et al. (EG B) bei einer Anwen- dung 1x/d nach vier Wochen eine 75%ige Verbesserung der Läsionen bei 64% der Patienten (n = 28) und in der Studie von Katz et al. (EG A2) bei einer Anwendung 2x/d eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Läsionen bei 77% der Patienten (n = 127) nach drei Wochen [76] . Eine deutlich niedrigere Rate von The- rapieerfolgen bei einer Anwendung 2x/d zeigte sich in der Studie von Koo et al. (EG A2, n = 193) nach drei Wochen mit 36% der Patienten, die eine mindestens 75%ige Verbesserung des Hautbefundes erzielten. Die systematische Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) erfasst eine Studie zur Behandlung mit Mometasonfuroat im Vergleich zu Placebo. Das 95%ige Konfiden- zintervall von -0,38 bis -1,21 und der Mittelwert von -0,80 (SWMD) liegen beim Wirk- samkeitsvergleich von Verum gegen Placebo deutlich im signifikanten Bereich und belegen somit ebenfalls die gute Wirksamkeit einer topischen Therapie mit Mometa- sonfuroat [9] . Eine Aussage, ob eine Anwendung 1x/d oder 2x/d wirksamer ist, ist auf Grund der vorliegenden Studienlage nicht möglich. Studien zum Wirksamkeitsvergleich von Mometason versus andere topische Präparate liegen ebenfalls nicht vor oder erfüll- ten nicht die Einschlusskriterien der Leitlinie. Monotherapie mit topischen Klasse IV Kortikoiden Clobetasol-17-propionat Es erfüllen sechs Studien zur Bewertung von Clobetasol-17-propionat die Ein- schlusskriterien der Leitlinie. Die Dauer bis zum Erreichen des maximalen Therapieerfolges liegt bei einer Anwen- dung von Clobetasol-17-propionat 0,05% 2x/d bei zwei bis drei Wochen, eine deutli- che Besserung zeigt sich bereits nach einer Woche [83, 84] . In den Studien wird nach unterschiedlichen Darreichungsformen unterschieden. Es liegen Studien zu Darreichungsformen als Schaum, Lotion sowie zu Creme vor. Bei einer Anwendung von Clobetasol-17-propionat als Schaum 2x/d erreichten in der Studie von Lebwohl et al. (EG B) 27% der Patienten (n=60) eine deutliche Verbesse- rung oder vollständige Abheilung der Läsionen nach zwei Wochen [84] . Deutlich bes- sere Remissionsraten erzielten Gottlieb et al. (EG A2, n = 139) ebenfalls bei einer Anwendung 2x/d mit 68% der Patienten, die eine vollständige Abheilung der Läsio- nen oder nur noch einen minimalen Restbefund beschrieben [74] . Bei einer Anwendung 2x/d von Clobetasol-17-propionat als Creme zeigten Weston et al. (EG B) eine > 75%ige Abheilung der Läsionen bei 89% der Patienten nach zwei Wochen [88] . Im direkten Vergleich zwischen Clobetasol-17-propionat als Creme bzw. als Lotion gegen Placebo zeigten Decroix et al. (EG A2, n = 222) eine deutliche Ver- besserung oder vollständige Abheilung der Läsionen nach vier Wochen bei 77,9% (Creme), 74,5% (Lotion) sowie 15% (Placebo).
- 39. Seite 39 von184 Eine eindeutige Aussage, ob die Anwendung von Clobetasol-17-propionat in Form von Creme, Lotion oder Schaum wirksamer ist, kann aufgrund der geringen Anzahl der eingeschlossenen Studien nicht gemacht werden. Die systematische Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) erfasst zwei Studien zur Behandlung mit Clobetasol-17-propionat im Vergleich zu Placebo. Das 95%ige Konfidenzintervall von -1,98 bis -1,23 und der Mittelwert von -1,60 (SWMD) liegen beim Wirksamkeitsvergleich von Verum gegen Placebo sehr deutlich im signifikanten Bereich und belegen somit ebenfalls die sehr gute Wirksamkeit einer topischen The- rapie mit Clobetasol-17-propionat [9] . Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit bei Anwendung 1x/d im Vergleich zu 2x/d liegen nicht vor. Daher ist eine evidenzbasierte Aussage, ob eine Anwendung 1x/d oder 2x/d wirksamer ist nicht möglich. Wirksamkeitsvergleich Klasse III versus Klasse IV Kortikoide Es konnte nur eine Studie zum direkten Wirksamkeitsvergleich von Klasse III versus Klasse IV Kortikoiden eingeschlossen werden. Diese Studie von Weston et al. (EG B) mit nur 37 Patienten beschreibt nach zwei Wochen Therapie mit Clobetasol-17- propionat 2x/d eine mindestens 75%ige Verbesserung der Hautläsionen bei 89,4% der Patienten gegenüber 77,8% der Patienten, die mit Betamethasondipropionat be- handelt wurden [88] . Bei der Berechnung auf Grundlage aller der in der Mason-Arbeit (EG A1) berücksich- tigten Studien zu Klasse III versus Klasse IV Kortikoiden ergibt sich im direkten Ver- gleich eine deutliche Überlegenheit der Klasse IV Kortikoide mit einem 95%igen Kon- fidenzintervall von -1,76 bis -1,25 und einem Mittelwert von -1,51 [9] . Wirksamkeitsvergleich topische Kortikoide versus Vitamin D3-Derivate siehe Kapitel Wirksamkeit Calcipotriol Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen mit einer Angabe der Häufigkeiten bedarf einer Differenzierung bzgl. des Ortes der Anwendung, der Wirkstoffstärke des Präparates und der Dauer der Anwendung. Besonders empfindlich sind Gesicht, Genitalregion, Hals und intertriginöse Räume. Hier stehen die Hautatrophien an vorderster Stelle, in den Intertrigenes zusätzlich auch das Risiko von Superinfektionen und im Gesicht das Auslösen von Rosazea und Steroidakne. Mittelempfindlich ist das restliche Integument mit Ausnahme von Hand-, und Fußflä- chen und der behaarten Kopfhaut. Lange Anwendung hochwirksamer Kortikoide kann Atrophien auslösen, während mittelstarke und schwache Kortikoide über einen längeren Zeitraum toleriert werden. An der Kopfhaut, den Hand- und Fußflächen zeigt sich eine geringe Empfindlichkeit. Hier kann monate- und jahrelang auch mit starken Kortikoiden behandelt werden, ohne Atrophien zu verursachen. Je höher die Wirkstärkeklasse, desto höher das Risiko für das Auftreten von uner- wünschten Arzneimittelwirkungen. Wirksamkeit sehr stark: Clobetasol-17-propionat; Wirksamkeit stark: Betamethason-17-valerat, Mometasonfuroat; mäßig stark: Triam- cinolonacetonid, Prednicarbat, Hydrocortisonaceponat; schwach: Hydrocortison, Prednisolon, Hydrocortisonacetat. Um zu einer besseren Abschätzung der Wirkung versus unerwünschter Wirkungen zu kommen, wurde für die acht am häufigsten verordneten Kortikoide der therapeuti-
- 40. Seite 40 von184 sche Index in einer S1 Leitlinie bestimmt. Für Details verweisen wir auf die beste- hende Leitlinie der DDG: „Topische Dermatotherapie mit Glukokortikoiden- Thera- peutischer Index“ unter www.awmf-online.de. Auswahl wesentlicher UAW Auf eine tabellarische Darstellung der UAW nach ihrer Häufigkeit wird auf Grund der oben beschriebenen Variabilität entsprechend der Stärke des Kortikoids und des Anwendungsortes verzichtet. Mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind: Brennen, Juckreiz, Rötung, Bläschen, Follikulitis, Sekundärinfektion, Hypertrichosis, periorale Dermatitis, Hypopigmentierung, Striae, Hautatrophie, Wundheilungsstörun- gen. Bei langandauernder und großflächiger Anwendung ist eine systemische Resorption und adrenale Suppression möglich. Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit Kortikoide sind nicht teratogen. Topisch angewandte Kortikoide entsprechender Wirkstoffstärke können bei großflächiger und langandauernder Anwendung das Wachstum des Foetus reduzieren. Am Ende der Schwangerschaft besteht auch das Risiko einer Nebennierenrindenatrophie des Feten. Topische Kortikoide werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei entsprechender Wirkstoffklasse und Behand- lungsdauer sollte das Stillen unterbrochen werden. Während der Stillperiode sollten nicht unmittelbar die Mamillen behandelt werden, um eine perorale Aufnahme durch den Säugling zu verhindern. Vermeidung / Behandlung von UAW Unerwünschte Langzeitwirkungen wie Hautatrophien oder Teleangiektasien sind nicht reversibel bzw. nicht oder nur schlecht behandelbar. Die Behandlungsstrategie sollte deshalb auf Vermeidung gerichtet sein. Bei der Therapie mit Kortikoiden sollte entsprechend der aktuellen Fachinformation lokalisations- und wirkstoffstärkenge- recht ohne Überschreitung der empfohlenen Maximaldauer behandelt werden. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! keine Relative Gegenanzeigen - Rosacea, periorale Dermatitis - Hautinfektionen durch Bakterien (Tuberkulose, Syphilis), Pilze, Viren (Herpes simplex und zoster, Varizellen) - Impfreaktionen der Haut
- 41. Seite 41 von184 Arzneimittelinteraktionen Keine Anwendungshinweise Maßnahmen vor der Behandlung ! keine Maßnahmen während der Behandlung ! keine Maßnahmen nach der Behandlung ! keine Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung Bei Überdosierung muss das Absetzen des Kortikoids erfolgen. Eine spezifische Be- handlung ist nicht möglich. Praktikabilität (Arzt / Patient) Die topische Anwendung wird vom Patienten gut toleriert. Vom Arzt erfordert die Be- handlung Kenntnis über den möglichen Zeitpunkt des Auftretens potentieller präpa- ratspezifischer unerwünschter Langzeitwirkungen. Ein spezielles Monitoring ist nicht erforderlich. Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit topischen Kortikoiden (Mischkalkulation der 10 meistverordneten Präparate) belaufen sich auf 2,44 € [10] . Monatsmedikamentenkosten: Die Kosten sind relativ niedrig. Geht man von 100 g Creme oder Salbe/Woche aus, ergeben sich z. B. bei Mometasonfuroat monatliche Therapiekosten von 136 €. Besonderheiten Die teilweise recht weit verbreitete Kortisonphobie der Patienten erfordert intensive Beratung und Information des Patienten durch den Arzt. Kombinationstherapie Verwendung von topischen Kortikoiden mit Salicylsäure Es konnten zwei Studien zum direkten Wirksamkeitsvergleich der Therapie mit topi- schen Kortikoiden mit oder ohne Zusatz von 5% Salicylsäure eingeschlossen wer- den. Katz et al. (EG A2) zeigten hierbei bei einer Anwendung von Mometason 2x/d mit Salicylsäure eine gute bis vollständige Abheilung der Läsionen bei 86% der Pati-
- 42. Seite 42 von184 enten (n= 121) gegenüber nur 77% der Patienten (n= 127), die ohne den Zusatz von Salicylsäure behandelt wurden [76] . Koo et al. (EG A2, n = 383) bestätigten die gute Wirksamkeitsverbesserung durch Salicylsäure und zeigten bei 53% der Patienten mit Zusatz, gegenüber nur 36% der Patienten ohne Zusatz von Salicylsäure, eine > 75%ige Besserung der Hautläsionen nach drei Wochen. Der Zusatz von Salicyl- säure scheint somit die Wirksamkeit der topischen Kortikoidtherapie deutlich zu er- höhen [77] . Topische Kortikoide mit anderen systemischen oder topischen Therapien siehe entsprechendes Kapitel Zusammenfassende Beurteilung Von 100 bewerteten Studien erfüllen 20 die Einschlusskriterien der Leitlinie. Bei Anwendung von Kortikoiden der Klasse III (Betamethasondipropionat 2x/d) zei- gen 46 - 56% der Patienten eine deutliche Verbesserung oder ein vollständiges Ab- heilen der Hautläsionen. Bei Therapie mit Kortikoiden der Klasse IV (Clobetasol-17-propionat 2 x/d) zeigt sich in den meisten Studien ein solcher Therapieerfolg bei 68 - 89% der Patienten. Topische Kortikoide zeigen eine gute bis sehr gute Wirksamkeit bei der Behandlung der leichten bis mittelschweren Psoriasis vulgaris (Evidenzniveau 1). Die Kombination mit Salicylsäure führt zu einer Wirkungsverstärkung bei der Thera- pie mit topischen Kortikoiden. Die Kombination mit anderen systemischen oder topischen Therapien führt ebenfalls zu verbesserten Remissionsraten. Gebräuchlich ist vor allem die Kombination mit topischen Vitamin D3-Derivaten. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen gibt es in der Induktionsphase nicht. Beachtet werden muss das Entstehen von typischen unerwünschten Kortikoidwir- kungen wie Hautatrophien oder Teleangiektasien bei langer Anwendung sowie in besonders empfindlichen Arealen. Die Praktikabilität für Arzt und Patient ist gut. Therapieempfehlung Eine Therapie mit topischen Kortikoiden ist bei leichter bis mittel- schwerer Psoriasis vulgaris als Kombinationstherapie mit systemi- schen Therapien oder anderen topischen Therapeutika sehr zu emp- fehlen. !! Die Auswahl der Kortikoidklasse muss an die Kortikoidempfindlich- keit des jeweiligen Hautareals angepasst werden.
- 43. Seite 43 von184 5.4 Steinkohlenteer Wolf-Henning Boehncke, Martin Schlaeger, Tobias Weberschock Tabelle 8: Tabellarische Zusammenfassung Steinkohlenteer Erstzulassung in Deutschland gelisteter Wirkstoff seit 2000 (DAC auf Seite 170), historische Anwendung, verschiedene teerhaltige Externa sind als Arzneimittel zugelassen, An- wendung von Teer als Antipsoriatikum nach Pub- likation von Goeckermann nach 1925 Empfohlene Kontrollparameter nach Langzeitanwendung / Anwendung auf gro- ßen Flächen: ggf. klinische Kontrollen auf mögli- che Karzinomentwicklung der Haut (siehe Text) Empfohlene Initialdosis 5 - 20% Salbenzubereitungen oder Gele zur loka- len Therapie, einige Stunden 1x/d Empfohlene Erhaltungsdosis keine Langzeitanwendung (max. 4 Wochen, DAC 2000) Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 4 - 8 Wochen, bessere Wirksamkeit zu- sammen mit UV-Anwendung Ansprechrate es liegen keine ausreichenden Daten zur Ein- schätzung der Ansprechrate unter Monotherapie vor (EN 4) Wesentliche Gegenanzeigen Schwangerschaft und Stillzeit Wichtige UAW Farbe, Geruch, kanzerogenes Risiko (siehe UAW / Sicherheit), Fototoxizität, die Teil der gewünsch- ten Wirkung ist Wichtige Arzneimittelinteraktionen bei äußerlicher Anwendung nicht bekannt Sonstiges DAC 2000 (auf Seite 170), Gefahrstoffverordnung Anhang 4 Nr. 13 Einleitung Steinkohlenteer (Tabelle 8) ist ein Destillationsprodukt aus Kohle, mit einer großen Zahl unterschiedlicher Inhaltsstoffe, von denen bislang etwa 400 näher charakteri- siert wurden, darunter auch Benzole, Naphtalin und Phenole [94] . Sein Wirkmecha- nismus bei lokaler Anwendung ist unklar. Steinkohlenteer findet als Antiseptikum und Antipruriginosum Verwendung. In Deutschland sind 63 Fertigpräparate mit dem Wirkstoff Steinkohlenteer verfügbar und für unterschiedliche Indikationen zugelas- sen. 16 Fertigarzneimittel besitzen derzeit die BfArM-Nachzulassung. Gemäß DAC 2000 kann Steinkohlenteer “[...] nur unter sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens gegenüber dem kanzerogenen Risiko und unter Berück- sichtigung risikoärmerer therapeutischer Alternativen bei chronischem Ekzem, Neu- rodermitis, Psoriasis vulgaris und Pityriais simplex capillitii [...]“ eingesetzt werden. Sofern diese Abwägung zugunsten des Einsatzes von Steinkohlenteer ausfällt, er- scheint der Einsatz teerhaltiger Fertigarzneimittel vertretbar. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass Apotheker es ablehnen, teerhaltige Rezepturen anzufertigen. Wirkmechanismus
- 44. Seite 44 von184 Bestandteile des Steinkohlenteers werden perkutan resorbiert und sind auch nach Entfernung des Präparates von der Haut wirksam. Sie sind fettlöslich, werden verstoffwechselt und renal ausgeschieden. Es wird diskutiert, ob die an körpereigene Proteine gebundenen Phenole und Benzpyrene, auch bei der Ausscheidung z. B. an den Harnwegen Karzinome hervorrufen können. Steinkohlenteer erhöht die Effektivität nachfolgender UV-Bestrahlung. Eine therapeu- tisch wirksame UV-Dosis bewirkt dort ein leichtes fototoxisches Erythem. Die Basis der beobachteten antipsoriatischen Wirkung ist unklar. Es werden antiproliferative Effekte und eine antiinflammatorische Wirkung der Bestandteile des Steinkohlenteers diskutiert [94] . Dosierung und Dosierungsschema Die Anwendung bei der Psoriasis vulgaris erfolgt in Salbenzubereitungen mit wech- selnder Dosierung, in den eingeschlossenen Studien mit einer 5%igen Wirkstoffkon- zentration. Nach Anwendung von Steinkohlenteer ist die behandelte Haut verstärkt fotosensibel. Die Behandlung geschieht in Anlehnung an das sogenannte Goecker- mann-Schema nach ein- bis mehrstündiger Applikation von teerhaltigen Externa se- quentiell oder nach deren Entfernung mit anschließender UVB-Applikation. Die UVB-Dosis sollte zur optimalen Wirksamkeit suberythematös sein. Das Erythem kann zur Steuerung der Dosissteigerung dienen. Eine Erhaltungstherapie oder Langzeitbehandlung nach diesem Schema wird nicht empfohlen. Wirksamkeit Insgesamt erfüllen vier Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden drei mit dem Evidenzgrad B [95-97] und eine mit dem Evidenzgrad C [98] bewertet. Da bezüglich einer Monotherapie mit Steinkohlenteer Wirksamkeitsdaten von nur einer Studie minderer Qualität (Frost et al., EG C) vorliegen, ergibt sich folglich ein Evidenzniveau 4. Mason et al. (EG A1) erfassten in ihrer Übersichtsarbeit zur topischen Therapie der Psoriasis vulgaris mit Steinkohlenteer eine Studie [9] . Bei einem Mittelwert von -0,48 zeigte sich eine Überlegenheit der Therapie mit Steinkohlenteer gegenüber Placebo, wobei diese jedoch bei einem 95%igen Konfidenzintervall von -1,14 bis 0,19 statis- tisch nicht signifikant war. Im Vergleich (head to head trial) der Wirksamkeit von Steinkohlenteer zu Calcipotriol zeigte sich bei einem Konfidenzintervall von -1,36 bis -0,46 bei einem Mittelwert (SWMD) von -0,91 eine statistisch signifikante Überlegenheit von Calcipotriol gegen- über den untersuchten Anwendungen mit Steinkohlenteer [9] . Die Kombination mit anschließender UVB-Bestrahlung in Abwandlung des Goecker- mann-Schemas zur Induktionstherapie wird unterschiedlich beurteilt. In der Studie von Besito und Kechijian (EG B) zeigte die Anwendung von 5%iger Steinkohlenteersalbe 2x/d gegen die Salbengrundlage im Halbseitenvergleich mit anschließender UVB-Bestrahlung identische Ergebnisse an den Plaques beider Sei- ten: 2 von 17 Patienten hatten eine Rückbildung von 90% nach 17 bzw. 54 Tagen. 7 von 17 wiesen eine 75%ige Rückbildung nach 14 (maximal 22) Tagen auf [95] . In einer weiteren Studie verglichen Diette et al. (EG B) 12 stationäre Patienten, die nach einer einstündigen Anwendung von 5% Steinkohlenteervaseline nach Abwa- schen 6x/Woche mit UVB bestrahlt wurden, mit 13 ambulanten Patienten, die 3x/Woche unter Steinkohlenteergel synchron bestrahlt wurden. Die ambulanten Pati-
- 45. Seite 45 von184 enten zeigten nach 26,3 (± 5,9) Behandlungen Erscheinungsfreiheit bei 10 von 13, eine 75%ige Besserung des Hautbefundes bei 12 von 13 Patienten. Bei den statio- när behandelten Patienten hatten 6 von 10 eine völlige, 7 von 10 eine über 75%ige Besserung nach 21 (± 4,4) Behandlungen. Beide Gruppen wurden nach der UVB- Bestrahlung zusätzlich halbseitig mit UVA bis zur Irritation bestrahlt [96] . Dies ergab keine Effektivitätssteigerung. Bei 25 stationären Patienten wurde von LeVine und Parrish (EG B) im Halbseiten- vergleich in kleinen Gruppen die Anwendung von 5% Steinkohlenteervaseline 5x/Woche gegen Fluocinonidsalbe und im Vergleich zur Grundlage bei anschließen- der täglicher UVB-Bestrahlung an der Erythemgrenze untersucht [97] . Erscheinungs- freiheit von psoriatischen Plaques wurde bei allen Modalitäten nach 18 bis 20 Be- handlungen erreicht. Fluocinolon zusätzlich zu Steinkohlenteer oder Vaseline bewirk- te eine raschere Rückbildung der Plaques bei den ersten fünf bis zehn Behandlun- gen. Ebenfalls im Halbseitenvergleich wurde von Frost et al. (EG C) die Wirkung unter- schiedlicher UV-Dosen alleine, in der zweiten Gruppe niedrigdosiertes UVB mit Steinkohlenteer-Gel gegen Gel ohne Bestrahlung und in der dritten Gruppe UVB ge- gen die wirkstofffreie Gelgrundlage mit Bestrahlung verglichen [98] . Die suberythrodermatische UV-Bestrahlung in Kombination mit Steinkohlenteer-Gel besserte den Symptomindex bei den 6 Patienten um 81,5% (72,2 - 91,6%), die e- rythemwirksame Hochdosis um 74,0% (60,6 - 86,6%). UV alleine besserte um 70,6% (53,0 - 81,6%), UV mit Teer-Gel um 70,1% (56,3 - 80,6%) bei jeweils drei Patienten. Steinkohlenteer-Gel alleine reduzierte die Symptome um 48,5% (43,0-59,1%), UV mit der Gelgrundlage um 53,8 (43,3-60,0%). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Subjektiv wird die Anwendung von Steinkohlenteer für den Patienten durch die schwarzbraune dauerhaft verbleibende Verfärbung der Kleidung und den auch bei Fertigpräparaten deutlich wahrnehmbaren Teergeruch beeinträchtigt. Tabelle 9: Auswahl wesentlicher UAW Sehr häufig Farbe, Geruch Häufig Fotosensibilisierung Gelegentlich - Selten - Sehr selten - Langzeitsicherheit Eine kanzerogene Wirkung von Steinkohlenteer ist in Tierexperimenten nachgewie- sen worden. Beim Menschen ist ein solcher Zusammenhang nur beim Plattene- pithelkarzinom des Skrotums [99, 100] , nicht jedoch bei therapeutischer Anwendung an der Haut beschrieben worden. Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit Bei Schwangerschaft und Stillzeit sind Steinkohlenteerprodukte kontraindiziert. Vermeidung / Behandlung von UAW Wegen der Kombination mit UV-Behandlungen kann es zu einer Dermatitis solaris kommen. Zur Vermeidung und Behandlung: siehe Kapitel Fototherapie.
- 46. Seite 46 von184 Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! Schwangerschaft und Stillzeit ! Xeroderma pigmentosum, dysplastisches Naevuszellnaevus-Syndrom, Basalzellnaevus-Syndrom Relative Gegenanzeigen - gleichzeitige starke UV-Exposition, Insolation - Karzinomanamnese Arzneimittelinteraktionen Im Rahmen der topischen Applikation von Steinkohlenteer sind Arzneimittelinterakti- onen nicht relevant. Da Steinkohlenteer per se fotosensibilisierend wirkt, sind ggf. additive Wirkungen bei gleichzeitiger Einnahme weiterer fotosensibilisierender sys- temischer Arzneimittel zu berücksichtigen (siehe Kapitel Fototherapie). Anwendungshinweise Maßnahmen vor der Behandlung ! Aufklärung über die diskutierte mögliche kanzerogene Wirkung ! die Patienten müssen über die fotosensibilisierende Wirkung von Steinkohlenteer aufgeklärt werden Maßnahmen während der Behandlung ! keine übermäßige UV-Exposition ! keine gleichzeitige Anwendung fotosensibilisierender Substanzen Maßnahmen nach der Behandlung ! je nach Umfang und Dauer der Anwendung können auch längerfristige Nachun- tersuchungen der Haut sinnvoll sein Praktikabilität (Arzt / Patient) Die Anwendung von Steinkohlenteer ist insbesondere durch die Kanzerogenität von Steinkohlenteer limitiert. Darüber hinaus wird die Akzeptanz bei den Patienten durch Farbe und Geruch der Produkte eingeschränkt. Sofern eine kombinierte Anwendung mit Fototherapien erfolgt, treffen die in Kapitel 6 Fototherapie genannten Erwägun- gen auch auf diese Modalitäten zu.
- 47. Seite 47 von184 Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Steinkohlenteer (Linola Teer) belaufen sich auf 3,51 € [10] . Steinkohlenteerhaltige Fertigpräparate entspre- chen in ihren Kosten den therapeutischen Alternativen. Mit Rezepturen lässt sich ca. die Hälfte des Preises einsparen. Bei gleichzeitiger Fototherapie steigen die Therapiekosten entsprechend. Kombinationstherapie Die geschilderten Studienergebnisse dokumentieren eine gute Effektivität der topi- schen Behandlung mit Steinkohlenteer in Kombination mit UVB-Fototherapie (Be- schreibung der Wirksamkeit, siehe oben). Zu beachten ist, dass Teer und UV-Licht als Ko-Karzinogene gelten. Zusammenfassende Beurteilung Von 19 bewerteten Studien erfüllen vier die Einschlusskriterien der Leitlinie. Da aber nur eine Studie zur Monotherapie bewertet wurde (mit 3 Patienten) kann keine ein- deutige Aussage zur Wirksamkeit der Monotherapie gemacht werden (Evidenzniveau 4). Steinkohlenteer ist in klinischen Studien in Kombination mit Fototherapie eingesetzt worden. Bei der Kombinationstherapie mit UV-Licht werden in den Studien nach 15 bis 20 Anwendungen bei 45 - 80% der Behandelten eine Reduktion des PASI-Wertes um mindestens 75% erreicht.* Allerdings ist der zusätzliche Effekt von Steinkohlenteer bei einer Kombinationstherapie mit UV gegenüber einer UV-Therapie alleine nicht belegt. Die Akzeptanz von Steinkohlenteer ist wegen seiner Farbe und seines Geruches ge- ring. Magistrale Zubereitungen können einen Preisvorteil gegenüber vergleichbaren Fer- tigprodukten haben. * [95, 101] Therapieempfehlung Die Wirksamkeit der Therapie mit Steinkohlenteer bei Psoriasis vul- garis ist weder als Monotherapie noch als Kombinationstherapie belegt. Daher wird die Anwendung von Steinkohlenteer für diese Indikation nicht empfohlen. ## Angesichts risikoärmerer und praktikablerer Therapiealternativen ist eine Monotherapie der Psoriasis vulgaris mit Steinkohlenteer heute obsolet. Nur unter sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens und unter Berücksichtigung risikoärmerer therapeutischer Alternativen
- 48. Seite 48 von184 kann Steinkohlenteer in Kombination mit UVB ggf. ausnahmsweise zur Anwendung bei ansonsten therapierefraktärer Psoriasis vulgaris eingesetzt werden.
- 49. Seite 49 von184 5.5 Tazaroten Markus Friedrich, Michael Sebastian Tabelle 10: Tabellarische Zusammenfassung Tazaroten Erstzulassung in Deutschland 1997 (Psoriasis vulgaris) Empfohlene Kontrollparameter Entstehen von Hautirritationen prüfen Empfohlene Initialdosis beginnend 1x/d abends Tazaroten-Gel 0,05% für ca. 1 - 2 Wochen Empfohlene Erhaltungsdosis ggf. nach 1-2 Wochen mit Tazaroten-Gel 0,1% fortfahren Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 1-2 Wochen Ansprechrate nach 12 Wochen Therapie mit 0,1 % Tazaroten- creme bei ca. der Hälfte der Patienten eine Be- fundbesserung um mindestens 50% (EN 2) Wesentliche Gegenanzeigen Schwangerschaft, Stillzeit Wichtige UAW Pruritus, Hautbrennen, Erythem, Irritation Wichtige Arzneimittelinteraktionen gleichzeitige Anwendung von Präparaten mit irri- tierender und stark austrocknender Wirkung mei- den Sonstiges - Einleitung Tazaroten (Tabelle 11) ist seit 1997 als Tazaroten-Gel 0,05% und 0,1% in Deutsch- land zur Behandlung der leichten bis mittelschweren Psoriasis vulgaris zugelassen. Es ist ein potentes Aretinoid der 3. Generation. Die Wirkung tritt rasch nach Behand- lungsbeginn ein und hält bis 12 Wochen nach Therapieende an. Wirkmechanismus Tazaroten wird in der Haut durch Esterasen zum aktiven Metaboliten, der Tazaroten- säure hydrolisiert. Diese bindet an die nukleären Retinsäurerezeptoren RAR-β und RAR-γ und wirkt so auf die epidermale Proliferation und Differenzierung. Der genaue Mechanismus der antipsoriatischen Wirksamkeit ist jedoch noch nicht vollständig be- kannt. Unter der Therapie kommt es zu einer verminderten Expression von Entzün- dungsmediatoren in der Epidermis und Dermis. Die Wirkung von Tazaroten könnte somit zum einen auf einer Entzündungshemmung zum anderen auf einer Verminde- rung der epidermalen Proliferation beruhen. Die systemische Absorption von Tazaroten nach nicht-okklusiver topischer Applikati- on beträgt weniger als 1%. Es kommt nicht zu einer Speicherung im Fettgewebe. Im Vergleich zum Etretinat ist Tazaroten 1000-mal weniger lipophil. Es wird zu Sulfoxid und anderen polaren Metaboliten metabolisiert, die schnell aus dem Körper eliminiert werden. Die Halbwertzeit beträgt 18h. Tierexperimente ergaben keine erhöhte Muta- genität oder Teratogenität. Dosierung und Dosierungsschema Tazaroten ist zur Behandlung der leichten bis mittelschweren Psoriasis vulgaris ge- eignet. Wegen einer möglichen Hautreizung beginnt man zunächst mit der geringe-
- 50. Seite 50 von184 ren Konzentration (0,05%). Wird dies gut vertragen oder ist die klinische Wirksamkeit unzureichend kann nach ungefähr 1 - 2 Wochen auf die höhere Dosis (0,1%) ge- wechselt werden. Das Präparat sollte 1x/d abends als dünner Film exakt auf die be- troffenen Hautstellen (nicht mehr als 10% der Körperoberfläche) aufgetragen wer- den, wobei die Applikation auf gesunde Haut und Hautfalten aufgrund der möglichen irritierenden Wirkung zu vermeiden ist. Wirksamkeit Insgesamt erfüllen sechs Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden bezüglich einer Monotherapie zwei Studien mit dem Evidenzgrad A2 [102, 103] und zwei mit dem Evidenzgrad B [104-107] bewertet. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 2. Bezüglich einer Kombinationstherapie wurden eine Studie mit dem Evidenzgrad A2 sowie vier Studien mit dem Evidenzgrad B beurteilt. Weinstein et al. (EG A2) verglichen in einer Studie die Wirksamkeit von Tazaroten Creme 0,05% und 0,1% gegenüber Placebo. Dabei zeigten 58,8% der Patienten, die mit 0,1% Creme und 47,6% der Patienten, die mit 0,05% Creme behandelt wurden eine > 50%ige Besserung der Läsionen nach 12 Wochen. In der Placebogruppe wa- ren dies 26,2% der Patienten [102] . Aufgrund der hautirritierenden unerwünschten Wirkung wird Tazaroten häufig mit lokalen Kortikoiden kombiniert. Als günstig erwiesen sich hier Kombinationen mit Klasse III-Kortikoiden wie Mometasonfuroat. Wurde Tazaroten abends und das Kor- tikosteroid morgens aufgetragen, war die Ansprechrate höher, das Ausmaß uner- wünschter Arzneimittelwirkungen geringer und die Remissionsphase länger [106] . Green und Sadoff (EG B) verglichen in einer Studie verschiedene Kombinationen von Tazaroten und topischen Kortikoiden in einem Behandlungszeitraum von 12 Wo- chen. Die besten Ergebnisse zeigten sich bei den Kombinationen mit Betamethaso- dipropionat-Creme (78% der Patienten hatten eine 50%ige Besserung) und Mo- methason (66% der Patienten hatten eine 50%ige Besserung), wohingegen eine Therapie mit Tazaroten 0,1% als Monotherapie nur bei 35% der Patienten eine min- destens 50%ige Besserung zeigte [104] . Bei der Studie von Lebwohl et al. (EG B) zeigten 83% der Patienten eine fast voll- ständige Abheilung nach 12 Wochen, wenn sie morgens Tazaroten 0,1% in Kombi- nation mit Mometason 0,1% und abends noch einmal Tazaroten 0,1% auftrugen [106] . Gollnick und Menter (EG A2) untersuchten unterschiedliche Klassen von Kortikoiden und zeigten eine 50%ige Besserung des Hautbefundes bei Kombination von Tazaro- ten mit schwach wirksamen Kortikoiden bei 81% der Patienten, mit mittelstark wir- kenden Kortikoiden bei 91% und mit stark wirksamen Kortikoiden bei 95% [103] . Die ebenfalls eingeschlossene systematische Übersichtsarbeit von Mason et. al. (EG A1) über topische Substanzen zeigte in der Metaanalyse, dass die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Tazaroten gegenüber Placebo (SWMD) mit -0,77, 95% Cl: -1,01 bis -0,53 (eine Studie) mit der Wirksamkeit von Calcipotriol (SWMD) mit -0,74, 95% CI: -0,93 bis -0,55 (zehn Studien) vergleichbar ist [9] . Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Häufig führt die topische Anwendung von Tazaroten zu dosisabhängigen Hautirritati- onen. In den Studien wird häufig über Juckreiz, Brennen und Rötung an den Applika- tionsorten berichtet. Über fototoxische / fotoallergische Reaktionen wurde nicht be- richtet.
- 51. Seite 51 von184 Typische unerwünschte Arzneimittelwirkungen der oralen Retinoide treten bei topi- scher Anwendung nicht auf. Auch nach einjähriger Applikation waren keine radiolo- gisch sichtbaren Knochenveränderungen nachweisbar. Tabelle 11: Auswahl wesentlicher UAW Sehr häufig Pruitus (20 - 25%), Erythem und Irritationen (10 - 20%) Häufig Hautbrennen, Verschlechterung der Psoriasis vulgaris (5 - 10%), entzündete und trockene Haut (1 - 3%) Gelegentlich Desquamation, durch Reizung bedingte Kontaktdermatitis, Stechen Selten - Sehr selten - Langzeitsicherheit Die Unbedenklichkeit einer täglichen topischen Applikation von Tazaroten-Gel wurde an Maus, Ratte und Minischwein über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr unter- sucht. Dabei wurden vor allem reversible Hautirritationen beobachtet. Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit Die Unbedenklichkeit einer Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht gesi- chert. Teratogene und embryotoxische Wirkungen wurden nach oraler Gabe bei Rat- ten und Kaninchen beobachtet. In Studien zur topischen Anwendung wurden wäh- rend der Embryonalentwicklung Skelettveränderungen sowie vermindertes Gewicht der Nachkommen bei der Geburt und am Ende der Laktationsperiode festgestellt. Tierversuche weisen darauf hin, dass Tazaroten oder sein aktiver Metabolit in die Muttermilch übergehen und die Plazentaschranke passieren können. Mit Tazaroten durchgeführte in vitro- und in vivo-Studien gaben keinerlei Hinweise auf ein mutage- nes Potential. Vermeidung / Behandlung von UAW Es sollte eine langsame Dosissteigerung, wie oben beschrieben durchgeführt werden und darauf geachtet werden, dass nicht erkrankte Hautareale von der Behandlung ausgespart bleiben. Behandlung von UAW: siehe auch Maßnahmen bei Überdosie- rung. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! Schwangerschaft und Stillzeit Relative Gegenanzeigen - Personen unter 18 Jahren - Aufgrund fehlender klinischer Erfahrung keine Anwendung bei Psoriasis pustulo- sa, exfoliativa, im intertriginösen Bereichen, im Gesicht und am behaartem Kopf - Anwendung auf mehr als 10% der Körperoberfläche, es liegen nur begrenzte Er- fahrungen zur Anwendung auf bis zu 20% der Körperoberfläche vor
- 52. Seite 52 von184 Arzneimittelinteraktionen Die gleichzeitige Anwendung von Präparaten mit irritierender und stark austrocknen- der Wirkung (sowohl Arzneimittel als auch Kosmetika) sollte vermieden werden. Anwendungshinweise Maßnahmen vor der Behandlung ! keine Maßnahmen während der Behandlung ! der Patient sollte angehalten werden, sich während der Behandlung nicht über- mäßig UV-Licht auszusetzen und ggf. Lichtschutz aufzutragen Maßnahmen nach der Behandlung ! keine Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung Eine übermäßige Anwendung von Tazaroten-Gel kann zu starker Rötung, Schup- pung oder lokalen Beschwerden der Haut führen. In diesem Falle ist das Präparat abzusetzen und lokale antientzündliche Behandlung, wie z. B. eine topische Kortikoi- dapplikation einzuleiten. Praktikabilität (Arzt / Patient) Die topische Anwendung von Tazaroten ist für den Patienten und für den Arzt un- problematisch. Eine besondere Betreuung des Patienten ist bis auf die Sicherstellung der Anwendung der optimalen Konzentration sowie die Vermeidung von Hautreizun- gen an gesunder Haut nicht notwendig. Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Tazaroten (Zorac® ) be- laufen sich auf 4,61 € [10] . Die Medikamentenkosten betragen für eine 15 g Packung 0,1% Tazaroten Gel 22,70 € (Stand Juli 2005). Das Präparat steht in Packungsgrößen von 15 g und 60 g zur Verfügung. Es besteht nur ein geringer Preisunterschied zwischen der 0,05%- und der 0,1%-Formulierung. Besonderheiten Keine Kombinationstherapie
- 53. Seite 53 von184 Die Kombination mit topischen Kortikoiden erscheint vor allem im Hinblick auf die oftmals entstehenden Hautirritationen sinnvoll und erhöht zudem die Effektivität der Therapie, vgl. Abschnitt Wirksamkeit. Für Kombinationen von topischen Retinoiden mit systemischen Therapien: siehe ggf. jeweiliges Kapitel systemische Therapie. Zusammenfassende Beurteilung Von neun bewerteten Studien erfüllen sechs die Einschlusskriterien der Leitlinie. Bei einer Therapie mit Tazaroten erreichen bei einer Dosierung von 0,1%, 1x/d ca. 50% der Patienten eine mindestens 50%ige Verbesserung der Hautläsionen nach ca. 12 Wochen (Evidenzniveau 2). Eine Optimierung des Therapieerfolges sowie eine Reduktion der häufig entstehen- den Hautirritationen zeigen sich bei einer Kombination von Tazaroten mit topischen Kortikoiden. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen bestehen nicht. Es sollte je- doch der Kontakt mit gesunder Haut zur Vermeidung von Hautirritationen vermieden werden. Therapieempfehlung Die topische Anwendung von Tazaroten ist in der Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis vulgaris zu empfehlen. ! Eine Anwendung von Tazaroten am Abend in Kombination mit ei- nem Kortikoid am Morgen wird aufgrund der Reduktion der mögli- chen Hautirritationen und der besseren Wirksamkeit als Kombinati- onstherapie empfohlen. !
- 54. Seite 54 von184 5.6 Vitamin D3 und Analoga Kristian Reich, Thomas Rosenbach, Johannes Mohr Hinweis: Zur Vereinfachung wird in der Leitlinie der verkürzte Ausdruck Vitamin D3 - Derivate verwendet, eine tabellarische Zusammenfassung gibt Tabelle 12. Tabelle 12: Tabellarische Zusammenfassung Vitamin D3 und Analoga Erstzulassung in Deutschland Calcipotriol Tacalcitol Calcitriol Calcipotriol / Betamethason 1992 (Psoriasis vulgaris) 1994 (Psoriasis vulgaris) 1999 (Psoriasis vulgaris) 2002 (Psoriasis vulgaris) Empfohlene Kontrollparameter Entstehen von Hautirritationen prüfen Empfohlene Initialdosis Calcipotriol: 1 - 2 x/d auf betroffene Hautstellen, maximal 30% der Körperoberfläche Tacalcitol: 1 x/d auf betroffene Hautstellen, ma- ximal 20% der Körperoberfläche Calcitriol: 2 x/d auf betroffene Hautstellen, maxi- mal 35% der Körperoberfläche Empfohlene Erhaltungsdosis Calcipotriol: 1 - 2 x/d, bis zu 100 g/Woche bis zu einem Jahr Tacalcitol: 1 x/d über acht Wochen hinaus bis zu 18 Monaten maximal 15% der Körperoberfläche mit bis zu 3,5 g/d Calcitriol: keine ausreichenden Erfahrungen über eine Anwendung von mehr als sechs Wochen Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten Nach 1 - 2 Wochen Ansprechrate 30 - 50% der Patienten deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Läsionen nach 4 - 6 Wochen (EN 1) Wesentliche Gegenanzeigen Erkrankungen mit Veränderungen des Kalzium- stoffwechsels, schwere Leber- und Nierenerkran- kungen Wichtige UAW Hautirritation (Rötung, Juckreiz, Brennen) Wichtige Arzneimittelinteraktionen Medikamente, die den Kalziumspiegel erhöhen (z. B. Thiazid-Diuretika), keine gleichzeitige An- wendung mit salizylathaltigen topischen Präpara- ten (Inaktivierung) Sonstiges - Einleitung 1992 wurde das erste Vitamin D3-Analogon Calcipotriol (Psorcutan® , Daivonex® ), später Tacalcitol (Curatoderm® ) und das natürliche Vitamin D3 Calcitriol (Silkis® ) zur topischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Psoriasis vulgaris zugelassen. Calcipotriol steht inzwischen in einer Creme- und in einer Salbengrundlage und auch als Lösung zur Verfügung, Tacalcitol ist als Salbe und als Lotion (Emulsion), Calcitri- ol als Salbe erhältlich. 2002 erfolgte die Zulassung des fixen Kombinationspräparates Calcipotriol / Betamethason (Daivobet® , Psorcutan® Beta) zur Initialbehandlung einer Psoriasis vulgaris.
- 55. Seite 55 von184 Wirkmechanismus Die Wirkung von 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3) und seiner synthetischen Analoga wird über den Vitamin D-Rezeptor vermittelt, der zur Superfamilie nukleärer Rezeptoren, wie die für Retinoide, Thyroid-, und Steroidhormone, gehört. Die Rezep- toren, die auch untereinander interagieren und in fast allen Zellen der Haut vorkom- men, binden nach Aktivierung durch den Liganden an regulatorische Abschnitte der DNA und beeinflussen die Expression von Zielgenen. Vitamin D3-Derivate unterdrü- cken die Produktion pro-entzündlicher Zytokine, die im psoriatischen Entzündungs- prozess eine Rolle spielen, wie z. B. Interleukin (IL)-8, und induzieren die Bildung anti-entzündlich wirkender Zytokine wie IL-4 und IL-10 [108] . Außerdem interferiert die Vitamin D3-Signaltransduktion mit anderen Transkriptionsfaktoren wie NFAT und NF kappa B [109] , die als wichtig für die vermehrte Bildung von Entzündungsmediatoren bei der Psoriasis vulgaris angesehen werden. Daneben bestehen auch nicht- genomische Wirkungen des Vitamin D3 ohne Vermittlung der Rezeptoren. Ein Hauptteil der antipsoriatischen Wirkung dürfte darin liegen, dass die Keratinozy- tenproliferation inhibiert und der Grad der Differenzierung erhöht wird. Daneben zei- gen sich auch immunmodulatorische Effekte auf T-Lymphozyten, Langerhans Zellen und Monozyten. Die perkutane Resorption bei Menschen mit Psoriasis liegt bei Calcipotriol und Ta- calcitol unter 1%. Nach intravenöser Gabe von Calcipotriol liegt die Eliminations- halbwertzeit bei vier Minuten. Dosierung und Dosierungsschema Calcipotriol wird zu Beginn 2 x/d, dann 1 - 2 x/d, Tacalcitol 1x/d und Calcitriol 2x/d dünn auf die erkrankten Hautstellen aufgetragen. Bei Calcipotriol soll längerfristig bei täglicher Anwendung nicht mehr als 15 g, wöchentlich nicht mehr als 100 g Creme oder Salbe auf maximal ca. 30% der Körperoberfläche aufgetragen werden. Für Ta- calcitol gilt als tägliche Höchstmenge 10 g auf ca. 15 bis 20% der Körperoberfläche, für Calcitriol 30 g Salbe täglich auf bis zu 35% der Körperoberfläche. Die Langzeittherapie mit Calcipotriol soll bevorzugt als intermittierende Therapie mit den oben genannten Beschränkungen über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr erfolgen. Bei der Anwendung von Tacalcitol über acht Wochen hinaus bis zu 18 Mo- naten sollen maximal 15% der Körperoberfläche mit bis zu 3,5 g/d behandelt werden. Für Calcitriol liegen noch keine ausreichenden Erfahrungen über eine Anwendung von mehr als sechs Wochen vor. In den ersten Wochen kann eine zusätzliche Therapie mit topischen Kortikoiden übli- cherweise der Wirkstoffklassen II und III 1 - 2 x/d das klinische Ansprechen be- schleunigen. Die fixe Kombination von Calcipotriol und dem Klasse III-Kortikoid Be- tamethasondipropionat (Daivobet® , Psorcutan® Beta) sollte 1x/d über bis zu vier Wo- chen erfolgen. Wirksamkeit Insgesamt erfüllen elf Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden be- züglich einer Monotherapie mit Vitamin D3-Derivaten sieben mit dem Evidenzgrad A2 [78-81, 110-112] und drei mit dem Evidenzgrad B [62, 65, 113] bewertet. Zusätzlich wurde die systematische Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) zur Beurteilung der topi- schen Therapien berücksichtigt [9] . Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 1. Bezüglich einer Kombinationstherapie wurden sechs Studien mit dem Evidenzgrad A2 [79-81, 110-112] und eine mit dem Evidenzgrad C [114] beurteilt.
- 56. Seite 56 von184 Calcipotriol Monotherapie Es liegen sieben Studien zur Bewertung von Calcipotriol als Monotherapie vor [65, 79- 81, 110, 111, 113] . Die Dauer bis zum Erreichen des maximalen Therapieerfolges liegt bei einer Anwen- dung von Calcipotriol 0,05 mg/g Salbe 2x/d bei vier bis acht Wochen, eine deutliche Besserung zeigt sich bereits nach ein bis zwei Wochen [111, 113, 115] . Die Wirksamkeit von Calcipotriol wird in allen Studien bestätigt, wobei nach vier Wo- chen Therapie eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Läsio- nen bei 33,4 - 50,7% der Patienten gezeigt werden konnte [79, 110] . Ähnliche Ergebnis- se erzielten Kragballe et al. (EG A2) und Guenther et al. (EG A2) nach acht Wochen bei 40,7 - 58% der Patienten mit einer Behandlung 2x/d [111, 113, 115] . Die systematische Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) erfasste zehn Studien zur Behandlung mit Calcipotriol im Vergleich zu Placebo [9] . Das 95%ige Konfidenzin- tervall von -0,55 bis -0,93 und der Mittelwert von -0,74 (SWMD) liegen beim Wirk- samkeitsvergleich von Verum gegen Placebo deutlich im signifikanten Bereich und belegten somit ebenfalls die gute Wirksamkeit einer topischen Therapie mit Calci- potriol. Die Wirksamkeit einer Anwendung 1x/d gegen 2x/d wird außer in der systematischen Übersichtsarbeit von Mason et al. (EG A1) [9] in keiner der eingeschlossenen Studien direkt untersucht. Bei einer Anwendung 1x/d ohne direkten Vergleichsarm erzielten Kaufmann et al. (EG A2) nach vier Wochen eine deutliche Verbesserung oder voll- ständige Abheilung bei 22,3% der Patienten, was deutlich unter der Spanne von 33,4 - 50,7% bei einer Anwendung 2x/d in den anderen Studien liegt (siehe oben) [81] . In den Berechnungen von Mason et al. (EG A1) bestätigte sich dies in zwei erfassten Studien mit einem Mittelwert von -0,12, wobei bei einem 95%igen Konfidenzintervall von -0,28 bis 0,03 keine deutliche statistische Signifikanz gegeben war [9] . Somit er- scheint die Anwendung 2x/d wirksamer als die Anwendung 1x/d. Es liegen drei Studien [79-81] (EG A2) sowie die Berechnungen der Mason-Arbeit [9] auf Basis von neun Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Calcipotriol im Ver- gleich zu topisch angewandten Klasse III Kortikoiden vor. Im direkten Vergleich er- gab sich unter Therapie mit Klasse III Kortikoiden ein um 10% höherer Anteil der Pa- tienten, die eine deutliche Verbesserung oder totale Abheilung der Läsionen zeigten, als unter Calcipotriol Monotherapie. Die Mason-Arbeit zeigte ebenfalls, bei jedoch fehlender statistischer Signifikanz, einen leichten Vorteil für die Steroid Therapie von 0,06 (SWMD) bei einem 95%igen Konfidenzintervall von -0,12 bis 0,24. Somit kann aufgrund der eingeschlossenen Studien eine bessere Wirksamkeit der topischen Therapie mit Kortikoiden der Klasse III im Vergleich zur Monotherapie mit Calcipotriol angenommen werden. Es konnte nur eine Studie eingeschlossen werden, die die Wirksamkeit von Calci- potriol im Vergleich zu Dithranol beurteilt [65] . In dieser Studie von van de Kerkhof et al. (EG B) zeigten 66% der Patienten eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Läsionen unter Therapie mit Calcipotriol gegenüber 27% der Patienten unter Dithranol-Kurzkontakt-Therapie. In der Arbeit von Mason et al. (EG A1) wurden vier Studien zur Berechnung berücksichtigt, wobei mit einem Mittelwert von -0,53 bei einem 95%igen Konfidenzintervall von -0,72 bis -0,16 eine bessere Wirksamkeit von Calcipotriol gegenüber Dithranoltherapie gezeigt wurde. Es ist jedoch zu berücksich- tigen, dass zwischen den verschiedenen Anwendungsformen der Dithranoltherapie (klassisch oder Kurzkontakt-Therapie) nicht weiter unterschieden wurde. Tacalcitol Monotherapie
- 57. Seite 57 von184 Es erfüllt nur eine Studie zur Bewertung von Tacalcitol die Einschlusskriterien der Leitlinie. Ortonne et al. (EG A2) zeigten hier eine deutliche Verbesserung oder voll- ständige Abheilung bei ca. 18% der Patienten nach vier Wochen und bei ca. 25% der Patienten nach sechs Wochen [112] . Dieser Wert liegt deutlich unter der oben aufge- führten Spanne von 33,4 - 51,7% Therapieerfolgen unter Therapie mit Calcipotriol. In der Mason-Arbeit (EG A1) zeigte eine Berechnung auf Basis einer Studie mit hoher Patientenzahl (n= 287) im direkten Vergleich von Tacalcitol versus Calcipotriol eine statistisch signifikante Überlegenheit von Calcipotriol mit -0,44 (95%iges Konfidenzin- tervall -0,67 bis -0,20) [9] , so dass eine bessere Wirksamkeit einer Monotherapie mit Calcipotriol gegenüber einer Monotherapie mit Tacalcitol angenommen werden kann. Calcitriol Monotherapie Es erfüllen zwei Studien zur Bewertung von Calcitriol die Einschlusskriterien der Leit- linie. Camaras et al. (EG A2) zeigten eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung bei 52% der Patienten nach maximal sechs Wochen Behandlung [78] , Hut- chinson et al. (EG B) zeigten dies bei 32% der Patienten nach acht Wochen Behand- lung [62] . In den Berechnungen in der Mason-Übersichtsarbeit wurde für Calcitriol gegenüber Placebo eine Überlegenheit der Verumtherapie mit einem Wert von -0,64 (SWMD) bei einem 95%igen Konfidenzintervall von -1,10 bis -0,17 für Calcitriol erreicht (drei Studien in der Berechnung unter Ausschluss der sehr stark divergierenden Studien- ergebnisse von Perez et al. [116] ). Im direkten Vergleich von Calcitriol gegen Calci- potriol zeigt sich in einer kleinen Studie (n=12) eine Überlegenheit von Calcipotriol mit einem Wert von -1,11 (95%iges Konfidenzintervall von -2,20 bis -0,20). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit In klinischen Studien wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei ca. 25% der Patienten beobachtet, in der Mehrzahl leichte Missempfindungen an der Applikati- onsstelle. Für die Anwendung unter Zulassungsbedingungen liegt die Rate uner- wünschter Wirkungen bei ca. einer Meldung pro 10.000 Anwendungen (0,01%). Be- sonders bei Anwendung in den intertriginösen Räumen und im Gesichtsbereich kön- nen lokale unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten. Die Lokaltherapie ist aber auch in diesen Bereichen prinzipiell möglich. Generell sind die unerwünschten loka- len Effekte vorübergehender Natur und erfordern meist nur eine kurzzeitige Dosisre- duktion. Bei der Anwendung von Tacalcitol ist seltener mit dem Auftreten von Haut- reizungen zu rechnen als bei Calcipotriol. Bei vorschriftsmäßigem Gebrauch treten keine Störungen des Calcium- Stoffwechsels auf. Erst ein Überschreiten der zulässigen Höchstmengen und Lang- zeitanwendungen mit hohen Dosen können zu erhöhter Kalziumabsorption aus dem Darm, Resorption von Knochensubstanz sowie Harnsteinen und Nierenversagen füh- ren. Für die fixe Kombination mit Betamethason gelten zusätzlich die möglichen un- erwünschten Arzneimittelwirkungen einer lokalen Kortikoidtherapie. Tabelle 13: Auswahl wesentlicher UAW Sehr häufig - Häufig Pruritus, Brennen, Stechen, Erythem Gelegentlich Ekzeme, allergisches Kontaktekzem Selten - Sehr selten transiente Fotosensitivität, transiente Hypo- und Hyperpigmentierungen, Ü- berempfindlichkeitsreaktion, Hyperkalzämie, Hyperkalziurie
- 58. Seite 58 von184 Langzeitsicherheit Bei Langzeitanwendung können sich ebenfalls reversible Irritationen der Haut zei- gen. Nur in Einzelfällen wurden Hyperkalzämien bei Überdosierung beobachtet. Un- terhalb einer Höchstdosis von 100 g Calcipotriol/Woche zeigten sich auch nach 52 Wochen keine signifikanten Effekte auf den Serumkalziumspiegel. Langzeitstudien am Tier liegen nicht vor. Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit Vitamin D3-Derivate sind im Tierversuch nicht teratogen oder embryotoxisch. Da beim Menschen keine Erfahrungen vorliegen, sollte sicherheitshalber keine Anwen- dung stattfinden. Ob die Substanzen in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Auch hier sollte auf eine Anwendung verzichtet werden. Vermeidung / Behandlung von UAW Nicht erkrankte Hautareale sollten nicht behandelt werden. Beim Auftreten von Haut- reizungen sollte die Applikationsfrequenz reduziert werden bzw. eine Therapiepause erfolgen. Bei stärkeren Reizungen kann auch ein topisches Kortikoid verwendet wer- den. In der Initialphase, z. B. den ersten ein bis zwei Wochen, kann auch überlap- pend eine Therapie mit einem topisches Kortikoid oder einer fixen Kombination durchgeführt werden. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! keine Relative Gegenanzeigen - Psoriasis pustulosa und punctata - Erkrankungen mit Störungen des Kalziumstoffwechsels - Behandlung mit Medikamenten, die eine Hyperkalzämie begünstigen - schwere Nieren- und Lebererkrankungen - Behandlung in Schwangerschaft und Stillzeit sollte vermieden werden, da keine Erfahrungen vorliegen Arzneimittelinteraktionen Gleichzeitige Anwendung mit salicylathaltigen Externa führt zur Inaktivierung der Vi- tamin D3-Derivate. Eine zusätzliche Anwendung von Externa mit potentiell irritativer Wirkung sollte nicht erfolgen. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung mit Kalzi- um oder Vitamin D3 sollte der Serumkalziumspiegel regelmäßig kontrolliert werden, ebenso bei Arzneimitteln, die den Kalziumspiegel im Serum erhöhen können, wie z. B. Thiaziddiuretika. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind nicht be- kannt.
- 59. Seite 59 von184 Anwendungshinweise Maßnahmen vor der Behandlung ! keine Maßnahmen während der Behandlung ! kein Auftragen vor einer Lichttherapie, da eine gegenseitige Wirkungsabschwä- chung eintreten kann Maßnahmen nach der Behandlung ! keine Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung Beim Auftreten von Hautirritationen sollte es zur Reduzierung der Anwendung bzw. zum kurzfristigen Therapiestopp kommen. Die Veränderungen sind in der Regel nur gering ausgeprägt und schnell reversibel. Ggf. kann ein topisches Kortikosteroidprä- parat angewendet werden. Im sehr seltenen Fall einer Hyperkalzämie soll die Thera- pie abgebrochen und der Serumspiegel bis zur Normalisierung einmal wöchentlich kontrolliert werden, ggf. verbunden mit weiteren internistischen Maßnahmen. Praktikabilität Die Anwendung ist für den Patienten im Wesentlichen unproblematisch. Eine gewis- se Einschränkung in der Praktikabilität liegt in der relativ hohen Rate an unerwünsch- ten lokalen Arzneimittelwirkungen, die auch noch einige Zeit nach Therapiebeginn auftreten können sowie in den Beschränkungen hinsichtlich der prozentual zu be- handelnden Körperoberfläche und der Gesamtdosis pro Woche. Die nur einmal tägli- che Therapie mit der fixen Kombination Calcipotriol / Betamethason hat eine sehr gute Praktikabilität. Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Calcipotriol (Daivonex® und Psorcutan® ) belaufen sich auf 4,87 € [10] . Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Calcitriol (Silkis® ) belau- fen sich auf 7,17 € [10] . Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Tacalcitol (Curatoderm® ) belaufen sich auf 3,58 € [10] . Die Medikamentenkosten betragen für 120 g Calcipotriol Creme oder Salbe 77,92 €, für 100 g Tacalcitol Salbe 86,63 € und 100 g Calcitriol Salbe 71,69 € (Stand Juli 2005). Medikamentenkosten für drei Monate bzw. pro Woche (Maximaldosis): Berechnet auf die wöchentliche Maximaldosis ergeben sich für die topischen Vitamin D3-Analoga Kosten in Höhe von ungefähr 60 – 130 € pro Woche, bzw. 720 bis 1560 € über drei Monate.
- 60. Seite 60 von184 Monatsmedikamentenkosten: Bei einer typischen Lokaltherapie einer leichten bis mittelschweren Psoriasis vulgaris (< 10% der Körperoberfläche) ergeben sich bei der Behandlung mit Calcipotriol Creme monatliche Kosten von ca. 150 €. Besonderheiten Keine Kombinationstherapie Calcipotriol plus systemische Therapien Vgl. entsprechende Kapitel systemische Therapie Calcipotriol plus Betamethasondipropionat (fixe Kombination) Die fixe Kombination von Calcipotriol mit Betamethason in einer Anwendung von 1 oder 2x/d wurde in sechs Studien mit dem Evidenzgrad A2 untersucht [79-81, 110-112] . Hierbei zeigte sich bei der Anwendung 1x/d eine deutliche Besserung oder vollstän- dige Abheilung der Läsionen bei 55 - 63% der Patienten nach vier bis acht Wochen [81, 110-112] . Bei einer Anwendung 2x/d zeigte sich ein solcher Therapieerfolg bei 68,0 - 76,1% der Patienten nach vier Wochen Therapie [79, 80, 110] . Im Vergleich zur Calci- potriol-Monotherapie mit einem Prozentsatz von 33 - 51% der Patienten mit einer deutlichen Besserung oder Abheilung der Läsionen zeigte die Kombinationstherapie von Calcipotriol mit Betamethason in der Anwendung 1x/d eine starke (Therapieer- folge 55 - 63% der Patienten) und 2x/d eine sehr starke Überlegenheit (Therapieer- folge 68 - 76% der Patienten). In der Mason-Arbeit (EG A1) wurden diese Ergebnisse bestätigt. In den drei, in die Berechnung eingegangenen Studien zeigte sich eine statistisch signifikante Überle- genheit der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie von 0,42 (SWMD, 95%iges Konfidenzintervall 0,12 bis 0,72). Eine Kombination mit topischen Kortikoiden der Klasse III ist gerade zu Beginn der Behandlung sinnvoll, da ein schnellerer Wirkungseintritt erzielt werden kann und gleichzeitig mögliche irritative Hautveränderungen unterdrückt werden. Calcipotriol plus andere topische Präparate Calcipotriol kann mit anderen topischen Therapien kombiniert werden. Zu beachten ist die Gefahr der Wirkungsabschwächung bei gleichzeitiger Anwendung salicylat- haltiger Keratolytika oder Dithranol-Präparationen sowie eine mögliche Steigerung lokal irritierender Effekte bei Kombination mit Vitamin A-Derivaten (Tazaroten). Zusammenfassende Beurteilung Von 39 bewerteten Studien erfüllen elf die Einschlusskriterien der Leitlinie. Die meisten Daten liegen für Calcipotriol vor. Unter einer Behandlung der leichten bis mittelschweren Psoriasis vulgaris mit Vitamin D3-Derivaten zeigen 30 - 50% der Pati- enten eine deutliche Besserung oder vollständige Abheilung der Hautläsionen inner- halb weniger Wochen (Evidenzniveau 1).
- 61. Seite 61 von184 Die Wirksamkeit und Verträglichkeit lässt sich durch die Kombination mit topischen Kortikoiden in der Initialtherapie weiter steigern. In der Behandlung von schwerer erkrankten Patienten zeigt eine topische Therapie mit Vitamin D3-Derivaten synergistische Effekte mit einer UV-Lichttherapie und einer systemischen Therapie mit Ciclosporin. Die Lokaltherapie mit Vitamin D3-Derivaten ist in der Regel gut verträglich und für Arzt und Patient praktikabel, vorübergehende Hautirritationen können die Anwen- dung insbesondere im Gesicht oder den Intertrigines einschränken. Therapieempfehlung Bei der Lokaltherapie, insbesondere der Erhaltungstherapie bei der leichten bis mittelschweren Psoriasis vulgaris sind die Vitamin D3- Derivate Mittel der ersten Wahl. !! Aufgrund der umfangreicheren Studiendaten und der überlegenen Wirksamkeit gilt diese Empfehlung vor allem für Calcipotriol. Wegen des geringeren irritativen Potentials kann die Anwendung von Ta- calcitol in besonders sensiblen Arealen (z. B. Gesicht) empfohlen werden. In den ersten Wochen der Behandlung ist eine Kombination mit to- pischen Kortikoiden auch als fixe Kombination bezüglich Wirksam- keit und Verträglichkeit der Monotherapie überlegen. !! Bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris kann eine Kom- bination topischer Vitamin D3-Derivate mit einer UV-Lichttherapie oder einer Systemtherapie sinnvoll sein.
- 62. Seite 62 von184 6 Fototherapie Wolf-Henning Boehncke, Martin Schlaeger, Tobias Weberschock Tabelle 14: Tabellarische Zusammenfassung Fototherapie Erstzulassung in Deutschland klinische Erfahrung je nach Modalität seit > 50 Jahren Empfohlene Kontrollparameter Regelmäßige Inspektionen des Integumentes (v.a. bzgl. Auftretens einer Dermatitis solaris) Empfohlene Initialdosis individuelle Dosierung nach Hauttyp alternativ: - UVB: 70% der minimalen Erythem-Dosis (MED) - Orale PUVA: 75% der minimalen fototoxi- schen Dosis (MPD) - Bade- / Creme-PUVA: 20 - 30% der mini- malen fototoxischen Dosis (MPD) Empfohlene Erhaltungsdosis Steigerung gemäß Erythembildung Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach ca. 1 - 2 Wochen Ansprechrate bei > 75% der Patienten PASI 75 nach 4 - 6 Wochen (EN 2) Wesentliche Gegenanzeigen Fotodermatosen / fotosensitive Erkrankungen, Malignome der Haut, Immunsuppression nur PUVA: Schwangerschaft und Stillzeit Wichtige UAW Erytheme, Juckreiz, Blasenbildung, Malignome nur orale PUVA: Übelkeit Wichtige Arzneimittelinteraktionen cave: fotosensibilisierende Arzneimittel Sonstiges Kombination mit topischen Präparaten wirkt sy- nergistisch, PUVA darf nicht mit Ciclosporin A kombiniert werden Einleitung Zur Behandlung der Psoriasis vulgaris gelangen verschiedene Spektren des UVB- und UVA-Wellenlängenbereichs zum Einsatz. Fotochemotherapien (Tabelle 14) kombinieren die initiale topische oder systemische Gabe eines Fotosensibilisators mit der nachfolgenden Bestrahlung durch Licht korrespondierender Wellenlänge, i.d.R. UVA. Nachdem ursprünglich überwiegend ein breites UVB-Spektrum mit Licht der Wellen- längen 280 - 320 nm zur Psoriasistherapie eingesetzt worden war, fokussierte sich die Fototherapie seit den 80er Jahren des letzten Jahrhunderts zunehmend auf den Einsatz schmalerer Spektren. In diesem Zusammenhang wurde der Begriff „selektive UV-Therapie (SUP)“ ursprünglich geprägt, um die kombinierte Anwendung mehrerer UV-Komponenten zu beschreiben. Nachfolgend wird der Begriff jedoch in Überein- stimmung mit der Leitlinie Phototherapie (www.awmf-online.de) für den Einsatz poly- chromatische Strahler mit einem Emissionsmaximum zwischen 300 und 320 nm be- nutzt. Die Entwicklung engbandiger UVB-Fluoreszenzröhren mit einem Emissionsgipfel bei 311 nm machte die 311 nm Schmalspektrum-UVB-Therapie möglich. Seit einigen Jahren wird mittlerweile auch der Einsatz von Excimer-Lasern, welche monochromatisches UVB-Licht der Wellenlänge 308 nm emittieren, erprobt.
- 63. Seite 63 von184 Seit den 70er Jahren des letzten Jahrhunderts ist die Fotochemotherapie in Form der kombinierten Anwendung fotosensibilisierender Psoralene mit nachfolgenden Ganz- oder Teilkörperbestrahlungen unter Verwendung von UVA-Licht (320 - 400 nm) wis- senschaftlich begründet. Die Applikation erfolgt als systemische PUVA-Therapie oral oder in Form von Bade- bzw. Creme-PUVA lokal. Wirkmechanismus Fototherapien triggern verschiedene biologische Effekte, welche wahrscheinlich zu den anti-psoriatischen Effekten derselben beitragen. Dazu zählen entzündungshem- mende Effekte wie eine reduzierte Mobilität Antigen-präsentierender Langerhanszel- len, die Hemmung der Aktivierung von T-Lymphozyten und die Induktion des pro- grammierten Zelltodes (Apoptose) aktivierter T-Lymphozyten. Daneben wird die epi- dermale Hyperproliferation durch Wechselwirkungen mit der DNS von Keratinozyten gehemmt. Insbesondere PUVA interferiert auch mit der DNS-Synthese. Schließlich sind anti-angiogenetische Effekte nachweisbar, die ebenfalls therapeutisch relevant sein könnten. Dosis und Dosierungsschema Die Durchführung von Fototherapien setzt eine umfangreiche klinische Erfahrung des Therapeuten voraus. Auf Grund der zahlreichen Variablen ergeben sich vielfältige Therapieschemata. In den Tabellen 15 – 19 werden Beispiel-Schemata für verschie- dene Modalitäten aufgeführt: Tabelle 15: UVB-Fototherapie: Beispiele für die Initialdosis [117] Hauttyp UVB (Breitspektrum) (mJ/cm2 ) UVB 311 nm (mJ/cm2 ) I 20 200 II 30 300 III 50 500 IV 60 600 Tabelle 16: UVB-Fototherapie: Beispiel für ein Dosierungsschema [117] Schritt 1 Bestimmung der MED Ablesung nach 24h Schritt 2 Therapiebeginn Initialdosis nach Hauttyp oder 70% der MED kein Erythem Steigerung um 30% minimales Erythem Steigerung um 20% persistierendes a- symptomatisches E- rythem keine Steigerung Schritt 3 Behandlung 3 - 5x/Woche schmerzhaftes E- rythem Therapiepause bis zum Abklingen der Sym- ptome Schritt 4 Wiederaufnahme der Therapie nach Abklingen der Symptome Reduktion der letzten Dosis um 50%; weitere Steigerung um 10% Tabelle 17: PUVA: gängige Fotosensibilisatoren und deren Dosierung [117] Modalität Fotosensibilisator Dosis bzw. Konzentration Orale PUVA 8-Methoxypsoralen (8- MOP) 5-Methoxypsoralen (5- 0,6 mg/kg KG 1,2 mg/kg KG
- 64. Seite 64 von184 MOP) Bade-PUVA 8-MOP 0,5-1,0 mg/l Creme- PUVA 8-MOP 0,0006-0,005% in Unguentum Cordes mit 30% H2O (DAB9) Tabelle 18: PUVA: Beispiel für eine Initialdosis [117] Hauttyp Orale PUVA (8-MOP) [J/cm2 ] Orale PUVA (5-MOP) [J/cm2 ] Bade-PUVA (1,0 mg/l 8- MOP) [J/cm2 ] I 0,3 0,4 0,2 II 0,5 1,0 0,3 III 0,8 1,5 0,4 IV 1,0 2,0 0,6 Tabelle 19: PUVA, Beispiel für ein Dosierungsschema [117] Modalität Orale PUVA Bade-PUVA Schritt 1 Bestimmen der minimalen foto- toxischen Dosis (MPD) Ablesen nach 72-96h Ablesen nach 96-120h Schritt 2 Therapiebeginn Initialdosis nach Hauttyp oder 75% der MPD nach Hauttyp oder 30% der MPD Behandlung 2 - 4x/Woche kein Erythem, gu- tes Ansprechen Steigerung um 30% maximal zweimal wöchentlich Steigerung um 30% maximal zweimal wöchentlich minimales Erythem keine Steige- rung keine Steige- rung persistierendes asymptomatisches Erythem keine Steige- rung keine Steige- rung Schritt 3 schmerzhaftes Erythem Therapiepause bis zum Abklin- gen Therapiepause bis zum Abklin- gen Schritt 4 Wiederaufnahme der Behandlung nach Abklingen der Symptome Reduktion der letzten Dosis um 50%; weitere Steigerung um 10% Reduktion der letzten Dosis um 50%; weitere Steigerung um 10% Wirksamkeit UVB (Breitspektrum) Für diese Modalität wurden Studien mit Behandlungsfrequenzen von 2 [118] , 3 [119] , 5 [120] bzw. 7 [121] Bestrahlungen/Woche eingeschlossen. Der Anteil der Patienten mit einer ≥ 75%igen Verbesserung lag jeweils bei ca. 75%, wobei die Zeit bis zum Errei- chen dieser Verbesserung mit zunehmender Behandlungsfrequenz von 12 auf 4 Wo- chen abnahm. Abweichend von den genannten Beobachtungen zeigte sich bei drei Bestrahlungen/Woche eine entsprechende Besserung jedoch nur bei 21% der Be- handelten, wobei hier die Evaluation nach acht Wochen stattfand [119] . (Evidenzniveau 3) Selektive UV-Therapie (SUP)
- 65. Seite 65 von184 Hier wurde die Effektivität von drei Bestrahlungen/Woche [122] bzw. täglicher Bestrah- lung [121] untersucht, wobei die niederfrequente Behandlung in 29%, die tägliche The- rapie hingegen bei 86% der Fälle zu einer mindestens 75%igen Besserung führte, letztere binnen vier Wochen. Diese Studie [121] zeigt außerdem im direkten Vergleich eine überlegene Effektivität der SUP- gegenüber der Breitspektrum-UVB-Therapie. (Evidenzniveau 3) UVB 311 nm In den eingeschlossenen Studien wurde die Behandlung entweder zweimal [123, 124] oder viermal/Woche [124, 125] durchgeführt. Erscheinungsfreiheit („clearance“) wurde bei zweimaliger Bestrahlung/Woche in 63% bzw. 75% der Fälle binnen 20 Wochen erreicht. Hinsichtlich der Effektivität der viermaligen Therapie finden sich inkonsisten- te Ergebnisse: Eine Publikation belegt Erscheinungsfreiheit binnen sieben Wochen bei allen Behandelten [125] und somit eine bessere Effektivität, die zweite Publikation dokumentiert mit 60% erscheinungsfreien Patienten eine eher unveränderte Effektivi- tät, jedoch basierend auf einer lediglich 10-wöchigen Behandlungsphase [124] . (Evidenzniveau 2) UVB 308 nm (Excimer-Laser) Aus technischen Gründen lässt der Excimer-Laser lediglich die Bestrahlung einzelner psoriatischer Plaques zu, so dass in den einschlägigen Studien i.d.R. Ziel-Läsionen behandelt werden. In mehreren kleinen [126-128] sowie einer größeren nicht- randomisierten Studie [129] zeigte sich nach mehrwöchiger Therapie ein gutes An- sprechen der behandelten Areale, welches von einer partiellen Remission bei 5 von 7 Patienten [126] bis zum vollständigen Abheilen der Hautläsionen bei allen die 8- wöchige Studie beendenden Patienten reichte [128] . (Evidenzniveau 3) UVA Lediglich eine Studie untersuchte eine konventionelle UVA-Fototherapie mit Licht der Wellenlänge 275 - 380 nm [130] . Im Rahmen dieser Studie wurde bei allen 16 einge- schlossenen Patienten binnen vier Wochen eine vollständige Erscheinungsfreiheit erzielt. (Evidenzniveau 4) PUVA 17 Studien liegen für die orale PUVA-Therapie vor. In einem Fall diente 5-MOP in einer Dosierung von 1,2 mg/kg als Fotosensibilisator, ansonsten 8-MOP in einer Do- sierung von 0,6 mg/kg. Die Behandlungsfrequenz betrug zwei bis vier Bestrahlun- gen/Woche, wobei eine Dosissteigerung entweder in Orientierung an der minimalen fototoxischen Dosis oder gemäß Hauttyp erfolgte. In der Mehrzahl der Studien er- reichten mehr als 90% der Behandelten eine ≥ 75%ige Befundverbesserung, dies galt schon bei lediglich zweimaliger Bestrahlung/Woche [131] . Zwei Studien verglichen direkt eine Dosissteigerung gemäß Hauttyp mit MPD-basierter Dosissteigerung, wo- bei sich in einem Fall ein minimaler Vorteil für die MPD-basierte Methode fand [132] , in der anderen Studie jedoch die Hauttyp-basierte Methode deutlich effektiver abschnitt [131] . In der einzigen vergleichenden Studie zwischen 5-MOP und 8-MOP als Foto- sensibilisator zeigte sich eine Überlegenheit von 8-MOP [133] . (Evidenzniveau 2)
- 66. Seite 66 von184 Drei Studien untersuchen die Effektivität von Bade-PUVA, wobei zwei [134] , drei [135] oder vier [136] Bestrahlungen/Woche erfolgten. Alle drei Studien verglichen dabei die Bade-PUVA mit einer oralen PUVA-Therapie gleicher Behandlungsfrequenz. Über- einstimmend dokumentieren alle Studien eine der oralen Therapie mindestens ver- gleichbare Wirksamkeit. Die niedrigste Rate mit lediglich 64% der Patienten, die min- destens einen um 75% gebesserten Hautbefund zeigten, berichtet die Studie mit dreimaliger Therapie/Woche [135] . In den beiden anderen Studien wird bei allen Be- handelten eine vollständige Abheilung der Hautläsionen dokumentiert, bei zweimali- ger Therapie/Woche binnen zehn [134] , bei viermaliger Therapie/Woche innerhalb von ca. vier Wochen [136] . (Evidenzniveau 2) Bezüglich Creme-PUVA liegt je eine vergleichende Studie mit oraler PUVA [137] und UVB 311 nm [125] vor. Bei der erstgenannten Studie führte eine 3x/Woche durchge- führte Creme-PUVA Therapie bei 88% der Behandelten zur vollständigen Abheilung der Läsionen. Diese Effektivität liegt niedriger als in der mit oraler PUVA behandelten Vergleichsgruppe, bei der jedoch vier Therapien/Woche erfolgten. In der zweiten Studie mit vier Therapien/Woche wird ein vollständiges Abheilen der Läsionen bei allen Behandelten binnen fünf bis sieben Wochen und damit dieselbe Effektivität wie bei der 311 nm-Therapie erzielt. (Evidenzniveau 2) Sonstige Modalitäten Daten zur Wirksamkeit von Psoralen und UVB liegen aus zwei Studien vor, wobei jeweils ein Vergleich mit der klassischen oralen PUVA-Therapie erfolgte. Überein- stimmend zeigte sich eine bessere Effektivität der oralen PUVA gegenüber PUVB, welche in 86% bzw. 84% zu einem vollständigen Abheilen der Läsionen führt, ge- genüber 77% bzw. 63% bei PUVB [123, 138] . Der Zeitraum bis zu diesem Therapieer- folg wird mit 6 - 12 Wochen angegeben. In einer vergleichenden Studie zwischen MOP-Bad und 311 nm UVB-Therapie einer- seits und Salzbad und 311 nm UVB-Therapie andererseits zeigte sich eine vollstän- dige Abheilung bei 38% bzw. 50% der Patienten innerhalb von acht Wochen [139] . Eine Kombination aus oraler PUVA und UVB-Fototherapie führte bei allen Patienten binnen 15 - 18 Behandlungen zu einem vollständigen Abheilen der Läsionen und war damit der oralen PUVA-Monotherapie der Vergleichsgruppe (Abheilung bei 73% der Patienten innerhalb von 20 Bestrahlungen) überlegen [101] . Eine analoge Studie zeig- te keine Effektivitätsunterschiede zwischen diesen Modalitäten. In beiden Fällen kam es bei allen Patienten innerhalb von neun Behandlungen zu einem vollständigen Ab- heilen der Läsionen [140] . Sporadische Publikationen, von denen die meisten fundamentale Kriterien der EBM nicht erfüllen, fokussieren auf zusätzlichen Variablen wie verschiedenen Formen be- gleitender Balneo-, Bade- oder Klimatherapien sowie weiteren begleitenden Interven- tionen. Die eingeschlossenen Studien belegten die Wirkungssteigerung von UVB- und PUVA-Therapien durch eine begleitende meditationsbasierte Streß-Reduktions- Intervention während den Bestrahlungen [141] , die Wirksamkeit einer 8-MOP Therapie mit Sonnenlicht [142] , und einen therapeutischen Effekt von Solarien [143] . (Evidenzniveau 4) Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit
- 67. Seite 67 von184 UVB (Breitspektrum, SUP, 311 nm, 308 nm) Die Publikationen zur UVB-Fototherapie enthalten nur spärliche Angaben bezüglich unerwünschter Wirkungen. Für alle UVB-Modalitäten außer dem Excimer-Laser (308 nm) werden übereinstimmend Erytheme als häufigste unerwünschte Wirkung beschrieben. Die Häufigkeit derselben wird nur vereinzelt genannt und liegt zwischen 33% bei Breitspektrum-UVB 2x/Woche [118] , 65% bei SUP [122] und 73% bei 311 nm Fototherapie [123] . Im Zusammenhang mit dem Einsatz des Excimer-Lasers werden häufiger Symptome im Sinne einer schweren Dermatitis solaris beobachtet. Typische unerwünschte Wir- kungen sind insbesondere Blasenbildung, ein brennendes Gefühl unter der Therapie, sowie Bräunungen bzw. Hyperpigmentierungen [126-128] . PUVA Erytheme, Juckreiz und Übelkeit sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen der oralen PUVA. Wiederum sind in den einschlägigen Studien diese unerwünschten Wirkungen nur unvollständig und nicht durchgehend aufgeführt. In Studien mit ent- sprechenden Hinweisen schwanken die Angaben über die Häufigkeit von Erythemen zwischen 9% [144] und 80% [145] , beides sind Studien mit analogem Therapieschema, nämlich einer Bestrahlung 3x/Woche. Die Mehrzahl der Studien gibt die Häufigkeit von Erythemen in einer Größenordnung von ca. 50% der Patienten an. Lediglich in einer Publikation [146] erscheint Juckreiz mit 83% als häufigste unerwünschte Wir- kung, die sonstigen Angaben schwanken um 25% [145] bis 46% [147] . Übelkeit ist die dritte immer wieder dokumentierte unerwünschte Wirkung mit einer Häufigkeit um 35% [145, 146] . Wiederholt wird Schwindel als relevante unerwünschte Wirkung ge- nannt, jedoch findet sich nur einmal mit 60% eine Häufigkeitsangabe [133] . Eine Korre- lation zwischen Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen und Behandlungsfrequenz ist auf Basis der genannten Studien nicht ersichtlich. Studien zur Bade-PUVA dokumentieren übereinstimmend Erytheme und Juckreiz als häufigste unerwünschte Wirkungen [134-136] . In allen Studien ist ein direkter Vergleich mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen bei gleichfrequenter oraler PUVA möglich, der jeweils deutlich zugunsten der Bade-PUVA ausfällt: Hier treten Erythe- me und Juckreiz deutlich seltener als bei oraler PUVA auf, Übelkeit tritt gar nicht auf. Auch bei der Creme-PUVA sind Erytheme die häufigste unerwünschte Wirkung [125, 137] , treten jedoch mit ca. 5% eher selten auf [125] . Daneben wird über Blasenbildung berichtet [125, 137] . Sonstige Modalitäten Die orale PUVA zeigte sich in zwei vergleichenden Studien gegenüber der PUVB als nebenwirkungsärmere Therapie, was sich in niedrigeren Raten von Schwindel und Übelkeit [138] sowie Erythemen [123] niederschlägt. Die Kombination von MOP-Bad und 311 nm Fototherapie sowie Salzbad und 311 nm Fototherapie führte bei jeweils 10% der Behandelten zu Erythemen mit Blasen [139] . Langzeit-Sicherheit (vgl. Hölzle E et al.) [117] Aufgrund der Einschlusskriterien für diese Leitlinie beinhalten die o.g. Studien keine Daten zur Langzeit-Sicherheit der verschiedenen Fototherapien. Nachfolgend wird der aktuelle Diskussionsstand unter besonderer Berücksichtigung der niederländi- schen Leitlinie zur Psoriasis-Therapie zusammengefasst: Langfristig führt UVB-Fototherapie zu Lichtschäden der Haut und vorzeitiger Hautal- terung. Die potenzielle Karzinogenität der UVB-Fototherapie wird kontrovers disku-
- 68. Seite 68 von184 tiert. Tierexperimentell sind karzinogene Effekte belegt. Diese scheinen jedoch bei Schmalspektrum-Therapie eher geringer ausgeprägt zu sein als bei Breitspektrum- UVB. Die verfügbaren Daten zur Anwendung am Menschen erlauben derzeit keine abschließende Bewertung. Demgegenüber gilt die Kanzerogenität der oralen PUVA-Therapie als gesichert. So- wohl das Risiko für die Entstehung von spinozellulären wie auch von Basalzell- Karzinomen steigt in Abhängigkeit von der kumulativen UVA-Dosis. Obwohl Berichte über eine erhöhte Melanom-Inzidenz nach langfristiger Anwendung existieren, kann diesbezüglich die Frage des Risikos noch nicht eindeutig beantwortet werden. Daneben kann es unter oraler PUVA-Therapie zu Pigmentverschiebungen, Fleckbil- dung (PUVA-Lentigines) und Katarakten kommen. Tabelle 20: Auswahl wesentlicher UAW Sehr häufig Erytheme, Juckreiz, Hyperpigmentierung nur orale PUVA: Übelkeit nur Excimer-Laser: Blasenbildung Häufig - Gelegentlich Blasenbildung Selten orale PUVA: Plattenepithelkarzinom, Basalzell-Karzinom Sehr selten - Vermeidung / Behandlung von UAW Klinisch relevante unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind fast ausschließlich durch eine Dermatitis solaris unterschiedlichen Grades infolge einer Überdosierung be- dingt. Einzelfälle mit Todesfolge sind für die orale PUVA dokumentiert. Aus diesem Grund ist eine engmaschige klinische Kontrolle von Patienten während einer Foto- therapie erforderlich. Dabei ist insbesondere auf über das therapeutisch gewollte Maß der Erythembildung hinaus gehende Hautrötungen zu achten. Bei klinischen Zeichen für eine Dermatitis solaris muss die Therapie unterbrochen werden. Die Kinetik der Erythembildung unter PUVA ist verzögert und durch symptomatische Maßnahmen wie Kortikoide nicht beeinflussbar. Daher ist im Rahmen der Durchfüh- rung einer PUVA-Therapie besondere Vorsicht geboten. Viele Therapeuten führen PUVA-Therapien 4x/Woche im Rhythmus Montag, Dienstag, Donnerstag, Freitag durch. Somit entstehen Therapiepausen, die es erlauben, ein beginnendes Erythem trotz der verzögerten Kinetik zu bemerken und ggf. rechtzeitig eine Therapiepause zu veranlassen. Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen der oralen PUVA-Therapie lassen sich reduzieren (Karzinome) oder ganz umgehen (Übelkeit), indem die Applikation des Fotosensibilisators topisch erfolgt (Bade- oder Creme-PUVA). Da das Risiko für die Entstehung kutaner Malignome mit der kumulativen UVA-Dosis korreliert, ist eine Dokumentation derselben sinnvoll. Dies kann z. B. in einem sog. „UV-Pass“ geschehen. Derzeit wird empfohlen, die kumulativ therapeutisch applizier- te UVA-Dosis auf 1.000 J/cm2 zu begrenzen. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen
- 69. Seite 69 von184 ! Gendefekte mit einer erhöhten Lichtempfindlichkeit oder einem erhöhten Haut- krebsrisiko wie z. B. Xeroderma pigmentosum, Cockayne-Syndrom, Bloom- Syndrom ! bekannte fotoinduzierbare Dermatosen Für PUVA: ! Medikation mit Ciclosporin* ! Schwangerschaft und Stillzeit * [117] Relative Gegenanzeigen - Krampfleiden - unvermeidbare Einnahme fotosensibilisierender Medikamente - Hauttyp I - dysplastische Naevus-Zell-Naevi - Hautmalignome in der Vorgeschichte - mangelhafte Compliance - physische oder psychische Unfähigkeit zur Durchführung der Therapie (Herzin- suffizienz NYHA III - IV, Claustrophobie) Neben diesen sind im Falle der oralen PUVA-Therapie folgende relative Gegenan- zeigen zu beachten: - hohe kumulative UVA-Dosis (mehr als 150 - 200 Einzelbehandlungen) - frühere Therapie mit Arsen oder ionisierenden Strahlen - ausgeprägte Leberschäden [117] Arzneimittelinteraktionen Fototoxisch oder fotoallergisch wirksame Medikamente (Tabelle 21) können im Rahmen der Durchführung von Fototherapien zu unerwünschten Wirkungen führen. Es sollte daher vor Einleitung einer Fototherapie eruiert werden, ob entsprechende Medikamente angewandt werden und ob ggf. ein Absetzen derselben vertretbar ist. Tabelle 21: Auflistung einiger wichtiger fototoxisch bzw. fotoallergisch wirkender Me- dikamente Fototoxisch wirkende Medikamente Fotoallergisch wirkende Medikamente Tetrazykline Tiaprofensäure Phenotiazine Promethazin Griseofulvin Chlorpromazin Nalixidinsäure Hydrochlorothiazid Furosemid Chinidin Amiodaron Sonnenschutzmittel (Paraaminobenzoesäure u. a.) Piroxicam Desinfektionsmittel (Hexachlorophen u. a.) Tiaprofensäure Dimethyltriazenoimidazolcarboxamid Anwendungshinweise
- 70. Seite 70 von184 Die Durchführung von Fototherapien ist für Hautärzte aufgrund ihrer im Rahmen der dermatologischen Weiterbildung erworbenen Kenntnisse - im Gegensatz zu Ärzten anderer Fachrichtungen - weitestgehend unproblematisch. Bei der Durchführung von Creme- und Bade-PUVA Therapie hat es sich als beson- ders wichtig erwiesen, dass die lokale Applikation des Fotosensibilisators adäquat erfolgt und die notwendigen Intervalle zwischen Applikation des Sensibilisators und nachfolgender Bestrahlung exakt eingehalten werden, um eine optimale Wirksamkeit zu erzielen (siehe auch Praktikabilität). Maßnahmen vor der Behandlung ! Der behandelnde Arzt muss eine sorgfältige Inspektion des gesamten Integumen- tes vornehmen und dabei speziell auf Malignome, Präkanzerosen und dysplasti- sche Naevus-Zell-Naevi achten. ! Der Patient ist über Therapieablauf, unerwünschte Wirkungen und mögliche Langzeitrisiken - insbesondere die therapiebedingte Erhöhung des Hautkrebsrisi- kos - aufzuklären. In diesem Zusammenhang muss auf synergistische Wirkungen durch zusätzliche UV-Exposition aufgrund von Freizeitverhalten oder Eigenthera- pie hingewiesen werden. Bei Photochemotherapien muss eine schriftliche Einver- ständniserklärung erfolgen. ! Im Vorfeld einer oralen PUVA-Therapie ist eine augenärztliche Kontrolluntersu- chung sowie das Verschreiben einer UV-Schutzbrille erforderlich. Maßnahmen während der Behandlung ! Die applizierten UV-Dosen sind in exakten strahlungsphysikalischen Einheiten (J/cm2 oder mJ/cm2 ) zu dokumentieren. ! Zum Zweck der Dosissteigerung erfolgen regelmäßig Kontrollen der Erythembil- dung. ! Eine regelmäßige ärztliche Überwachung der Behandlung umfasst außerdem die Dokumentation des Therapieerfolges, unerwünschter Wirkungen und ggf. Begleit- therapien. ! Generell ist ein Augenschutz durch UV-Schutzbrillen erforderlich. ! Falls die chronisch-lichtexponierten Areale (Gesicht, Nacken, Handrücken) sowie die Genitalregion frei von Hautveränderungen sind, sollten diese vor der Bestrah- lung geschützt werden. ! Therapiebegleitend muss ein adäquater Sonnenschutz erfolgen. Maßnahmen nach der Behandlung ! Nach Abschluss einer Behandlungsserie ist die kumulative UV-Dosis sowie die Zahl der Behandlungen festzuhalten und dem Patienten mitzuteilen. ! Insbesondere bei Patienten mit hohen kumulativen UV-Dosen sollte lebenslang eine regelmäßige Hautkrebsfrüherkennungs-Untersuchung durchgeführt werden. Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung Im Fall der Fototherapie entspricht die Überdosierung weitestgehend dem Spektrum unerwünschter Arzneimittelwirkungen, da es sich entweder akut um Symptome i.S.
- 71. Seite 71 von184 einer Dermatitis solaris oder bei chronischer „Überdosierung“ um ein erhöhtes Ma- lignomrisiko bzw. um Symptome der (vorzeitigen) Hautalterung handelt. Bei Anzeichen einer Dermatitis solaris muss eine Therapiepause eingelegt werden (siehe Dosis und Dosierungsschema). Daneben kann eine symptomatische Behand- lung mit kühlenden, blanden Lokaltherapeutika sowie Antihistaminika oder Glukokor- tikoiden erforderlich werden. PUVA-Erytheme sprechen nicht auf Kortikoide an, so dass hier eine besonders sorgfältige Therapiebegleitung erforderlich ist und wegen der Kinetik dieser Reaktion eine Behandlung mit geplanten Therapiepausen vorteil- haft erscheint (Bestrahlung z. B. Montag, Dienstag, Donnerstag, Freitag). Im Rahmen der oralen PUVA-Therapie hat es einzelne Todesfälle gegeben, welche jeweils auf eine Überdosierung zurückzuführen waren. Praktikabilität (Arzt / Patient) Die Durchführung von Fototherapien bindet dauerhaft Ressourcen der jeweiligen medizinischen Einrichtung. Initial müssen geeignete Räumlichkeiten geschaffen wer- den: Neben dem Platzbedarf der Bestrahlungsgeräte ist deren Wärmeentwicklung zu berücksichtigen. Außerdem werden Flächen für das Umkleiden sowie die Inspektion der Patienten benötigt. Weiterhin sind Investitionen für Beschaffung und spätere technische Wartung der Geräte einzuplanen. Schließlich binden Fototherapien ärztli- ches und nicht-ärztliches Personal. Von vielen Patienten werden die Behandlungen selbst oft als angenehm empfunden. Der hohe zeitliche und gegebenenfalls auch finanzielle Aufwand für die häufigen Be- handlungstermine ist jedoch schwer mit dem Alltag berufstätiger Menschen zu ver- einbaren. Für gebrechliche oder körperlich behinderte Patienten sind Bestrahlungen in Stehkabinen gegebenenfalls nicht praktikabel. Speziell bei der oralen PUVA- Therapie ist die Notwendigkeit einer augenärztlichen Untersuchung vor Therapieein- leitung sowie des Tragens einer (ggf. erst zu beschaffenden) UV-Schutzbrille vor Therapie zu berücksichtigen. Insbesondere für Creme- und Bade-PUVA können die strikten Anforderungen an den Behandlungsablauf eine Durchführung in Tageskliniken oder unter stationären Be- dingungen erfordern. Kosten Die direkten Kosten für Foto- und Fotochemotherapien liegen zwischen 300 - 500 € pro Therapiezyklus (Therapiezyklus = Therapie bis Abheilung der Hautläsionen). Dabei sind die z. T. erheblichen indirekten Kosten, resultierend z. B. aus der Not- wendigkeit der häufigen Arztbesuche sowie im Falle der oralen PUVA-Therapie der erforderlichen UV-Schutzbrille, jedoch nicht berücksichtigt. Besonderheiten Für die Durchführung der Creme-PUVA Therapie steht derzeit kein zugelassenes Fertigpräparat zur Verfügung. Die gleichbleibende Qualität der hier anzuwendenden Rezeptur kann eine enge Kooperation mit bestimmten Apotheken erforderlich ma- chen. Kombinationstherapie Fototherapie plus systemische Therapie
- 72. Seite 72 von184 siehe entsprechende systemische Therapien Fototherapie plus topische Therapie Von der Vielzahl möglicher Kombinationstherapien von Foto- und topischen Thera- pien sind mehrere in kontrollierten klinischen Studien evaluiert worden. Fototherapie plus Vitamin D3-Derivate In zwei Studien wird die Wirksamkeit einer UVB-Fototherapie mit Vitamin D3- Derivaten verglichen. Während in einer Studie die Kombination von Calcitriol und dreimaliger UVB-Bestrahlung pro Woche bei 45% der Behandelten zu einer mindes- tens 75%igen Besserung binnen acht Wochen führt und damit doppelt so effektiv ist wie UVB allein (EG A2) [119] ist, ergibt sich in der zweiten Studie für die Kombination von Calcipotriol und UVB 2x/Woche mit einer Ansprechrate von 72,5% binnen 12 Wochen keine Überlegenheit gegenüber der Fototherapie allein (EG B) [118] . Im Gegensatz zur Kombination mit UVB findet sich für Calcipotriol eine Effektivitäts- steigerung in einer Kombination mit oraler PUVA-Therapie, wobei 87% der Behandelten binnen 22 Tagen eine mindestens 75%ige Besserung des Hautbefundes erzielen, im Gegensatz zu 63% nach 34 Tagen in der PUVA-Gruppe (EG A2) [144] . Fototherapie plus topische Kortikoide Als weiterer topischer Kombinationspartner wurden Kortikoide untersucht. In zwei Studien zur Kombination von Fluocinolon mit UVB waren die Raten der durch diese Kombinationstherapie Patienten mit komplett abgeheilten Hautveränderungen mit 54% (EG A2) [148] bzw. 42% (EG B) [120] jeweils vergleichbar mit den Ansprechraten der UVB-Monotherapie. Dagegen dokumentiert eine Studie zur Kombination von Be- tamethason mit oraler PUVA einen synergistischen Effekt, da bei allen Behandelten bereits nach im Mittel 13,6 Tagen die Hautveränderungen abgeheilt waren, wohinge- gen in der oralen PUVA-Gruppe im Schnitt 20,25 Tage erforderlich waren (EG B) [149] . Schließlich stellt Tazaroten einen möglichen Kombinationspartner für UVB dar. Nach 81 Tagen ist durch diese Kombination bei 82% der Behandelten eine mindestens 75%-ige Besserung binnen 81 Tagen aufgetreten, in der UVB-Gruppe lediglich bei 68% (EG B) [150] . Fototherapie plus Dithranol Für die Kombination aus Dithranol und Breitspektrum-UVB belegt eine Studie ver- gleichbare Ansprechraten bei 40% bzw. 44% der Patienten, welche einen um min- destens 75% gebesserten Hautbefund nach 8 Wochen zeigten, wobei 5 Bestrahlun- gen pro Woche und 3 bzw. 5 Dithranol-Therapien erfolgten (EG B) [151] . Das sogenannte Ingram-Schema kombiniert Teerbäder, UVB-Fototherapie und Dithranol. Die einzige eingeschlossene Studie diesbezüglich belegt ein vollständiges Abheilen der Hautläsionen bei 82% der Behandelten binnen 20 Tagen; in der mit ora- ler PUVA behandelten Vergleichsgruppe war dies bei 91% binnen 34 Tagen der Fall (EG B) [146] . Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Die Kombination topischer Therapeutika mit Fototherapien führt generell nicht zu ei- ner höheren Rate unerwünschter Wirkungen. Bei der Kombination von Vitamin-D- Derivaten mit UVB oder PUVA kann es bei bis zu einem Viertel der Patienten zu un- erwünschten Wirkungen, meist in Form von Erythemen [118, 119, 144] , wie auch für die
- 73. Seite 73 von184 Kombination aus Fluocinolon und UVB [120] , kommen. Im Rahmen der Therapie nach Ingram stellt Juckreiz mit 83% die häufigste unerwünschte Wirkung dar [146] . Zusammenfassende Beurteilung Von 145 bewerteten Studien zur Mono- bzw. Kombinationstherapie erfüllen 25 Stu- dien zur Fototherapie, 32 Studien zur PUVA Therapie sowie 5 Studien zu Therapie- verfahren mittels Laser die Einschlusskriterien der Leitlinie. Etwa drei Viertel aller mit Fototherapien behandelten Patienten erreicht eine mindes- tens 75%ige Verbesserung des PASI nach vier bis sechs Wochen, häufig wird eine vollständige Erscheinungsfreiheit erzielt. (Evidenzniveau 2) Fototherapien stellen sichere und sehr effektive Modalitäten zur Behandlung mittel- schwerer bis schwerer Formen der Psoriasis vulgaris dar. Der klinische Wirkungsein- tritt ist schnell und zeigt sich binnen zwei Wochen. Von den unerwünschten Wirkungen steht Dermatitis solaris durch Überdosierung bei weitem im Vordergrund und wird häufig beobachtet. Bei wiederholter oder längerfris- tiger Anwendung müssen die Folgen hoher kumulativer UV-Dosen bedacht werden wie beispielsweise vorzeitige Hautalterung. Daneben besteht ein kanzerogenes Risi- ko, dass bei oraler PUVA gesichert, für lokale PUVA und UVB wahrscheinlich ist. Die Praktikabilität der Therapie wird durch die Bindung räumlicher, finanzieller und personeller / zeitlicher Ressourcen auf ärztlicher Seite sowie durch den hohen zeitli- chen Aufwand für den Patienten deutlich eingeschränkt. Für die Fototherapie resultiert ein gutes Kosten-Nutzen-Verhältnis aus der Perspekti- ve der Kostenträger. Zu beachten ist jedoch der möglicherweise erhebliche Kosten- und Zeitaufwand für den Patienten. Therapieempfehlung Fototherapien sind zur Induktionstherapie bei mittelschwerer und schwerer Psoriasis vulgaris vor allem mit flächigem Hautbefall zu empfehlen. !! Die mögliche Strahlenbelastung ist bei der Auswahl der Bestrah- lungsmodalität zu berücksichtigen. Gegenüber UVB ist bei PUVA- Therapie ein mögliches späteres Hautkrebsrisiko beschrieben. Wegen der geringen Praktikabilität und der Assoziation langfristiger unerwünschter Wirkungen mit der kumulativen UV-Dosis eignen sich Fototherapien nicht für Langzeitbehandlungen. # Eine Kombination mit topischem Vitamin D3-Derivaten ist zur Ver- besserung der Ansprechrate zu empfehlen. ! Eine Empfehlung für die übliche Kombination mit Dithranol und "
- 74. Seite 74 von184 Kortikoiden kann nur auf Grund klinischer Erfahrung gegeben wer- den, nicht aber aufgrund der Datenlage. Der Einsatz des Excimer Lasers sollte vor allem auf die gezielte Be- handlung einzelner psoriatischer Plaques beschränkt werden. !
- 75. Seite 75 von184 7 Systemische Therapie 7.1 Biologics Jörg Prinz, Volker Streit Definition Der Begriff Biologics ist die umgangssprachliche Kurzform für „Biological Products“. Ein „Biologic“ ist demnach jedes/r Virus, therapeutische Serum, Toxin, Antitoxin, Impfstoff, Blut, Blutbestandteil oder Blutderivat, Allergen oder analoges Produkt, wel- ches für die Prävention, Behandlung oder Heilung menschlicher Erkrankungen oder Verletzungen eingesetzt werden kann (FDA, USA). Innerhalb der sehr inhomogenen Substanzklasse der Biologics wird unter dem Beg- riff „Therapeutics“ eine Gruppe von Präparaten als „Biological Response Modifiers“ (BRM) abgegrenzt. BRM sind Behandlungsmaßnahmen zur Steigerung oder Wie- derherstellung der Fähigkeit des Immunsystems zur Bekämpfung von Infektionen und anderen Erkrankungen. Die BRM wiederum beinhalten die Gruppe der „Disease modifying anti-rheumatic Drugs“ (DMARDs). In diese Gruppe fallen die Biologics, die gezielt zur Beeinflussung einer übersteigerten Immunantwort und damit auch der Psoriasis entwickelt und eingesetzt werden. Prinzipiell beinhalten diese Biologics therapeutische Antikörper, Fusionsproteine oder Zytokine. Sie sind rekombinante Proteine und werden durch gentechnologische Ver- fahren hergestellt. Sie besitzen gut definierte Ansatzpunkte und interferieren gezielt mit den Pathomechanismen durch blockierende, neutralisierende, antagonisierende oder zytotoxische Effekte. Aufgrund der Molekülgröße erfolgt ihre Applikation durch subkutane oder intramuskuläre Injektion oder als intravenöse Infusion. Derzeit sind in der Europäischen Union vier verschiedene Biologics für die Therapie der Psoriasis und / oder Psoriasis-Arthritis zugelassen (Stand Januar 2006). Hierbei handelt es sich um Efalizumab (Raptiva® ) für chronische Plaque-Psoriasis, um Eta- nercept (Enbrel® ) und Infliximab (Remicade® ) für chronische Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis und um Adalimumab (Humira® ) für Psoriasis-Arthritis. Ein weiteres Biologic, Alefacept (Amevive® ) ist in den USA, nicht aber in Europa, zugelassen. Weitere Biologics befinden sich derzeit in klinischen Studien für die Psoriasisthera- pie. Besonderheiten bei der Verordnung von Biologics Biologics sind hochpreisige Arzneimittel. Bei ihrer Verordnung müssen die vorgege- bene Indikation und das Wirtschaftlichkeitsgebot nach § 12 Sozialgesetzbuch V be- achtetet werden. Die jeweilige Indikation beinhaltet, dass bei Einsatz eines Biologics andere, für die jeweilige Psoriasisform etablierte und kostengünstigere Therapiefor- men entweder unwirksam gewesen, nicht verfügbar oder kontraindiziert waren oder wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen nicht verabreicht werden können. Das Wirtschaftlichkeitsgebot besagt, dass eine Therapie ausreichend, zweckmäßig, wirt- schaftlich und notwendig sein muss. In Kombination bedeuten Indikation und Wirtschaftlichkeitsgebot, dass vor der Be- handlung mit Biologics ein Patient das gesamte, für mittelschwere bis schwere Pso- riasis etablierte Therapiespektrum kostengünstigerer Behandlungsmaßnahmen bis
- 76. Seite 76 von184 zur mangelnden Wirksamkeit durchlaufen haben muss, soweit diese im Einzelfall nicht kontraindiziert sind. Die Verordnung von Biologics stellt daher hohe Anforderungen an die Dokumentation der Indikationsstellung. Der behandelnde Arzt muss sich hierbei in besonderer Weise bewusst sein, dass die Richtigkeit der Verordnung entsprechend Indikation und Wirt- schaftlichkeit im Rahmen einer Wirtschaftlichkeitsprüfung nach § 106 SGB V über- prüft werden kann und eine arztbezogene Prüfung ärztlich verordneter Leistungen bei Überschreitung der Richtgrößenvolumina nach § 84 auch wahrscheinlich ist (Auf- fälligkeitsprüfung). Der Arzt sollte daher die vorherigen Behandlungsformen doku- mentieren und schriftlich festhalten, warum andere Therapien nicht ausreichend wirksam bzw. kontraindiziert waren. Hierbei erscheint es sinnvoll, für die Dokumenta- tion der Indikationsstellung strukturierte Dokumentationsbögen zu verwenden. Diese Bögen werden u. a. von den Herstellern der jeweils verordneten Präparate zur Ver- fügung gestellt.
- 77. Seite 77 von184 7.1.1 Efalizumab Tabelle 22: Tabellarische Zusammenfassung Efalizumab Erstzulassung in Deutschland September 2004 (Psoriasis vulgaris) Empfohlene Kontrollparameter Blutbild, Leberwerte, Thrombozyten Empfohlene Initialdosis 0,7 mg/kg KG/Woche Empfohlene Erhaltungsdosis 1 mg/kg KG/Woche Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 4 - 8 Wochen Ansprechrate PASI 75 bei ca. 30% der Patienten nach 12 Wo- chen (EN 1) Wesentliche Gegenanzeigen chronische Infektionen, Schwangerschaft Wichtige UAW Grippale Symptome nach den ersten Injektionen, Thrombopenie, Infektionen Wichtige Arzneimittelinteraktionen nicht bekannt Sonstiges wegen Exazerbations- und Reboundgefahr The- rapie beenden, wenn nach 12 Wochen keine PA- SI-Reduktion von 50% erreicht wurde Einleitung Efalizumab (Tabelle 22) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD11a, der aus dem murinen monoklonalen Antikörper MHM24 hervorgegangen ist. Es ist ein IgG1 kappa Immunglobulin mit humanen Sequenzen in den konstanten Regionen und murinen Sequenzen in den komplementaritätsbestimmenden Regionen der leichten und schweren Ketten. Efalizumab fällt in die pharmakotherapeutische Grup- pe der selektiven Immunsuppressiva. Die zugelassene Indikation für Efalizumab lautet: Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen ande- re systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat, und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Wirkmechanismus CD11a bildet zusammen mit CD18 ein Heterodimer, das LFA-1 (Leukocyte function associated antigen-1). LFA-1 gehört zu den β2-Integrinen. Der natürliche Ligand für LFA-1 ist ICAM-1 (Intracellular Adhesion Molecule-1), ein membranständiges Gly- koprotein, dass auf hämatopoetischen (T-Zellen, B-Zellen, Monozyten/Makrophagen) und nicht-hämatopoetischen Zellen (Endothelzellen, Fibroblasten, Keratinozyten etc.) exprimiert wird. Die Interaktion von LFA-1 auf T-Zellen mit ICAM-1 auf Endothelzel- len ist an der Extravasation in das Gewebe beteiligt. Die Interaktion mit ICAM-1 auf Monozyten/Makrophagen vermittelt kostimulatorische Signale bei der T-Zell- Aktivierung. Die Bindung von Efalizumab an CD11a blockiert die Interaktion mit I- CAM-1. Hierdurch hemmt Efalizumab - die T-Zell-Bindung an Endothelien - die T-Zell-Migration aus den Blutgefäßen in das Gewebe - die Bindung von T-Zellen an Keratinozyten - die T- Zell-Aktivierung Die Blockade ist reversibel und vermittelt keine T-Zell-Depletion. Die Zahl der zirku- lierenden T-Lymphozyten im Blut kann unter der Therapie ansteigen.
- 78. Seite 78 von184 Bei einer Dosis von 1 mg/kg KG erfolgt eine vollständige Sättigung des CD11a- Moleküls auf Zellen im Blut und im Psoriasisplaque [152] . Im Tierexperiment hatten CD11a-Antikörper keinen Einfluss auf die embryonale Ent- wicklung. In der postnatalen Entwicklung fand sich jedoch eine verminderte antigen- spezifische Antikörper-Antwort der fetal gegenüber CD11a-Antikörpern exponierten Nachkommen. Dosierung und Dosierungsschema Das Medikament ist als lyophilisiertes Pulver verfügbar, das direkt vor Anwendung rekonstituiert wird. Bis zur Rekonstitution direkt vor dem Gebrauch sollte es bei 4°C aufbewahrt werden. Die Dosis ist abhängig vom Körpergewicht. Sie beträgt als initia- le Einzeldosis 0,7 mg/kg KG, gefolgt von einer wöchentlichen Erhaltungsdosis von 1 mg/kg KG. Nach einer initialen Behandlungsdauer von 12 Wochen sollten nur die Patienten weiterbehandelt werden, die auf die Behandlung gut angesprochen haben. Eine längere Behandlungsdauer bei mangelnder Wirksamkeit kann einen Rebound der Psoriasis vulgaris erzeugen, der u. a. auf die erhöhten T-Zell-Zahlen im Blut zu- rückgeführt wird. Eine maximale Einzeldosis von 200 mg Efalizumab sollte nach An- gaben des Herstellers nicht überschritten werden. Efalizumab wird subkutan injiziert. Wirksamkeit Insgesamt erfüllen sechs Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden bezüglich einer Monotherapie mit Efalizumab fünf mit dem Evidenzgrad A2 [153-157] und eine mit dem Evidenzgrad B [158] bewertet. Hierdurch ergibt sich ein Evidenzni- veau 1. Sie dokumentieren eine optimale Wirksamkeit bei einer wöchentlichen Dosis von 1 mg/kg KG. Bei dieser Dosis erreichten in vier Studien zwischen 22% und 38,9% der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis eine PASI-Verbesserung ≥ 75% innerhalb von 12 Wochen [153-155, 159] . In einer Dosierung von weniger als 1 mg/kg KG (0,1 bzw. 0,3 mg/kg KG) bei i.v. Ga- be zeigten Papp et al. (EG A2) einen deutlich schlechteren therapeutischen Effekt [157] . Eine höhere Dosis mit der Gabe von 2 mg/kg KG 1x/Woche konnte den thera- peutischen Effekt in den Studien von Lebwohl et al. (EG A2), Leonardi et al. (EG A2) und Gottlieb et al. (EG B) nicht verbessern bzw. erschien weniger wirksam, als die Dosis von 1 mg/kg KG [154, 155, 158] . Die Wirksamkeit von Efalizumab wurde auch für Patienten bestätigt, für die andere systemische Therapien ungeeignet waren. Etwa ein Drittel der Patienten, die nach den ersten 12 Behandlungswochen eine PA- SI-Verbesserung zwischen 50% und 74% erreicht hatten, erreichten in den Studien von Lebwohl et al. (EG A2) und Leonardi et al. (EG A2) bei einer Weiterbehandlung mit einer Dosis von 1 mg/kg KG oder 2 mg/kg KG einen PASI 75 zum Zeitpunkt Wo- che 24. Für Patienten mit einer PASI-Verbesserung von weniger als 50% hatte die Weiterbehandlung keine signifikante Befundbesserung zur Folge [154, 155] . Gottlieb et al. (EG B) zeigten in einer offenen Behandlungsstudie, bei der eine Be- gleittherapie mit topischen Glukokortikosteroiden und UV-Therapie erlaubt war, eine PASI-Reduktion ≥ 75% bei 40% der Patienten nach drei Monaten. Auch in dieser Studie wurde bei den Patienten, die zum Zeitpunkt Woche 12 eine mindestens 50%ige PASI-Besserung erreicht hatten, bei Fortführung der Behandlung eine weite- re Verbesserung des Hautbefundes in Abhängigkeit von der Therapiedauer doku- mentiert [158] .
- 79. Seite 79 von184 Somit kann bei Patienten der therapeutische Erfolg durch die Weiterbehandlung mit Efalizumab weiter verbessert werden, wenn eine PASI-Besserung von mindestens 50% innerhalb der ersten 12 Wochen erzielt wurde. Bei Patienten mit einer PASI- Besserung von ≥ 75% innerhalb der ersten 12 Wochen kann die Weiterbehandlung den therapeutischen Erfolg erhalten. Bei einer Dosis von 2 mg/kg KG zur Erhaltungstherapie nach erreichter PASI- Besserung von ≥ 75% war die Gabe des Medikamentes 1x/Woche gleichermaßen wirksam wie die Gabe in zweiwöchigen Abständen. Die Daten der Erhaltungsthera- pie sind allerdings nicht direkt auf die zugelassene Dosierung von 1 mg/kg KG zu übertragen, da die CD11a-Sättigungsdauer der Dosierung von 1 mg/kg KG im Ver- gleich zu 2 mg/kg KG kürzer ist und damit eine weniger lange Wirksamkeit bedingt [152] . Zusätzlich zur Verbesserung des Hautzustandes entsprechend den oben genannten PASI-Werten berichteten Patienten unter Therapie mit Efalizumab über eine deutli- che Verbesserung der gesundheitsabhängigen Lebensqualität („Health-Related Qua- lity of Life“, HRQL) [160] . Gleichartige Verbesserungen wurden auch in anderen patientenberichteten Angaben über die Wirksamkeit der Behandlung erreicht einschließlich einer Besserung des Juckreizes [156] . Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) / Sicherheit Die Sicherheitsdaten in den Publikationen beziehen sich auf eine Behandlungsdauer von 12 bis 24 Wochen. Hinzu kommt eine Erhaltungstherapiestudie, die einen Zeit- raum von bisher 15 Monaten dokumentiert [158] . Unerwünschte Arzneimittelwirkungen betreffen vor allem akute Injektionsreaktionen. Signifikant vermehrt im Vergleich zu Placebo traten bei den initialen Injektionen grip- peähnliche Symptome mit Kopfschmerzen, Frösteln, Myalgie, Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen auf. Ihre Häufigkeit und Schwere nimmt mit zunehmender Behandlungsdauer ab. Das Nebenwirkungsrisiko stieg innerhalb des dokumentierten Zeitraums von 15 Mo- naten nicht weiter an. Die wesentlichen Unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind in Tabelle 23 aufgeführt und werden im Folgenden erläutert. Tabelle 23: Auswahl wesentlicher UAW Sehr häufig Akute grippeähnliche Injektionsreaktionen, Leukozytose und Lymphozytose Häufig Rebound, Exazerbation und Arthralgien Gelegentlich Thrombozytopenie; Urtikaria Selten Transiente neutrophile Dermatose (TND) Sehr selten Schwere Infektionen, generalisierte entzündliche Exazerbation der Psoriasis Aufgrund des seltenen Auftretens einer Thrombozytopenie sollten die Thrombozy- tenzahlen während der ersten drei Therapiemonate monatlich, dann dreimonatlich kontrolliert werden. Es gibt erste Berichte über das Auftreten einer hämolytischen Anämie vier bis sechs Monate nach Therapiebeginn. Eine asymptomatische, nach Therapie reversible Leukozytose und Lymphozytose zwischen dem 2,5- bis 3,5- fachen des oberen Grenzwertes entwickelt sich bei 40 - 50% der Patienten. Sie ist auf den Wirkungsmechanismus der Therapie zurückzuführen, der eine Auswande- rung von T-Zellen in das Gewebe verhindert. In placebokontrollierten klinischen Studien lagen die Infektionsraten bei den mit Efali- zumab behandelten Patienten bei ca. 27% gegenüber 24% bei den mit Placebo be-
- 80. Seite 80 von184 handelten Patienten. Bei Studien mit und ohne Kontrollgruppe lag die Gesamthäufig- keit einer stationären Aufnahme aufgrund einer Infektion bei 1,6 pro 100 Patienten- jahren bei mit Efalizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1,2 pro 100 Patien- tenjahren bei placebobehandelten Patienten. Die häufigsten schweren Infektionen waren Pneumonie, Erysipel, nicht weiter spezifizierte Infektionen und Sepsis. Ob Efa- lizumab ähnlich wie die TNF-Antagonisten das Risiko einer Tuberkulose erhöht, kann noch nicht abschließend beurteilt werden. Einzelne Fälle einer tuberkulösen Pneu- monie sind bekannt. Ein abruptes Absetzen von Efalizumab kann zu einem Wiederauftreten oder einer Exazerbation der Psoriasis vulgaris sowie zu Erythrodermie und pustulöser Psoriasis führen. Zusätzlich können unter der Therapie Arthralgien auftreten. Die Wahrschein- lichkeit für einen Rebound / eine Exazerbation ist besonders hoch bei Patienten, die nicht ausreichend auf die Therapie mit Efalizumab angesprochen haben. Eine gene- ralisierte entzündliche Exazerbation der Psoriasis vulgaris tritt sehr selten, meist in- nerhalb von sechs bis zehn Wochen nach Therapiebeginn auf. Die Erfahrungen mit Efalizumab erbrachten bisher keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko zur Ausbildung maligner Tumoren, das über das Risiko der Gruppe der Psori- asispatienten hinausgeht. Bei der transienten neutrophilen Dermatose (TND) handelt es ich um eine papulöse, histologisch neutrophilenreiche Dermatose, die meist innerhalb von 4 - 8 Wochen nach Therapiebeginn unabhängig von der therapeutischen Wirksamkeit vor allem an Hals, Rumpf und großen Beugen, nicht aber in den Psoriasisläsionen auftritt. Die Langzeitsicherheit der Therapie mit Efalizumab kann noch nicht endgültig beur- teilt werden. Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit Im Tierexperiment hatten CD11a-Antikörper keinen Einfluss auf die embryonale Ent- wicklung. In der postnatalen Entwicklung fand sich jedoch eine verminderte antigen- spezifische Antikörper-Antwort der fetal gegenüber CD11a-Antikörpern exponierten Nachkommen. Da Immunglobuline die Plazentaschranke passieren können und mit der Muttermilch ausgeschieden werden, sollten Schwangere und stillende Mütter nicht mit Efalizumab behandelt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine adäquate Verhütungsmethode durchführen. Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre sollten nicht mit Efalizumab behandelt werden. Vermeidung / Behandlung von UAW Zur Vermeidung schwerer Infektionen unter Therapie sollten die Patienten über alle Frühsymptome informiert werden. Bei ersten Hinweisen auf eine Infektion, wie etwa Nachtschweiß, Husten etc. sollte Efalizumab rechtzeitig abgesetzt werden. Die akuten Injektionsreaktionen bei den initialen Injektionen können durch nichtste- roidale Antiphlogistika unterdrückt werden. Ein Rebound nach Absetzen sollte nach Möglichkeiten intensiv und entschlossen behandelt werden. Entsprechend der Indikation für Efalizumab kann dies jedoch schwierig sein, da mit Ausnahme anderer Biologics das therapeutische Spektrum bei den jeweiligen Patienten ausgeschöpft ist. Daher sollte vor Beginn einer Behandlung mit Efalizumab in einer Rescue-Strategie festgelegt werden, wie ein eventueller Re- bound behandelt werden kann. Hier sind vor allem Ciclosporin, Infliximab oder Eta- nercept zu erwägen, soweit keine absoluten Gegenanzeigen vorliegen. Gleiches gilt für die akute exanthematische Exazerbation.
- 81. Seite 81 von184 Die transiente neutrophile Dermatose spricht meist auf die Anwendung von topischen Kortikoiden an, selten ist eine systemische Therapie zusätzlich zu Efalizumab not- wendig. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! Patienten mit malignen Erkrankungen in der Anamnese ! Patienten mit aktiver Tuberkulose und anderen schweren Infektionen ! Patienten mit speziellen Formen der Psoriasis wie Psoriasis guttata, erythroder- matica, pustulosa oder arthropathica als einzige oder vorherrschende Form der Psoriasis ! Patienten mit Immunschwächen ! den Patienten dürfen während einer Efalizumabbehandlung weder azelluläre Impfstoffe noch Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe appli- ziert werden. Die Efalizumabbehandlung sollte acht Wochen vor einer Impfung ausgesetzt werden. Sie kann zwei Wochen nach der Impfung wieder aufgenom- men werden ! Schwangerschaft und Stillzeit Relative Gegenanzeigen - Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, wegen mangelnder Erfahrungen Arzneimittelinteraktionen Entsprechend den Angaben des Herstellers wurden mit Efalizumab bisher keine ge- zielten Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchge- führt. Die Metabolisierung von Efalizumab erfolgt durch Internalisierung, gefolgt von einem intrazellulären Abbau als Folge einer Bindung am Zelloberflächenrezeptor CD11a oder durch Endozytose. Entsprechend der Natur von Efalizumab als mo- noklonaler Antikörper sind chemische Interaktionen oder Interaktion über das Cy- tochrom P450-System nicht zu erwarten. Es ist möglich, dass systemische Immunsuppressiva die Wirkung von Efalizumab auf das Immunsystem steigern. Anwendungshinweise Maßnahmen vor der Behandlung ! Ausschluss schwerer Infektionen (akut und chronisch), auch lokalisiert (z. B. Abs- zess) ! sichere Antikonzeption bzw. Schwangerschaftsausschluss bei Frauen im gebär- fähigen Alter
- 82. Seite 82 von184 ! Patienten sollten speziell auf das Risiko schwerer Infektionen aufmerksam ge- macht und kontrolliert werden ! Laborkontrollen siehe Tabelle 24 Maßnahmen während der Behandlung ! Ausschluss von Infektionen bei Wiedervorstellung, die Therapie sollte in entspre- chenden Verdachtsfällen zumindest vorübergehend unterbrochen werden ! nach 12-wöchiger Therapiedauer Bewertung des Therapieerfolges, bei gutem Ansprechen (PASI ≥ 50% Besserung) kann eine Fortsetzung der Behandlung mit Efalizumab erfolgen, andernfalls sollte die Therapie beendet werden ! tritt eine Exazerbation auf, sollte eine andere geeignete Psoriasistherapie einge- leitet werden, dabei sind andere Biologics zu erwägen ! Laborkontrollen siehe Tabelle 24 Maßnahmen nach der Behandlung ! Patienten, die Efalizumab absetzen, sollten engmaschig nachkontrolliert werden ! bei Wiederauftreten oder Exazerbation der Krankheit Einleitung einer anderen geeigneten Psoriasisbehandlung ! Patienten sollten über die Möglichkeit des Auftretens eines Rebounds aufgeklärt werden, der eine kurzfristige Wiedervorstellung notwendig machen kann. Tabelle 24: Laborkontrollen bei Behandlung mit Efalizumab Zeitraum in Monaten ! Diagnostik " vor 1 2 3 4 5 6 9 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Blutbild* x x x x x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ALAT, ASAT x x * Hb, Hkt, Erythrozyten, Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten Spezielle Aspekte bei Therapiewechsel, Therapieabbruch und Rebound Wechsel von Efalizumab auf eine alternative Psoriasis-Therapie Wie dargestellt, sprechen etwa 40% der Patienten nicht ausreichend auf eine Thera- pie mit Efalizumab an bzw. erreichen nach 12 Wochen keine PASI-Besserung von 50%. Entsprechend einer retrospektiven Auswertung gepoolter Daten aus verschie- denen Efalizumabstudien [161] erleiden etwa 14% aller Patienten nach abrupter Been- digung einer Therapie mit Efalizumab einen Rebound. Dieser Rebound lässt sich offensichtlich auch durch ein langsames Ausschleichen von Efalizumab ohne Einlei- tung einer alternativen Therapie nicht verhindern. Patienten entwickeln vor allem dann einen Rebound, wenn sie nicht ausreichend auf die Therapie mit Efalizumab angesprochen haben. Patienten sollten nach Absetzen einer Therapie mit Efalizu- mab daher nachkontrolliert werden. Patienten, deren Psoriasis auf Behandlung mit Efalizumab nicht angesprochen oder sich unter ihr verschlechtert hat, sollten eine alternative Behandlungsform erhalten. Die alternativen Therapieformen können an- geschlossen oder vor Absetzen von Efalizumab solange überlappend eingeleitet werden, bis eine ausreichende Wirksamkeit erreicht ist. In der Mehrzahl der Patien- ten konnte ein Rebound durch andere Medikamente wie Methotrexat oder Ciclospo- rin verhindert werden [159] . Problematisch bei diesen Empfehlungen ist jedoch, dass
- 83. Seite 83 von184 entsprechend der Indikation der Biologics die Behandlungsmöglichkeiten der mit Efa- lizumab behandelten Patienten bereits derart eingeschränkt ist, so dass eine alterna- tive Therapieform zur Behandlung oder Prävention eines Rebounds möglicherweise nicht oder nur begrenzt zur Verfügung steht. Hier ist dann auch die Anwendung eines anderen Biologics zu erwägen. Vor Beginn einer Therapie mit Efalizumab sollten da- her eventuelle Therapiemöglichkeiten eines Rebounds im Sinne einer Rescue- Strategie festgelegt werden. Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung Es gibt kein bekanntes Antidot gegen Efalizumab und keine spezielle Behandlung im Falle einer Überdosierung von Efalizumab, außer dem Absetzen der Therapie. Im Fall einer Überdosis sollte der Patient engmaschig medizinisch überwacht und un- verzüglich adäquat symptomatisch behandelt werden. Praktikabilität (Arzt / Patient) Die Behandlung mit Efalizumab erfordert nur einen geringen Aufwand und interferiert kaum mit sozialen Verpflichtungen. Die Injektion kann vom Patienten selbst oder ei- nem Angehörigen zu Hause durchgeführt werden. Nach der anfänglichen genauen Dokumentation der Indikation, der Untersuchung und der Aufklärung des Patienten über die Therapie ist der Aufwand für den behan- delnden Arzt und den Patienten gering. Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Efalizumab (1 mg/kg KG 1x/Woche) belaufen sich auf 48,37 € [10] . Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen betragen 4063,62 €. Der klinische Kontrollaufwand und der Laboraufwand unter der Therapie mit Efalizu- mab sind gering und in Relation zur Höhe der Medikamentenkosten vernachlässig- bar. Besonderheiten Bei der Therapie mit Efalizumab treten Antikörper gegen die Substanz bei bis zu 6% der Patienten auf. Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik sind nicht bekannt. Gefahr des Rebounds, siehe Spezielle Aspekte beim Therapiewechsel. Kombinationstherapie Es liegen keine kontrollierten Studien zur Kombinationstherapie vor. Eine Kombinati- on mit topischen Antipsoriatika (topische Kortikoide, Vitamin D3-Derivate, Tazaroten, Dithranol) erscheint möglich und sinnvoll. Bei einer Kombination mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten ist eine gegenseitige Wirkungsverstärkung denkbar. Bei einer Kombination mit UV-Bestrahlungen ist eine Wirkungsverstärkung wahrscheinlich. Es erscheint möglich, dass durch die gleichzeitige Applikation von Efalizumab und UV-Bestrahlung die Wahrscheinlichkeit der Entstehung von Mali- gnomen der Haut erhöht wird.
- 84. Seite 84 von184 Zusammenfassende Beurteilung Alle sechs in Hinblick auf die Wirksamkeit einer Therapie mit Efalizumab beurteilten Studien erfüllen die Einschlusskriterien der Leitlinie. Unter Therapie mit Efalizumab in einer Dosierung von 1 mg/kg KG/Woche erreichen ca. 30% der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris innerhalb von 12 Wochen und ca. 40 % der Patienten innerhalb von 24 Wochen eine PASI- Reduktion von ≥ 75% (Evidenzniveau 1). Durch die nur 1x/Woche erfolgende Injektion subkutan sowie die nur selten notwen- digen ärztlichen Kontrollen hat die Therapie eine hohe Praktikabilität für den Patien- ten und den behandelnden Arzt. Efalizumab besitzt aus heutiger Sicht ein günstiges Sicherheitsprofil. Für eine endgültige Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit auch als Dauerthera- pie ist eine Nachbeobachtung größerer Patientenkollektive über einen längeren Zeit- raum notwendig. Im Vergleich zu den anderen Biologics ist die Erfahrung mit Efalizumab aufgrund des kleineren mit Efalizumab behandelten Patientenkollektivs deutlich geringer. Zu beachten ist eine mögliche Exazerbation unter Therapie bzw. ein Rebound nach der Therapie. Therapieempfehlung Efalizumab ist zur Induktionstherapie der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris zu empfehlen, vor allem wenn andere Therapieformen keinen ausreichenden Therapieerfolg gezeigt ha- ben, unverträglich oder kontraindiziert sind. ! Die Therapie sollte nicht fortgeführt werden, wenn es innerhalb der ersten zwölf Wochen nicht zu einer mindestens 50%igen Befund- besserung gekommen ist.
- 85. Seite 85 von184 7.1.2 Etanercept Tabelle 25: Tabellarische Zusammenfassung Etanercept Erstzulassung in Deutschland 2002 (Psoriasis-Arthritis) / 2004 (Psoriasis vulga- ris) Empfohlene Kontrollparameter Blutbild, Leber-, Nierenwerte, Urin-Status Empfohlene Initialdosis 2 x 25 oder 2 x 50 mg/Woche Empfohlene Erhaltungsdosis 2 x 25 mg/Woche Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 4 - 8 Wochen, spätestens nach 12 Wochen Ansprechrate PASI 75 bei 34% (2 x 25 mg) bzw. 49% (2 x 50 mg) der Patienten am Ende der Induktionsphase (12 Wochen) (EN 1) Wesentliche Gegenanzeigen Infektionen, Schwangerschaft, Stillzeit Wichtige UAW lokale Reaktion, Infektionen Wichtige Arzneimittelinteraktionen Anakinra (IL-1-Rezptor-Antagonist) Sonstiges - Einleitung Die Psoriasis vulgaris ist charakterisiert durch die Infiltration der Haut mit aktivierten T-Zellen und eine erhöhte Proliferation von Keratinozyten. In den psoriatischen Läsi- onen finden sich in der Folge der Aktivierung erhöhte Konzentrationen des proinflammatorischen Zytokins TNF-α [162, 163] . Etanercept (Tabelle 25) ist ein TNF-α- Antagonist. Als löslicher Rezeptor bindet und neutralisiert Etanercept TNF-α und wird erfolgreich in der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis- Arthritis und anderen Arthritisformen eingesetzt [164, 165] . Die zugelassene Indikation für Etanercept lautet: Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen ande- re systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat, und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden; Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Anspre- chen auf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist. Wirkmechanismus Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p-75-Fc- Fusionsprotein. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 4 - 5 Tage. TNF-α ist ein proinflammatorisches Zytokin, das eine zentrale Rolle in der Entste- hung und Unterhaltung von Entzündungsreaktionen spielt. Es kann von nahezu allen am psoriatischen Entzündungsprozess beteiligten Zellen produziert werden. TNF-α induziert die Expression von Adhäsionsmolekülen und die Produktion von Chemoki- nen und Zytokinen wie IL-1, IL-6, IL-8, MCP-1 und VEGF. Als löslicher Rezeptor bindet Etanercept lösliches TNF-α und blockiert den durch TNF-α ausgelösten Entzündungszyklus. Etanercept gehört somit zur pharmakothe- rapeutischen Gruppe der selektiven Immunsuppressiva. Dosierung und Dosierungsschema
- 86. Seite 86 von184 Etanercept wird als Trockensubstanz in einer Dosis von 25 oder 50 mg in einer Durchstechflasche geliefert. Die Trockensubstanz wird vor der Anwendung mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und als subkutane Injektion verabreicht. Die zur Behandlung der Plaque Psoriasis empfohlene Etanercept Dosis beträgt 25 mg 2x/Woche. Alternativ kann in schweren Fällen 50 mg 2x/Woche bis zu 12 Wo- chen verabreicht werden, gefolgt von einer Dosis von 25 mg 2x/Woche. Die Etaner- ceptbehandlung sollte entsprechend der Indikation bis maximal 24 Wochen ange- wendet werden. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, soll- te die Behandlung abgebrochen werden. Wirksamkeit Insgesamt erfüllten drei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden bezüglich der Effektivität einer Monotherapie mit Etanercept zwei mit dem Evidenz- grad A2 [166, 167] und eine mit dem Evidenzgrad C [168] bewertet. Hierdurch ergibt sich ein Evidenzniveau 1. Gottlieb et al. (EG A2) zeigten bei 57 Patienten eines 112 Patienten umfassenden Kollektivs einer Phase-II Studie bei einer Dosierung von 25 mg 2x/Woche eine Re- duktion des PASI-Wertes um mindestens 75% bei 30% in der Verum- und 2% in der Placebogruppe nach 12 Wochen. Nach 24 Wochen verbesserte sich dieser PASI- Wert auf 56% der mit Etanercept behandelten Patienten, verglichen mit 5% der Pla- cebo-Gruppe [166] . Leonardi et al. (EG A2) zeigten in einer Studie mit 672 Patienten nach 12 Wochen eine Verbesserung des PASI von ≥ 75% bei 14% (25 mg 1 x/Woche), 34% (25 mg 2x/Woche) und 49% (50mg 2x/Woche) der Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden gegenüber einer Verbesserung bei nur 4% in der Placebogruppe. Nach 24 Wochen steigerte sich der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥ 75% auf 25%, 44% bzw. 59%. Die signifikante Verbesserung des PASI ging einher mit einer Verbesserung der Globalbeurteilung durch die Ärzte. Der Dermatology Life Quality Index der mit Etanercept behandelten Patienten verbesserte sich um 50,8% (25mg 2x/Woche) und 61% (50mg 2x/Woche) gegenüber der Placebogruppe [167] . Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Für Etanercept liegt die Erfahrung aus der Behandlung von über 280.000 Patienten mit anderen Indikationen (rheumatoider Arthritis etc.) vor. Die häufigsten uner- wünschten Arzneimittelwirkungen waren lokale Reaktionen an der Einstichstelle. Diese traten in den placebokontrollierten Studien mit Psoriasis-Patienten bei 14% der Etanerceptpatienten (11 - 17%) gegenüber 7% der mit Placebo behandelten Patien- ten auf [167] . Das Risiko schwerer Infektionen einschließlich einer Sepsis, in selten Fällen auch mit tödlichem Ausgang, ist unter anti-TNF-α-Therapie erhöht. Patienten mit apparenten klinisch relevanten Infektionen sollten daher nicht mit TNF-α-Blockern behandelt werden. In den placebokontrollierten Studien zu Psoriasis-Arthrititis und Psoriasis vulgaris ergaben sich keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen Etanercept und placebobehandelten Patienten. Eine Analyse von 1.960 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Etanercept über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren erhielten, zeigte die gleiche Häufigkeit von Infektionen, die eine Hospitalisierung oder eine intravenöse Antibiotikagabe erforderlich machten, wie in der Placebogruppe oder bei den mit MTX behandelten Patienten [169] . Infektionen waren bei den Patienten die über länge- re Zeit mit Etanercept behandelt wurden gleich häufig wie bei einem Placebokollektiv
- 87. Seite 87 von184 [170] . Bei einer retrospektiven Betrachtung von 117.000 Patienten konnten 13 Fälle von Tuberkulose unter Etanercept beobachtet werden [171] . Die Inzidenz von Malignomen war unter dem Einsatz von Etanercept gegenüber ei- ner Vergleichspopulation nicht erhöht. So traten bei 2.680 Patienten mit rheumatoi- der Arthritis, die mit Etanercept über einen Zeitraum von bis zu 48 Monaten unter- sucht wurden, 38 neue maligne Erkrankungen auf. Bei 1.261 Patienten mit Psoriasis vulgaris, die im Rahmen von Studien mit Etanercept über einen Zeitraum von bis zu 15 Monaten behandelt wurden, traten 23 maligne Erkrankungen auf [172] . 2.054 Pati- enten mit rheumatoider Arthritis mit langjährigem Etanerceptgebrauch (7.777 Patien- tenjahre) zeigten hinsichtlich schwerer Infektionen und Malignomentwicklung keine Abweichungen von Vergleichskollektiven [173] . Die Anzahl der Lymphome unter anti-TNF-α-behandelten Patienten war geringgradig höher als in der Kontrollgruppe. Es ist nicht bekannt, ob die Exposition gegenüber Etanercept die Inzidenz dieser Erkrankung erhöhen kann. Hämatologische Nebenwirkungen, demyelinisierende Erkrankungen sowie Autoim- munprozesse sind Klasseneffekte der TNF-Blocker und traten bei Etanercept, wie auch bei anderen TNF-α-Blockern auf. Tabelle 26: Auswahl wesentlicher UAW Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelle, Infektionen (obere Atemwege, Bronchitis, Hautinfektionen) Häufig Pruritus Gelegentlich Thrombozytopenie, Urtikaria, Angioödem, schwere Infektionen (Pneumonie, Phlegmone, Sepsis) Selten Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Vaskulitis, subakuter Lupus erythematodes (LE), diskoider LE, Tuberkulose, demyelinisierende Prozesse Sehr selten Aplastisches Syndrom Vermeidung / Behandlung von UAW Bei Auftritt von unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder Infektionen sollte Etaner- cept abgesetzt werden. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! Sepsis oder Gefahr eine Sepsis zu entwickeln, vorbestehende Tuberkulose oder andere aktive Infektionen ! dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA III - IV ! Schwangerschaft und Stillzeit Relative Gegenanzeigen - Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen - Exposition gegenüber Varicella-Viren, ggf. Varicella-Zoster-Immunglobulingabe bei gefährdeten Patienten unter Etanercepttherapie - aktive Hepatitis - Immundefizienz - hämatologische Veränderungen (Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie) - Impfung mit Lebendimpfstoffen
- 88. Seite 88 von184 - demyelinisierende Prozesse - gleichzeitige Gabe von Anakinra (IL-1-Rezeptor-Antagonist) Arzneimittelinteraktionen In klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Glukokortikoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika, Analgetika und Methotrexat keine Wechselwirkungen beobachtet. Bei Patienten, die mit Anakinra (IL-1-Rezeptor-Antagonist) und Etanercept behandelt wurden, wurde eine erhöhte Anzahl von schwerwiegenden Infektionen und Neutro- penien beobachtet. Die Kombination von Etanercept und Anakinra wird nicht empfoh- len. Aufgrund der Pharmakokinetik von Etanercept ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten unter Etanercepttherapie mit akutem Nieren- oder Leberversagen wurden keine erhöhten Etanerceptkonzentrationen festgestellt. Anwendungshinweise Maßnahmen vor der Behandlung ! Ausschluss von akuten und chronischen Infektionen. Ein sicherer Ausschluss ei- ner Tuberkulose in Analogie der aktuellen Empfehlung des Paul-Ehrlichlich- Instituts zu Infliximab wird empfohlen. ! sichere Antikonzeption bzw. Schwangerschaftsausschluss bei Frauen im gebär- fähigen Alter ! Patienten sollten speziell auf das Risiko schwerer Infektionen aufmerksam ge- macht werden Maßnahmen während der Behandlung ! orientierender Ausschluss von Infektionen bei Wiedervorstellung, die Therapie sollte in entsprechenden Verdachtsfällen zumindest vorübergehend unterbrochen werden ! Überwachung bzgl. Infektionen ! bei Anzeichen einer schweren Infektion muss die Etanercepttherapie abgebro- chen oder vorübergehend ausgesetzt werden ! Therapieabbruch bei Eintreten einer Schwangerschaft ! nach 12-wöchiger Therapiedauer Bewertung des Therapieerfolgs, bei gutem An- sprechen Fortsetzung der Behandlung mit Etanercept, andernfalls Therapie be- enden Maßnahmen nach der Behandlung ! keine Tabelle 27: Laborkontrollen bei Behandlung mit Etanercept Zeitraum in Monaten !
- 89. Seite 89 von184 Diagnostik " vor 1 3 6 8 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Diff. Blutbild x x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ALAT, ASAT x x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Schwangerschafts- x test (Urin) Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung In klinischen Studien mit an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten wurde keine dosisbegrenzende Toxizität beobachtet [172] . Ein Antidot für Etanercept ist nicht be- kannt. Praktikabilität (Arzt / Patient) Die Behandlung mit Etanercept erfordert nur einen geringen Aufwand. Die Injektion kann vom Patienten selbst oder einem Angehörigen zu Hause durchgeführt werden. Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung in den ersten 12 Wochen mit 2 x 50 mg/Woche, gefolgt von einer Dosierung von 2 x 25 mg/Woche für weitere 12 Wochen belaufen sich auf 70,71 € [10] . Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen betragen bei einer Dosierung von 2 x 25 mg/Woche 5.402,58 €, bei der erhöhten Dosierung von 2 x 50 mg/Woche entsprechend 10.805,16 €. Ein 24-wöchiges Behandlungsintervall kostet bei einer Anschlussbehandlung mit 2 x 25 mg/Woche demnach 10.804 € - 16.207 €. Besonderheiten Bei der Therapie mit Etanercept treten Antikörper gegen die Substanz bei bis zu 6% der Patienten auf. Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik sind nicht bekannt [172] . Kombinationstherapie Es liegen keine kontrollierten Studien zur Kombinationstherapie vor. Eine Kombinati- on mit topischen Antipsoriatika (topische Kortikoide, Vitamin D3-Derivate, Tazaroten, Dithranol) erscheint möglich und sinnvoll. Zur Kombinationstherapie mit z. B. Fumarsäureestern, Ciclosporin, Retinoiden oder einer UV-Therapie liegen keine gesicherten Erkenntnisse vor. In der Therapie der Psoriasis-Arthritis und der rheumatoiden Arthritis ist die Kombination von Etanercept mit Methotrexat etabliert. Zusammenfassende Beurteilung Von vier bewerteten Studien erfüllten drei die Einschlusskriterien der Leitlinie.
- 90. Seite 90 von184 Bei einer Therapie mit Etanercept erreichen bei einer Dosierung von 2 x 25 mg sub- kutan/Woche ca. 35% der Patienten eine PASI Reduktion um 75% nach 12 Wochen. Bei einer Therapie mit 2 x 50 mg subkutan/Woche über 12 Wochen erreichen ca. 50% der Patienten eine PASI Reduktion um 75% (Evidenzniveau 1). Die klinische Erfahrung zeigt, dass eine Langzeittherapie auch über 24 Wochen un- ter Erhalt der klinischen Wirksamkeit sicher durchgeführt werden kann. Die Therapie ist für Arzt und Patient gut praktikabel. Durch die große Zahl mit Etanercept behandelter Patienten bei anderen Indikationen ist das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen sehr gut abschätzbar. Therapieempfehlung Etanercept ist zur Induktionstherapie für Patienten mit mittelschwe- rer bis schwerer Psoriasis vulgaris zu empfehlen, vor allem wenn andere Therapieformen keine ausreichenden Therapieerfolge ge- zeigt haben, unverträglich oder kontraindiziert sind. !! Wenn gleichzeitig eine relevante Psoriasis Arthritis vorliegt, ist bei gleichzeitger Erkrankung der Haut eine Therapie mit TNF-α Antago- nisten besonders zu empfehlen.
- 91. Seite 91 von184 7.1.3 Infliximab Tabelle 28: Tabellarische Zusammenfassung Infliximab Erstzulassung in Deutschland 2004 (Psoriasis-Arthritis)/ 2005 (Psoriasis vulga- ris) Empfohlene Kontrollparameter vor Therapie Tuberkuloseausschluss, im Verlauf: Leukozyten- und Thrombozytenzahlen, Leber- wertkontrolle, klinische Infektzeichen Empfohlene Initialdosis 5 mg/kg KG Empfohlene Erhaltungsdosis 5 mg/kg KG in Dosierungsintervallen von 2 - 8 Wochen Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 1 - 2 Wochen Ansprechrate PASI 75 bei ≥ 80% der Patienten mit mittelschwe- rer bis schwerer Psoriasis vulgaris (EN 1) Wesentliche Gegenanzeigen akute oder chronische Infektionen, Tuberkulose, Herzinsuffizienz NYHA III - IV Wichtige UAW Infusionsreaktionen, schwere Infektionen, Ver- schlechterung einer Herzinsuffizienz NYHA III - IV, sehr selten Leberversagen, Autoimmunphä- nomene Wichtige Arzneimittelinteraktionen Anakinra Sonstiges - Einleitung Infliximab (Tabelle 28) ist ein chimärer (Maus / Mensch) monoklonaler Antikörper ge- gen TNF-α. Es ist ein IgG1-Immunglobulin mit humanen Sequenzen in den konstan- ten Regionen und murinen Sequenzen in den komplementaritätsbestimmenden Re- gionen der leichten und schweren Ketten. Infliximab fällt in die pharmakotherapeuti- sche Gruppe der selektiven Immunsuppressiva. Infliximab ist gemäß der Zulassung indiziert zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen, die auf eine andere systemische The- rapie (einschl. Ciclosporin, Methotrexat od. PUVA) nicht angesprochen haben, bei denen eine solche kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Zudem ist Infliximab für Patienten mit einer aktiven und fortschreitenden Psoriasis Arthritis zugelassen, welche nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende, antirheumatische Präparate angesprochen haben. Wirkmechanismus Infliximab ist spezifisch für TNF-α. Es bindet sowohl lösliches als auch transmembra- nöses und rezeptorgebundenes TNF-α. Hierdurch hat Infliximab im Gegensatz zu Etanercept zwei Wirkungsmechanismen. Einerseits wird lösliches TNF-α abgebun- den und seine proinflammatorische Aktivität neutralisiert. Andererseits führt die Bin- dung an zellständiges TNF-α zu einer Elimination der betroffenen Zellen, möglicher- weise infolge Komplementaktivierung und / oder antikörperabhängiger zellulärer Zy- totoxizität. Infliximab hat eine Serumhalbwertzeit von ca. 8 - 9,5 Tagen. Die Elimination beträgt bis zu sechs Monate.
- 92. Seite 92 von184 Dosierung und Dosierungsschema Die Dosis bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris ist abhängig vom Körperge- wicht. Sie beträgt als Einzeldosis 5 mg/kg KG zu den Zeitpunkten Woche 0, Woche 2 und 6 und danach regelmäßig alle acht Wochen. Durch verlängerte Intervalle zwischen den Infusionen steigt die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Infliximabantikörpern. Infliximab wird intravenös infundiert. Die intravenöse Infusion wird mit einer Dauer von mindestens zwei Stunden verabreicht. Während der Infusion und zwei Stunden danach ist eine Überwachung des Patienten mit der Möglichkeit zur notfallmäßigen Intervention bei Infusionsreaktionen notwendig. Wirksamkeit Insgesamt erfüllten vier Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden zur Monotherapie mit Infliximab zwei Studien mit dem Evidenzgrad A2 [174, 175] und jeweils eine Studie mit dem Evidenzgrad B [176] und C [177] bewertet. Hierdurch ergibt sich ein Evidenzniveau 1. Die Studien von Chaudhari et al. (EG B) und Gottlieb et al. (EG A2) untersuchten die Wirksamkeit von Infliximab, 3 mg, 5 mg oder 10 mg/kg KG entsprechend dem oben genannten Applikationsschema [175, 176] . Sie zeigten, dass Infliximab bei der Mehrzahl der Patienten eine weitgehende oder vollständige Abheilung der Psoriasis vulgaris vermittelt. So erreichten bei einer Dosis von 3 mg bzw. 5 mg/kg KG 72% bzw. 88% der Patienten einen PASI 75 und 45,5% bzw. 57,6% der Patienten einen PASI 90. Nach Absetzen der Therapie dauerte es durchschnittlich ca. 14 - 16 Wochen, bis 50% des Ausgangsbefundes wieder erreicht wurden [178] . Eine weitere Wirkungsstei- gerung bei der Gabe von 10 mg/kg KG 1x/Woche gegenüber der Dosis von 5 mg/kg KG waren in der Studie von Chaudhari et al. (EG B) nicht nachweisbar [176] . Die Wirksamkeitsdaten werden unterstützt durch eine Studie von Schopf et al. (EG C) an 8 Patienten, welche mit Infliximab 5 mg/kg KG zu den Zeitpunkten Woche 0, Woche 2 und Woche 6 behandelt wurden. Hier erreichten 7 von 8 Patienten zum primären Endpunkt Woche 10 eine PASI-Verbesserung ≥ 75%, 5 von 8 Patienten eine PASI-Verbesserung ≥ 90%. In der Studie von Antoni et al. (EG A2) zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis mit ei- ner Dosis von 5 mg/kg KG in Woche 0, 2, 6, 14 und 22 wurde die Besserung der be- gleitenden Psoriasis vulgaris dokumentiert [174] . Hierbei wurden Patienten mit leichter bis mittelschwerer Psoriasis mit einem Körperoberflächenbefall ≥ 3% in die Auswer- tung einbezogen (Ausgangs-PASI 11,4 ± 12,7). Im Rahmen dieser Studie erreichten 64% der Patienten mit Psoriasis-Arthritis eine PASI-Verbesserung ≥ 75 und 41% eine PASI-Besserung ≥ 90 [174] . Diese Befundbesserung fällt deutlich niedriger aus als bei der Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris (PASI ≥ 75%: 88% der Patienten; PASI ≥ 90: 57,6% der Patienten) [175] . Ob dieser Unterschied spezifisch für das Patientenkollektiv mit Psoriasis-Arthritis oder eine Fol- ge des niedrigen Ausgangs-PASI ist, kann derzeit nicht sicher beurteilt werden. Mög- licherweise ist es aber der geringe PASI-Ausgangswert, der für dieses Ergebnis ver- antwortlich ist. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Es liegen umfangreiche Daten über die Sicherheit einer Behandlung mit Infliximab bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und bei Arthritis vor. Prinzipiell kön-
- 93. Seite 93 von184 nen diese Sicherheitsdaten auf die Psoriasis vulgaris übertragen werden, auch wenn möglicherweise durch die spezielle Vorbehandlung der Psoriasispatienten (UVB, PUVA) besondere, jetzt noch nicht offensichtliche unerwünschte Arzneimittelwirkun- gen oder Risiken Beachtung finden müssen. Akute Infusionsreaktionen sind häufig. Diese sind meist milde mit Frösteln, Kopf- schmerzen, Flushing, Übelkeit, Dyspnoe oder Infiltration an der Infusionsstelle. Die Wahrscheinlichkeit einer Infusionsreaktion ist höher bei Patienten mit Infliximab- spezifischen Antikörpern. Aber auch anaphylaktoide Reaktionen unabhängig vom Vorliegen Infliximab-spezifischer Antikörper sind möglich. Sie erfordern eine notfall- mäßige Überwachung des Patienten während und ein bis zwei Stunden nach der Infusion. Eine Serumkrankheit kann 3 - 12 Tage nach Infusion auftreten. Eine erneu- te Behandlung nach längeren Behandlungpausen kann Arthralgien, Myalgien, Quin- cke-Ödem und andere Akutreaktionen bedingen. Unter Infliximabtherapie wurden schwerer Infektionen einschließlich Sepsis auch mit tödlichem Ausgang beobachtet. Patienten mit apparenten klinisch relevanten Infekti- onen sollten daher nicht mit Infliximab behandelt werden. Opportunistische Infektio- nen wie Listeriose, Histoplasmose, Kryptokokkose, Pneumocystis-carinii-Pneumonie und andere wurden selten beobachtet. Unter Infliximabtherapie kann eine vorbeste- hende latente Tuberkulose reaktiviert werden und generalisieren. Unter Infliximabtherapie wurde ein Neuauftreten oder eine Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz NYHA III - IV beobachtet. Bei Patienten mit vorbeste- hender Herzinsuffizienz NYHA III - IV sollte Infliximab daher nicht eingesetzt werden. Wie bei anderen TNF-α-Blockern, sind auch unter Infliximab demyelinisierende Er- krankungen des Zentralnervensystems vereinzelt aufgetreten. Eine multiple Sklerose kann sich durch Infliximabtherapie verschlechtern. Daher sollte Infliximab bei Patien- ten mit multipler Sklerose nur mit Vorsicht gegeben werden. Einzelfälle von schweren Leberschäden bis hin zum letalen Leberversagen wurden unter Infliximabtherapie beobachtet. Diese Fälle traten innerhalb von zwei Wochen bis über ein Jahr nach Therapiebeginn auf. Bei Psoriasis-Patienten traten lediglich Transaminaseerhöhung auf – schwere Leberschäden wurden bislang noch nicht beobachtet. Bei Ikterus oder deutlichem Anstieg der Leberenzyme im Serum sollte die Infliximabtherapie abge- setzt werden. Fälle von Leukopenie, Neutropenie, Thrombopenie oder Panzytopenie auch mit töd- lichem Ausgang unter Infliximab wurden bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn beobachtet. Patienten mit Blutbildveränderungen sollten daher genau klinisch überwacht und die Infliximabtherapie gegebenenfalls abgesetz werden. Die Anzahl der Lymphome unter anti-TNF-α-behandelten Patienten war geringgradig höher als in der Kontrollgruppe. Das Risiko für andere Malignome war bezogen auf das Risiko des Patientenkollektivs nicht erhöht. Es ist nicht bekannt, ob die Expositi- on gegenüber Infliximab die Inzidenz dieser Erkrankungen erhöhen kann. Ein Teil der Patienten entwickelt unter Infliximabtherapie antinukleäre Antikörper im Serum, ein Teil dieser Patienten auch dsDNS-Antikörper. Reversibles Auftreten ei- nes Lupus-like Syndroms wurde ganz vereinzelt beobachtet. Diese Sicherheitsdaten beruhen u. a. auf Daten aus der kommerziellen Anwendung von infliximab. Hier wurden bis zum 24. Februar 2005 634.000 mit Infliximab behan- delte Patienten erfasst. Tabelle 29: Auswahl wesentlicher UAW Sehr häufig - Häufig Infektionen, auch schwer oder opportunistisch, Infusionsreaktionen, Exanthem, Pruritus, Urtikaria, Hyperhidrose, Sebostase, erhöhte Lebertransaminasen
- 94. Seite 94 von184 Gelegentlich Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Lymphozytose, Lymphopenie, Neutropenie, Thrombopenie, Lupus-ähnliches Syndrom, allergische Reaktio- nen des Respirationstraktes, anaphylaktische Reaktionen, antinukleäre Anti- körper, Synkopen, Bradykardie, Herzklopfen, Zyanose und Arrythmie Selten Demyelinisierende Erkrankungen, anaphylaktischer Schock, Serumkrankheit Sehr selten Leberzellschäden, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Agranulozytose Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit Da Immunglobuline die Plazentaschranke passieren können und mit der Muttermilch ausgeschieden werden, sollten Schwangere und stillende Mütter nicht mit Infliximab behandelt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine adäquate Verhütungs- methode durchführen. Vermeidung / Behandlung von UAW Für die Applikation muss eine übliche Notfallausrüstung vorhanden sein. Bei Auftreten von schweren Infektionen muss bedacht werden, dass die immun- supprimierende Wirkung von Infliximab entsprechend der langen vollständigen Elimi- nationszeit von 6 Monaten mehrere Wochen nach der letzten Gabe andauern kann. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat kann möglicherweise die Bildung von Anti- körpern gegen Infliximab reduzieren. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! Herzinsuffizienz NYHA Grad III-IV ! bekannte Überempfindlichkeit gegen Mausproteine ! vorbestehende Tuberkulose oder andere schwere Infektionen ! Schwangerschaft und Stillzeit Relative Gegenanzeigen - Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen - Lebendimpfungen - Autoimmunerkrankung - demyelinisierende Prozesse Arzneimittelinteraktionen Basierend auf Studienergebnissen mit Etanercept, bei dennen unter der Kombination mit Anakinra (IL1-R-Antagonist) schwere Infektionen ohne zusätzlichen klinischen Nutzen auftraten, wird eine Kombination von Infliximab und Anarkinra nicht empfoh- len. Entsprechend den Angaben des Herstellers wurden mit Infliximab bisher keine gezielten Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchge- führt. Unter Kombination mit anderen systemischen Immunsuppressiva war die Rate von Infusionsreaktionen bei Patienten mit Morbus Crohn tendenziell geringer.
- 95. Seite 95 von184 Anwendungshinweise Maßnahmen vor der Behandlung ! Ausschluss von akuten und chronischen Infektionen, sicherer Ausschluss einer Tuberkulose entsprechend aktueller Empfehlung des Paul-Ehrlich-Instituts ! sichere Antikonzeption bzw. Schwangerschaftsausschluss bei Frauen im gebär- fähigen Alter ! Patienten sollten speziell auf das Risiko schwerer Infektionen aufmerksam ge- macht werden ! Aushändigen der Gebrauchsinformationen und speziellen Hinweiskarte an den Patienten Maßnahmen während der Behandlung ! Überwachung während und ein bis zwei Stunden nach der Infusion ! Überwachung bezüglich Infektionen, die Therapie sollte in entsprechenden Ver- dachtsfällen zumindest vorübergehend unterbrochen werden Maßnahmen nach der Behandlung ! bei Frauen im gebärfähigen Alter Kontrazeption bis zu sechs Monate im An- schluss an die Infliximabtherapie Tabelle 30: Laborkontrollen bei Behandlung mit Infliximab Zeitraum in Monaten! Diagnostik" vor 1 2 3 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Blutbild* x vor Therapiebeginn und vor jeder weiteren Infusion --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ASAT, ALAT x vor Therapiebeginn und vor jeder weiteren Infusion --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Schwangerschafts- x test (Urin) * Hb, Hkt, Erythrozyten, Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung Einzeldosen bis zu 20 mg/kg KG wurden ohne direkten toxischen Effekt vertragen. Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig medizinisch überwacht und unverzüglich adäquat symptomatisch behandelt werden. Praktikabilität (Arzt / Patient) Die Infusionstherapie mit Infliximab erfordert eine mehrstündige Überwachung und ein spezielles Infusionsmanagement. Andererseits ist die Zeitspanne bis zur nächsten Infusion lang und ermöglicht zwi- schenzeitlich ein uneingeschränktes Sozialleben.
- 96. Seite 96 von184 Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Infliximab (5 mg/kg KG) zu den Wochen 0, 2, 6, 14, 22, 30, 38, 46, 54 belaufen sich auf 78,11 € [10] . Die Medikamentenkosten der Therapie mit Infliximab betragen für einen 80 kg schweren Patienten pro Infusion bei einer Dosis von 5 mg/kg KG (5 x 80 = 400 mg) entsprechend dem aktuellen Preis von 1.431,42 € für 2 x 100 mg 2.862,84 €. Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen (drei Infusio- nen) betragen 8.588,52 €. Besonderheiten Es gibt Hinweise dafür, dass Infliximab außer bei der Psoriasis vulgaris auch bei an- deren Formen einer schweren Psoriasis wie einer Psoriasis Erythrodermie und einer pustlösen Psoriasis wirksam ist. Zusammen mit den anderen TNF-α-Antagonisten gehört Infliximab zudem zu den wirksamsten Medikamenten zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis. Bei der Therapie mit Infliximab treten Antikörper bei 10 - 30% der Patienten auf [179] . Bei den betroffenen Patienten bestehen Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Infusi- onsreaktionen sowie eine Abnahme der Wirksamkeit. Kombinationstherapie Es liegen keine Studien zur Kombinationstherapie vor, die die Einschlusskriterien der Leitlinie erfüllen. Zusammenfassende Beurteilung Von sieben bewerteten Studien erfüllen vier die Einschlusskriterien der Leitlinie. Bei einer Therapie mit Infliximab erreichen ca. 88% der Patienten bei einer mittel- schweren bis schweren Psoriasis bei einer Dosierung von 5 mg/kg KG bei den übli- chen Therapieintervallen eine PASI-Reduktion um 75% nach 10 Wochen (Evidenzni- veau 1). Infliximab ist zur Zeit eines der wirksamsten Medikamente zur Behandlung der Psori- asis vulgaris. Aufgrund der Daten aus den vorliegenden Studien ist eine gute Wirk- samkeit auch in der Langzeittherapie der Psoriasis vulgaris zu erwarten. Bei Infliximab gibt es eine Reihe von Sicherheitsaspekten zu bedenken. Dazu gehö- ren vor allem Infusionsreaktionen und die Gefahr schwerer Infekte. Dies erfordert eine sorgfältige Indikationsstellung, Aufklärung und Überwachung der Patienten. Durch die große Zahl der mit Infliximab behandelten Patienten bei anderen Indikatio- nen ist das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen sehr gut abschätzbar. Therapieempfehlung Infliximab wird zur Induktionstherapie der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris und schwersten Sonderformen der !!
- 97. Seite 97 von184 Psoriasis empfohlen, die mit anderen Therapieoptionen nicht be- herrschbar sind oder wenn aufgrund der Schwere der Erkrankung eine rasche Remission erforderlich ist. Wenn gleichzeitig eine relevante Psoriasis Arthritis vorliegt, ist bei gleichzeitger Erkrankung der Haut eine Therapie mit TNF-α- Antagonisten besonders zu empfehlen.
- 98. Seite 98 von184 7.2 Ciclosporin Kristian Reich, Thomas Rosenbach, Johannes Mohr Tabelle 31: Tabellarische Zusammenfassung Ciclosporin Erstzulassung in Deutschland 1983 (Transplantationsmedizin) 1993 (Psoriasis vulgaris) Empfohlene Kontrollparameter Befragung / Untersuchung: - Haut- und Schleimhautstatus - Infektsymptome - neurologische, gastrointestinale Symptome - Blutdruck Laborparameter: - Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, Leberen- zyme, Bilirubin, alkalische Phosphatase, Kalium, Urinstatus und -sediment, Blutbild Empfohlene Initialdosis 2,5 - 3 (max. 5) mg/kg KG Empfohlene Erhaltungsdosis Intervalltherapie (jeweils über ca. 8 - 16 Wo- chen) mit Dosisreduktion am Ende der Indukti- onstherapie (z. B. 0,5 mg/kg KG alle 14 Tage) oder Kontinuierliche Langzeittherapie mit Dosis- reduktion z. B. um 50 mg alle vier Wochen nach Woche 12 und Dosiserhöhung um 50 mg bei Rückfall Therapiedauer insgesamt bis max. 2 Jahre Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach ca. 4 Wochen Ansprechrate dosisabhängig, nach 8 - 16 Wochen bei 3 mg/kg KG, PASI 90 bei ca. 30 - 50%, PASI 75 bei ca. 50 - 70% (EN 1) Wesentliche Gegenanzeigen Absolut: - relevante Nierenfunktionsstörung - unkontrollierte arterielle Hypertonie - unkontrollierte Infekte - relevante Malignome (aktuell oder früher, insbesondere hämatologische Erkrankung - en und kutane Malignome mit Ausnahme des Basalzellkarzinoms) Relativ: - relevante Leberfunktionsstörung - Gravidität und Laktation - gleichzeitige Verwendung von mit Ciclospo- rin interagierenden Substanzen - gleichzeitige Lichttherapie oder PUVA- Vortherapie mit kumulativer Dosis >1000 J/cm² - gleichzeitige Anwendung anderer Immun- suppressiva, Retinoide oder langjährige Vortherapie mit MTX Wichtige UAW - Nierenfunktionsstörung - RR-Anstieg - Leberfunktionsstörung
- 99. Seite 99 von184 - Nausea - Inappetenz - Erbrechen - Durchfall - Hypertrichose - Gingivahyperplasie - Tremor - Müdigkeit - Parästhesien Wichtige Arzneimittelinteraktionen multiple Interaktionen zu beachten (siehe Text) Sonstiges - bei transplantierten Patienten erhöhtes Ri- siko lymphoproliferativer Erkrankungen - bei Psoriasis-Patienten nach exzessiver Lichttherapie erhöhtes Plattenepithelkarzi- nomrisiko - bei Psoriasis-Arthritis nur mäßig wirksam und nicht zugelassen - wurde auch zur Therapie chronisch ent- zündlicher Erkrankungen bei Kindern erfolg- reich eingesetzt Einleitung Der Wirkstoff Ciclosporin (Tabelle 31), die ursprüngliche Bezeichnung war Cyclospo- rin A, ist ein neutrales, stark hydrophobes, zyklisches Peptid aus 11 Aminosäuren (daher Ciclo-), das erstmals Anfang der 70er Jahre in den Sporen (daher die Endung -sporin) des Bodenschimmels Tolypocladium inflatum Gams entdeckt wurde. Der chemischen und röntgenkristallographischen Strukturaufklärung im Jahr 1975 folgten zahlreiche Untersuchungen zu seiner selektiven immunsuppressiven Wirkung. Als Sandimmun® der Firma Novartis wurde es zunächst erfolgreich in der Transplantati- onsmedizin eingesetzt. Basierend auf den Erfahrungen aus der Transplantationsme- dizin wurde der Effekt von Ciclosporin auch bei anderen immunologischen Erkran- kungen untersucht [180] . Seit Anfang der 90er Jahre ist Ciclosporin in der Therapie der Psoriasis vulgaris etabliert und seit 1993 für die Behandlung dieser Erkrankung zuge- lassen. Bei dem ursprünglichen Präparat Sandimmun® war die Absorption von Ciclosporin langsam, unvollständig und wenig berechenbar und hing stark von der enteralen Konzentration an Gallensäuren ab. Heute wird überwiegend die Mikroemulsionsfor- mulierung (Sandimmun® Optoral bzw. Neoral® ) eingesetzt, die eine konsistentere und von der Galleproduktion weniger abhängige Resorption sowie eine höhere Do- sisproportionalität der Ciclopsorin-Wirkspiegel aufweist [181] . In Einzelfällen kann eine Therapie mit Sandimmun® Lösung erfolgen. Mit einem bes- ser auf die dermatologischen Indikationen abgestimmten Beipackzettel ist Sandim- mun® Optoral in Deutschland seit dem 01.01.2004 als Immunosporin® im Handel. In Deutschland stehen Ciclosporin-Kapseln mit 25, 50 und 100mg sowie Ciclosporin- Saft mit 100 mg/ml zur Verfügung. Es gibt andere, dem ursprünglichen Sandimmun vergleichbare, derzeit in Deutschland erhältliche Präparate (Cicloral® Hexal und Cic- losporin von 1A-Pharma). Laut derzeitigem deutschen Zulassungstext ist Ciclosporin indiziert bei Patienten mit schwersten therapieresistenten Formen einer Psoriasis, insbesondere vom Plaque- Typ, die mit einer konventionellen systemischen Therapie nicht ausreichend behan- delbar sind. Diese Formulierung suggeriert einen eher restriktiven Einsatz bei einer Untergruppe von Patienten, bei denen andere, ältere Therapieformen ohne ausrei-
- 100. Seite 100 von184 chenden Erfolg bereits eingesetzt wurden. Tatsächlich muss Ciclosporin im Zeitalter der Biologics inzwischen selbst zu den konventionellen Substanzen gerechnet wer- den, wie auch die Zulassungstexte für Raptiva und Enbrel nahe legen. Ein thera- peutisches Vorgehen, bei dem Patienten gestaffelt erst eine Lichttherapie und die ältesten Präparate wie Retinoide und MTX, dann Fumarsäureester und Ciclosporin und schließlich Biologics erhalten können, ist aber medizinisch und ethisch nicht zu vertreten. In der Praxis sollte die Auswahl einer geeigneten Therapie individuell unter Berücksichtigung verschiedener Parameter wie Alter, Geschlecht, Krankheitsverlauf und -aktivität, Vortherapien, Begleiterkrankungen und -therapien, Krankheitslast und Vorhandensein einer Psoriasis-Arthritis erfolgen [182] . Die Ergebnisse der nachfolgend dargestellten klinischen Studien zeigen, dass Cic- losporin bei der Behandlung dieser Patienten zu den hocheffektiven Substanzen ge- zählt werden kann. Es wird als Kurzzeittherapie über einige Monate, die in Intervallen wiederholt werden kann, seltener als kontinuierliche Langzeittherapie über einen Zeitraum von ein bis zwei Jahren eingesetzt. Außer bei der Psoriasis vulgaris ist Ciclosporin in Deutschland auch zur Behandlung Erwachsener mit schwerer Form einer atopischen Dermatitis zugelassen. Es wurde erfolgreich auch bei anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen eingesetzt wie zum Beispiel bei Pyoderma gangraenosum, Morbus Behçet und bei blasenbildenden Autoimmundermatosen [183] . Wirkmechanismus Grundprinzipien der Pharmakologie Ciclosporin hat ein Molekulargewicht von ca. 1,2 kDa. Topisch appliziertes Ciclospo- rin kann die intakte Haut kaum penetrieren, jedoch hat eine intraläsionale Verabrei- chung von Ciclosporin einen günstigen Effekt auf Psoriasis-Herde [184, 185] . Nach ora- ler Gabe der Mikroemulsions-Formulierung werden in der Resorptionsphase nach ca. 2 h die höchsten Ciclosporinspiegel gemessen. Auch bei diesen Präparaten gibt es eine relativ große interindividuelle Variabilität, jedoch in geringerem Ausmaß als bei der alten Formulierung. Die Verfügbarkeit von Ciclosporin (Spitzenkonzentration, Clearance von oralem Ciclosporin) hängt vor allem von der Aktivität des intestinalen Transporterproteins P-Glykoprotein (P-Gp) und der hepatischen Aktivität der 3A- Familie des Cytochrom-P450-Systems (CYP3A-Familie) ab. Die Expression von P- Gp kann genetisch bedingt variieren. Die CYP3A4-Aktivität zeigt eine bis zu 50-fache Variabilität in der Bevölkerung, die CYP3A-Familie ist außerdem für die Phase I- Biotransformation der größten Gruppe von Arzneimitteln verantwortlich. Viele Arz- neimittel sind Substrate oder Modulatoren von CYP3A oder von P-Gp, mit möglichen Auswirkungen auf den Abbau von Ciclosporin. Da Ciclosporin andererseits nur eine geringe therapeutische Breite aufweist, ist die Kenntnis dieser Interaktionen für alle Ärzte, die einen Patienten behandeln, bei dem eine Therapie mit Cicosporin erfolgt oder geplant ist, besonders wichtig. Bei Einsatz des Ciclosporin-Generikums ist eine durchschnittlich ca. 20% geringere Bioverfügbarkeit zu bedenken, sodass im Einzelfall die Wirksamkeit unbefriedigend sein kann. Grundprinzipien der Pharmakodynamik Ein wichtiger Mechanismus der Aktivierung von T-Zellen ist die nukleäre Translokati- on von Faktoren, die eine vermehrte Expression pro-entzündlicher Botenstoffe be- wirken. Zu dieser Gruppe von Transkriptionsfaktoren gehören die sogenannten Kern-
- 101. Seite 101 von184 faktoren aktivierter T-Zellen („Nuclear Factors of Activated T-Cells“, NFATs). Nach Stimulation über den T-Zell-Rezeptor setzt das Enzym Phospholipase C aus memb- ranständigen Phospholipiden u. a. Inositol-Triphosphat (IP3) frei, das zu einer Erhö- hung der intrazellulären Calcium-Konzentration führt. Calcium aktiviert nach Bindung an Calmodulin eine Calcineurin-Phosphatase, die eine Dephosphorylierung von NFAT katalysiert, wodurch NFAT in den Zellkern wandert und dort zusammen mit anderen Transkriptionsfaktoren an die regulatorischen Abschnitte von verschiedenen Zielgenen bindet und deren Transkription induziert. Zu den unter dem Einfluss von NFAT vermehrt gebildeten Faktoren gehören verschiedene pro-entzündlich wirkende Zytokine wie Interleukin (IL)-1, IL-2, IL-4, IL-8, der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α und Interferon-γ. Eine vermehrte Produktion dieser Botenstoffe, vor allem von IL-8, TNF-α und IFN-γ, kann in psoriatischen Haut- und Gelenkveränderungen nachge- wiesen werden und wird für verschiedene bei der Psoriasis beobachtete entzündliche Phänomene verantwortlich gemacht, darunter die vermehrte Aktivierung und Ein- wanderung von T-Zellen und neutrophilen Granulozyten, sowie die Induktion von e- pidermalen Veränderungen. Nach Bindung an ein zytoplasmatisches Immunophilin, Cyclophilin, hemmt der Ciclosporin-Immunophilin-Komplex die Phosphatase-Aktivität des Calcium-Calmodulin-Calcineurin-Komplexes und damit die Translokation von NFAT und die nachgeschaltete NFAT-abhängige Zytokinproduktion. Durch seinen hemmenden Effekt auf die Produktion wichtiger immunologischer Botenstoffe vor allem in T-Zellen wird Ciclosporin als selektives Immunsuppressivum angesehen. Dabei ist sein Effekt reversibel und es hat keine myelotoxischen oder mutagenen Eigenschaften [186] . Dosierung und Dosierungsschema In den neueren Studien liegt die initiale Dosis in der Regel bei 2,5 - 3 mg/kg KG, wo- bei sich in einer Vergleichsstudie eine Überlegenheit einer streng am Gewicht orien- tierten Dosis von 1,25 - 5 mg/kg KG/d zu einer körpergewichtsunabhängigen Dosie- rung von 100 - 300 mg/d nicht zeigen ließ [187] . Die Tagesdosis wird grundsätzlich auf zwei Gaben, morgens und abends, verteilt. Patienten, bei denen aufgrund der Schwere der Psoriasis ein rascher Effekt angestrebt wird, können alternativ auch mit einer initialen Dosis von 5 mg/kg KG behandelt werden. Die höhere Dosierung führt zu einem besseren und schnelleren klinischen Ansprechen, ist allerdings auch mit einer höheren Rate an unerwünschten Wirkungen verbunden. Bei der Psoriasis wird eine deutliche Befundbesserung nach etwa vier Wochen und der maximale Behand- lungserfolg nach etwa 8 - 16 Wochen erwartet. Spricht der Patient auf eine initiale Therapiephase über 4 - 6 Wochen mit niedriger Dosierung (2,5 - 3 mg/kg KG) nicht ausreichend an, kann die Dosis, sofern die Laborparameter dies zulassen, auf bis zu 5 mg/kg KG erhöht werden. Ist die Abheilung der Hautveränderungen nach weiteren vier Wochen noch nicht ausreichend, sollte Ciclosporin abgesetzt werden. Nach Eintreten einer Befundbesserung kann versucht werden unter Anwendung ei- ner zusätzlichen topischen Therapie die Ciclosporin-Dosis langsam zu reduzieren. Kurzeittherapie Bei der Kurzzeittherapie (Induktionstherapie) wird der Patient bis zum Erreichen ei- nes adäquaten Behandlungserfolgs, üblicherweise über 10 - 16 Wochen, therapiert und Ciclosporin dann abgesetzt. Einige Studien deuten daraufhin, dass die Relapse- Rate (Relapse definiert als Verlust von ≥ 50% der initial durch die Therapie erzielten Besserung) höher ist und die Zeit bis zum Relapse kürzer ist, wenn im Vergleich zu einer langsamen Reduktion der Dosis, Ciclosporin abrupt abgesetzt wird [188, 189] .
- 102. Seite 102 von184 Ausschleichschemata sind z. B. eine Reduktion um 1 mg/kg KG jede Woche über vier Wochen oder eine Reduktion um 0,5 - 1 mg/kg KG alle zwei Wochen. Mit erst- genanntem langsamen Reduktionsschema wurde in einer Studie bei 30 Patienten nach einer initialen Therapie über 12 Wochen eine mediane Zeit bis zum Relapse von 119,5 Tagen beobachtet [188] . Nach einer Therapie über mehrere Monate ist etwa vier Wochen nach Ende der Therapie bei ca. 30 - 40% der Patienten eine erneute Verschlechterung der Psoriasis zu erwarten (siehe auch Wirksamkeit). Langzeittherapie Die Langzeittherapie (Erhaltungstherapie) der Psoriasis mit Ciclosporin sollte auf- grund der möglichen unerwünschten Wirkungen, einschließlich eines erhöhten Risi- kos, kutane Malignome zu entwickeln (dies betrifft insbesondere Patienten mit hohen kumulativen Dosen vorangegangener PUVA-Therapien (> 1000 J/cm²)) und auch wegen eines nach entsprechenden Fallberichten nicht auszuschließenden erhöhten Lymphomrisikos, nur im Ausnahmefall und nach Abwägung anderer Therapieoptio- nen durchgeführt werden. In einer Studie über 2 Jahre mit intermittierenden Gaben von Ciclosporin jeweils bei Relapse nach der initialen Induktionsphase betrug die mittlere Zeit, in der Patienten mit Ciclosporin behandelt wurden ca. 43% und die mitt- lere Zeit, in der Patienten in Remission waren ca. 60% [188] . In einer Studie über 9 bis 12 Monate wurde ein intermittierendes Schema mit einer kontinuierlichen Therapie mit niedrigen Ciclosporindosen zur Remissionserhaltung verglichen, wobei sich eine niedrigere Relapse-Rate in der kontinuierlich therapierten Gruppe zeigt [190] . In der S1-Leitlinie zum Einsatz von Ciclosporin in der Dermatologie ist vorgeschlagen worden, nach 12 Wochen in etwa 4-wöchigen Abständen eine Reduktion der wirk- samen Dosis in Schritten von 50 mg vorzunehmen. Kommt es zu einem Wiederauf- flammen der Psoriasis oder zu einer Verschlechterung noch bestehender Herde, soll die Dosis wieder um 50 mg erhöht und die Therapie mit dieser Erhaltungsdosis über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren fortgeführt werden. Danach soll ein Auslassver- such erfolgen. Wirksamkeit Insgesamt erfüllen 17 Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden be- züglich einer Monotherapie mit Ciclosporin zwei mit dem Evidenzgrad A2 [181, 191] , zehn mit dem Evidenzgrad B [187, 189, 192-199] und drei mit dem Evidenzgrad C [200-202] bewertet. Hierdurch ergibt sich ein Evidenzniveau 1. Es handelt sich um Studien mit Sandimmun® und mit Sandimmun® Optoral (Neoral® ). Die Mehrzahl der Studien zeigt ein klinisch relevantes Ansprechen ca. 4 - 6 Wochen nach Therapiebeginn. In einer Studie von Ellis et al. (EG A2) mit 85 Patienten wurde bei 65% der mit 5 mg/kg KG und bei 36% der mit 3 mg/kg KG behandelten Patienten nach acht Wo- chen eine komplette Remission beobachtet („abgeheilt“ oder „weitgehend abgeheilt“ [191] . In einer anderen Studie von Koo et al. (EG A2) mit 309 Patienten [181] hatten nach acht Wochen 51,1% und nach 16 Wochen 87,3% der mit 2,5 - 5 mg/kg KG Ne- oral® behandelten Patienten eine mindestens 75%ige Reduktion des PASI-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert. In den zehn Studien, mit dem Evidenzgrad B, mit insgesamt 1134 Patienten wurden überwiegend Dosen zwischen 2,5 - 5 mg/kg KG mit einem Anpassungsschema (Möglichkeit der Steigerung bis zur Remission, dann Dosisreduktion) über einen Zeit- raum von 12 - 24 Wochen eingesetzt [187, 189, 192-199] . Engst und Huber (EG B) haben
- 103. Seite 103 von184 in ihrer Studie bei 12 Patienten nach vier Wochen mit 5 mg/kg KG eine komplette Remission bei 33,3% und eine partielle Remission bei 50% der Patienten beobachtet [193] . In der großen Studie von Laburte et al. (EG B) mit 251 Patienten wurde eine par- tielle Remission nach 12 Wochen bei 47,9% der konstant mit 2,5 mg/kg KG und bei 88,6% der konstant mit 5 mg/kg KG behandelten Patienten beobachtet [194] . In den anderen Studien wurden nach 8 - 16 Wochen komplette Remissionen bei 20 - 88% der Patienten und partielle Remissionen bei 30 - 97% der Patienten beobachtet. In einer neueren Vergleichsstudie von Heydendael et al. (EG B) gegen 15 - 22,5 mg Methotrexat/Woche mit insgesamt 88 Patienten erreichten nach 16 Wochen 33% der mit 3 - 5 mg/kg KG Ciclosporin behandelten Patienten eine komplette Remission (MTX 40%) und 71% eine partielle Remission (MTX 60%) [197] . Allerdings lag der durchschnittliche Ausgangswert des PASI bei den eingeschlossenen Patienten mit ca. 14 in dieser Studie deutlich unter den entsprechenden Werten der meisten ande- ren Studien (in der Regel > 20). In einer weiteren Vergleichsstudie von Reitamo et al. (EG B) mit Sirolimus mit insgesamt acht Armen wurde eine partielle Remission nach acht Wochen bei 5 von 19 (26%) der mit 1,25 mg/kg KG behandelten Patienten und bei 10 von 15 (67%) der mit 5 mg/kg KG behandelten Patienten beobachtet [199] . In zwei älteren Studien von Finzi et al. (EG C) und Higgins et al. (EG C) wurden ins- gesamt 30 Patienten mit 3 - 5 mg/kg KG Ciclosporin über 9 bis 12 Wochen behandelt [201, 202] . In der offenen Studie von Finzi et al. (EG C) mit 13 Patienten wurde eine par- tielle Remission nach 3 Wochen bei 92,3% beobachtet [201] . In einer weiteren Studie von Grossman et al. (EG C) erreichten 4 von 34 (12%) mit 2 mg/kg KG behandelten Patienten nach sechs Wochen eine komplette Remission [200] . In den berücksichtigten 17 Therapiestudien zur Induktionstherapie wurden bei fünf Studien Angaben zur Relapse-Rate mehrere Monate nach Therapieende gemacht. Dabei zeigten sich nach 6 Monaten Relapse-Raten von ca. 50 - 60% und nach acht Monaten von ca. 70% [187, 196, 198, 201, 202] . Über eine ausgeprägte Tachyphylaxie oder ein Rebound-Phänomen wurde in klinischen Studien zur Induktionstherapie nicht berichtet. Bei ca. einem Drittel der Patienten ist mit einer klinischen Verschlechterung ca. 3 - 4 Wochen nach Ende der Induktionstherapie zu rechnen, abhängig auch da- von, ob die Therapie schrittweise reduziert oder abrupt beendet wurde. Durchschnitt- lich drei Monate nach Ende der Therapie ist nur noch ca. 50% der ursprünglich er- zielten klinischen Besserung vorhanden. In einer Langzeitstudie mit intermittierenden Gaben von Ciclosporin über zwei Jahre zeigte sich jedoch eine zunehmende Verkür- zung der medianen Zeiten bis zum Relapse von ca. 116 Tagen nach dem ersten Be- handlungszyklus auf ca. 40 Tage nach dem 7. Behandlungszyklus [188] . Fazit zur klinischen Wirksamkeit Aus den vorliegenden Studien kann auf einem Evidenzniveau 1 geschlossen werden, dass Ciclosporin zu den schnell und sehr gut wirksamen Substanzen in der Indukti- onstherapie der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen zählt. In Abhängigkeit von der Dosis erreichen ca. 50 bis 70% der mit 2,5 bis maxi- mal 5 mg/kg KG behandelten Patienten nach durchschnittlich 12 Wochen eine par- tielle Remission (entsprechend PASI 75) und ca. 30 bis 50% eine komplette Remis- sion (entsprechend PASI 90). Eine klinisch bedeutsame Besserung ist in der Regel ca. vier Wochen nach Therapiebeginn zu erwarten. Ausgeprägte Rebound-Phänome wurden in den untersuchten klinischen Studien nicht beobachtet, jedoch ist bei ca. einem Drittel der Patienten mit einer klinischen Verschlechterung ca. 3 bis 4 Wochen nach Ende der Induktionstherapie zu rechnen, abhängig auch davon, ob die Thera- pie schrittweise reduziert oder abrupt beendet wurde. Durchschnittlich drei Monate
- 104. Seite 104 von184 nach Ende der Therapie ist nur noch ca. 50% der ursprünglich erzielten klinischen Besserung vorhanden. Das Ansprechen auf eine erneute Therapie mit Ciclosporin scheint sich nicht von dem ursprünglich beobachteten Ansprechen zu unterscheiden, es gibt jedoch Hinweise für eine zunehmende Verkürzung des Therapieeffekts nach Ende weiterer Behandlungsphasen. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit In den eingeschlossenen Arbeiten vorwiegend zur Kurzzeittherapie (Induktionsthera- pie) wurden unerwünschte Wirkungen unter Ciclosporin berichtet. Sofern mehrere Dosen von Ciclosporin getestet wurden, zeigte sich in der Regel eine klare Dosisab- hängigkeit der Rate unerwünschter Wirkungen [191] . Zu den häufiger berichteten unerwünschten Wirkungen zählen: Niere / Blutdruck - Anstieg des Serumkreatinins (um durchschnittlich 5 - 30%, bei bis zu 20% der Patienten um > 30%), - Abfall der Kreatininclearance (um durchschnittlich bis zu 20%) - Harnstoffanstieg (bei bis zu ca. 50% der Patienten) - Mg-Abfall (um durchschnittlich 5 - 15%) - Anstieg Harnsäure (bei ca. 5% der Patienten) - arterielle Hypertonie (bei ca. 2 - 15% der Patienten) Leber / Gastrointestinaltrakt - Gastrointestinale Symptome (Nausea, Diarrhoe, Blähungen etc., bei ca. 10 - 30% der Patienten) - Anstieg des Bilirubins (bei ca. 10 - 80% der Patienten) - Anstieg der Transglutaminasen (bei bis zu ca. 30% der Patienten) - Gingivahyperplasie (bei bis zu ca. 15% der Patienten) Andere - Parästhesien (bei bis zu 40% der Patienten) - Muskelschmerzen (bei ca. 10 - 40% der Patienten) - Kopfschmerzen (bei 10 - 30% der Patienten) - Tremor (bei ca. 2 - 20% der Patienten) - Hypertrichose (bei < 5% der Patienten) Auch in Langzeitstudien (bis zu zwei Jahren) wurden unerwünschte Wirkungen be- richtet. In einer Studie mit 251 randomiserten Patienten zur Therapie mit 2,5 und 5 mg/kg KG Ciclosporin über bis zu 21 Monaten wurden 54% mit der Einnahme von Ciclosporin in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse (‚adverse events’) beobachtet, davon wurden 8% als schwere unerwünschte Ereignisse klassifiziert [194] . Bei etwa jedem fünften Patienten (18%) wurde die Studie vorzeitig aufgrund von un- erwünschten Ereignissen abgebrochen. Bei insgesamt 10% aufgrund einer Erhöhung des Serumkreatininwerts um > 30% im Vergleich zum Ausgangswert und bei 6% aufgrund einer arteriellen Hypertonie. Während letztere unabhängig von der Dosis auftrat, wurde erstere dosisabhängig bei insgesamt 46% der Patienten in dieser Langzeitstudie beobachtet (im Vergleich mit bis zu ca. 20% in den Kurzzeitstudien) [188] .
- 105. Seite 105 von184 Überblick über Warnhinweise und unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemäß der Fachinformation Die Fachinformation führt zunächst besondere Warnhinweise auf: ! Der Alkholgehalt der Kapseln (12,7 Vol.-% Alkohol; bei Einnahme von 100 mg Kapseln entsprechend ca. 0,1 g Alkohol). Ein gesundheitliches Risiko besteht diesbezüglich u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Hirngeschä- digten, Schwangeren und Kindern. ! Die Möglichkeiten der vielfältigen Arzneimittelinteraktionen insbesondere mit Sta- tinen (erhöhtes Risiko von Myopathien). ! Eine in Einzelfällen berichtete Möglichkeit einer intrakraniellen Druckerhöhung. Wird bei entsprechenden neurologischen Symptomen eine benigne intrakranielle Hypertension (Pseudotumor cerebri) festgestellt, soll Ciclosporin abgesetzt wer- den, da es möglicherweise zu einer bleibenden Beeinträchtigung des Sehvermö- gens kommen kann. Die in der Fachinformation aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind in Tabelle 32, gegliedert nach Organsystemen, zusammengefasst. Tabelle 32: UAW gegliedert nach Organsystemen Organsystem Niere /Herz- Kreislauf Leber /Darm Nerven- system / Muskulatur Stoffwechsel / Elektrolyte Haut Blutbild Sehr häufig (≥ 10%) keine Häufig (≥ 1%, < 10%) dosisabhängige reversible Nie- renfunktions- störung, Gefahr der irreversiblen Nierenschädi- gung bei Lang- zeittherapie, Hypertonie Gingivahyper- plasie, dosisab- hängige reversible hepatogastrische Beschwerden Tremor, Müdig- keit, Kopf- schmerzen, Brennen der Hände und Füße reversible Erhö- hung der Blut- fettwerte (speziell in Kombination mit Kortikoiden) Hyper- trichose Gelegentlich (≥ 0,1%, < 1%) Magenulzera Konvulsionen Gewichts- zunahme, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesi- ämie Akne Anämie Selten (≥ 0,01%, < 0,1%) Ischämische Herzkrankheit Pankreatitis Motorische Polyneuropa- thie, Seh- und Hör- und zent- rale Bewe- gungs- störungen, Myopathie Hautrötung, Juckreiz Leukopenie, Thrombozy- topenie Sehr selten (< 0,01%) Mikroangio- pathische hämolyti- sche Anä- mie, hämolytisch- urämisches Syndrom Einzelfälle Kolitis Papillenödem, Pseudotumor cerebri Besondere Aspekte zur Sicherheit von Ciclosporin
- 106. Seite 106 von184 Malignome Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien besteht auch unter Ciclosporin ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Störungen und andere maligne Tumoren, insbe- sondere der Haut, zu entwickeln. Die Häufigkeit scheint dabei vor allem von Ausmaß und Dauer der Immunsuppression und anderen vorangegangenen oder begleitenden Therapien wie Lichttherapie oder Therapie mit MTX abzuhängen. Insbesondere nach längerfristiger Therapie mit Ciclosporin sind die Patienten entsprechend sorgfältig zu überwachen. Bei Patienten mit Psoriasis vulgaris, die vielfach Lichttherapien erhalten haben (ins- besondere höhere kumulative Dosen von PUVA, z. B. > 1000 J/cm²) ist ein erhöhtes Hautkrebsrisiko, vor allem von Plattenepithelkarzinomen, zu beachten. In einer Stu- die fand sich bei Patienten, die vorher PUVA erhalten hatten, nach Adjustierung für die PUVA- und MTX-Exposition nach erster Einnahme von Ciclosporin ein etwa um den Faktor 7 erhöhtes Risiko Plattenepithelkarzinome zu entwickeln im Vergleich mit den letzten 5 Jahren vor der Ciclosporinbehandlung [203] . Das mit der Einnahme von Ciclosporin verbundene Risiko in der Gesamtkohorte war mit einem Wert von ca. 3 etwa dem nach mindestens 200 PUVA-Behandlungen vergleichbar. In einer anderen Kohortenstudie über 5 Jahre (durchschnittliche Dauer der Ciclosporinbehandlung 1,9 Jahre) wurde eine doppelt so hohe Malignominzidenzrate beobachtet wie in der All- gemeinbevölkerung [204] . Dies war auf ein 6-fach erhöhtes Hautkrebsrisiko zurückzu- führen, in der Mehrzahl Plattenepithelkarzinome. Signifikante Effekte auf die Inzi- denzrate nichtmelanozytärer Hautkrebse zeigten sich in dieser Studie für die Dauer der Therapie mit Ciclosporin sowie für frühere Therapien mit PUVA oder MTX oder anderen Immunsuppressiva. Da Plattenepithelkarzinome bei aktiver Psoriasis unter Umständen nicht leicht zu diagnostizieren sind, sollte bei entsprechendem Verdacht eine bioptische Abklärung erfolgen. Es gibt Fallberichte, dass eine Therapie mit A- citretin bei Psoriasispatienten mit multiplen Plattenepithelkarzinomen in der Folge einer immunsuppressiven Therapie z. B. mit Ciclosporin einen günstigen Effekt hat [205, 206] . Bei einigen mit Ciclosporin behandelten Psoriasispatienten traten benigne lymphoproliferative Veränderungen sowie B- und T-Zell-Lymphome auf, die sich bei sofortigem Absetzen des Mittels zurückbildeten. In der Literatur finden sich mindes- tens 20 Einzelfallpublikationen zu Malignomen bei mit Ciclosporin behandelten Pati- enten mit Psoriasis vulgaris. Darunter sind mindestens sieben Fälle mit nodalen oder kutanen Lymphomen und mehrere Fälle mit HPV-assoziierten Karzinomen. Infekte Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien kann bei der Behandlung mit Cic- losporin grundsätzlich das Risiko für verschiedene bakterielle, parasitäre, virale so- wie Pilzinfektionen, auch mit opportunistischen Erregern, erhöht sein. In der Regel spielt eine erhöhte Infektneigung während der Behandlung der Psoriasis vulgaris mit Ciclosporin jedoch keine besondere Rolle. Besondere Beachtung verdienen Infekte aber als mögliche Triggerfaktoren einer Verschlechterung des Hautzustands. Eine Behandlung von Patienten mit Verdacht auf Infektexazerbation der Psoriasis vulgaris sollte erst nach entsprechender Therapie des Infekts und erneuter Überprüfung der Indikation erfolgen. Eine erhöhte Infektneigung ist bei Patienten mit Psoriasis- Arthritis, die unter Umständen mit verschiedenen Immunsuppressiva behandelt wer- den, zu beachten. Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit
- 107. Seite 107 von184 Aus den vorliegenden begrenzten Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Ciclosporin bei schwangeren Frauen gibt es keine Hinweise auf Teratogenität. Ciclosporin wirkt am Versuchstier nicht teratogen. Erste Erfahrungen bei transplan- tierten Patientinnen weisen darauf hin, dass Ciclosporin die Wahrscheinlichkeit für schwangerschaftsspezifische Komplikationen wie Präeklampsie und eine verfrühte Geburt bei verringertem Geburtsgewicht erhöht. Ciclosporin sollte während der Schwangerschaft nur eingesetzt werden, wenn der positive Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Dies ist bei der Therapie der Psoriasis vulgaris in der Regel nicht der Fall. Schwangere Patientinnen sollten bei Therapie mit Ciclosporin besonders überwacht werden. Patientinnen mit Psoriasis im gebärfähigen Alter sollten Ciclospo- rin nur bei negativem Schwangerschaftstest und Einhaltung einer sicheren Kontra- zeption erhalten. Zu beachten ist, dass Ciclosporin die Wirksamkeit Progesteron- haltiger Kontrazeptiva vermindern kann. Bei Patientinnen mit Psoriasis vulgaris, bei denen unter Therapie mit Ciclosporin eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist ge- meinsam mit der Patientin eine erneute Nutzen-Risiko-Bewertung vorzunehmen. Ciclosporin und Alkohol (die Kapseln enthalten 12,7 Vol.-% Alkohol) gehen in die Muttermilch über. Daher sollten während einer Behandlung mit Ciclosporin Mütter ihre Kinder nicht stillen, bzw. eine stillende Patientin mit Psoriasis vulgaris sollte nicht mit Ciclosporin behandelt werden. Ciclosporin bei älteren Menschen Über die Anwendung bei älteren Menschen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Es sind aber keine besonderen Probleme nach Anwendung von Ciclosporin in der empfohlenen Dosierung bekannt geworden. Allerdings steigt das Risiko, unter einer Therapie mit Ciclosporin Störungen der Nierenfunktion zu entwickeln nach dem 50. Lebensjahr stark an. Bei der Behandlung von älteren Patienten ist daher unter Um- ständen eine besonders engmaschige Kontrolle entsprechender Laborparameter erforderlich. Auch sollte dem Vorhandensein / Auftreten (UV-bedingter) Hauttumore besondere Beachtung geschenkt werden. Maßnahmen bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen Die Unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Ciclosporin-Therapie sind im Allgemei- nen dosisabhängig und sprechen daher auf eine Dosisreduktion an. Für einige, der unter Therapie unter Ciclosporin auftretenden unerwünschten Wirkungen werden spezielle Vorgehensweisen / Maßnahmen empfohlen. Bei Anstieg des Serumkreatininwerts um ≥ 30% im Vergleich zum gemittelten Aus- gangswert, sollte zunächst auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet wer- den. Ist der Serumkreatininwert um 30 - 50% erhöht (auch wenn innerhalb des Normbereichs), wird eine Dosisreduktion um mindestens 25% und eine Kontrolle in- nerhalb von 30 Tagen empfohlen. Bleibt eine Erhöhung von ≥ 30% feststellbar, sollte Ciclosporin abgesetzt werden. Wird eine Erhöhung des Serumkreatinins um ≥ 50% gemessen, sollte eine Dosisreduktion um mindestens 50% erfolgen. Auch in diesen Fällen sollte eine Kontrolle innerhalb von 30 Tagen erfolgen und, falls eine Kreatini- nerhöhung um ≥ 30% gegenüber dem Ausgangswert fortbesteht, Ciclosporin abge- setzt werden. Bei Auftreten hypertoner Blutdruckwerte, definiert als systolisch ≥ 160 mmHg oder diastolisch ≥ 90 mmHg bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen soll eine antihy- pertensive Therapie eingeleitet oder eine bestehende antihypertensive Therapie in- tensiviert werden. Als medikamentöse Präparate kommen z. B. Calciumantagonisten wie Amlodipin (5 - 10 mg/d), Nifedipin (cave: Gingivahyperplasie) oder Isradipin (2,5 -
- 108. Seite 108 von184 5 mg/d) in Betracht. Allerdings können Calciumantagonisten selbst zu einer Erhö- hung der Ciclosporinspiegel führen. Dies gilt vor allem für Diltiazem, Nicardipin und Verapamil. Bei Einsatz von Beta-Blockern besteht das bekannte Risiko einer Trigge- rung der Psoriasis. Bei Therapie mit ACE-Hemmern oder AT2-Antagonisten ist das Risiko einer Hyperkaliämie erhöht. Falls trotz dieser Medikation der Blutdruck über den genannten Grenzen bleibt, soll eine Dosisreduktion des Ciclosporin um 25% er- folgen. Kommt es darunter nicht zu einer Normalisierung der Blutdruckwerte, soll die Therapie mit Ciclosporin beendet werden. Bei Hypomagnesiämie wird eine Substitution mit Magnesiumpräparaten (Beginn z. B. mit 200 mg Magnesium/d) empfohlen, die ggf. noch erhöht werden kann. Bei ansons- ten guter Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ciclosporin und isolierter Laborverän- derung des Mg-Spiegels (ohne neurologische Symptome) sind weitere Maßnahmen nicht notwendig. Bei Hyperkaliämie sollte mit den Patienten eine kaliumarme Kost und ausreichende Trinkmenge (2 - 3 l/d) besprochen werden. Bei fehlendem Ansprechen soll die Cic- losporin-Dosis um 25% reduziert werden. Das mögliche Auftreten von Rhythmusstö- rungen bei Hyperkaliämie und die Notwendigkeit weiterer ggf. auch Akut- Maßnahmen ist zu beachten. Veränderungen des Serumkalium- und des Serumma- gensiumspiegels werden insbesondere bei Patienten mit ausgeprägten Nierenfunkti- onsstörungen beobachtet. Bei Hyperurikämie wird eine purinarme Kost und ausreichende Trinkmenge empfoh- len (2 - 3 l/d). Bei fehlender Besserung Dosisreduktion um 25%, falls die Konstellati- on für den Patienten bedrohlich erscheint. Falls keine Besserung zu erreichen ist, ggf. Absetzen der Medikation. Bezüglich Komediaktion mit Allopurinol (siehe Arznei- mittelinteraktionen). Bei einem Anstieg der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins auf mehr als das Doppelte des oberen Normwerts wird ebenfalls eine Dosisreduktion um 25% und ei- ne Kontrolle innerhalb von 30 Tagen empfohlen. Bei Fortbestehen der Laborabwei- chung, sollte Ciclosporin abgesetzt werden. Bei Anstieg der Blutfette (Nüchternwerte für Cholesterol und / oder Triglyceride) soll- te eine cholesterin- und fettarme Kost empfohlen werden. Falls keine Besserung er- reichbar ist, sollte je nach Ausmaß der Hyperlipidämie und des Risikoprofils des Pa- tienten, eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie mit Ciclosporin er- wogen werden. Von einer Komedikation mit HMG-CoA-Reduktasehemmern oder Fibraten wird aufgrund von möglichen Arzneimittelinteraktionen eher abgeraten. So sind in Einzelfällen bei organtransplantierten Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von fibrathaltigen Arzneimitteln (Bezafibrat, Fenofibrat) erhebliche, aber reversible Einschränkungen der Nierenfunktion mit entsprechendem Serumkreatininanstieg be- obachtet worden. Ciclosporin kann die Clearance von einigen HMG-CoA- Reduktasehemmern (z. B. Lovastatin) vermindern. Dadurch können deren Plas- maspiegel steigen und ihre Toxizität verstärkt werden (z. B. Muskelschmerzen, Mus- kelschwäche, Myositis und Rhabdomyolyse). Ein entsprechender Warnhinweis der Fachinformation empfiehlt bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Stati- nen eine engmaschige Überwachung der Patienten (u. a. durch Bestimmung der Se- rum-Kreatinin-Phosphokinasewerte), um frühzeitig das Auftreten von Myopathien erkennen zu können, gefolgt von einer Dosisreduktion oder ggf. einem Absetzen der Arzneimittel. Eine Komedikation mit Ezetimib (Ezetrol ) ist möglich, auch hier wurden aber Wechselwirkungen beschrieben (Anstieg der mittleren AUC - „Area Under the Curve“ - von Gesamt-Ezetimib).
- 109. Seite 109 von184 Bei Auftreten einer Gingivahyperplasie sollte auf eine optimale Dentalhygiene geach- tet werden. Je nach Ausmaß und Progredienz des Befundes wird eine Dosisredukti- on bzw. ein Absetzten des Ciclosporins empfohlen. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! relevante Nierenfunktionsstörungen ! ein nicht ausreichend kontrollierter Bluthochdruck ! schwere Infektionskrankheiten ! Malignome in der Vorgeschichte (mögliche Ausnahme: ausreichend therapiertes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom in situ in der Vorgeschichte) ! bestehende Malignome Relative Gegenanzeigen - vorangehende potentiell karzinogene Therapien (z. B. Arsen, PUVA > 1.000 J/cm2 ) - durch einen schweren Infekt oder durch Arzneimittel (z. B. Beta-Blocker, Lithium, Antimalariamittel) getriggerte Psoriasis - relevante Lebererkrankungen - Hyperurikämie - Hyperkaliämie - gleichzeitige Therapie mit nephrotoxischen Medikamenten (siehe Arzneimittelin- teraktionen) - gleichzeitige Lichttherapie (SUP, PUVA) - gleichzeitige Anwendung anderer Immunsuppressiva (außer topische Therapie) - gleichzeitige Anwendung von Retinoiden oder Therapie mit Retinoiden in den letzten vier Wochen vor geplantem Therapiebeginn mit Ciclosporin - Drogen- oder Alkoholkrankheit - langjährige Vortherapie mit MTX - Schwangerschaft - Stillzeit - Impfung mit Lebendvakzinen - Epilepsie - aktuelle Behandlung mit Rizinusöl-haltigen Präparaten Hinweis: auch für erythrodermatische oder pustulöse Psoriasisvarianten besteht auf- grund mangelnder Studiendaten eine Anwendungsbeschränkung (wie in der Regel auch für andere Systemtherapeutika der Psoriasis). In diesen Fällen kann eine The- rapie mit Ciclosporin bei fehlenden Alternativen aber oft mit gutem Erfolg durchge- führt werden. Arzneimittelinteraktionen Die Verfügbarkeit von Ciclosporin hängt vor allem von der Aktivität zweier Moleküle ab - dem hepatischen Enzym Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4), das an der Metaboli-
- 110. Seite 110 von184 sierung von Ciclosporin beteiligt ist, und dem intestinalen P-Glykoprotein, einem ATP-abhängigen Transporterprotein, das verschiedene Arzneimittel, darunter Cic- losporin, aus den Enterozyten zurück ins Darmlumen schleust. Die Aktivitäten dieser Moleküle können sowohl genetisch bedingt variieren als auch durch Arzneimittel und pflanzliche Inhaltsstoffe beeinflusst werden [183] . Für die therapeutische Praxis sind vor allem Modulatoren und Substrate von CYP3A relevant. So sind z. B. der Calci- um-Antagonist Diltiazem, die Antimykotika Ketoconazol und Itraconazol, sowie die Makrolidantibiotika mit Ausnahme von Azithromycin, aber auch Grapefruitsaft starke Inhibitoren des CYP3A mit der Gefahr einer Ciclosporin-Überdosierung, während das Phytopharmakon Johanniskraut ein CYP3A-Induktor ist, mit der Gefahr subtherapeu- tischer Ciclosporin-Spiegel. Daneben sind Interaktionen bezüglich möglicher Verstär- kung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu bedenken (z. B. Nephrotoxität). Zunahme des Ciclosporinspiegels (Hemmung CYP3A) durch: Calciumantagonisten (Diltiazem, Nicardipine, Nifedipin, Verapramil, Mibefradil), Ami- odaron, Makrolid-Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, Posinomycin, Pristinamycin), Doxycyclin, Gentamicin, Tobramycin, Ticarcillin, Chinolone (z. B. Ciprofloxacin), Ketoconazol und - weniger ausgeprägt - Fluconazol und Itraconazol, orale Kontrazeptiva, androgene Kortikoide (Norethisteron, Levonorgestrel, Methyltes- tosteron, Ethinylestradiol), Danazol, Allopurinol, Bromocriptin, Methylprednisolon (hohe Dosen), Ranitidin, Cimetidin, Metoclopramid, Propafenon, Proteaseinhibitoren (z. B. Saquinavir), Acetazolamid, Amicazin, Statine (vor allem Atorvastin und Sim- vastatin), Cholsäure und -derivate (z. B. Ursodesoxycholsäure), Grapefruitsaft Abnahme des Ciclosporinspiegels (Induktion CYP3A) durch: Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, Metamizol, Rifampicin, Octreotid, Ticlopidin, Nafcillin, Probucol, Troglitazon, intravenös verabreichtes Sulfadimidin und Tri- methoprim, Johanniskraut-haltige Präparate Mögliche Verstärkung nephrotoxischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen durch: Aminoglykoside (z. B. Gentamycin, Tobramycin), Amphotericin B, Tri- methoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, Ciprofloxacin, Aciclovir, Melphalan, nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Diclofenac, Naproxen, Sulindac). Bei diesen Präparaten wird eine häufigere Bestimmung der Kreatininwerte empfohlen, ggf. Ver- ringerung der Dosis des Begleitmedikaments. Möglich ist eine erhebliche (reversible) Einschränkung der Nierenfunktion bei Fibraten (z. B. Bezafibrat und Fenofibrat). Mögliche Verstärkung von Myopathien durch die gleichzeitige Einnahme von HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), daher sorgfältige Risikoabwägung. Andererseits können unter Therapie mit Ciclosporin erhöhte Plasmaspiegel von Arz- neimitteln aufgrund einer verminderten Clearance auftreten. Dies gilt z. B. für Digo- xin, Colchicin, Prednisolon, einige HMG-CoA-Reduktasehemmer (z. B. Lovastatin) und Diclofenac. Ursächlich ist wahrscheinlich ein verminderter first-pass Effekt (er- höhte Gefahr einer Nierenschädigung). Weitere Wechselwirkungen Erhöhtes Risiko einer Gingivahyperplasie bei gleichzeitiger Einnahme von Nifedipin; verstärkte Immunsuppression / Tumorbildung bei gleichzeitiger Behandlung mit an- deren Immunsuppressiva oder tumorinduzierenden Stoffen; eine Impfung kann weni- ger effektiv sein; Ciclosporin kann die Wirkung Progesteron-haltiger Kontrazeptiva
- 111. Seite 111 von184 vermindern; bei hohen Dosen von Prednison, Prednisolon und Methylprednisolon erhöhtes Risiko zerebraler Krampfanfälle. Wegen des Disulfiram-ähnlichen Effektes, der nach Verabreichung von N-Methyl-Thiotetrazol-Cephalosporinen beobachtet wurde, ist bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin (alkoholhaltiges Arzneimittel) Vor- sicht geboten. Anwendungshinweise Maßnahmen vor der Behandlung Anamnese ! einschließlich Vor- und Begleiterkrankungen (z. B. schwere Infekte, Malignome, Nieren-, Lebererkrankungen), Begleitmedikation (siehe Arzneimittelinteraktionen) Spezielle Befragung / Untersuchung ! Untersuchung auf malignomverdächtige Hautveränderungen ! Hinweise für bestehende Infektionen ! Messung des Blutdrucks zu zwei unterschiedlichen Zeiten Laborkontrollen siehe Tabelle 33 Beratung ! adäquate Antikonzeption (cave: verminderte Wirksamkeit progesteron-haltiger Kontrazeptiva) ! Impfungen, Infektanfälligkeit (Infekte ernst nehmen, ggf. frühzeitige Vorstellung z. B. beim Hausarzt) ! Arzneimittelwechselwirkungen (auch andere behandelnde Ärzte über Therapie informieren) ! übermäßige Lichtexposition vermeiden, Anwendung von Lichtschutzmaßnahmen Maßnahmen während der Therapie Befragung / Untersuchung ! Haut- und Schleimhautstatus (z. B. Zunahme der Körperbehaarung, Zahnfleisch- wucherungen) ! Hinweise für bestehende Infektion ! gastrointestinale Symptome und neurologische Symptome ! Lichtschutzempfehlung wiederholen ! Komedikation überprüfen ! Blutdruck messen Laborkontrollen (siehe auch Tabelle 33) ! bei einer unkomplizierten Langzeittherapie mit niedriger Dosis (2,5 - 3 mg/kg KG täglich) können die Kontrollintervalle später 2 Monate betragen ! kürzere Intervalle z. B. bei Patienten mit Risikofaktoren, bei Dosissteigerungen, bei Einnahme von metabolisch oder bezüglich der UAWs wechselwirkenden Arz- neimitteln ! ggf. Kreatinin Clearance bei nicht plausiblen Kreatininplasmaspiegeln
- 112. Seite 112 von184 ! bei ausgewählten Patienten mit intermittierender und kurzfristiger Behandlung kann eine kleinere Anzahl von Kontrollen (z. B. regelmäßige Kontrolle von Blut- druck und Kreatininbestimmung) unter Umständen ausreichend sein ! Bestimmung des Ciclosporinspiegels im Einzelfall sinnvoll Maßnahme nach der Therapie ! keine Tabelle 33: Laborkontrollen bei Behandlung mit Ciclosporin Zeitraum in Wochen ! Diagnostik " vor 2 4 8 12 16 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Blutbild* x x x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Leberwerte** x x x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Elektrolyte*** x x x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Serumkreatinin x x x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Harnstoff x x x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Urinstatus und -sediment x x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Harnsäure x x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Schwangerschafts- test (Urin) x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Cholesterin, Triglyceride**** x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Magnesium***** x x x * Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten ** Transaminasen, AP, γGT, Bilirubin *** Natrium, Kalium **** am besten zweimal (nüchtern) bestimmen und zusätzlich Woche - 2 und 0 ***** nur bei Indikation (z. B. Muskelkrämpfe) Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung Vorgehen bei Verdacht auf Überdosierung - Bestimmung des Ciclosporin-Serumspiegels - Unterbrechung der Medikation mit Ciclosporin - Bestimmung von Vitalparametern, Leber-, Nierenwerten, Elektrolyten - ggf. Einleitung weiterer Maßnahmen (unter Zuziehung anderer Fachdisziplinen) Bestimmung der Ciclosporinspiegel Bei der Behandlung von Patienten mit dermatologischen Erkrankungen ist in der Re- gel die Bestimmung der Ciclosporinblutspiegel nicht erforderlich.
- 113. Seite 113 von184 Eine Bestimmung kann erfolgen, um Informationen über die Medikamenteneinnahme (Compliance) zu erhalten (z. B. bei Diskrepanz zwischen (hoher) Dosierung und kli- nischem Ansprechen oder Diskrepanz zwischen (niedriger) Dosis und Auftreten von UAWs) oder bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die den Ciclosporinspie- gel beeinflussen können. Spezielle Aspekte bei Therapiewechsel (siehe Kombinationstherapie) Beim Wechsel von Ciclosporinpräparaten verschiedener Hersteller sind eventuelle Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zu berücksichtigen und ggf. ist die Dosis anzu- passen. Feste Regeln zur Rotationstherapie mit Ciclosporin liegen nicht vor. Auf eine Lang- zeittherapie mit MTX sollte keine Therapie mit Ciclosporin folgen. Im Anschluss an eine Therapie mit Retinoiden ist eine Therapie mit Ciclosporin mög- lich, ein Intervall von vier Wochen sollte jedoch beachtet werden. Ein Wechsel auf eine Therapie mit Fumarsäure-haltigen Präparaten ist, bei relativer Kontraindikation einer gleichzeitigen Gabe, mit dem Problem des langsamen Wir- kungseintritts dieser Präparate und der Gefahr einer Exazerbation verbunden. Grundsätzlich kann eine (bei Therapiewechsel wegen unzureichender Wirksamkeit auch überlappende) Therapie mit Biologics unter besonderer Beachtung einer mögli- chen synergistischen Toxizität (z. B. Infekte, Leberwerte) sinnvoll sein. Praktikabilität (Arzt / Patient) Vor allem die Notwendigkeit der Beachtung vielfältiger Arzneimittelinteraktionen und eine relativ engmaschige und aufwendige Überwachung unter Therapie schränken die Praktikabilität für den behandelnden Arzt ein. Die geringe therapeutische Breite des Präparates und seine pharmakokinetische Variabilität haben in Fachkreisen zu einer Einstufung als „critical dose“ Pharmakon geführt. Dies spiegelt die Notwendig- keit einer erhöhten Beachtung von Risikofaktoren und unerwünschten Arzneimittel- wirkungen durch die behandelnden Ärzte wider. Für den Patienten ist die einfache orale Einnahme von Ciclosporin gut praktikabel. Mögliche Einschränkungen der Praktikabilität ergeben sich aus der Notwendigkeit regelmäßiger Kontrolluntersuchungen, der möglichen Angst vor unerwünschten Arz- neimittelwirkungen und der in der Regel auf wenige Monate begrenzten Therapie- möglichkeit. Der behandelnde Arzt sollte die Compliance der Patienten gewährleis- ten, indem auch diese Aspekte der Therapie vor und während der Behandlung be- sprochen werden. Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Ciclosporin von 300 mg/d belaufen sich auf 14,22 € [10] . Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen betragen 1.080 €. Für eine Induktionstherapie über 12 Wochen gefolgt von einer Reduktions- phase um 50 mg alle vier Wochen bis auf ca. 1 mg/kg KG (Behandlungsdauer insge- samt sechs Monate) ergibt sich damit ein Medikamentenpreis von ca. 1.700 €. Besonderheiten Im Vergleich mit anderen antipsoriatischen Systemtherapeutika sind besonders die Arzneimittelinteraktionen zu bedenken.
- 114. Seite 114 von184 Kombinationstherapie Zur Kombination von Ciclosporin mit anderen systemischen Therapien oder Lichtthe- rapien wurden drei Studien eingeschlossen, jeweils eine mit dem Evidenzgrad A2 [199] , B [207] und C [208] . Zur Kombination mit topischen Therapien wurde eine Studie mit dem Evidenzgrad B [200] eingeschlossen. Ciclosporin in Komination mit Sirolimus In der Studie von Reitamo et al. (EG A2) wurden drei verschiedene Dosen Sirolimus (0,5 mg/m², 1,5 mg/m² und 3 mg/m²) mit jeweils 1,25 mg/kg KG Ciclosporin kombi- niert [199] . Dabei zeigte sich in der Kombination mit der höchsten Dosis Sirolimus nach acht Wochen eine partielle Remissions (PASI 75) bei 61% der Patienten, verglichen mit 26% der nur mit 1,25 mg/kg KG Ciclosporin behandelten Patienten und 67% der mit 5 mg/kg KG Ciclosporin behandelten Patienten. Sirolimus ist für die Behandlung der Psoriasis vulgaris nicht zugelassen, und es besteht die Gefahr einer gesteigerten Immunsuppression bei der Kombinationstherapie. Ciclosporin in Kombination mit UV In den anderen beiden Studien von Franchi et al. (EG C) und Petzelbauer et al. (EG B) wurde eine Therapie mit Ciclosporin mit einer systemischen PUVA- bzw. einer UVB-Bestrahlungstherapie mit guter Wirksamkeit kombiniert [207, 208] . Diese Behand- lungsstrategien sind jedoch aufgrund des bekanntermaßen durch Ciclosporin gestei- gerten Risikos, UV-bedingte Hauttumoren zu entwickeln, in der Regel obsolet. Kom- binationstherapien mit anderen Systemtherapeutika sind weniger untersucht. Auch sie sind aufgrund der möglichen Verstärkung unerwünschter Arzneimittelwirkungen in der Regel nicht indiziert. Letzteres betrifft insbesondere eine gleichzeitige Therapie mit Retinoiden. Ciclosporin in Kombination mit anderen systemischen Therapien Aus kleineren offenen Studien von Armeen et al., Balasubramaniam et al. sowie Clark et al. gibt es Hinweise, dass eine Kombinationstherapie mit MTX oder My- kophenolat-Mofetil (CellCept® ) oder auch mit Fumarsäureestern bei entsprechend schwer betroffenen Patienten die klinische Wirksamkeit erhöhen kann [209-211] . Ciclosporin in Komination mit Vitamin D3-Derivaten Synergistische klinische Effekte einer topischen Kombinationstherapie mit der Mög- lichkeit einer Dosisreduktion von Ciclosporin sind für Calcipotriol belegt. In einer Stu- die von Grossman et al. (EG B), in der 69 Patienten über sechs Wochen mit 2 mg/kg KG Ciclosporin und zusätzlich mit Calcipotriol-Salbe oder Placebo behandlet wurden, erreichten 50% der mit der Kombinationstherapie behandelten Patienten eine min- destens 90%ige Reduktion der Hautsyptome (PASI 90) gegenüber 12% in der Pla- cebogruppe [200] . In einer Studie mit 20 Patienten, die die Einschlusskriterien dieser Leitlinie nicht erfüllte, wurden die Patienten mit 4,5 mg/kg KG Ciclosporin behandelt. Hierbei erfolgte eine Dosisreduktion um 0,5 mg/kg KG alle 15 Tage bei klinischem Ansprechen und eine offene zusätzliche Applikation von Calcipotriol-Salbe über vier Wochen auf einer ausgewählten Läsion der rechten Körperhäfte, während eine ent- sprechende symmetrische Läsion auf der linken Körperhälfte nicht mit Calcipotriol behandelt wurde. Von 18 Patienten zeigten bereits 15 Tage nach Therapiebeginn 17 ein besseres Ansprechen der zusätzlich mit Calcipotriol behandelten Plaques [212] .
- 115. Seite 115 von184 Zusammenfassende Beurteilung Von 65 im Hinblick auf die Wirksamkeit einer Ciclosporin-Monotherapie bei Psoriasis beurteilten Studien erfüllten 15 Studien die Einschlusskriterien. Ciclosporin hat bei der Therapie der Psoriasis vulgaris bei Erwachsenen in diesen klinischen Studien eine gut dokumentierte hohe Effektivität. Nach 12 - 16 Wochen erreichen 50 - 70% der Patienten einen PASI 75 (Evidenzniveau 1). Ciclosporin ist vor allem zur Induktionstherapie geeignet, bei der Langzeittherapie ist aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, vor allem Nephrotoxizität und Blutdruckerhöhung, aber auch der Möglichkeit eines erhöhten Malignomrisikos, eine sorgfältige und individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen. Bei der Anwendung von Ciclosporin sind vielfältige Arzneimittelinteraktionen zu be- denken, die einerseits zu einer veränderten Verfügbarkeit von Ciclosporin oder gleichzeitig gegebener Medikamente führen und andererseits die Gefahr von uner- wünschten Arneimittelwirkungen erhöhen können. Aufgrund seines langjährigen Einsatzes bei verschiedenen Indikationen einschließ- lich der Psoriasis vulgaris liegen sehr umfangreiche Daten auch zur Langzeitsicher- heit einer Therapie mit Ciclosporin vor. Ciclosporin stellt eine wirksame Option zur systemischen Therapie der mittelschwe- ren und schweren Psoriasis vulgaris dar. Therapieempfehlung Ciclosporin ist vor allem zur Induktionstherapie bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris Erwachsener zu empfehlen, die mit einer topischen Therapie und / oder Lichttherapie nicht ausreichend behandelt werden können. Hierbei weist es ein vertretbares Nutzen- Risiko-Verhältnis auf. ! Ciclosporin kann auch für die Langzeittherapie geeigneter Patienten über einen Zeitraum von ein bis höchstens zwei Jahren eingesetzt werden, wobei eine zunehmende Toxizität und eine Abnahme der Wirksamkeit zu bedenken sind. Eine Kombination mit topischen Präparaten zur Behandlung der Psoriasis vulgaris ist möglich und sinnvoll, zumal es Hinweise gibt, dass die Dosis von Ciclosporin bei gleichzeitiger Lokaltherapie mit Vitamin D3-Analoga oder Kortikoiden ohne Wirkungsverlust redu- ziert werden kann. !
- 116. Seite 116 von184 7.3 Fumarsäureester Ulrich Mrowietz, Hans-Michael Ockenfels, Inga Kreiselmaier Tabelle 34: Tabellarische Zusammenfassung Fumarsäureester Erstzulassung in Deutschland 1995 (Psoriasis vulgaris) Empfohlene Kontrollparameter Serum-Kreatinin, Transaminasen / γGT, Differen- tial-Blutbild, Urinstatus Empfohlene Initialdosis nach empfohlenem Dosierungsschema Empfohlene Erhaltungsdosis Individuelle Dosisanpassung Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach ca. 6 Wochen Ansprechrate PASI 75 bei 50 - 70% der Patienten am Ende der Induktionsphase nach 16 Wochen (EN 2) Wesentliche Gegenanzeigen - chronische Erkrankungen des Gastrointesti- naltraktes und / oder der Nieren sowie chro- nische Erkrankungen, die mit einer Beein- trächtigung der Leukozytenzahlen oder - funktionen einhergehen - Patienten mit malignen Erkrankungen - Schwangere oder stillende Patientinnen Wichtige UAW gastrointestinale Beschwerden, Flush, Lympho- penie, Eosinophilie Wichtige Arzneimittelinteraktionen keine bekannt Sonstiges - Einleitung Seit 1995 ist die systemische Therapie der schweren Psoriasis vulgaris mit Fumar- säurestern (Tabelle 34) in Deutschland zugelassen. Die Präparate Fumaderm® und Fumaderm® initial stehen als standardisierte Fertigarzneimittel zur Verfügung. Beide Präparate enthalten ein Gemisch aus Dimethylfumarat (DMF) und jeweils drei Salzen von Ethylhydrogenfumarat. DMF wird als der eigentliche Wirkstoff angesehen. Fu- maderm ist das einzige zugelassene Präparat. Fumaderm und Fumaderm initial unterscheiden sich nur durch die enthaltene Menge an DMF. Bereits seit 1959 ist eine Wirkung der Fumarsäureester auf die Psoriasis vulgaris bekannt, wobei meist Individualrezepturen Verwendung fanden. Die klinische Wirkung bei der Psoriasis ist zumeist durch offene Studien dokumentiert. Es wurde nur eine kleine Zahl von Stu- dien unter Kriterien der evidenzbasierten Medizin durchgeführt. Die systemische Therapie der schweren Psoriasis vulgaris mit Fumaderm® erfolgt nach einem etablierten Dosierungsschema. Eine deutliche Verbesserung des Haut- befundes wird im Verlauf von etwa drei Monaten Therapiedauer erreicht. Wirkmechanismus Der Hauptbestandteil von Fumaderm® , das Dimethylfumarat, wird im Körper sehr schnell zu seinem Metaboliten Methylhydrogenfumarat (MHF) hydrolysiert. MHF wird weiter zu freier Fumarsäure und schließlich zu Kohlendioxid und Wasser abgebaut. In Bezug auf den molekularen Wirkmechanismus wird heute ein Konzept vertreten, dass sich auf die Ergebnisse zahlreicher wissenschaftlicher Untersuchungen stützt. DMF interagiert mit dem intrazellulären Thiol-System, welches in jeder Zelle zur Sta-
- 117. Seite 117 von184 bilität des Redox-Gleichgewichtes vorhanden ist. Dabei kommt es durch DMF lang- fristig zu einer Erhöhung des reduzierten Glutathions. Diese Erhöhung des Glutathi- on-Spiegels führt zu einer Hemmung Redox-sensitiver Kinasen, die in der Folge die Phosphorylierung und Ubiquitinierung des Inhibitors des nukleären Faktors kappa B (IκB) hemmen. Letztlich wird die Translokation des nukleären Faktors kappa B (NFκB) vom Zytosol in den Zellkern reguliert. NFκB ist wesentlich an der Transkripti- on von Genen beteiligt, die für entzündungsfördernde Mediatoren wie Tumor- Nekrose-Faktor-α (TNF-α) und Interleukin 8, sowie für Adhäsions-Moleküle wie E- Selektin und ICAM1/VCAM-1 kodieren. Es wird somit ein starker antientzündlicher Effekt erreicht [213] . Die Beeinflussung des intrazellulären Redoxpotenzials über das Glutathionsystem erklärt die Vielzahl der immunologischen Effekte, welche in der Vergangenheit für die verschiedenen Zelltypen beschrieben wurden. Bereits in frühe- ren Arbeiten konnte eine Verminderung der Expression der genannten Adhäsionsmoleküle an humanen Endothelzellen durch Zugabe von DMF gezeigt werden [214] . Auch die deutliche Hemmung der Produktion pro-entzündlicher Zytokine durch DMF wurde beschrieben [215] . Interessanterweise hemmen DMF und MHF die Reifung von dendritischen Zellen, denen bei der Entstehung und Unterhaltung der Immunreaktion bei der Psoriasis vulgaris eine wesentliche Bedeutung zugeschrieben wird [216] . Ältere Arbeiten haben für MHF in vitro an aktivierten T-Zellen die Verschiebung der Sekretion von Th1-artigen Zytokinen zu Th2-artigen beschrieben [217-219] . Eine wichtige Eigenschaft von DMF ist die Induktion von Apoptose bei höheren Konzentrationen in vitro, die für alle untersuchten Zellarten nachgewiesen werden konnte. Dabei scheinen aktivierte Zellen besonders empfindlich zu sein [220] . Dosierung und Dosierungsschema (Tabele 35) Eine langsame Dosissteigerung nach dem etablierten Dosierungsschema gilt als Standard für die Behandlung. Die langsame Steigerung der Dosis soll die Verträg- lichkeit vor allem von Seiten des Magen-Darm-Traktes verbessern. Eine individuelle Dosisanpassung in Abhängigkeit vom therapeutischen Ansprechen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist erforderlich. Die empfohlene Höchst- dosis beträgt 1,2 g/d = 6 Tabletten Fumaderm® , welche jedoch zur effektiven Thera- pie nicht in jedem Fall erforderlich ist. Die meisten der mit Fumarsäureestern behan- delten Patienten benötigen zwischen zwei und vier Tabletten Fumaderm . Gesteigert wird die Dosis bis zum ausreichenden klinischen Ansprechen. Anschließend wird durch langsame Verminderung der Dosis die individuelle Erhaltungsdosis festgestellt. Die Therapie mit Fumarsäureestern kann spontan beendet werden, ein Rebound- Phänomen oder pustulöse Exazerbationen nach Absetzen treten nicht auf. Tabelle 35: Dosierungsschema für die Fumaderm-Therapie Fumaderm® initial Fumaderm® Woche 1 1-0-0 Woche 2 1-0-1 Woche 3 1-1-1 Woche 4 1-0-0 Woche 5 1-0-1 Woche 6 1-1-1 Woche 7 2-1-1 Woche 8 2-1-2 Woche 9 2-2-2
- 118. Seite 118 von184 Wirksamkeit Insgesamt erfüllen neun Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden bezüglich einer Monotherapie mit Fumarsäureestern zwei Studien mit dem Evidenz- grad A2 [221, 222] , zwei Studien mit dem Evidenzgrad B [223, 224] und fünf Studien mit dem Evidenzgrad C [215, 225-228] bewertet. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 2. Nach den vorliegenden Studien kommt es unter einer Fumaderm -Therapie über 16 Wochen zu einer Reduktion des PASI zwischen 50% und 80%. In der Studie von Altmeyer et al. (EG A2), in der Fumaderm® an einem größeren Kollektiv (n = 50) un- tersucht wurde, konnte eine Reduktion des PASI nach 16 Wochen um 50,2% bei Pa- tienten mit schwerer Psoriasis vulgaris gezeigt werden [221] . Gollnick et al. (EG A2) beobachteten in einer Vergleichsstudie zwischen einer Fumaderm® -Monotherapie und Fumaderm® mit topischer Anwendung Calcipotriol-haltiger Salbe im Placeboarm eine Verminderung des PASI von 51,9% nach 13 Wochen [222] . In einer Langzeitbehandlungsstudie von Altmeyer et al. (EG C) konnte nach Beendi- gung der Induktionstherapie nach 16 Wochen eine Reduktion des PASI um 79,1% nachgewiesen werden [225] . Bei einem sehr kleinen Kollektiv von 13 Patienten mit Psoriasis vulgaris zeigten Bayard et al. (EG C) nach 12 Wochen Behandlung eine wesentliche Besserung oder Erscheinungsfreiheit bei 45% der Patienten [226] . In einer Studie von Nugteren-Huying et al. (EG B) erreichten 75% der Patienten eine Reduk- tion des Anteils der betroffenen Haut von mehr als 70% [224] . Bei einer Vergleichsstu- die von Kolbach et al. (EG B) zwischen Fumaderm® und Dimethylfumarat- Monotherapie ergab sich für 53% der Patienten eine Besserung der Hautsymptome von mehr als 75% [223] . Diese Daten konnten durch eine weitere Studie von Litjens et al. (EG C) an 20 Patienten, die über 20 Monate mit Fumaderm® behandelt wurden, bestätigt werden. Nach 12 Wochen Therapie zeigte sich eine Reduktion des PASI von 53,3% [215] . In einer italienischen Anwendungsstudie von Carboni et al. (EG C) führte die Therapie mit Fumaderm® bei 40 Patienten nach 12 Wochen bei 71% zu einer wesentlichen Besserung der Hautsymptome oder zur Erscheinungsfreiheit [227] . In einer offenen Studie von Mrowietz et al. (EG C) über 16 Wochen war die Redukti- on des PASI mit durchschnittlich ca. 80% bei Patienten mit schwerer Psoriasis vulga- ris noch ausgeprägter [228] . Hieraus ergibt sich bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris mit Fumarsäureestern eine gute Wirksamkeit nach etwa 6 - 8 Wochen, die im weiteren Verlauf der Therapie weiter zunimmt. Die individuelle und einfach durchführbare Dosisanpassung stellt sicher, dass mit der niedrigsten möglichen Dosis behandelt wird. Nach Absetzen kommt es je nach individueller Krankheitsaktivität zu einem Wiederauftreten der Pso- riasis vulgaris im Verlauf von Wochen bis Monaten. Eine Gewöhnung (Tachyphyla- xie) wurde nicht beschrieben. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Gastrointestinale Beschwerden (bis zu 60% der Patienten besonders in den ersten Wochen nach Therapiebeginn) und Flush-Symptome sind die häufigsten uner- wünschten Arzneimittelwirkungen unter einer Therapie mit Fumarsäureestern. Durch die Einnahme der Tabletten mit Milch kann die Magen-Darm-Verträglichkeit verbes- sert werden. Bei Auftreten von Flush-Symptomen kann die Gabe von Acetylsalicyl- säure helfen. In Bezug auf den Magen-Darm-Trakt werden zumeist Durchfälle, erhöhte Stuhlfre- quenz, Übelkeit und abdominelle Krämpfe beobachtet. Die Flush-Symptome sind
- 119. Seite 119 von184 sehr vielgestaltig und reichen von kurzen Hitzegefühlen bis zu Gesichtsrötungen ü- ber mehrere Stunden. Unter einer Fumarsäureester Therapie werden häufig Leukozytopenie, Lymphozyto- penie sowie eine Eosinophilie beobachtet. Bei einem Absinken der Lymphozyten un- ter 500/µl muss die Dosis reduziert oder die Behandlung beendet werden. Ein An- stieg der eosinophilen Granulozyten ist immer vorübergehend und wird meist zwi- schen den Wochen vier und zehn beobachtet. Sehr selten kann es zu einem isolierten Anstieg der ALAT besonders zu Therapiebe- ginn kommen. Auch eine Erhöhung des Bilirubins wurde beobachtet. Auswirkungen auf die Nierenfunktion (Proteinurie) werden gelegentlich beobachtet und bilden sich nach heutigen Erkenntnissen nach Dosierungsreduzierung bzw. Ab- setzen zurück. Bislang sind opportunistische Infektionen bzw. eine erhöhte Infektionsneigung nicht beobachtet worden. Tabelle 36: Auswahl wesentlicher UAW Sehr häufig gastrointestinale Beschwerden, Flush Häufig Lymphopenie Gelegentlich Eosinophilie, Proteinurie Selten ALAT-Erhöhung, Bilirubin-Anstieg Sehr selten - In offenen Studien liegen Ergebnisse von Patienten mit Psoriasis vulgaris vor, die über ein Jahr lang mit Fumaderm® behandelt wurden [225, 229] . Neben einer sehr guten Wirksamkeit konnten keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet wer- den, die bei länger dauernder Therapie auftraten und zum Abbruch der Therapie führten. In einer kasuistischen Studie wurden Psoriasispatienten beschrieben, die teilweise bis zu 14 Jahre kontinuierlich mit Fumaderm® behandelt wurden. Hierbei konnten weder die Entwicklung von Malignomen noch eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen beobachtet werden [230] . Eine Dosisanpassung bei alten Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Le- berfunktion ist nicht erforderlich, da Fumarate nicht primär über die Leber metaboli- siert werden. Bei Nierenfunktionsstörungen sollten Fumarsäureester nicht angewen- det werden. Schwangerschaft / Teratogenität / Stillzeit Über die Therapie mit Fumarsäureestern in der Schwangerschaft oder Stillzeit liegen keine Berichte vor. Toxikologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Fumarsäu- reester weder ein teratogenes noch ein mutagenes Potenzial besitzen. Vermeidung / Behandlung von UAW Beim Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte zunächst eine Do- sisreduktion erfolgen. Bei Persistenz muss die Therapie beendet werden. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! Schwangerschaft und Stillzeit ! Nieren- und schwere gastrointestinale Erkrankungen
- 120. Seite 120 von184 Relative Gegenanzeigen Komedikation mit Methotrexat, Retinoiden, Psoralenen, Ciclosporin, Immunsuppres- siva, Zytostatika und mit Medikamenten mit bekanntem schädlichem Einfluss auf die Niere. Arzneimittelinteraktionen Fumarsäureester können die Nierenfunktion beeinträchtigen. Prinzipiell ist daher eine verstärkte Toxizität bei gleichzeitiger Einnahme von nephrotoxischen Substanzen möglich. Nach Fachinformation wird vor einer Interaktion mit nephrotoxischen Arz- neimitteln gewarnt. Anwendungshinweise Maßnahmen vor der Behandlung ! Laborkontrollen siehe Tabelle 37 Maßnahmen während der Behandlung ! Laborkontrollen siehe Tabelle 37 Maßnahmen nach der Behandlung ! keine Tabelle 37: Laborkontrollen bei der Behandlung mit Fumarsäureestern Zeitraum in Wochen ! vor Behandlung Monat 1-6 ab Monat 6 Diagnostik " alle 4 Wochen alle 8 Wochen --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Blutbild* x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Leberwerte** x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Serumkreatinin x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Urinstatus x x x * Leukozyten, Thrombozyten, Erythrozyten, Differentialblutbild ** Transaminasen, γGT Praktikabilität (Arzt / Patient) Die Therapie mit Fumaderm® ist einfach durchzuführen, die Tabletten werden bis zu 3x/d eingenommen. Ärztliche Kontrollen beschränken sich auf Routineuntersuchun- gen. Die Anwendung wird durch gastrointestinale Unverträglichkeiten eingeschränkt.
- 121. Seite 121 von184 Das besondere Dosierungsschema und die spezifischen UAW (u. a. gastrointestinal und Flush) erfordern eine ausgiebige Aufklärung des Patienten. Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Fumarsäureestern (Auf- sättigung mit Fumaderm® initial, dann bis 3 x 1 Tbl Fumaderm® /d) belaufen sich auf 6,25 € [10] . Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen betragen bei einer Steigerung der Dosis anhand des Dosierungsschemas bis auf sechs Tablet- ten/d insgesamt 787,82 €. Benötigt ein Patient nur drei Tabletten/d so kostet die 12- wöchige Therapie 522,17 €. Erfahrungsgemäß benötigen die meisten Patienten zwi- schen zwei und fünf Tabletten Fumaderm® /d, daher liegen die realen Therapiekosten für die 12 Wochen-Therapie zwischen den beiden genannten Zahlen. Besonderheiten Keine Kombinationstherapie Die Kombination mit systemischen Medikamenten zur Therapie der Psoriasis wird zurzeit nicht empfohlen. Kasuistisch wurde jedoch über erfolgreiche Kombinations- therapien mit Methotrexat und Ciclosporin berichtet [211] . Fumarsäureester können mit allen topischen Medikamenten zur Therapie der Psori- asis vulgaris kombiniert werden. Die Kombination mit Calcipotriol-haltiger Salbe wur- de in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Hierbei zeigte sich eine signifikant bessere Wirkung der Kombinationstherapie im Vergleich zur Fuma- derm® -Behandlung zusammen mit der Vehikel-Kontrolle [222] . Eine Kombination mit UV-Licht (UVB, PUVA) kann in den ersten drei Wochen wäh- rend der Einnahme von Fumaderm® initial durchgeführt werden. Zusammenfassende Beurteilung Von 13 bewerteten Studien erfüllen neun die Einschlusskriterien der Leitlinie. Nach 16 Wochen erreichen 50 - 70% der Patienten einen PASI 75 (Evidenzniveau 2). Es zeigt sich eine gute Wirksamkeit in der Induktionstherapie und auch in der Lang- zeittherapie. Die Therapie der Psoriasis vulgaris mit Fumarsäureestern stellt ein wirksames sys- temisches Behandlungsverfahren dar, das eine große Langzeitsicherheit aufweist. Die Verträglichkeit wird durch unerwünschte gastrointestinale Arzneimittelwirkungen und Flush-Symptome eingeschränkt. Die Nutzen-Risiko-Bewertung für Fumarsäureester ist positiv, die Praktikabilität für Patient und Arzt ist gut, das Kosten-Nutzen-Verhältnis ist akzeptabel. Positive Aspekte der Therapie mit Fumarsäureestern sind die geringen Arzneimittel- interaktionen sowie die fehlende immunsuppressive Wirkung ohne Hinweise auf eine erhöhte Infektanfälligkeit oder ein Malignomrisiko in der Langzeittherapie. Eine Kombination mit topischen Medikamenten zur Behandlung der Psoriasis vulga- ris ist empfehlenswert.
- 122. Seite 122 von184 Therapieempfehlung Die Behandlung mit Fumarsäureestern ist als effektive Induktions- therapie der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris bei Erwachsenen zu empfehlen. ! Ihre Anwendung wird vor allem durch gastrointestinale UAW einge- schränkt. Eine Kombination mit allen topischen Medikamenten zur Behandlung der Psoriasis vulgaris ist möglich und sinnvoll. Wegen des günstigen Nutzen-Risiko-Profils bei entsprechender Ver- träglichkeit in der Langzeittherapie sind Fumarsäureester sehr zu empfehlen. !!
- 123. Seite 123 von184 7.4 Methotrexat Jörg Prinz, Volker Streit Tabelle 38: Tabellarische Zusammenfassung Methotrexat Erstzulassung in Deutschland Lantarel® Metex® 7,5 / 10 mg Metex® 2,5 mg 1991 (Psoriasis vulgaris) 1992 (Psoriasis vulgaris) 2004 (Psoriasis vulgaris) Empfohlene Kontrollparameter Blutbild (Hb, Hkt, Differentialblutbild, Thrombozy- ten), Nierenfunktion (Serumkreatinin, Harnstoff, Urinsediment), Leberwerte (Serumtransamina- sen), aminoterminales Propeptid von Typ III- Prokollagen Empfohlene Initialdosis 5 - 15 mg/Woche Empfohlene Erhaltungsdosis 5 - 22,5 mg/Woche in Abhängigkeit von der Wir- kung Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 4 - 8 Wochen Ansprechrate PASI 75 bei ca. 60% der Patienten am Ende der Induktionsphase von 16 Wochen (EN 3) Wesentliche Gegenanzeigen Leberfunktionsstörungen, Schwangerschaft Wichtige UAW Leberfibrose/-zirrhose, Pneumonie / Alveolitis, Knochenmarksdepression, Nierenschädigung Wichtige Arzneimittelinteraktionen multiple Arzneimittelinteraktionen (siehe Text) Sonstiges Konsequente Meidung von Alkohol, vor Thera- piebeginn Röntgen der Lunge Einleitung Die Wirksamkeit von Folsäureantagonisten bei Psoriasis vulgaris wurde erstmalig 1951 beschrieben [231] . 1971 wurde MTX (Tabelle 38) zur Behandlung von schwerer Psoriasis vulgaris von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA zugelas- sen. MTX wird vor allem bei der Behandlung von schweren therapieresistenten chro- nischen Plaque-Psoriasis Formen und pustulösen und erythrodermischen Formen der Psoriasis angewendet [232] . Wirkmechanismus Methotrexat (4-Desoxy-4-amino-10-methylfolsäure) ist ein Analog der Folsäure. Es wirkt als Folsäureantagonist, der das Enzym Dihydrofolatreduktase kompetitiv hemmt. Methotrexat hat eine 105 -mal höhere Affinität zur Dihydrofolatreduktase als das natürliche Substrat, Dihydrofolsäure. Es blockiert daher die Umwandlung von Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofolsäure. Hierdurch wird der für die Biosynthese von Thymidin und Purinen wichtige C1 -Stoffwechsel und damit die DNS-Synthese und in höherer Dosis ebenfalls die Proteinsynthese gehemmt. Der Block kann durch die Zu- fuhr von Tetrahydrofolsäure (Calciumfolinat, Citrovorumfaktor) aufgehoben werden (Leucovorin® ). Der genaue Wirkmechanismus von MTX bei Psoriasis vulgaris ist noch unbekannt. Neben antiproliferativen Effekten hat MTX auch immunmodulieren- de Eigenschaften. Die Elimination von MTX erfolgt überwiegend renal. Bei Nieren- funktionsstörungen muss eine Dosisanpassung erfolgen.
- 124. Seite 124 von184 Dosierung und Dosierungsschema MTX wird zur Behandlung der Psoriasis vulgaris 1x/Woche oral oder parenteral ver- abreicht. Bei der oralen Gabe wird empfohlen, die wöchentliche Dosis in drei Einzel- dosen aufzuteilen, die mit einem Abstand von jeweils 12 Stunden innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden. Hierdurch soll die Toxizität vermindert werden (Weinsteinschema) [233] . Letztendlich ist aber nicht eindeutig belegt, dass dieses Do- sierungsschema gegenüber der einmaligen Einnahme der wöchentlichen Gesamtdo- sis von Vorteil ist. Orale oder parenterale (i.m., i.v. oder s.c.) Verabreichungen schei- nen bezüglich der Effektivität und Toxizität kaum einen Unterschied zu zeigen [234] . In verschiedenen Studien wird in Zusammenhang mit Idiosynkrasie eine Versuchs- dosierung von 2,5 - 5 mg mit einer Blutbildkontrolle nach drei bis sieben bis zehn Ta- gen angeraten [234, 235] . Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 5 - 7,5 mg/Woche fortgesetzt und entsprechend der Wirksamkeit langsam weiter erhöht (2,5 mg/Woche). Durch die langsame Dosissteigerung soll eine eventuelle Myelo- suppression verhindert bzw. rechtzeitig erkannt werden [233] . Alternativ kann mit einer höheren Dosis von 15 mg/Woche oder höher begonnen werden. Die Maximaldosis zur Behandlung der Psoriasis vulgaris sollte entsprechend den allgemeinen Empfeh- lungen 22,5 mg/Woche nicht überschreiten. Nach der Induktion einer Remission kann eine Erhaltungstherapie mit einer möglichst niedrigen MTX-Dosierung erfolgen. Ein Rebound der Psoriasis vulgaris nach abrup- tem Absetzen der MTX-Therapie wird in der Literatur nicht berichtet [236] . Über die Notwendigkeit einer ausschleichenden Dosierung gibt es keine ausreichenden Un- tersuchungen. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis kann die Kombination von MTX mit 2,5 mg Folinsäure/Woche (12 - 24 Stunden nach Einnahme von MTX) oder 1 mg Folsäure/d die Anzahl der Patienten senken, die MTX aufgrund von unerwünschten Arzneimit- telwirkungen (z. B. Hepatotoxizität) absetzen müssen. Hierdurch ergab sich jedoch eine kleine, signifikante Zunahme der benötigten MTX-Dosis, um einen gleichen kli- nischen Effekt zu erhalten. Bei Psoriasispatienten gibt es Hinweise darauf, dass die Rate von unerwünschten gastrointestinalen Arzneimittelwirkungen durch die tägliche Einnahme von Folsäure (1 - 5 mg) an MTX freien Tagen ohne Wirkungsverlust von MTX reduziert werden kann [237-239] . Wirksamkeit Insgesamt erfüllen fünf Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie [197, 233, 240-242] , da- von wurden zur Monotherapie mit Methotrexat eine Studie mit dem Evidenzgrad B [197] und zwei mit dem Evidenzgrad C [233, 240] bewertet. Hieraus ergibt sich ein Evi- denzniveau 3. Zur Kombinationsbehandlungen mit UVB [241] bzw. mit PUVA [242] wur- den je eine weitere Studie mit dem Evidenzgrad C eingeschlossen. Die meisten Studien zur Behandlung mit MTX stammen aus den 60er und 70er Jah- ren und entsprechen oftmals nicht den heute üblichen methodischen Ansprüchen. Die klinische Erfahrung mit Methotrexat ist um vieles größer, als die Dokumentation der Wirksamkeit einer Methotrexattherapie in klinischen Studien. In den Monotherapiestudien von Heydendael (EG A2) sowie von Nyfors (EG B) wird der prozentuale Anteil von Patienten, die nach 16 Wochen eine mindestens 90%ige Verbesserung erreichen mit 40% bzw. 62% angegeben. Der Anteil der Patienten mit einer Besserung von mehr als 75% betrug 60% bzw. 77% bei jeweils 50 bzw. 88 ein- geschlossenen Patienten [197, 243] . Nur in der Monotherapie-Studie von Nyfors und Brodthagen (EG C) werden Angaben über die Remissionsdauer nach Absetzen der Therapie gemacht [240] . Hier wurden 19
- 125. Seite 125 von184 Patienten mit vollständiger Remission nach Absetzen von MTX nachbeobachtet. Ein Rückfall (ohne nähere Definition) innerhalb von drei Monaten wurde bei 9 von 19 Pa- tienten (47%), innerhalb von sechs bzw. neun Monaten bei jeweils 3 von 19 Patien- ten (16%) beobachtet, während 4 von 19 (21%) Patienten auch nach einem Jahr noch symptomfrei waren. Eine Erhaltungstherapiestudie von van Dooren-Greebe [244] , bei der die Patienten neben MTX auch topische Therapien anwenden durften, gibt eine Rückfallrate von 47% nach drei Monaten und 80% innerhalb von 12 Mona- ten nach Therapieende an [244] . Eine Erhaltungstherapiestudie mit einer MTX- Monotherapie zwischen ein und neun Jahren berichtet über eine vollständige Abhei- lung der Läsionen bei 128 von 248 Patienten (53%) und über eine nahezu komplette Abheilung bei weiteren 94 von 248 Patienten (38%), so dass hier 90% der Patienten eine nahezu vollständige oder vollständige Abheilung der Läsionen erfuhren [243] . Somit kann eine über einen längeren Zeitraum erfolgte MTX-Monotherapie die An- sprechrate möglicherweise weiter steigern. Diese Studien zur Erhaltungstherapie wurden wegen mangelnder Daten in der Induktionsphase jedoch nicht in die syste- matische Bewertung zur Wirksamkeit der Induktionstherapie mit MTX aufgenommen. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Die wichtigste unerwünschte Arzneimittelwirkung, die die MTX-Anwendung ein- schränkt, ist die Hepatotoxizität. Im Allgemeinen scheint das Risiko einer Leberfibro- se und Zirrhose bis zu einer kumulativen Dosis von 1 -1,5 g sehr gering. Einige Auto- ren finden jedoch, dass diese unerwünschte Arzneimittelwirkung unabhängig von der Dosis und Dauer der Behandlung ist [240, 244-246] . Bezüglich der Beurteilung der Si- cherheit einer Langzeittherapie beziehen sich die meisten Untersuchungen daher auf pathologische Leberveränderungen (Leberfibrose und Leberzirrhose). Die Ergebnis- se der unterschiedlichen Studien variieren erheblich mit einer Fibroserate von 1 - 50% und einer Zirrhoserate von 0 - 25%. Alkoholkonsum, Fettleibigkeit, Hepatitis, eine positive Familienanamnese für erbliche Lebererkrankungen und Diabetes melli- tus erhöhen das Risiko der Hepatotoxizität [247, 248] . Einigkeit besteht darüber, dass die Wahrscheinlichkeit einer Leberschädigung durch strikte Meidung zusätzlicher hepatotoxischer Einflüsse reduziert werden kann [234, 249-255] . Die Bewertung des Risikos einer schweren Leberschädigung durch MTX und die hieraus resultierenden Empfehlungen unterscheiden sich entsprechend. Sie reichen von regelmäßigen Leberwertkontrollen bis hin zur Durchführung von dosisabhängi- gen Leberbiopsien. Die Bestimmung von Leberenzymen gibt lediglich einen Eindruck über die akute Hepatotoxizität, sagt jedoch nichts über Fibrose und Zirrhose aus [246] und auch die Sonographie ist kein guter Indikator einer Leberfibrose. Da eine Leber- fibrose mit nicht-invasiven Methoden schwer zu diagnostizieren ist, werden von der American Academy of Dermatology Leberbiopsien jeweils ab einer kumulativen Do- sis von 1,5 g MTX und damit entsprechend der allgemeinen Dosierung etwa alle zwei Jahre empfohlen. Trotz der Morbidität dieser Untersuchung (0,02 - 10%) und selbst einer Mortalität von 0,01 - 0,1% war die Leberbiopsie daher der Standard, um eine Fibrose und Zirrhose nachzuweisen. Eine mögliche Alternative zur Leberbiopsie besteht in der Bestimmung des amino- terminalen Propeptids von Typ III-Prokollagen (PIIINP) im Serum. Ihre Aussagekraft bezüglich einer beginnenden Leberschädigung war lange strittig. Auch wenn eine generelle Assoziation der Werte von PIIINP mit einer Leberschädigung beschrieben wird, erschien die Interpretation der individuellen Werte nicht immer einfach. Eine kürzlich erschienene Studie belegt jedoch, dass die Notwendigkeit einer Leberbi- ospie durch die Messung von PIIINP deutlich gesenkt werden und bei der Diagnose
- 126. Seite 126 von184 einer Leberfibrose die von der American Academy of Dermatology empfohlene routi- nemäßige Leberbiopsie möglicherweise ersetzen kann. Auch eine dynamische Le- berszintigraphie könnte in der Zukunft zum Nachweis einer Fibrose und Zirrhose sinnvoll sein [256-260] . Myelosuppression, akute Pneumonitis bzw. eine Alveolitis und Lungenfibrose können zum Tode führen. Myelosuppression ist mehrfach beschrieben, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Akute Pneumonitis oder eine Alveolitis kommt nicht häufig vor. Eine Aufklärung der Patienten über frühere Symptome (trockener Husten, Übelkeit, Fieber, Dyspnoe, Zyanose) kann zu einer Früherkennung beitragen. Auch progressive Lungenfibrose ist eine seltene ernsthafte unerwünschte Arzneimittelwir- kung. Bei akuter Dyspnoe und unproduktivem Husten ist daher eine sofortige Abklä- rung nötig. Hypoalbuminämie und eine verminderte Nierenfunktion erhöhen das Risiko von un- erwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Wahrscheinlichkeit von malignen Tumoren oder Lymphomen unter MTX-Therapie der Psoriasis vulgaris ist nur an kleinen Pati- entenkollektiven untersucht. Nyfors und Jensen beobachteten bei einer Studie an 248 Psoriasispatienten mit einer durchschnittlichen Dauer der MTX-Einnahme von sieben (4 - 14) Jahren einen Trend zu einer geringeren als erwarteten Rate maligner Neoplasien [261] . Eine bis zu 25-jährige Nachbeobachtungsstudie an 554 Frauen mit Chorionkarzinom und MTX-Monotherapie (mit vergleichbaren Gesamtdosen, aber mit einem anderen Dosierungsschema als bei Psoriasis vulgaris) zeigte keine erhöh- te Inzidenz von Zweittumoren [262] . Insofern scheint die MTX-Therapie das Risiko von malignen Erkrankungen nicht zu erhöhen. Vermehrte und / oder opportunistische Infektionen werden nicht beobachtet. Tabelle 39: Auswahl wesentlicher UAW Sehr häufig Haarausfall (reversibel) Häufig Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen, Transaminasenanstieg Gelegentlich Fieber, Kopfschmerzen, Depression, Infektionen Selten Knochenmarksuppression mit Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozyto- se, Panzytopenie, Leberfibrose und Leberzirrhose, gastrointestinale Ulzeratio- nen, Nephrotoxizität Sehr selten interstitielle Pneumonie, Alveolitis Maßnahmen bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen Indikationen zur Therapieunterbrechung und Abklärung sind ein Transaminase- nanstieg über das 3-fache der Norm, Anämie, Abfall der Leukozyten- oder Thrombo- zytenzahlen im peripheren Blut, Kreatininanstieg, akute Dyspnoe und Husten und schwere Infektionen. Das Absinken der Leukozyten und Thrombozyten ist meistens sieben bis zehn Tage nach der letzten Dosis zu beobachten. Bei schwerer Leukozytopenie, Diarrhoe (De- hydratation), ulzerativer Stomatitis, Nephro- und Lungentoxizität wird die Verabrei- chung von MTX gestoppt. Eine Zunahme von MCH (mean corpuscular haemoglobin) kommt häufig vor und weist auf die Entwicklung einer megaloblastären Anämie hin. Folsäuresubstitution (5 mg) am Folgetag der MTX-Einnahme kann leichte uner- wünschte Arzneimittelwirkungen durch MTX vermeiden helfen. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen
- 127. Seite 127 von184 ! Kinderwunsch (sowohl bei Männern als auch bei Frauen) ! Schwangerschaft und Stillzeit ! inadäquate Kontrazeption ! Drogenkonsum ! Alkoholismus ! bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Methotrexat (z. B. Lungentoxi- zität) ! Knochenmarkinsuffizienz ! schwere Lebererkrankungen ! schwere Infektionen ! Immundefizienz ! aktives Ulcus pepticum ! hämatologische Veränderungen (Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie) ! Niereninsuffizienz Relative Gegenanzeigen - Nierenfunktionsstörungen - Leberfunktionsstörungen - Arsengebrauch in der Anamnese - chronisch kongestive Kardiomyopathie - Adipositas - hohes Alter - Diabetes mellitus - Hepatitis in der Anamnese - fehlende Compliance des Patienten - offensichtliche Ineffektivität - Colitis ulcerosa - Diarrhoe - NSAID-Gebrauch - Gastritis Arzneimittelinteraktionen (Tabelle 40) Antibiotika können die Darmflora beeinflussen und die MTX(re)absorption behindern. Folsäure kann die Effektivität von MTX vermindern. Vorsicht bei gleichzeitiger Verabreichung von MTX mit anderen potentiell hepatotoxi- schen Mitteln und Alkohol sowie bei einer Impfung mit Lebendviren unter Therapie. Tabelle 40: Arzneimittelinteraktionen Mechanismus Medikamente Verminderte renale Elemination von MTX Ciclosporin Salicylate Sulfonamide Probenecid Penicilline Colchicin NSAIDs (Naproxen, Ibuprofen, etc.) Erhöhte Knochenmarkstoxizität und Äthanol
- 128. Seite 128 von184 gastrointestinale Toxizität Co-Trimoxazol Pyrimethamin Chloramphenicol Sulfonamide Prostaglandinsynthetasehemmer Zytostatika Verdrängung MTX aus Plasmaeiweißbin- dung Prostaglandinsynthetasehemmer Probenecid Barbiturate Phenytoin Retinoide Sulfonamide Sulfonylharnstoffe Tetrazykline Co-Trimoxazol Chloramphenicol Intrazelluläre Akkumulation von MTX Dipyridamol Hepatotoxizität Retinoide Ethanol Leflunomid Anwendungshinweise Bei Frauen wird die Behandlung direkt nach der Menstruation gestartet. Konsequen- te Antikonzeption bei Frauen im gebärfähigen Alter und bei Männern bis drei Monate nach Therapieende. Maßnahmen vor der Behandlung Anamnese ! Ausschluss Alkoholabusus Körperliche Untersuchung ! Sonographie der Leber nach Indikation, d.h. bei einer positiven Anamnese oder pathologischen Befunden bei der körperlichen Untersuchung ! Kontrolle von zirrhosetypischen Hautveränderungen Laborkontrollen siehe Tabelle 41 ! eine Bestimmung des aminoterminalen Propeptids von Typ III-Prokollagen (PI- IINP) im Serum ist empfehlenswert Bildgebende Verfahren ! Röntgen-Thorax (als notwendige Vergleichsaufnahme bei Auftreten von Lungen- veränderungen) Sonstige ! Aufklärung über Einnahme (nur an einem Tag in der Woche) und Frühsymptome potentieller unerwünschter Arzneimittelwirkungen Maßnahmen während der Behandlung
- 129. Seite 129 von184 ! kontrazeptive Maßnahmen (sowohl bei Behandlung von Männern als auch von Frauen) ! Laborkontrollen siehe Tabelle 41 ! bei Dosiserhöhungen und bei erhöhtem Risiko für einen erhöhten MTX-Spiegel (Dehydratation, verminderte Nierenfunktion, neue Medikamente) werden die Kon- trollen häufiger ausgeführt ! es wird empfohlen, eine Bestimmung des aminoterminalen Propeptids von Typ III-Prokollagen (PIIINP) im Serum durchzuführen ! Leberbiopsie: sobald eine längere Behandlungsdauer vorliegt, nach einer kumula- tiven Dosis von 1,5 g oder mehr, oder wenn Leberschäden vermutet werden, soll- te ein Hepatologe zur Beurteilung der Notwendigkeit einer Leberbiopsie konsul- tiert werden* ! Röntgen-Thorax: bei Beschwerden wie akutem Fieber, Husten, Dyspnoe und Zy- anose, cave: MTX-Pneumonitis ! zur allgemeinen Verminderung der Toxizität kann Folsäure 5 mg/d an den Tagen an denen keine MTX-Einnahme erfolgt, empfohlen werden ! notieren der kumulativen Dosis Maßnahmen nach der Behandlung ! sichere kontrazeptive Maßnahmen bis mindestens drei Monate nach der Therapie sowohl bei Männern als auch bei Frauen * [234, 263-265] Tabelle 41: Laborkontrollen bei der Behandlung mit MTX (nach Roenigk HH Jr. et al.) [234] Zeitraum in Wochen ! vor der 1. Monat: 2. - 3. Monat ab 4. Monat Diagnostik " Behandlung 1x/W 1x alle 2 W alle 2 - 3 Monate --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Blutbild* x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Leberwerte** x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Kreatinin / Harnstoff x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Urinsediment x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Schwangerschaftstest (Urin) x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Lebersonographie*** x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Röntgen-Thorax x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Hepatitis B, C-Serologie x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Aminoterminales Propeptid x dann alle drei Monate von Prokollagen Typ III (PIIINP) * Hb, Hkt, Erythrozyten, Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten ** ALAT, ASAT; AP, γGT, Albumin, Bilirubin, LDH *** Leberbiopsie anstelle einer Lebersonographie bei Risikogruppen
- 130. Seite 130 von184 Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung Die kumulative MTX-Dosis muss notiert werden. Der toxische MTX-Serumspiegel beträgt >10 -8 mol/l für das Knochenmark und 5 x 10 -9 mol/l für das gastrointestinale Epithel. Bei Überdosierung sofortiger Beginn mit Calciumfolinat / Folinsäure (Leucovorin® ): 20 mg (10 mg/m2 ), parenteral (i.m., i.v.) oder oral, auch beim leisesten Verdacht. Die Absorption von oral appliziertem Calciumfolinat unterliegt einem Sättigungsmecha- nismus, bei Dosen von über 40 mg ist die orale Bioverfügbarkeit vermindert, so dass hier parenteral verabreicht werden sollte. So schnell wie möglich verabreichen (am bestens innerhalb von vier Stunden); je länger das Intervall zwischen der MTX-Dosis und der Folinsäuredosis ist, desto geringer ist der Effekt. Serumkreatinin und MTX- Spiegel im Serum so schnell wie möglich und im weiteren Verlauf jeweils nach 12 - 24 Stunden bestimmen. Folinsäuredosis (Calciumfolinat) entsprechend dem MTX- Spiegel und der Nierenfunktion anpassen. Eventuell auch hydrieren und Urin alkali- sieren, um eine Präzipitation von MTX und seinen Metaboliten in der Niere zu ver- hindern. Weiterhin engmaschige Kontrolle der toxischen Effekte unter besonderer Berücksichtigung der hämatologischen Auswirkungen. Bei Überdosierung infolge Nierenfunktionsstörung ggf. eine Hämodialyse durchführen. Praktikabilität (Arzt / Patient) Die Behandlung mit Methotrexat erfordert eine intensive Beratung und regelmäßige Untersuchung sowie eine enge Führung der Patienten vor allem in der Frühphase der Therapie mit häufigen klinischen Kontrollen und Laboruntersuchungen. Eine Le- berbiopsie ist eine aufwendige invasive Untersuchung. Die Patienten müssen über die Frühsymptome potenzieller unerwünschter Arzneimittelwirkungen aufgeklärt und nachverfolgt werden. Nach den ersten drei Monaten ist der Therapieaufwand gering und ermöglicht eine wenig zeitaufwendige Behandlung, wenn der Patient auf die Therapie anspricht und sie gut toleriert. Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Methotrexat (15 mg/Woche) belaufen sich auf 0,39 € [10] . Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen betragen je nach Präparat und Dosierung zwischen 40 und 60 € für drei Monate. Höhere Kosten entstehen, wenn Begleit- und Folgeuntersuchungen notwendig wer- den, wie etwa die Bestimmung des aminoterminalen Propeptids von Typ III- Prokollagen (PIIINP) im Serum oder die Durchführung einer Leberbiopsie. Besonderheiten Klassifikation der Histologie eines Leberbiopsates: Grad I: normal Grad II: Veränderungen, jedoch noch keine Fibrose Grad IIIA: milde Fibrose Grad IIIB: mäßige bis ernste Fibrose Grad IV: Zirrhose Konsequenzen:
- 131. Seite 131 von184 Grad I und II: MTX kann weiter gegeben werden Grad IIIA: MTX fortsetzen, jedoch Wiederholen der Leberbiopsie nach sechs Monaten Grad IIIB und IV: MTX-Therapieabbruch Kombinationstherapie MTX plus Fototherapie Die Effektivität kann durch die Kombination mit UVB-Therapie oder PUVA-Therapie weiter gesteigert werden. In einer offenen Kombinationsstudie von Morison et al. (EG C) mit MTX / PUVA bei 30 Patienten liegt der Prozentsatz von Patienten mit einer kompletten Remission bei 93% nach durchschnittlich 5,7 Wochen [242] . Die spezifischen aus der Kombination mit UV-basierten Behandlungsformen resultie- renden unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nicht definiert und benötigen lang- fristige Nachbeobachtung. Als mögliche Folge der kombinierten MTX / PUVA- Therapie wird lediglich eine vermehrte Fototoxizität beschrieben, die in der MTX / UVB-Kombinationsstudie von Paul et al. (EG C) nicht beobachtet wurde [241] . Aller- dings gibt es frühe Hinweise, dass MTX gegenüber UVB eine vermehrte Fototoxizität vermittelt. Zusammenfassende Beurteilung Von elf im Hinblick auf die Wirksamkeit einer Methotrexat-Monotherapie bei Psoriasis vulgaris beurteilten Studien erfüllen drei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie. Unter Therapie mit MTX zeigt sich bei ca. 60 - 75% der Patienten eine Reduktion des PASI-Wertes von 75% nach 16 Wochen (Evidenzniveau 3). Die klinische Erfahrung mit Methotrexat ist um vieles größer, als die Dokumentation der Wirksamkeit und Sicherheit einer Methotrexattherapie in klinischen Studien. Aus der klinischen Erfahrung zeigt sich, dass bei längerer Behandlung die Wirksam- keit weiter ansteigt und MTX somit vor allem für die Langzeittherapie eine wirksame Therapieoption darstellt. Die klinische Anwendung wird eingeschränkt durch schwere unerwünschten Arznei- mittelwirkungen, vor allem Hepatotoxizität, Nephrotoxizität, Knochenmarksuppressi- on, gastrointestinale Ulzerationen sowie sehr seltene aber schwerwiegende Fälle von Idiosynkrasien. Durch genaue Patientenselektion, gute Patienteninformation, striktes Monitoring, Verwendung der niedrigsten wirksamen Dosierung (max. 22,5 mg/Woche) und zu- sätzliche Gabe von Folsäure oder Folinsäure lässt sich auch unter der Therapie mit MTX ein vertretbares Sicherheitsprofil erzielen. MTX weist unter allen Systemtherapeutika die niedrigsten Medikamentenkosten pro Tag auf. Therapieempfehlung
- 132. Seite 132 von184 MTX ist in der Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoria- sis vulgaris effektiv; seine Anwendung ist durch die Gegenanzeigen und die Notwendigkeit der Beachtung von Anwendungshinweisen eingeschränkt. MTX ist aufgrund seines langsamen Wirkungseintritts weniger zur Kurzzeitinduktion als zur Langzeittherapie zu empfehlen. !
- 133. Seite 133 von184 7.5 Retinoide Markus Friedrich, Michael Sebastian Tabelle 42: Tabellarische Zusammenfassung Acitretin Erstzulassung in Deutschland 1992 (Psoriasis vulgaris) Empfohlene Kontrollparameter BSG, Blutbild, Leberwerte, Nierenwerte, Blutfett- werte, Schwangerschaftstest, Röntgenkontrolle der Knochen bei Langzeittherapie Empfohlene Initialdosis 0,3 - 0,5 mg/kg KG/d für ca. 4 Wochen, dann 0,5 - 0,8 mg/kg KG Empfohlene Erhaltungsdosis Individuelle Dosierung abhängig von Ergebnis und Verträglichkeit Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten nach 4 - 8 Wochen Ansprechrate sehr variabel und dosisabhängig, keine eindeuti- ge Angabe möglich, in den Studien partielle Re- mission (PASI 75) bei 25 -75 % der Patienten (30 - 40 mg/d) (EN 3) Wesentliche Gegenanzeigen Nieren- und Leberschäden, Kinderwunsch bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter, Schwangerschaft, Stillzeit Wichtige UAW Hypervitaminose A wie z. B. Cheilitis, Xerosis, Nasenbluten, Alopezie, erhöhte Verletzlichkeit der Haut Wichtige Arzneimittelinteraktionen Phenytoin, Tetrazykline, Methotrexat, Alkohol, Minipille Sonstiges Kontrazeption bis 2 Jahre nach Absetzen bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter Einleitung Retinoide (Tabelle 42) sind Vitamin-A-Abkömmlinge, die seit den 70er Jahren in der Behandlung der Psoriasis vulgaris eingesetzt werden. Dazu sind Studien mit Etreti- nat (Tigason® ), Acitretin (Neotigason® ) und Isotretinoin (Roaccutan® ) erschienen. Die erste Studie mit Etretinat wurde 1975 publiziert, die erste mit Acitretin im Jahr 1984. Im Verlauf der 80er Jahre wurde es wegen seiner unwünschten Arzneimittel- wirkungen, der Teratogenität und ungünstigeren Pharmakokinetik nur noch selten eingesetzt. Isotretinoin ist für die Behandlung der Psoriasis vulgaris wegen der gerin- geren Effektivität als Etretinat nicht registriert [266] . Da entsprechend gute Studien ü- ber Acitretin verfügbar sind und Etretinat in Deutschland nicht verfügbar ist, wurden keine Studien über die Monotherapie mit Etretinat in diese Analyse aufgenommen. Bei gleicher Dosierung scheint Etretinat etwas effektiver als Acitretin zu sein [267-270] . Die Behandlung mit Acitretin scheint jedoch mit weniger unerwünschten Arzneimit- telwirkungen einherzugehen, insbesondere die Halbwertzeit und Lipophilie sind deut- lich niedriger [271] als bei Etretinat, weswegen seit 1988 nur noch Acitretin in der Bun- desrepublik im Handel verfügbar ist. Wirkmechanismus
- 134. Seite 134 von184 Der genaue Wirkmechanismus der Retinoide ist bisher noch nicht vollständig aufge- klärt. Retinoide aktivieren Rezeptoren, die zur Steroidrezeptorsuperfamilie gehören (RAR alpha, beta, gamma). Der Komplex von Ligand und Rezeptor bindet sich an spezifische Stellen und moduliert anschließend die Expression von Genen. Diese Vitamin-A-Säure-Derivate haben antiproliferative und immunmodulierende Eigen- schaften. In der Haut beeinflusst Acitretin die mitotische Aktivität und Ausdifferenzie- rung der Keratinozyten und bremst die intraepidermale Auswanderung neutrophiler Granulozyten. Nach oraler Einnahme wird Acitretin zu 36 - 95% im Darm resorbiert. Acitretin wird an Albumin gebunden, ist wenig lipophil, wird im Gegensatz zu dem Vorläuferwirkstoff Etretinat nicht im Fettgewebe gespeichert und daher schneller ausgeschieden. Die Halbwertzeit beträgt durchschnittlich zwei Tage. Dosierung und Dosierungsschema Die Initialdosis von Acitretin ist 0,3 - 0,5 mg/kg KG/d über einen Zeitraum von drei bis vier Wochen. Danach wird die Dosis an das individuelle Ansprechen angepasst. Die Dosierung variiert üblicherweise von 0,5 - 0,8 mg/kg KG/d und beträgt maximal 1 mg/kg KG/d. Bei optimaler Dosierung haben die Patienten in geringem Ausmaß tro- ckene Lippen. Dies kann als Maßstab zur Bestimmung der optimalen Dosierung he- rangezogen werden [272] . Die Dauer und Dosierung der Behandlung wird durch das Ausmaß der Erkrankung und der Verträglichkeit des Präparates festgelegt. Sobald sich die Psoriasis vulgaris in Remission befindet, kann die Beendigung der Therapie erwogen werden. Eine Erhaltungstherapie wird in der Regel nicht empfoh- len bzw. muss im Einzelfall individuell gestaltet werden. Wirksamkeit Insgesamt erfüllen sieben Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden bezüglich einer Monotherapie eine mit dem Evidenzgrad A2 [269] und drei mit dem Evidenzgrad B [205, 273, 274] bewertet. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 3. Die beschriebene Wirksamkeit von Acitretin variiert stark in den genannten Studien und unterschiedliche Definitionen des Therapieerfolges und inhomogene Studienpo- pulationen erschweren die Beurteilbarkeit der Wirksamkeit einer Therapie mit Acitre- tin. Kragballe et al. (EG A2) behandelten 127 Patienten mit Acitretin über einen Zeitraum von 12 Wochen. In den ersten vier Wochen wurden Dosierungen von 40 mg/d, da- nach 0,54 mg/kg KG/d verabreicht. Der PASI nahm nach 12 Wochen Therapie durchschnittlich um 75,8% ab. Eine komplette Remission wurde bei 11% der Patien- ten beschrieben [269] . In dieser Studie wurden in geringem Umfang auch andere Pso- riasisformen z. B. die pustulöse Psoriasis erfasst. Bei van de Kerkhof et al. (EG B) wurden 59 Patienten mit Acitretin 20 mg/d behan- delt, welches in 14-tägigen Abständen bis auf 70 mg/d erhöht wurde. Hierbei zeigten 41% der Patienten eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Hautläsionen nach 12 Wochen [205] . Gupta et al. (EG B) beobachteten bei 24 Patienten nach einer 8-wöchigen doppel- blinden Therapiephase keinerlei Besserung mit 10 und 25 mg/d, während bei einer Dosierung von 50 und 75 mg/d 25% der Patienten eine mindestens 75%-ige Besse- rung ihrer Hautläsionen aufwiesen [273] . Insgesamt zeigten die Studien eine stark dosisabhängige Verbesserung der Hautlä- sionen. Die Zunahme an unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei ansteigender Do-
- 135. Seite 135 von184 sierung erschwert jedoch die Behandlung mit effektiven Medikamentenspiegeln und führt zu höheren Dropout-Raten. In den niedrigeren Dosierungen bis 20 mg/d wurden keinerlei bzw. nur milde unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet, eine aus- reichende Effektivität konnte jedoch nicht erzielt werden [275-277] . Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Die Behandlung mit einer effektiven Dosis ist oftmals gepaart mit vielen unerwünsch- ten Arzneimittelwirkungen, die mit Ausnahme von Hyperostosen für einen Großteil reversibel sind. In allen Studien wird ein dosisabhängiges Profil der unerwünschten Arzneimittelwirkungen gesehen. Cheilitis tritt praktisch bei 100% der behandelten Patienten auf. Die Teratogenität schränkt die Behandlungsmöglichkeiten von Frauen im gebärfähigen Alter erheblich ein. Tabelle 43: Auswahl wesentlicher UAW Sehr häufig A - Hypervitaminose (mit z. B. Xerose der Haut und Schleimhäute), Cheilitis Häufig Entzündung der Bindehaut des Auges (cave: Kontaktlinsen), Effluvium, Foto- sensibilität Gelegentlich Muskel-, Gelenk- und Knochenschmerzen Selten Gastrointestinale Beschwerden, Hepatitis, Ikterus bei Langzeittherapie Knochenveränderungen Sehr selten Pseudotumor cerebri Vermeidung / Behandlung von UAW (Tabelle 44) Beim Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann die Dosierung ange- passt oder auf zwei Gaben verteilt werden. Tabelle 44: Vermeidung von UAW UAW Maßnahme Trockenheit von Haut und Schleimhaut Eincremen (auch eventuell die Nasenschleimhaut), künstliche Tränen, keine Kontaktlinsen tragen Diffuse Alopezie Patient über den reversiblen Charakter dieser unerwünschten Arzneimittelwirkung informieren Lichtempfindlichkeit vermeiden von Sonnenlicht, Sonnenschutzcreme Erhöhung von Serum- lipiden und/oder Le- berwerten Alkoholabstinenz, fett- und kohlenhydratarme Diät, Lipidsenker (eventuell Gemfibrozil oder Atovastin), bei schwankenden Wer- ten: Frequenzmonitoring und ggf. Behandlung abbrechen Muskel- und Knochen- schmerzen bei persistierenden Beschwerden: Röntgenuntersuchungen, Ga- be von NSAID, vermeiden von exzessivem Sport Generalisiertes Ödem (selten) Behandlung stoppen, Nierenfunktionsuntersuchung veranlassen Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! schwerwiegende Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ! bei Frauen im gebärfähigen Alter: Schwangerschaft, Stillen, Kinderwunsch oder nicht ausreichende Gewährleistung sicherer kontrazeptiver Maßnahmen bis zwei Jahre nach Absetzen der Therapie
- 136. Seite 136 von184 Relative Gegenanzeigen - Alkoholmissbrauch [278] - manifester Diabetes mellitus - Tragen von Kontaktlinsen - Kindesalter - Pankreatitisanamnese - medikamentös eingestellte Hyperlipidämie - Arteriosklerose - gleichzeitige Einnahme von Tetracyclinen oder Methotrexat Arzneimittelinteraktionen - Tetracycline (Tetracyclin, Doxycyclin und Minocyclin) und Acitretin können zu Hirndrucksteigerungen (Pseudotumor cerebri) führen. Sie sollten nicht gleichzeitig mit Acitretin angewendet werden. - Acitretin kann bei gleichzeitigem Gebrauch Phenytoin von den Bindungsstellen von Plasma-Eiweißen verdrängen. - Von einer gleichzeitigen Einnahme einer hohen Dosis Vitamin A sowie anderen systemischen Retinoiden wird abgeraten. - Bei gleichzeitigem Gebrauch von Methotrexat besteht ein erhöhtes Risiko einer toxischen Hepatitis. - Der kontrazeptive Effekt von niedrig dosierten Progesteron-Pillen (Minipille) kann bei gleichzeitiger Anwendung von Acitretin vermindert sein. Anwendungshinweise Die Kapseln werden bevorzugt während einer fetthaltigen Mahlzeit oder mit Vollmilch eingenommen. Um sicher zu sein, dass keine Schwangerschaft vorliegt, sollte die Behandlung am zweiten oder dritten Tag des Menstruationszyklus begonnen wer- den, wenn mindestens einen Monat vorher eine ausreichende Kontrazeption vorlag. Bei einigen Patienten wird Acitretin in Etretinat umgewandelt. Dies wird durch Alkohol begünstigt. Deshalb ist Alkohol bei Frauen im gebärfähigen Alter während der Ein- nahme und zwei Monate danach verboten. Die mögliche Umwandlung von Acitretin zu Etretinat bedingt, dass bei Frauen im gebärfähigem Alter die kontrazeptiven Maß- nahmen bis ca. zwei Jahre nach Therapieende einzuhalten sind. Maßnahmen vor der Behandlung Anamnese ! Ausschließen einer Schwangerschaft / Stillzeit* (Patientin muss ausdrücklich und ausführlich auf das teratogene Risiko des Medikaments, die Notwendigkeit der wirksamen und andauernden Kontrazeption sowie auf die eventuellen Folgen ei- ner Schwangerschaft bei gleichzeitiger Retinoideinnahme hingewiesen werden; schriftliche Dokumentation des Aufklärungsgespräches)
- 137. Seite 137 von184 ! Alkoholkonsum (Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während und bis zwei Mo- nate nach der Behandlung mit Acitretin keinen Alkohol trinken) ! Ausschluss eines Alkoholmissbrauchs ! Hinweis, dass während und bis zu einem Jahr nach der Behandlung kein Blut ge- spendet werden darf ! Frage nach Knochen- und Gelenkschmerzen ! Laborkontrollen siehe Tabelle 45 Maßnahmen während der Behandlung ! bei lang andauernder Behandlung (ca. 1 - 2 Jahre): Empfehlung radiologischer Kontrolluntersuchungen von Wirbelsäule und Gelenken bei Beschwerdesympto- matik, um mögliches Auftreten von Ossifikationen auszuschließen ! effektive Kontrazeption* bei Frauen im gebärfähigen Alter ! für Frauen im gebärfähigem Alter gilt: kein Alkoholkonsum während der Therapie ! Laborkontrollen siehe Tabelle 45 Maßnahmen nach der Behandlung ! Patienten dürfen bis zu ein Jahr nach Absetzen der Therapie kein Blut spenden ! effektive Kontrazeption* bei Frauen im gebärfähigen Alter bis zwei Jahre nach Therapie ! für Frauen im gebärfähigem Alter gilt: kein Alkoholkonsum bis zu zwei Monate nach Therapieende * empfohlen wird eine doppelte Kontrazeption z. B. Kondom + Pille; Spirale / Nuva-Ring + Pille; cave: keine niedrigdosierten Progesteron Präparate (Minipille) während und bis zwei Jahre nach Therapieende, die Wirkung wird durch Acitretin erniedrigt Tabelle 45: Laborkontrollen bei der Behandlung mit Acitretin Zeitraum in Wochen $ vor Behandlung 1 2 4 8 12 16 Diagnostik % --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Blutbild* x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Leberwerte** x x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Nierenwerte*** x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Triglyceride, Cholesterol, HDL**** x x x --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Schwangerschaftstest (Urin) (monatlich bis 2 Jahre nach Therapie) x monatlich --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Nüchtern-Blutzucker x * Hb, Hkt, Leukozyten, Thrombozyten ** ASAT, ALAT, AP, yGT *** Kreatinin, Harnstoff **** am besten zweimal nüchtern bestimmen (Woche -2 und 0) Überdosierung / Maßnahmen bei Überdosierung
- 138. Seite 138 von184 Akute Überdosierung führt zum klinischen Bild einer akuten A-Hypervitaminose mit Symptomen wie Kopfschmerz, Übelkeit und / oder Erbrechen, Abgeschlagenheit, Reizbarkeit und Juckreiz. Maßnahmen bei Überdosierung: - Unterbrechung der Medikation mit Retinoiden - Bestimmung von Vitalparametern, Leber-, Nierenwerten, Elektrolyten - ggf. Einleitung weiterer Maßnahmen (unter Zuziehung anderer Fachdisziplinen) Anmerkung: Acitretin hat eine geringe akute Toxizität; die auftretenden unerwünsch- ten Arzneimittelwirkungen bei Überdosierung sind in der Regel reversibel und bilden sich nach Absetzen des Präparates zurück. Praktikabilität (Arzt / Patient) Regelmäßige Routinelaborkontrollen sind mit Ausnahme der ersten vier Wochen nur einmal pro Monat durchzuführen. Der monatlich durchzuführende Schwangerschafts- test bis zwei Jahre nach Therapieende schränkt die Praktikabilität ein. Kosten Die Medikamentenkosten pro Tag bei einer Behandlung mit Retinoiden (35 mg/d) belaufen sich auf 4,31 € [10] . Die Medikamentenkosten für eine Induktionstherapie über 12 Wochen betragen unter Verwendung von Neotigason® (Hoffmann - La Roche, 1. Monat 25 mg/d, 2. und 3. Monat 50 mg/d) ca. 450 € (Stand Juni 2005). Besonderheiten Obwohl die Beurteilung der pustulösen Psoriasis und der psoriatischen Erythroder- mie nicht Gegenstand dieser Leitlinie ist, soll trotzdem erwähnt werden, dass bei die- sen Indikationen die Behandlung mit Retinoiden besonders wirksam ist [276, 279] . Kombinationstherapie Acitretin und Foto(chemo)therapie Acitretin wirkt insbesondere in Kombination mit einer Foto(chemo)therapie syner- gistisch. Im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie heilt die Psoriasis vulgaris bei je- weils geringerer Dosis schneller ab. 10 - 14 Tage vor der Fototherapie beginnt man die orale Retinoidbehandlung mit einer Dosis von 20 - 30 mg. In Studien wurden von Saurat et al. (EG A2) und Lauharanta et al. (EG B) in der Behandlung mit 25 - 40 mg/d Acitretin in Kombination mit UV-Licht Erfolgsraten von über 94% totale Remis- sion erreicht [280, 281] . Dabei scheint die Kombination mit 25 mg Acitretin mit PUVA ab der dritten Woche die wirksamste Kombination zu sein [280] . Hiermit erreichten Saurat et al. (EG A2) bei 17 von 18 behandelten Patienten eine totale Remission. Die Kom- bination von Bade-PUVA mit Acitretin 20 mg/d in der Studie von Lauharanta et al. (EG B) zeigte durchschnittlich nach 57,2 Tagen eine fast vollständige Abheilung (PASI-Reduktion 90%) [281] . Eine Psoriasis vulgaris lässt sich durch eine Kombination von Retinoiden mit UVB ähnlich gut behandeln wie mit einer Kombination mit PUVA. Unter einer Acitretin / UVB-Therapie heilten die psoriatischen Hautveränderungen schneller ab als unter UVB alleine. Die Kombination von Acitretin 25 mg/d mit tägli- chen Solarienbesuchen (UVB-Anteil 5%, UVA-Anteil 7 - 12%) zeigte in der Studie
- 139. Seite 139 von184 von Carlin et al. (EG C) eine totale Remission (PASI Reduktion ≥ 90%) bei 47% und partielle Remissionsraten (PASI Reduktion ≥ 75%) bei 59% der Patienten [282] . Aufgrund des erhöhten Risikos einer Dermatitis solaris infolge einer besseren Penet- ration der UV-Strahlen durch ein verändertes Stratum corneum, sollte die Dosisstei- gerung vorsichtiger erfolgen als bei einer UV-Monotherapie. Bei Kombination mit UVB sollte die Bestrahlung mit der Hälfte der sonst üblichen UVB-Dosis begonnen werden, um eine Fototoxizität zu verhindern. Retinoide kombiniert mit Calcipotriol In der Studie von van de Kerkhof et al. (EG B) erhielten 76 Patienten Acitretin in Kombination mit Calcipotriol, einem Vitamin D3-Analogum, 59 Kontrollpatienten nur die Calcipotriol-Grundlage. Die Abheilungsrate lag in der kombinierten Behandlung bei 67%, in der Monotherapiegruppe bei 41%. Die kumulative Acitretindosis war bei den kombiniert Behandelten geringer, die unerwünschten Arzneimittelwirkungen un- terschieden sich in ihrer Häufigkeit nicht [205] . Zusammenfassende Beurteilung Von 52 bewerteten Studien erfüllen je vier die Einschlusskriterien der Leitlinie bezüg- lich einer Monotherapie sowie einer Kombinationstherapie. Aufgrund der sehr heterogenen Studienergebnissen kann auf Grund der einge- schlossenen Studien keine eindeutige Angabe bezüglich der Wirksamkeit einer Mo- notherapie mit Acitretin gemacht werden (Evidenzniveau 3). Die Effektivität von Retinoiden in niedriger Dosierung als Monotherapie bei mäßiger bis schwerer Psoriasis vulgaris ist nicht zufriedenstellend. Bei höheren Dosierungen zeigt sich eine Zunahme der Effektivität, welche jedoch oftmals mit verstärkten unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Haut- und Schleim- hautbereich einhergeht. Bei gebärfähigen Frauen schränken die Teratogenität, die monatlichen Schwanger- schaftstests und eine erforderliche Kontrazeption bis zwei Jahre nach Absetzen der Therapie den Einsatz von Acitretin stark ein. Als ein Vorteil der Retinoide gelten die synergistischen Effekte in der Kominati- onstherapie mit UV-Licht. Hierfür gibt es jedoch keine ausreichenden Belege für die Wirksamkeit auf Basis der eingeschlossenen Studien. Therapieempfehlung Acitretin ist in niedriger Dosis für eine Monotherapie auf Grund mangelnder Wirksamkeit nicht zu empfehlen. # Die Anwendung der besser wirksamen höheren Dosierungen wird durch die in der Regel auftretenden unerwünschten Arzneimittelwir- kungen eingeschränkt. Es wird dringend davon abgeraten, Acitretin bei gebärfähigen Frau- ##
- 140. Seite 140 von184 en mit Plaque-Psoriasis anzuwenden.
- 141. Seite 141 von184 8 Sonstige 8.1 Klima- / Balneotherapie Wolf-Henning Boehncke, Martin Schlaeger, Tobias Weberschock Tabelle 46: Tabellarische Zusammenfassung Klima- / Balneotherapie Erstzulassung in Deutschland klinische Erfahrung mit Balneotherapien seit über 200 Jahren Empfohlene Kontrollparameter regelmäßige Inspektionen des Integumentes Empfohlene Initialdosis Therapieschemata variieren je nach behandeln- der Institution / Behandlungsort Empfohlene Erhaltungsdosis Therapieschemata variieren je nach behandeln- der Institution / Behandlungsort Klinischer Wirkungseintritt zu erwarten sehr variabel Ansprechrate sehr variabel (EN 4) Wesentliche Gegenanzeigen abhängig von der gewählten Modalität Wichtige UAW abhängig von der gewählten Modalität Wichtige Arzneimittelinteraktionen entfällt Sonstiges häufig werden Balneo- und Klimatherapie kom- biniert Einleitung Die Balneotherapie in Form von Anwendungen mineralhaltiger Wässer hat in Europa eine mehrhundertjährige Tradition. In der Regel wird unter „Balneotherapie“ das Ein- tauchen des Patienten in mit Mineralwasser gefüllte Badewannen oder natürliche Gewässer verstanden. Das jeweilige Mineralwasser entstammt natürlichen Quellen; Klassifikationen verwenden u. a. deren chemische Zusammensetzung, physikalische Eigenschaften oder Wirkmechanismen [283] . Bei Klimatherapien handelt es sich im Zusammenhang mit der Behandlung der Pso- riasis vulgaris in erster Linie um längere Aufenthalte in sonnenreichen Regionen. So unterhalten z. B. mehrere skandinavische Länder therapeutische Einrichtungen auf den kanarischen Inseln. Häufig werden Balneo- und Klimatherapie (Tabelle 46) zur Behandlung der Psoriasis vulgaris kombiniert eingesetzt. Diese Maßnahmen können z. B. am Toten Meer, an der Nord- und Ostsee und im Hochgebirge durchgeführt werden. Wirkmechanismus Die Wirkungsweise von Balneotherapien ist weitgehend unbekannt. Es werden che- mische, thermische und mechanische Effekte diskutiert, welche u. a. Auswirkungen auf das Immunsystem haben könnten. Klimatherapien allein oder die Kombination mit Balneotherapien beruhen im Wesentlichen auf den bekannten Effekten ultravio- letten Lichtes (siehe Kapitel Fototherapie). Dosis und Dosierungsschema
- 142. Seite 142 von184 Standardschemata für Balneo- und Klimatherapien lassen sich nicht angeben, da die verschiedenen Modalitäten diesbezüglich deutlich divergieren. Prinzipiell erfolgen jedoch hochfrequente, häufig tägliche Anwendungen. Wirksamkeit Insgesamt erfüllen drei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurde ei- ne mit dem Evidenzgrad B [284] und zwei mit dem Evidenzgrad C [142, 143] bewertet. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 4. Es handelt sich meist um Studien, welche eine Fototherapie mit einer Balneo- oder Klimatherapie sowie ggf. weiteren begleitenden Interventionen kombinieren. Diese Studien belegen die Wirkungssteigerung von UVB- und PUVA-Therapien durch eine begleitende meditationsbasierte Stress-Reduktions-Intervention während der Bestrahlungen [141] , die Wirksamkeit einer 8-MOP Therapie mit natürlichem Son- nenlicht [142] und einen therapeutischen Effekt von Solarien, deren Benutzung jedoch nicht standardisiert festgelegt wurde [143] . In einer weiteren Studie von Halevy et al. (EG B) wurden zwei reine balneotherapeutische Modalitäten miteinander verglichen. Dabei erwies sich ein tägliches Bad mit 3%igem Salz des Toten Meeres als effektiver gegenüber einem Bad mit handelsüblichem Kochsalz. Der Anteil der Patienten mit einer mindestens 75%igen PASI-Verbesserung betrug nach drei Wochen 34,8% (Salz des Toten Meeres) gegenüber 27,5% [284] . Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Bei allen Therapieansätzen unter Verwendung von UV-Licht treten auch uner- wünschte Wirkungen auf (vgl. Kapitel Fototherapie). Aber auch reine Balneothera- pien führen zu unerwünschten Wirkungen. In der o. g. Balneotherapie-Studie von Halevy et al. (EG B) brachen 5 von 30 Patienten die Behandlung aufgrund uner- wünschter Wirkungen vorzeitig ab. Dabei handelte es sich um Gelenkbeschwerden, Erschöpfung und Hautirritationen [284] . Bzgl. der Langzeitsicherheit müssen die unerwünschten Wirkungen der Fototherapie berücksichtigt werden (vgl. Kapitel Fototherapie). Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Klare Aussagen zu absoluten und relativen Gegenanzeigen lassen sich für Therapie- konzepte mit fototherapeutischen Komponenten machen. Diese entsprechen den im Kapitel Fototherapie genannten. Absolute Gegenanzeigen* ! Gendefekte mit einer erhöhten Lichtempfindlichkeit oder einem erhöhten Haut- krebsrisiko wie z. B. Xeroderma pigmentosum, Cockayne-Syndrom, Bloom- Syndrom ! bekannte fotoinduzierbare Dermatosen * vgl. [117]
- 143. Seite 143 von184 Im Hinblick auf Balneo- und Klimatherapien werden einige Risikofaktoren kontrovers diskutiert. So ist beispielsweise hohes Lebensalter oder Hypertension nicht unbe- dingt als Gegenanzeige zu werten [285] . Arzneimittelinteraktionen Fototoxisch oder fotoallergisch wirksame Medikamente können im Rahmen der Durchführung von Balneo- oder Klimatherapien mit fototherapeutischen Komponen- ten zu unerwünschten Wirkungen führen. Es sollte daher vor Einleitung einer Foto- therapie eruiert werden, ob entsprechende Medikamente angewandt werden und ob ggf. ein Absetzen derselben vertretbar ist (vgl. Kapitel Fototherapie). Anwendungshinweise Balneo- und Klimatherapien werden i. d. R. in spezialisierten Therapiezentren mit entsprechend geschultem Personal durchgeführt und gestalten sich daher weitest- gehend unproblematisch. Praktikabilität (Arzt / Patient) Balneo- und Klimatherapien sind an bestimmte geographische Regionen sowie dort befindliche spezialisierte Einrichtungen gebunden. Im Gegensatz zu einigen anderen europäischen Ländern werden in Deutschland selbst entsprechende Therapien nicht in nennenswertem Umfang durchgeführt. Patienten äußern sich häufig positiv über diese Therapieformen. Nicht selten wird eine ausgeprägte Verminderung der psychischen Krankheitsbelastung während ent- sprechender Therapieaufenthalte genannt, weil der stigmatisierende Effekt sichtbarer Symptome im Kreis anderer Erkrankter wegfällt. Balneotherapien in Form von Solebädern können prinzipiell auch in dermatologi- schen Praxen in Deutschland erfolgen, binden dann aber dauerhaft Ressourcen, da geeignete Räumlichkeiten geschaffen werden müssen. In diesem Fall gelten ähnli- che Einschränkungen, wie sie in Kapitel Fototherapie aufgeführt wurden. Zusammenfassende Beurteilung Von 33 bewerteten Studien erfüllen drei die Einschlusskriterien der Leitlinie. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 4. Der klinische Wirkungseintritt sowie die Ansprechrate sind sehr variabel. Daher kön- nen hier keine genauen Zahlen angegeben werden. Balneo- und Klimatherapien werden seit mehreren hundert Jahren mit Erfolg zur Be- handlung der Psoriasis vulgaris eingesetzt und häufig in Kombination angewandt. Es handelt sich überwiegend um historisch „gewachsene“ Behandlungskonzepte, für die erste naturwissenschaftliche Erklärungsansätze existieren. Im Fall einer kombinierten Strategie unter Verwendung natürlicher fototherapeuti- scher Prinzipien werden Wirksamkeit und Sicherheit im Wesentlichen durch eben- diese determiniert. Balneo- und Klimatherapien sind definitionsgemäß an bestimmte geographische Re- gionen sowie dort befindliche spezialisierte Einrichtungen gebunden.
- 144. Seite 144 von184 Therapieempfehlung Balneo- und Klimatherapie nehmen eine Sonderstellung im Rahmen des Langzeit-Managements der Psoriasis vulgaris ein. Die Integration entsprechender Therapiephasen in das Behand- lungskonzept von Patienten mit über Jahre bestehender therapie- bedürftiger Psoriasis vulgaris kann empfohlen werden. ! Im Rahmen der Akutbehandlung bzw. Kurzzeittherapie sind diese Ansätze jedoch nicht indiziert.
- 145. Seite 145 von184 8.2 Psychosoziale Therapie Gerhard Schmid-Ott, Markus Friedrich, Michael Sebastian Einleitung Eine psychosoziale Behandlung der somatischen Symptome der Psoriasis vulgaris kann immer nur in Form einer Ergänzung einer topischen oder systemischen Thera- pie erfolgen. Es ist nicht davon auszugehen, dass alle Patientinnen und Patienten durch Stress gleichermaßen eine Verschlechterung ihrer Psoriasis vulgaris erfahren und insofern von einer additiven psychosozialen Behandlung in Bezug auf eine Bes- serung der Hautsymptomatik profitieren. Die klinische Erfahrung weist darauf hin, dass dies eher bei denjenigen mit einer chronisch-rezidivierenden als mit einer chro- nisch-stationären Form der Fall ist [286] . Bisher wurde jedoch noch nicht systematisch untersucht, inwieweit eine ergänzende psychosoziale Therapie der Psoriasis vulgaris die Lebensqualität der Erkrankten ver- bessert. Insofern ist von zukünftigen Studien zu fordern, dass sie zumindest die prädiktive Bedeutung der subjektiven Stressreaktivität bestimmen [287] . Beeinträchtigung der Lebensqualität durch Psoriasis vulgaris In der US-amerikanischen Studie von Rapp et al. war der Einfluss der Psoriasis vul- garis auf die Lebensqualität der Erkrankten ebenso ausgeprägt wie der von anderen chronischen und zum Teil lebensbedrohlichen Krankheiten (z. B. Krebserkrankun- gen, Herzinfarkte und chronische Lungenerkrankungen) [3] . Lediglich Patienten mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz hatten eine deutlich stärkere Beeinträchti- gung der körperlichen Gesundheit. Eine wesentlich stärkere Einschränkung der see- lischen Gesundheit wurde nur bei Patienten mit Depressionen gefunden [3] . Mehrere Übersichtsarbeiten thematisieren die Lebensqualität von Psoriasispatientinnen und -patienten [288, 289] . Es ist zu fordern, dass die Lebensqualität in allen Psoriasis- Therapiestudien als Zielkriterium neben somatischen und gegebenenfalls ökonomi- schen Parametern berücksichtigt wird [288] . In einer Befragung des Deutschen Psoriasis Bundes e. V. war die generelle Belas- tung im Alltag durch die Erkrankung bei etwa 27% der insgesamt 3753 Befragten „geringgradig“, bei etwa 45% „problematisch“ und bei etwa 25% „stark“ [2] . Der „Pso- riasis Disability Index“ (PDI) [290] misst die mit der Psoriasis vulgaris assoziierten psy- chosozialen, aber auch körperlichen Einschränkungen; diese sind stark mit der Min- derung der Lebensqualität assoziiert. Bei etwa 50% der Teilnehmer der Studie lag in Bezug auf die Fläche der betroffenen Haut eine „leichte“ Psoriasis vulgaris vor (defi- niert als < 3% der Körperoberfläche). Hier betrug der PDI im Durchschnitt 9 (Rang- folge des PDI, der aus einer Skala besteht, geht von 0 bis 45 = maximale Beeinträch- tigung), bei etwa 35% lag eine „mittelschwere“ Psoriasis vulgaris vor (3 - 10% der Körperoberfläche) mit einem durchschnittlichen PDI von 14 und bei etwa 15% der Befragten eine „schwere“ Psoriasis vulgaris (> 10% der Körperoberfläche) und einem durchschnittlichen PDI von 19. Schulungsprogramme für Patienten mit Psoriasis vulgaris
- 146. Seite 146 von184 Patientenschulungen stellen vor dem Hintergrund der beschriebenen deutlichen psy- chosozialen Belastung eines erheblichen Anteils der Psoriasispatientinnen und - patienten eine wesentliche und ökonomische Form einer additiven psychosozialen Behandlung der Psoriasis vulgaris dar. Für Patienten mit Psoriasis vulgaris wurden unter Federführung der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention (ADP) ak- tuelle Schulungskonzepte durch eine interdisziplinäre und interprofessionelle Kon- sensuskonferenz „Schulung von Patienten mit chronisch entzündlichen Dermatosen“ erarbeitet (Tabelle 47). Übergeordnetes Ziel einer Schulung ist es, die Teilnehmer in die Lage zu versetzen, Inhalte und Hintergründe wissenschaftlich gesicherter Erkenntnisse und Therapien der Psoriasis vulgaris zu verstehen, zu werten und für sich nutzen zu können. Ziele einer Patientenschulung, modifiziert nach Schmid-Ott et al. [291] : & Steigerung der Therapiemotivation & Stärkung der Selbstwirksamkeit & Adäquate Krankheitsbewältigung & Betonung der Ressourcen des Patienten & Steigerung der Kompetenzen des Patienten im Umgang mit der Erkrankung & Förderung der Eigenverantwortung des Patienten & Verhinderung eines progredienten Krankheitsverlaufs & Vermeidung von Spätfolgen und Reduktion psychosozialer Folgekosten & Unterstützung der akutmedizinischen Versorgung & Effizientere Nutzung der Ressourcen des Gesundheitssystems Die Durchführung kann zum einen ambulant und wohnortnah, z. B. in der Praxis ei- nes niedergelassenen Hautarztes, in einer Tagesklinik oder im Rahmen einer ambu- lanten Rehabilitation erfolgen. Zurzeit finden Verhandlungen mit den Kostenträgern, z. B. den Krankenkassen statt, um eine Bezahlung dieser ambulanten Schulungen zu erreichen, welche bisher erst in Einzelfällen übernommen wird. Zum anderen kann die Psoriasis-Schulung im Rahmen einer stationären Behandlung z. B. in einer Hautklinik bzw. einer dermatologischen Abteilung eines Krankenhauses oder in einer Rehabilitationsklinik durchgeführt werden. Die Indikationsstellung zu einer Patientenschulung sollte durch den behandelnden Dermatologen in Niederlassung oder Klinik bei einer gesicherten Diagnose der Pso- riasis vulgaris und einem Mindestbestehen der Hauterkrankung von sechs Monaten erfolgen. Den Patienten sollte eine regelmäßige Teilnahme möglich sein, dabei ist eine Schulung bei chronischem bzw. chronisch-rezidivierendem Verlauf auch in einer symptomarmen bzw. erscheinungsfreien Krankheitsphase sinnvoll. Für die Inhalte der dermatologischen Schulung ist von großer Bedeutung, dass nicht nur theoretisches Wissen, sondern „Handlungswissen” vermittelt wird. Betroffene sollen Erkenntnisse gewinnen, die für ihr Verhalten bedeutungsvoll sind, z. B.: Wie lange kann ich meine Hautsymptome selbst behandeln, wann muss ich einen Arzt aufsuchen? Zusätzlich erleben Menschen mit Psoriasis vulgaris einen offeneren Aus- tausch untereinander häufig als sehr entlastend, da ein solcher Austausch meist mit „normalen” bzw. gesunden Menschen nur schwer möglich ist. Im Verhaltens- und Kommunikationstraining (psychologischer Teil der Patientenschu- lung) geht es z. B. um das Erkennen von problematischer und günstiger Krankheits- verarbeitung bzw. -bewältigung, um den Umgang mit Ängsten, „Stress“, Scham- und Schuldgefühlen sowie dem Gefühl, ausgegrenzt zu werden (Stigmatisierung). Hierbei
- 147. Seite 147 von184 wird nicht „nur” über eine bestimmte Situation gesprochen, sondern sie wird in Rol- lenspielen „nachgespielt”. Zusätzlich erhalten die Schulungsteilnehmer eine Einfüh- rung in systematische Entspannungsverfahren, die ein bewährtes Verfahren zur Stressverringerung darstellen. Über dieses Wissen hinaus kann die Entspannungs- technik der Progressiven Muskelrelaxation nach Jacobson im Rahmen der Schulung praktisch eingeübt werden. Die bisherigen klinischen Erfahrungen mit Schulungen von Patienten mit chronischen Hauterkrankungen zeigten, dass die meisten der Teilnehmerinnen und Teilnehmer sie als nützlich einschätzten. Vor allem die Möglichkeit, ohne Zeitdruck offen alle Fragen stellen zu können, wurde positiv bewertet. Auch wenn die Psoriasis vulgaris durch eine entsprechende Schulung nicht „geheilt” werden kann, ist es wahrschein- lich, dass der Umgang damit erleichtert wird, teilweise bessert sich sogar der Haut- zustand bzw. der Abstand zwischen den einzelnen Schüben wird verlängert. Tabelle 47: Psoriasisschulung nach den Kriterien der ADP Stundeneinheit Themen Vor- bereitung 1 h Dermatologie Erstgespräch (einzeln), Anamnese, klinische Untersuchung 1. Tag 1 h Dermatologie (optional: Rheu- matologe) Psoriasis/-arthritis Definition, Klinik, Ätiologie Pathogenese / Pathopysiologie im Vergleich zur Physiologie 1 h Psychologie Einführung in die Psychosomatik - körperliches und seelisches Erleben Krankheitsverarbeitung, Wechselwirkungen zwischen Psyche und Haut. Was ist Stress, wie entsteht er? Individuelle Belastungen, Eu- und Distress, Einführung in die systematische Entspannung (z. B. Pro- gressive Muskelrelaxation / Autogenes Training) 2. Tag 2 h Dermatologie Psoriasis vulgaris Provokationsfaktoren, assoziierte Erkrankungen, Hautpfle- ge, Lokaltherapie 3. Tag 1 h Dermatologie Psoriasis vulgaris Systemische und UV-Therapie, Klimatherapie, ambulante, teilstationäre u. stationäre Rehabilitation 1 h Psychologie systematische Entspannung, Selbstsicherheit, Rollenspiel I „Begegnung mit Bekannten und Familienangehörigen“, beispielsweise Urlaubsplanung, soziales „Randerleben“ Rollenspiel II „Wie erkläre ich Psoriasis vulgaris anderen?“ und „Begeg- nung mit einem Fremden“, z. B. „neuer Kunde in dem Ge- schäft, in dem man arbeitet“. 4. Tag 1 h Oecotropho- logie Diäten / Ernährungsempfehlungen bei Psoriasis vulga- ris, Vollwertige Ernährung, Ernährungsempfehlungen bei Begleiterkrankungen, die Bedeutung von Alkohol, Genussmitteln, Gewürzen u.a. als individuelle Reizfaktoren 1 h Psychologie systematische Entspannung, Rollenspiel III „Umgang mit Wut, Angst, Scham, Verzweiflung und anderen negativen Gefühlen“. 5. Tag 1 h Dermatologie Sozialrechtliche Aspekte,
- 148. Seite 148 von184 wissenschaftlich nicht gesicherte Therapieverfahren, Selbsthilfe, Überprüfung des Lernerfolges 1 h Psychologie systematische Entspannung, Arzt-Patienten-Verhältnis Selbsthilfe Wirkmechanismus Untersuchungen über Wirkmechanismen einer psychosozialen Behandlung stehen bisher noch aus. Der signifikante stressinduzierte Anstieg von zytolytischen CD8+ / CD16- / CD11b+ T-Lymphozyten und ihr signifikanter Abfall eine Stunde nach Stress im Blut bei Psoriasispatientinnen und -patienten, nicht jedoch bei gesunden Kontroll- personen [292] , stellt einen möglichen, pathophysiologisch relevanten Mechanismus der Wirkung von mentalem Stress dar, der wiederum durch eine psychosoziale Be- handlung reduziert werden könnte; empirische Belege dafür fehlen jedoch bis jetzt. Dosierung und Dosierungsschema Eine entsprechende psychosoziale Behandlung sollte 1x/Woche stattfinden, entwe- der in einer Gruppensitzung bei Meditation oder Psoriasis-Symptom-Management [141, 293] oder einem Einzelgespräch bei spezifischer Hypnose [294] und sie sollte je nach Therapieform 6 [293] bzw. 20 [141] bis maximal 13 Wochen [294] dauern. Sie sollte durch einen Arzt für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie bzw. für Psychi- atrie und Psychotherapie, einen psychologischen Psychotherapeuten oder einen Arzt mit dem Zusatztitel Psychotherapie durchgeführt werden. Wirksamkeit Insgesamt erfüllen drei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, davon wurden zwei mit dem Evidenzgrad B [141, 294] und eine mit dem Evidenzgrad C [293] bewertet. Hieraus ergibt sich ein Evidenzniveau 4. Die Therapieverfahren der eingeschlossenen drei Studien umfassen jeweils eine Studie mit Meditation [141] , eine mit Hypnose und Verwendung spezifischer Suggesti- onen [294] sowie eine mit (verhaltenstherapeutischem) Psoriasis-Symptom- Management [293] . Einen deutlichen positiven Effekt von Meditation in Kombination von Fototherapie konnten Kabat-Zinn et al. (EG B) zeigen [141] . Bei 37 untersuchten Patienten konnte die notwendige Behandlungsdauer bis zum Erreichen eines vollständigen Abheilens der Hautläsionen bei 50% der Patienten unter UVB-Therapie bei zusätzlichen Medi- tationsübungen von 121 auf 84 Tagen und bei PUVA-Therapie von 112 auf 78 Tage bei jeweils 3x/Woche erfolgender Fototherapie reduziert werden. Die Studie von Tausk et al. (EG B) enthält einen erheblichen Bias, weil von ursprüng- lich 691 angesprochenen Psoriasispatientinnen und -patienten nur 11 an der Studie teilnahmen [294] , bei Fortune et al. (EG C) waren es 93 von 209 [293] . Die Dropoutrate lag bei 14 von 37, d. h. ca. 38% [141] , 2 von 11, d. h. ca. 18% [294] bzw. 35 von 93, d. h. ca. 27% [293] . Eine Aussage über den Wirkbeginn der zusätzlichen psychosozia- len Behandlung kann nicht gemacht werden. Untersucht wurde vielmehr, inwieweit sie die Wirkung einer topischen oder systemischen dermatologischen Therapie verbessern kann. Katamnestische Untersuchungen über einen Einjahreszeitraum (Fortune et al. (EG C) führte lediglich eine ½-Jahreskatamnese durch [294] ) stehen genauso aus, wie Studien, inwieweit eine länger dauernde psychosoziale Behand-
- 149. Seite 149 von184 lung bei Patientinnen und Patienten mit einer chronisch-rezidivierenden Psoriasis vulgaris den Zeitraum zwischen den Exazerbationen verlängern kann, was die klini- sche Erfahrung nahe legt. Es ist festzuhalten, dass die Wirkungen einer psychosozialen Behandlung in Form eines Psoriasis-Symptom-Managements [293] bzw. einer Patientenschulung (siehe unten) differenziert werden können in direkte Effekte auf die Hautsymptomatik, z. B. durch ein verbessertes Stressmanagement und in indirekte Effekte auf die Entwick- lung der Psoriasis vulgaris, z. B. durch eine verbesserte Compliance und einen ratio- naleren Umgang mit dermatologischen Standardtherapien mit mehr Übernahme von Selbstverantwortung, z. B. in Form einer schnelleren Inanspruchnahme eines Der- matologen bei einer Exazerbation und ggf. einer adäquateren Intervalltherapie. Das Ziel aller psychosozialen Behandlungen von Patientinnen und Patienten mit allen Formen einer Psoriasis vulgaris ist die Verbesserung der Lebensqualität der Erkrank- ten. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Sicherheit Prinzipiell ist eine Verschlechterung sowohl der somatischen Symptome wie der psy- chischen Situation durch eine begleitende psychosoziale Behandlung denkbar. Aller- dings ist eine kausale Zuordnung aufgrund bisher nicht bekannter Interaktionen von Behandlung, Hautzustand und der additiven psychologischen Therapie nicht möglich. Vermeidung / Behandlung von UAW Zur Erkennung von unerwünschten psychischen Wirkungen einer psychosozialen Behandlung sollte eine regelmäßige Erfassung wesentlicher psychischer Symptome (vor Therapiebeginn und dann alle vier Wochen) erfolgen, z. B. mit der Anxiety aus Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) [295] , der speziell für Patientinnen und Patienten mit somatischen Störungen konzipiert wurde, international eingesetzt wird und von der eine validierte deutsche Version vorliegt. Für den Fall, dass damit eine deutliche Erhöhung der Ängstlichkeit bzw. Depressivität diagnostiziert wird, muss entweder eine psychotherapeutische bzw. eine psychopharmakologische Krisenin- tervention erfolgen, für die ein Arzt für Psychotherapeutische Medizin bzw. für Psy- chiatrie und Psychotherapie hinzugezogen werden muss, und ggf. eine Unterbre- chung bzw. ein Abbruch der psychosozialen Behandlung erfolgen. In diesem Zu- sammenhang muss jedoch hervorgehoben werden, dass gegenüber einer topischen oder systemischen dermatologischen Therapie der Vorteil einer additiven psychoso- zialen Behandlung darin besteht, dass keine somatischen unerwünschten Arzneimit- telwirkungen auftreten. Wesentliche Gegenanzeigen / Anwendungsbeschränkungen Absolute Gegenanzeigen ! akute Suizidalität ! akute Psychose ! mangelhafte Sprachkenntnisse Relative Gegenanzeigen
- 150. Seite 150 von184 - andere komorbide psychische Störungen, die unabhängig von der Psoriasis vul- garis diagnostiziert wurden, wie Angst- oder depressive Störungen - aktueller Substanzmissbrauch Arzneimittelinteraktionen Entfällt. Anwendungshinweise - Psychosoziale Anamnese, Testpsychologische Untersuchungen (siehe oben) Spezielle Aspekte beim Therapieabbruch Hier sollte eine Exazerbation psychischer Symptome, z. B. der Ängstlichkeit bzw. Depressivität inkl. Suizidalität explizit thematisiert und ggf. ein Arzt für Psychosomati- sche Medizin und Psychotherapie bzw. für Psychiatrie und Psychotherapie konsilia- risch hinzugezogen werden. Praktikabilität (Arzt / Patient) Die Praktikabilität einer zusätzlichen psychosozialen Behandlung für den Dermatolo- gen ist eingeschränkt. Eine additive psychosoziale Behandlung sollte interdisziplinär durch einen Arzt für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie bzw. für Psychi- atrie und Psychotherapie, einen psychologischen Psychotherapeuten oder einen Arzt mit dem Zusatztitel Psychotherapie durchgeführt werden. Die Praktikabilität für den Patienten ist durch den erheblichen Zeitaufwand (1x/Woche ca. zwei Stunden) be- grenzt. Außerdem haben viele Erkrankte Angst vor einer Doppelstigmatisierung, d.h. einer psychosozialen Diskriminierung nicht nur wegen ihrer Hautsymptome, sondern auch wegen einer Psychotherapie, welche häufig mit den Attributen verrückt, gefähr- lich oder unheilbar verbunden wird. Die von der ADP, dem DDG bzw. dem BVDD initiierte interdisziplinäre Patientenschulung, welche über fünf Doppelstunden 1x/Woche oder auch an zwei Wochenenden ambulant in Gruppenform durchgeführt wird, ist demgegenüber weniger stigmatisierend; so vermutlich auch das Psoriasis- Symptom-Management [293] . Kosten Schulungsmaßnahmen: Als Grundlage der Kostenkalkulation kann das „Modellvorhaben zur besseren Vor- sorge und Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit atopischem Ekzem (Neu- rodermitis) - ein nationales, prospektives Multizenterprojekt zur Entwicklung und Er- probung eines standardisierten Patientenschulungsprogramms“ dienen. Hier kostet eine Schulung über sechs Doppelstunden 400 € pro Patient. Bei einem vergleichba- ren Schulungsprogramm für Patienten mit Psoriasis vulgaris über fünf Doppelstun- den entstünden somit Kosten von 335 €/Patient. Hypnosetherapie: Die Kosten für eine Therapiestunde im Einzelsetting betragen ca. 60 €/h. Dies ergibt für eine spezifische Hypnosetherapie über 26 Wochen im Einzelsetting Kosten in Höhe von 1560 €.
- 151. Seite 151 von184 Besonderheiten Keine. Kombinationstherapie Eine psychosoziale Therapie stellt grundsätzlich nur eine Ergänzung zu anderen Formen der Psoriasis Therapie dar. Zusammenfassende Beurteilung Von acht bewerteten Studien erfüllen drei die Einschlusskriterien der Leitlinie. Daraus ergibt sich ein Evidenzniveau 4. Diese Studien über eine additive, psychosoziale Behandlung von Psoriasispatientin- nen und -patienten mit den Evidenzgraden B bzw. C sowie einer erheblichen Stich- probenselektion und einer nicht unerheblichen Dropoutrate lassen zurzeit keine end- gültigen Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit dieser Therapien zu. Vorteilhaft sind allerdings die geringen unerwünschten Wirkungen. Bei einer psychosozialen Behandlung als Psoriasis-Symptom-Management bzw. Pa- tientenschulung können direkte Effekte auf die Hautsymptomatik, z. B. durch ein ver- bessertes Stressmanagement und indirekte Effekte auf die Entwicklung der Psorasis, z. B. durch eine verbesserte Compliance, erreicht werden. Diese beiden Therapieformen sollten weiter empirisch untersucht werden. Therapieempfehlung Bei jedem Psoriasispatienten sollten die möglichen Auswirkungen der Erkrankung auf den sozialen, emotionalen und psychischen Be- reich berücksichtigt werden. !! Ein Hinweis auf bestehende Selbsthilfegruppen ist empfehlenswert. !! Auf die Möglichkeit der Teilnahme an einem strukturierten Schu- lungsprogramm nach den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft dermatologischer Prävention der DDG sollte hingewiesen werden. !! Bei sehr starkem Leidensdruck sowie wiederholter deutlicher Exa- zerbation der Psoriasis vulgaris unter Stress kann eine Vorstellung bei einem Arzt für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie bzw. für Psychiatrie und Psychotherapie, bei einem psychologi- schen Psychotherapeut oder Arzt mit dem Zusatztitel Psychothera- pie erfolgen, falls der Patient dieses wünscht, und ggf. eine psycho- soziale Therapie eingeleitet werden. !!
- 152. Seite 152 von184 9 Implementierung und Evaluation Alexander Nast, Berthold Rzany Implementierung der Leitlinie Die Implementierung ist ein maßgeblicher Bestandteil des Erfolges einer Leitlinie. Es wird zur Zeit ein umfangreiches Implementierungsprogramm entwickelt. Es erfolgt zunächst eine Analyse der Barrieren bei der Umsetzung der Leitlinie. Die Disseminie- rung der Leitlinie erfolgt durch die Publikation der Vollversion sowie durch die Erstel- lung einer Kurzfassung (Kitteltaschenversion), einer eVersion sowie einer Fassung für Patienten. Das genaue Konzept zur Implementierung ist im Methodenreport dar- gelegt. Es sollen sowohl lerntheoretische Ansätze als auch soziale Interaktionen als Medien genutzt werden. Evaluation der Leitlinie und der Implementierungsstrategie Die Veränderungen durch die Veröffentlichung einer Therapieleitlinie sind schwer zu erfassen, da jede Therapientscheidung eine Einzellfallentscheidung ist. Eine generel- le Überprüfung, ob die optimale Therapie ausgewählt wurde oder nicht, ist im medi- zinischen Alltag nicht praktikabel und zur Bewertung des Nutzens der Leitlinie auch nicht sinnvoll. Aufbauend auf den Zielen der Leitlinie können jedoch verschiedene Parameter be- trachtet werden, an denen Auswirkungen der Leitlinie beobachtet werden könnten. Hierzu soll untersucht werden, ob sich der Einsatz der verschiedenen Therapieoptio- nen entsprechend der Empfehlungen der Leitlinie verändert. Der komplette Plan zur Evaluation ist im ausführlichen Methodenreport dargestellt. Aktualisierung Aufgrund des ständigen Fortschritts des medizinischen Wissens bedürfen Leitlinien einer kontinuierlichen Aktualisierung. Im Bereich der Therapie der Psoriasis vulgaris sind für die konventionellen Therapieverfahren in den nächsten Jahren keine bedeu- tenden Veränderungen zu erwarten, im Bereich der Gruppe der Biologics wird dage- gen eine Aktualisierung eher notwendig sein. Die vorliegende Leitlinie hat eine Gültigkeit bis zum 31.12.2008. Unter Berücksichti- gung der bis zu diesem Zeitpunkt neu erschienen Literatur sowie der Ergebnisse der Evaluationsstudie wird im Vorfeld eine Aktualisierung vorbereitet. Über die Notwen- digkeit der Neubearbeitung der einzelnen Kapitel im Rahmen eines Updates der Lite- ratur entscheidet die erweiterte interdisziplinäre Expertengruppe. Die Koordination des Updates erfolgt durch die dEBM Berlin. ICD-10 Ziffer: L40.0
- 153. Seite 153 von184 10 Schnittstellendefinitionen Martin Schlaeger 10.1Ambulant - Stationär Die Psoriasis vulgaris ist Gegenstand dieser Leitlinie. Für die Behandlung der Patien- ten mit Psoriasis vulgaris stehen in der ambulanten Versorgung in der Praxis eine Vielzahl von Therapieverfahren zur Verfügung. Die große Mehrheit der an Psoriasis vulgaris erkrankten Patienten kann ambulant suffizient versorgt werden. Einschrän- kend wirken materielle Ressourcen für die ärztliche und medikamentöse Versorgung und der zurzeit noch verschlossene Zugang zu bewährten ambulanten Therapiever- fahren, wie beispielsweise der Balneo-Foto-Therapie sowie weite Wege bei hochfre- quenten Therapien wie der ambulanten UV-Behandlung. In Deutschland wurden im Jahre 2000 etwa eine Million Patienten mit Psoriasis vulgaris ambulant behandelt. Die ambulanten und stationären Behandlungsfälle stehen etwa im Verhältnis 50 : 1 [7] . Die Zahl der stationär zu behandelnden Patienten ist bei gleicher Morbidität ins- gesamt rückläufig. Das Ziel der stationären Behandlung der Psoriasis vulgaris hat sich gewandelt. Bis vor einem Jahrzehnt wurde eine weitgehende Erscheinungsfreiheit und das Erlernen der psoriasisspezifischen Therapien angestrebt. Die Diagnose bezogenen stationä- ren Vergütungssysteme zwingen inzwischen zu einem häufig standardisierten Vor- gehen und einer anderen Definition des stationären Behandlungsziels. Der durch- schnittliche stationäre Aufenthalt der Psoriasis Erkrankten von etwa zwei Wochen erlaubt nur die Induktion einer Rückbildung der Erkrankung, insbesondere bei aus- gedehnten stationären Formen. Bei den entzündlichen Formen kann ein Schub oft gestoppt werden. Notwendig ist daher die anschliessende Möglichkeit der weiteren ambulanten fachärztlichen Therapie oder Therapie in entsprechenden Versorgungs- einrichtungen, auch der Rehabilitation. Somit bestehen zurzeit folgende Indikationen zur stationären Aufnahme einer Psori- asiserkrankung: Mittelschwere bis schwere Psoriasis vulgaris (Definition Schweregrad: siehe Einlei- tung). Die Indikation zur Aufnahme ergibt sich hier am ehesten über das Ausmaß der erkrankten Hautfläche, die Krankheitsaktivität und die Intensität der Begleitsymptome (Juckreiz und Schuppung). Ansonsten ist eine stationäre Aufnahme immer dann gerechtfertigt, wenn unter fach- ärztlicher Behandlung sachgemäß durchgeführte, ambulante, indizierte Therapiever- fahren nachweislich zu keinem Erfolg geführt haben. Eine massive Beeinträchtigung der Lebensqualität durch die Psoriasis vulgaris, ins- besondere an sichtbaren Stellen oder schwere funktionelle Beeinträchtigungen der Arbeitsfähigkeit, z. B. bei Erkrankung von Händen und Füßen in entsprechenden Be- rufen indizieren ebenfalls eine stationäre Therapie. Nach Abwägung: Gleichzeitig bestehende Komplikationen durch Komorbidität wie z. B. Diabetes mellitus und andere Organerkrankungen sowie schwere körperliche Behinderung. Darüber hinaus sind alle Not- und Sonderfälle der Psoriasis vulgaris wie die akute Erythrodermie, die Psoriasis vulgaris cum pustulatione und massive eruptive Schübe, insbesondere mit Allgemeinerscheinungen, eine Indikation für die stationäre Auf- nahme.
- 154. Seite 154 von184 10.2Andere Fachbereiche Dermatologie - Allgemeinmedizin Die Versorgung von Patienten mit Psoriasis vulgaris findet bei Hautärzten und bei Allgemeinärzten statt. In der allgemeinärztlichen Praxis ist die Diagnose Psoriasis vulgaris mit 1,3% eine eher seltene Erkrankung, bei den niedergelassenen Dermato- logen mit 9,4% der Männer und 6,8% der Frauen eine häufige [7] . Die Behandlung einer leichten Psoriasis vulgaris kann sowohl durch den Facharzt für Dermatologie als auch durch den Facharzt für Allgemeinmedizin durchgeführt wer- den. Die Sicherung der Diagnose sollte wegen ihrer Tragweite durch den Dermatolo- gen erfolgen. Dies ist besonders wichtig, da sich durch die Diagnose Psoriasis vulga- ris für den Patienten lebenslang weitreichende persönliche, materielle und versiche- rungsrechtliche Konsequenzen ergeben. Die Lebensqualiät ist meist stark einge- schränkt. Deshalb soll die Einbindung des Dermatologen in das Betreuungskonzept ermöglicht werden. Bei mangelndem Therapieerfolg bzw. bei Fortschreiten der Erkrankung unter Thera- pie sowie bei Begleitkomplikationen wie ausgeprägtem Pruritus, Erkrankung von Kopfhaut, ano-genital Region und Nägeln sollte eine Überweisung an den Facharzt für Dermatologie erfolgen. Mittelschwere bis schwere Formen der Psoriasis vulgaris sollten auf Grund der grö- ßeren Erfahrung und des breiteren Spektrums der möglichen Therapieoptionen (z. B. UV-Bestrahlungskabinen) durch den Facharzt für Dermatologie behandelt werden. Dermatologie - Rheumatologie Beim Auftreten von Gelenkbeschwerden sollte eine gemeinsame Diagnostik und Be- handlung durch den Facharzt für Innere Medizin, Schwerpunkt Rheumatologie und durch den Dermatologen erfolgen. Dermatologie - Psychosomatik Bei sehr starkem Leidensdruck bzw. wiederholter deutlicher Exazerbation der Psori- asis vulgaris unter Stress, kann eine Vorstellung bei einem mit der Problematik des Krankheitsbildes vertrauten Arztes für Psychosomatische Medizin und Psychothera- pie bzw. für Psychiatrie und Psychotherapie, psychologischer Psychotherapeut oder Arzt mit dem Zusatztitel Psychotherapie erfolgen, falls der Patient dieses wünscht und ggf. eine psychosoziale Therapie eingeleitet werden (vgl. Kapitel Psychosoziale Therapien).
- 155. Seite 155 von184 Verantwortlichkeiten Projektleiter: Prof. Dr. med. Berthold Rzany ScM Projektkoordination / Methodik: Dr. med. Alexander Nast (seit 01/2005) Dr. med. Christina Kahl (seit 01/2005) Dr. med. Markus Follmann, MPH, MSc (02/2004 - 01/2005) Sekretariat: Miriam Bollerhoff Med. Dokumentation: Stefanie Rosumeck Anschrift: Division of Evidence Based Medicine (dEBM) Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Charité - Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1 10117 Berlin E-Mail: info@psoriasis-leitlinie.de „5+5 Gruppe“ Dermatologen aus der Klinik (benannt von der DDG): Prof. Dr. med. Wolf- Henning Boehncke*, Stellvertreter: Dr. med. Tobias Weberschock Zentrum der Dermatologie und Venerologie Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt/Main Dr. med. Markus Fried- rich* Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Charité - Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1, 10117 Berlin (seit 01.01.2006: Intendis GmbH, Max-Dohrn-Straße 10, 10589 Berlin) Prof. Dr. med. Ulrich Mro- wietz*, Stellvertreter: Dr. med. Inga Kreiselmaier Klinik für Dermatologie, Venerologie, Allergologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Schittenhelmstraße 7, 24105 Kiel Prof. Dr. med. Jörg Prinz* Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Klinikum der Ludwig Maximilian Universität München Frauenlobstraße 9 - 11, 80337 München Prof. Dr. med. Kristian Reich*, Stellvertreter: Dr. med. Johannes Mohr Abteilung Dermatologie und Venerologie Hautklinik und Poliklinik der Georg-August-Universität Göttingen Von-Siebold-Straße 3, 37075 Göttingen (aktuell: Dermatologikum Hamburg, Prof. Steinkraus und Partner, Stephansplatz 5, 20354 Hamburg) Niedergelassene Dermatologen (benannt vom BVDD): Priv.-Doz. Dr. med. Hans- Michael Ockenfels* Haut- u. Allergieklinik, Klinikum Hanau, Leimenstraße 20, 63540 Hanau Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Rosenbach* Lotter Straße 58 - 61, 49078 Osnabrück Dr. med. Martin Gottorpstraße 12, 26122 Oldenburg
- 156. Seite 156 von184 Schlaeger* Dr. med. Michael Sebastian* Bahnhofstraße 1, 15831 Mahlow Dr. med. Volker Streit* Neue Straße 9, 21244 Buchholz Erweiterte, multidisziplinäre Gruppe Pharmaökonomie: Prof. Dr. med. Matthias Augustin*, Stellvertreter: Dr. med. Ralf Cummerow Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie Martinistraße 52, 20246 Hamburg Pharmakologie: Priv.-Doz. Dr. med. Hans- Dieter Orzechowski*, Stellvertreter: Dr. med. Matthias Huber Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie Charité - Universitätsmedizin Berlin Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin Pflege: Kirstin-Benita Banditt*, B. Sc. Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Charité - Universitätsmedizin Berlin Fabeckstraße 60 - 62, 14195 Berlin Patientenvertreter: Joachim Klaus* Stellvertreter: Joachim Koza Deutscher Psoriasis Bund e.V. Seewartenstraße 10, 20459 Hamburg Psychosomatik: Prof. Dr. med. Gerhard Schmid-Ott* Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover Moderation des Konsensusverfahrens: Priv.-Doz. Dr. med. Ina B. Kopp Ständige Kommission Leitlinien der AWMF c/o Philipps-Universität Marburg Institut für Theoretische Chirurgie Baldingerstraße, 35043 Marburg * stimmberechtigte Teilnehmer am Konsensusverfahren Teilnehmer des Peer-Reviews Prof. Dr. med. M. Gruschwitz Kümmersbruck/Haselmühl, benannt vom BVDD Prof. Dr. med. J. Barth Leipzig, benannt vom BVDD Prof. Dr. med. H.-C. Korting München, benannt von der DDG Prof. Dr. med. T. Schäfer Lübeck, benannt von der dEBM Prof. Dr. med. E. Jung Heidelberg, benannt von der dEBM H.-D. Kunz Hamburg, benannt vom Deutschen Psoriasis Bund e.V. Dr. med. P. Engeser Pforzheim, benannt von der DEGAM Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung in andere Sprachen behält sich die Psoriasis-Leitliniengruppe auf unbe- fristete Zeit vor. Auch keine Auszüge dieses Werkes dürfen ohne schriftliche Einwilli- gung der Psoriasis-Leitliniegruppe in irgendeiner Form (durch Fotokopie, Mikrofilm
- 157. Seite 157 von184 oder ein anderes Verfahren) reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Sys- teme verarbeitet, vervielfältigt oder verbreitet werden.
- 158. Seite 158 von184 Acknowledgments Die S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris ist ein gemeinschaftliches Projekt der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) und des Berufsverbands der Deutschen Dermatologen (BVDD). Das Projekt wurde durch den Förderverein der DDG finanziert. Die Experten erhielten außer einer Erstattung der Reisekosten keinerlei finanzielle Zuwendungen. Erklärungen über eventuelle Interessenskonflikte der Autoren liegen der Division of Evidence Based Medicine (dEBM) vor und sind online unter www.psoriasis-leitlinie.de einsehbar. Danksagung An erster Stelle möchten wir uns bei der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG), vertreten durch Herrn Professor Gollnick und beim Berufverband der deut- schen Dermatologen (BVDD), vertreten durch Herrn Dr. med. Reusch bedanken, die durch ihre finanzielle und ideelle Unterstützung die Erstellung der S3 - Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris ermöglicht haben. Unser besonderer Dank gilt allen Autoren und Co-Autoren, die mit einem nicht abzu- schätzenden Maß an Zeit und Energie die klinischen Studien auswerteten und das erlangte evidenzbasierte Wissen zusammen mit den eigenen Erkenntnisse zu The- rapieempfehlungen formulierten. Ohne ihre Hilfe wäre es nicht möglich gewesen, diese S3-Leitlinie zu realisieren. Ferner bedanken wir uns bei den einzelnen externen Begutachtern in Niederlassung, in den Kliniken und auch bei den Patientenvertretern, die durch ihre kritische Beurtei- lung sowie viele hilfreiche Hinweise dafür sorgten, dass die nun vorliegende Leitlinie eine gut lesbare und verständliche Hilfestellung für Ärzte und interessierte Patienten darstellt. Unser besonderer Dank gilt auch Frau Priv.-Doz. Dr. med. Ina Kopp, von der Ar- beitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF), die die Entwicklung der vorliegenden Leitlinie methodisch unterstützte und den nicht immer einfacher Konsensusprozess moderierte. Bedanken möchten wir uns auch bei allen hier nicht genannten Mitwirkenden, die durch ihren Einsatz beigetragen haben, diese erste dermatologische S3-Leitlinie zu erstellen. Prof. Dr. med. B. Rzany Dr. med. A. Nast
- 159. Seite 159 von184 Glossar Biologics Umgangssprachliche Kurzform für „Biological Products“, je- des/r Virus, therapeutische Serum, Toxin, Antitoxin, Impfstoff, Blut, Blutbestandteil oder Blutderivat, Allergen, oder analoges Produkt, welches für die Prävention, Behandlung oder Hei- lung menschlicher Erkrankungen oder Verletzungen einge- setzt werden kann 1 Dermatitis solaris Eine entzündliche Rötung der menschlichen Haut durch kurz- wellige Sonnenstrahlung. Evidenz (evidence) Im Lateinischen steht „evidencia“ eigentlich für die „Augen- scheinlichkeit“. Im Kontext der Evidenzbasierten Medizin leitet sich der Begriff jedoch von dem englischen Wort „evidence“ (Nachweis, Beweis) ab und bezieht sich auf die Informationen aus klinischen Studien, die einen Sachverhalt erhärten oder widerlegen. Firstline Therapieoption der 1. Wahl. Head-to-head-trial Studie mit direktem Vergleich zweier Therapieformen. Idiosynkrasie Angeborene oder erworbene, z.T. schwer verlaufende Über- empfindlichkeiten schon beim ersten Kontakt gegen bestimm- te, von außen zugeführte Stoffe, aber auch akustische oder visuelle Reize sowie Personen oder Gegenstände, die nicht durch eine Reaktion des Immunsystems hervorgerufen wer- den, sondern durch Fehlfunktion / Nichtfunktion defekter oder Fehlen intakter Enzyme. Intention-To-Treat- Analyse (ITT) Analyse-Technik, bei der die Patienten nach ihrer ursprüngli- chen Gruppenzuteilung analysiert werden, unabhängig davon, ob sie die zugeordnete Therapieform vollständig, partiell oder gar nicht erhalten haben. Katamnese Bericht über eine Krankheit nach deren Beendigung und wei- tere Beobachtung des Patienten. Number Needed to Treat (NNT) Die NNT gibt wieder, wie viele Patienten mit einer bestimmten Behandlung therapiert werden müssen, um im Vergleich zu einer anderen Behandlung (häufig Standardmethode oder Placebo) einen zusätzlichen Behandlungserfolg zu erzielen bzw. ein zusätzliches negatives Ereignis zu vermeiden. Off-label-use Einsatz eines Arzneimittels ausserhalb seiner Zulassung. Randomisierung Unter Randomisierung versteht man die Zuteilung von Perso- nen zur Interventions- oder Kontrollgruppe nach dem Zufalls- prinzip, um nicht bekannte, personengebundene Störgrößen gleichmäßig zu verteilen. Rebound Bezeichnet das rasche, verstärkte Wiederauftreten einer Erkrankung nach Therapieende. Secondline Therapieoption der 2. Wahl.
- 160. Seite 160 von184 Verblindung Geheimhaltung der Gruppenzuordnung (Therapie oder Kon- trolle) vor Patienten, Studienärzten, Pflegepersonal oder Aus- wertern, die an einer Studie teilnehmen. 1 Abschnitt 21 C.F.R. § 600.3 des sogenannten „Code of Federal Regulations“ (C.F.R.) der FDA
- 161. Seite 161 von184 Literatur 1 Nevitt GJ und Hutchinson PE. Psoriasis in the community: prevalence, severity and patients' beliefs and attitudes towards the disease. Br J Dermatol 1996;135(4): 533-7. 2 Schmid-Ott G, Malewski P, Kreiselmaier I, Mrowietz U. Psychosoziale Folgen der Psoriasis - eine empirische Studie über die Krankheitslast bei 3753 Betroffenen. Haut- arzt 2005;56(5): 466-72. 3 Rapp SR, Feldman SR, Exum ML, Fleischer AB, Jr., Reboussin DM. Psoriasis causes as much disability as other major medical diseases. J Am Acad Dermatol 1999;41(3 Pt 1): 401-7. 4 Stern RS, Nijsten T, Feldman SR, Margolis DJ, Rolstad T. Psoriasis is common, carries a substantial burden even when not extensive, and is associated with wide- spread treatment dissatisfaction. J Investig Dermatol Symp Proc 2004;9(2): 136-9. 5 Richards HL, Fortune DG, O'Sullivan TM, Main CJ, Griffiths CE. Patients with pso- riasis and their compliance with medication. J Am Acad Dermatol 1999;41(4): 581-3. 6 Berger K, Ehlken B, Kugland B, Augustin M. Cost-of-illness in patients with moder- ate and severe chronic psoriasis vulgaris in Germany. J Dtsch Dermatol Ges 2005;3(7): 511-8. 7 Traupe H und Robra BP. Robert-Koch-Institut (Hrsg.) Heft 11 (2002), S. 1-15. Berlin. Gesundheitsberichterstattung des Bundes. 8 Van Zuiden Communications (Hrsg.). Richtlijn foto(chemo)therapie en systemische therapie bij ernstige chronische plaque psoriasis. 2003 9 Mason J, Mason AR, Cork MJ. Topical preparations for the treatment of psoriasis: a systematic review. Br J Dermatol 2002;146(3): 351-64. 10 Augustin M. Pharmako-Ökonomische Angaben. Stand Januar 2006 11 Augustin M, Wulf A, Schloebe A, Zschocke I. Expertise zu Wirksamkeit und Nutzen von Harnstoff in der Therapie chronischer Hautkrankheiten. Wissenschaftliches Gut- achten im Auftrag der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. Hamburg, 2004 12 Lebwohl M. The role of salicylic acid in the treatment of psoriasis. Int J Dermatol 1999;38(1): 16-24. 13 Anonymous. Salicylsäure zur topischen Anwendung. Bundesanzeiger 19.06.1990 Korrektur 20.09.1990 (korrigierte Fassung in ZrvA Dez 1990) 14 Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH. Dermatologie und Venerologie. 5. Aufl. Berlin: Springer, Mai 2005 15 Camisa C. Handbook of Psoriasis. 2. Ed. Oxford: Blackwell, 2004 16 Christophers E, Mrowietz U, Sterry W. Psoriasis - auf einen Blick. 1. Aufl. Berlin: Blackwell, 2002 17 Fritsch P. Dermatologie und Venerologie. 2. Aufl. Berlin: Springer, 2004
- 162. Seite 162 von184 18 Katsambas AD und Lotti TM. European Handbook of Dermatological Treatments. 2. Aufl. Berlin: Springer, 2003 19 Korting HC und Sterry W. Therapeutische Verfahren in der Dermatologie. 1. Aufl. Berlin: Blackwell, 2001 20 Lebwohl M, Heymann W, Berth-Jones J, Coulson I. Treatment of Skin Disease. 1. Ed. London: Mosby, 2002 21 Müller-Oerlinghausen. Arzneimittelverordnungen. Im Auftrag der Arzneimittelkom- mission der Deutschen Ärzteschaft; Dt. Ärzteverlag. Köln: 2003 22 Niedner R und Ziegenmeyer J. Dermatika. 1. Aufl. Stuttgart: Wiss.Verl.-Ges, 1992 23 Orfanos CE und Garbe C. Therapie der Hautkrankheiten. 2. Aufl. Berlin: Springer, 2002 24 Traupe H und Hamm H. Pädiatrische Dermatologie. 1. Aufl. Berlin: Springer, 1999 25 Van de Kerkhof P. Textbook of Psoriasis. 2. Ed. Oxford: Blackwell, 2003 26 Going SM, Guyer BM, Jarvie DR, Hunter JA. Salicylic acid gel for scalp psoriasis. Clin Exp Dermatol 1986;11(3): 260-2. 27 Hagemann I und Proksch E. Topical treatment by urea reduces epidermal hyperpro- liferation and induces differentiation in psoriasis. Acta Derm Venereol 1996;76(5): 353- 6. 28 Ross SD und Schachter RK. A randomized comparison of three conventional modes of treatment of psoriasis of the scalp. Cutis 1981;28(4): 438-9. 29 Swanbeck G. A new treatment of ichthyosis and other hyperkeratotic conditions. Acta Derm Venereol 1968;48(2): 123-7. 30 Mrowietz U, Graeber M, Brautigam M, Thurston M, Wagenaar A, Weidinger G, Christophers E. The novel ascomycin derivative SDZ ASM 981 is effective for psoria- sis when used topically under occlusion. Br J Dermatol 1998;139(6): 992-6. 31 Remitz A, Reitamo S, Erkko P, Granlund H, Lauerma AI. Tacrolimus ointment im- proves psoriasis in a microplaque assay. Br J Dermatol 1999;141(1): 103-7. 32 Zonneveld IM, Rubins A, Jablonska S, Dobozy A, Ruzicka T, Kind P, Dubertret L, Bos JD. Topical tacrolimus is not effective in chronic plaque psoriasis. A pilot study. Arch Dermatol 1998;134(9): 1101-2. 33 Freeman AK, Linowski GJ, Brady C, Lind L, Vanveldhuisen P, Singer G, Lebwohl M. Tacrolimus ointment for the treatment of psoriasis on the face and intertriginous ar- eas. J Am Acad Dermatol 2003;48(4): 564-8. 34 Gribetz C, Ling M, Lebwohl M, Pariser D, Draelos Z, Gottlieb AB, Zaias N, Chen DM, Parneix-Spake A, Hultsch T, Menter A. Pimecrolimus cream 1% in the treatment of intertriginous psoriasis: a double-blind, randomized study. J Am Acad Dermatol 2004;51(5): 731-8. 35 Amichai B. Psoriasis of the glans penis in a child successfully treated with Elidel (pimecrolimus) cream. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004;18(6): 742-3.
- 163. Seite 163 von184 36 Anonymous. Systemic tacrolimus (FK 506) is effective for the treatment of psoriasis in a double-blind, placebo-controlled study. The European FK 506 Multicentre Psoriasis Study Group. Arch Dermatol 1996;132(4): 419-23. 37 Grassberger M, Baumruker T, Enz A, Hiestand P, Hultsch T, Kalthoff F, Schuler W, Schulz M, Werner FJ, Winiski A, Wolff B, Zenke G. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the treatment of skin diseases: in vitro pharmacology. Br J Dermatol 1999;141(2): 264-73. 38 O'Keefe SJ, Tamura J, Kincaid RL, Tocci MJ, O'Neill EA. FK-506- and CsA- sensitive activation of the interleukin-2 promoter by calcineurin. Nature 1992;357(6380): 692-4. 39 Liu J, Farmer JD, Jr., Lane WS, Friedman J, Weissman I, Schreiber SL. Cal- cineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes. Cell 1991;66(4): 807-15. 40 Sperr WR, Agis H, Czerwenka K, Virgolini I, Bankl HC, Muller MR, Zsebo K, Lechner K, Valent P. Effects of cyclosporin A and FK-506 on stem cell factor-induced histamine secretion and growth of human mast cells. J Allergy Clin Immunol 1996;98(2): 389-99. 41 Schuller E, Oppel T, Bornhovd E, Wetzel S, Wollenberg A. Tacrolimus ointment causes inflammatory dendritic epidermal cell depletion but no Langerhans cell apop- tosis in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114(1): 137-43. 42 Kalthoff FS, Chung J, Musser P, Stuetz A. Pimecrolimus does not affect the differen- tiation, maturation and function of human monocyte-derived dendritic cells, in contrast to corticosteroids. Clin Exp Immunol 2003;133(3): 350-9. 43 Carroll CL, Clarke J, Camacho F, Balkrishnan R, Feldman SR. Topical tacrolimus ointment combined with 6% salicylic acid gel for plaque psoriasis treatment. Arch Der- matol 2005;141(1): 43-6. 44 Mrowietz U, Wustlich S, Hoexter G, Graeber M, Brautigam M, Luger T. An experi- mental ointment formulation of pimecrolimus is effective in psoriasis without occlusion. Acta Derm Venereol 2003;83(5): 351-3. 45 Schroder JM, Kosfeld U, Christophers E. Multifunctional inhibition by anthralin in nonstimulated and chemotactic factor stimulated human neutrophils. J Invest Dermatol 1985;85(1): 30-4. 46 Mrowietz U, Falsafi M, Schroder JM, Christophers E. Inhibition of human monocyte functions by anthralin. Br J Dermatol 1992;127(4): 382-6. 47 Anderson R, Lukey PT, Dippenaar U, Eftychis HA, Findlay GH, Wooten MW, Nel AE. Dithranol mediates pro-oxidative inhibition of polymorphonuclear leukocyte migra- tion and lymphocyte proliferation. Br J Dermatol 1987;117(4): 405-18. 48 Fisher LB und Maibach HI. The effect of anthralin and its derivatives on epidermal cell kinetics. J Invest Dermatol 1975;64(5): 338-41. 49 Gottlieb AB, Khandke L, Krane JF, Staiano-Coico L, Ashinoff R, Krueger JG. An- thralin decreases keratinocyte TGF-alpha expression and EGF-receptor binding in vi- tro. J Invest Dermatol 1992;98(5): 680-5.
- 164. Seite 164 von184 50 Kemeny L, Michel G, Arenberger P, Ruzicka T. Down-regulation of epidermal growth factor receptors by dithranol. Acta Derm Venereol 1993;73(1): 37-40. 51 Ockenfels HM, Nussbaum G, Schultewolter T, Burger PM, Goos M. Cyclosporin A, FK506 and dithranol after tyrosine-specific protein phosphorylation in HaCaT keratino- cytes. Arch Dermatol Res 1995;287(3-4): 304-9. 52 Lebwohl M. Anthralin. Dermatol Ther 1999;11: 8-13. 53 Silverman A, Menter A, Hairston JL. Tars and anthralins. Dermatol Clin 1995;13(4): 817-33. 54 Goodfield MJ, Hull SM, Cunliffe WJ. The systemic effect of dithranol treatment in psoriasis. Acta Derm Venereol 1994;74(4): 295-7. 55 Agarwal R, Saraswat A, Kaur I, Katare OP, Kumar B. A novel liposomal formulation of dithranol for psoriasis: preliminary results. J Dermatol 2002;29(8): 529-32. 56 Monastirli A, Georgiou S, Pasmatzi E, Sakkis T, Badavanis G, Drainas D, Sagri- otis A, Tsambaos D. Calcipotriol plus short-contact dithranol: a novel topical combina- tion therapy for chronic plaque psoriasis. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2002;15(4): 246-51. 57 Gerritsen MJ, Boezeman JB, Elbers ME, van de Kerkhof PC. Dithranol embedded in crystalline monoglycerides combined with phototherapy (UVB): a new approach in the treatment of psoriasis. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998;11(3): 133-9. 58 Prins M, Swinkels OQ, Van de Kerkhof PC, Van der Valk PG. The impact of the frequency of short contact dithranol treatment. Eur J Dermatol 2001;11(3): 214-8. 59 Thune P und Brolund L. Short- and long-contact therapy using a new dithranol formu- lation in individually adjusted dosages in the management of psoriasis. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1992;172: 28-9. 60 De Mare S, Calis N, den Hartog G, van Erp PE, van de Kerkhof PC. The relevance of salicylic acid in the treatment of plaque psoriasis with dithranol creams. Skin Pharmacol 1988;1(4): 259-64. 61 Prins M, Swinkels OQ, Bouwhuis S, de Gast MJ, Bouwman-Boer Y, van der Valk PG, van de Kerkhof PC. Dithranol in a cream preparation: disperse or dissolve? Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000;13(5): 273-9. 62 Hutchinson PE, Marks R, White J. The efficacy, safety and tolerance of calcitriol 3 microg/g ointment in the treatment of plaque psoriasis: a comparison with short-contact dithranol. Dermatology 2000;201(2): 139-45. 63 Mahrle G und Schulze HJ. [The effect of initial external glucocorticoid administration on cignolin treatment of psoriasis]. Z Hautkr 1990;65(3): 282, 285-7. 64 Swinkels OQ, Prins M, Kucharekova M, de Boo T, Gerritsen MJ, van der Valk PG, van de Kerkhof PC. Combining lesional short-contact dithranol therapy of psoriasis with a potent topical corticosteroid. Br J Dermatol 2002;146(4): 621-6. 65 Van de Kerkhof PC, Green C, Hamberg KJ, Hutchinson PE, Jensen JK, Kidson P, Kragballe K, Larsen FG, Munro CS, Tillman DM. Safety and efficacy of combined
- 165. Seite 165 von184 high-dose treatment with calcipotriol ointment and solution in patients with psoriasis. Dermatology 2002;204(3): 214-21. 66 Agrup G und Agdell J. A comparison between Antraderm stick (0.5% and 1%) and dithranol paste (0.125% and 0.25%) in the treatment of psoriasis. Br J Clin Pract 1985;39(5): 185-7. 67 Mork NJ, Austad J, Brolund L. An open, parallel groups, study of the importance of thoroughness of application in the treatment of psoriasis with a dithranol cream (Mica- nol). Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1992;172: 23-4. 68 Berth-Jones J, Chu AC, Dodd WA, Ganpule M, Griffiths WA, Haydey RP, Klaber MR, Murray SJ, Rogers S, Jurgensen HJ. A multicentre, parallel-group comparison of calcipotriol ointment and short-contact dithranol therapy in chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 1992;127(3): 266-71. 69 Mustakallio KK. Irritation and staining by dithranol (anthralin) and related compounds: I. Estimation with chamber testing and contact thermography. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1979;59(85): 125-32. 70 Haustein UF und Lohrisch I. Irritant potential of dithranol. Dermatologica 1986;173(6): 288-93. 71 Schiavi ME, Belletti B, Seidenari S. Ultrasound description and quantification of irri- tant reactions induced by dithranol at different concentrations. A comparison with vis- ual assessment and colorimetric measurements. Contact Dermatitis 1996;34(4): 272-7. 72 Burden AD, Muston H, Beck MH. Intolerance and contact allergy to tar and dithranol in psoriasis. Contact Dermatitis 1994;31(3): 185-6. 73 Rotstein H und Baker C. The treatment of psoriasis. Med J Aust 1990;152(3): 153-64. 74 Gottlieb AB, Ford R, Spellman MC. The Efficacy and Tolerability of Clobetasol Propi- onate Foam 0.05% in the Treatment of Mild to Moderate Plaque-type Psoriasis of Non- scalp Regions. J Cutan Med Surg 2003;7(3): 185-92. 75 Chuang TY und Samson CR. Clinical efficacy and safety of augmented be- tamethasone dipropionate ointment and diflorasone ointment for psoriasis - A multicen- tre, randomized, double-blinded study. J Dermatol Treat 1991;2(2): 63-66. 76 Katz HI, Tanner DJ, Cuffie CA, Brody NI, Garcia CJ, Lowe NJ, Medansky RS, Roth HL, Shavin JS, Swinyer LJ. A comparison of the efficacy and saftey of the combina- tion mometasone furoate 0,1%/salicylic acid 5% ointment with each of its components in psoriasis. J Derm Treat 1998;9(3): 151-6. 77 Koo J, Cuffie CA, Tanner DJ, Bressinck R, Cornell RC, DeVillez RL, Edwards L, Breneman DL, Piacquadio DJ, Guzzo CA, Monroe EW. Mometasone furoate 0.1%- salicylic acid 5% ointment versus mometasone furoate 0.1% ointment in the treatment of moderate-to-severe psoriasis: a multicenter study. Clin Ther 1998;20(2): 283-91. 78 Camarasa JM, Ortonne JP, Dubertret L. Calcitriol shows greater persistence of treatment effect than betamethasone dipropionate in topical psoriasis therapy. J Der- matolog Treat 2003;14(1): 8-13. 79 Papp KA, Guenther L, Boyden B, Larsen FG, Harvima RJ, Guilhou JJ, Kaufmann R, Rogers S, van de Kerkhof PC, Hanssen LI, Tegner E, Burg G, Talbot D, Chu A.
- 166. Seite 166 von184 Early onset of action and efficacy of a combination of calcipotriene and betamethasone dipropionate in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;48(1): 48-54. 80 Douglas WS, Poulin Y, Decroix J, Ortonne JP, Mrowietz U, Gulliver W, Krogstad AL, Larsen FG, Iglesias L, Buckley C, Bibby AJ. A new calcipotriol/betamethasone formulation with rapid onset of action was superior to monotherapy with be- tamethasone dipropionate or calcipotriol in psoriasis vulgaris. Acta Derm Venereol 2002;82(2): 131-5. 81 Kaufmann R, Bibby AJ, Bissonnette R, Cambazard F, Chu AC, Decroix J, Doug- las WS, Lowson D, Mascaro JM, Murphy GM, Stymne B. A new cal- cipotriol/betamethasone dipropionate formulation (Daivobet) is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris. Dermatology 2002;205(4): 389-93. 82 Stein LF, Sherr A, Solodkina G, Gottlieb AB, Chaudhari U. Betamethasone valerate foam for treatment of nonscalp psoriasis. J Cutan Med Surg 2001;5(4): 303-7. 83 Decroix J, Pres H, Tsankov N, Poncet M, Arsonnaud S. Clobetasol propionate lo- tion in the treatment of moderate to severe plaque-type psoriasis. Cutis 2004;74(3): 201-6. 84 Lebwohl M, Sherer D, Washenik K, Krueger GG, Menter A, Koo J, Feldman SR. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of clobetasol propionate 0.05% foam in the treatment of nonscalp psoriasis. Int J Dermatol 2002;41(5): 269-74. 85 Peharda V, Gruber F, Prpic L, Kastelan M, Brajac I. Comparison of mometasone furoate 0.1% ointment and betamethasone dipropionate 0.05% ointment in the treat- ment of psoriasis vulgaris. Acta Derm Venereol Croatica 2000;8(4): 223-226. 86 Shupack JL, Jondreau L, Kenny C, Stiller MJ. Diflorasone diacetate ointment 0.05% versus betamethasone dipropionate ointment 0.05% in moderate-severe plaque-type psoriasis. Dermatology 1993;186(2): 129-32. 87 Svensson AR, I; Gisslen, H; Nordin; P, Gios, I. A comperative study of mometasone furoate oinment and betamethasone valerate ointment in patients with Psoriasis vul- garis. Curr Ther Res Clin Exp 1992;52(3): 390-396. 88 Weston WL, Fennessey PV, Morelli J, Schwab H, Mooney J, Samson C, Huff L, Harrison LM, Gotlin R. Comparison of hypothalamus-pituitary-adrenal axis suppres- sion from superpotent topical steroids by standard endocrine function testing and gas chromatographic mass spectrometry. J Invest Dermatol 1988;90(4): 532-5. 89 Medansky RS, Cuffie CA, Tanner DJ. Mometasone furoate 0.1%-salicylic acid 5% ointment twice daily versus fluocinonide 0.05% ointment twice daily in the management of patients with psoriasis. Clin Ther 1997;19(4): 701-9. 90 Housman TS, Keil KA, Mellen BG, McCarty MA, Fleischer AB, Jr., Feldman SR. The use of 0.25% zinc pyrithione spray does not enhance the efficacy of clobetasol propionate 0.05% foam in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;49(1): 79-82. 91 Bagatell F. Management of psoriasis: A clinical evaluation of the dermatological patch, Actidermregistered trade mark, over a topical steroid. Adv Ther 1988;5(6): 291-296.
- 167. Seite 167 von184 92 Fabry H und Yawalkar SJ. A comparative multicentre trial of halometasone ointment and fluocortolone plus fluocortolone caproate ointment in the treatment of psoriasis. J Int Med Res 1983;11(Suppl 1): 26-30. 93 Miller JJ, Roling D, Margolis D, Guzzo C. Failure to demonstrate therapeutic tachy- phylaxis to topically applied steroids in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 1999;41(4): 546-9. 94 Grupper C. The chemistry, pharmacology and use of tar in treatment of psoriasis. In: Farber EM, Cox AJ, eds. Psoriasis: Proceeding of International Symposium. Stanford: Stanford University, 1971: 347-56. 95 Belsito DV und Kechijian P. The role of tar in Goeckerman therapy. Arch Dermatol 1982;118(5): 319-21. 96 Diette KM, Momtaz K, Stern RS, Arndt KA, Parrish JA. Role of ultraviolet A in pho- totherapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1984;11(3): 441-7. 97 LeVine MJ und Parrish JA. The effect of topical fluocinonide ointment on photother- apy of psoriasis. J Invest Dermatol 1982;78(2): 157-9. 98 Frost P, Horwitz SN, Caputo RV, Berger SM. Tar gel-phototherapy for psoriasis. Combined therapy with suberythemogenic doses of fluorescent sunlamp ultraviolet ra- diation. Arch Dermatol 1979;115(7): 840-6. 99 Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften e.V. Berufsgenossen- schaftliche Grundsätze für arbeitsmedizinische Vorsorgeuntersuchungen bei Einwir- kung krebserzeugender Arbeitsstoffe. Arbeitsmed, Sozialmed, Präventivmed 1982(17): 228-38 100 Lee WR, Alderson MR, Downes JE. Scrotal cancer in the north-west of England, 1962-68. Br J Ind Med 1972;29(2): 188-95. 101 Diette KM, Momtaz TK, Stern RS, Arndt KA, Parrish JA. Psoralens and UV-A and UV-B twice weekly for the treatment of psoriasis. Arch Dermatol 1984;120(9): 1169-73. 102 Weinstein GD, Koo JY, Krueger GG, Lebwohl MG, Lowe NJ, Menter MA, Lew- Kaya DA, Sefton J, Gibson JR, Walker PS. Tazarotene cream in the treatment of psoriasis: Two multicenter, double-blind, randomized, vehicle-controlled studies of the safety and efficacy of tazarotene creams 0.05% and 0.1% applied once daily for 12 weeks. J Am Acad Dermatol 2003;48(5): 760-7. 103 Gollnick H und Menter A. Combination therapy with tazarotene plus a topical corti- costeroid for the treatment of plaque psoriasis. Br J Dermatol 1999;140(Suppl 54): 18- 23. 104 Green L und Sadoff W. A clinical evaluation of tazarotene 0.1% gel, with and without a high- or mid-high-potency corticosteroid, in patients with stable plaque psoriasis. J Cutan Med Surg 2002;6(2): 95-102. 105 Koo JY und Martin D. Investigator-masked comparison of tazarotene gel q.d. plus mometasone furoate cream q.d. vs. mometasone furoate cream b.i.d. in the treatment of plaque psoriasis. Int J Dermatol 2001;40(3): 210-2.
- 168. Seite 168 von184 106 Lebwohl M. Strategies to optimize efficacy, duration of remission, and safety in the treatment of plaque psoriasis by using tazarotene in combination with a corticosteroid. J Am Acad Dermatol 2000;43(2 Pt 3): S43-6. 107 Poulin YP. Tazarotene 0.1% gel in combination with mometasone furoate cream in plaque psoriasis: a photographic tracking study. Cutis 1999;63(1): 41-8. 108 Boonstra A, Barrat FJ, Crain C, Heath VL, Savelkoul HF, O'Garra A. 1alpha,25- Dihydroxyvitamin d3 has a direct effect on naive CD4(+) T cells to enhance the devel- opment of Th2 cells. J Immunol 2001;167(9): 4974-80. 109 Takeuchi A, Reddy GS, Kobayashi T, Okano T, Park J, Sharma S. Nuclear factor of activated T cells (NFAT) as a molecular target for 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3- mediated effects. J Immunol 1998;160(1): 209-18. 110 Guenther L, Van de Kerkhof PC, Snellman E, Kragballe K, Chu AC, Tegner E, Garcia-Diez A, Springborg J. Efficacy and safety of a new combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate (once or twice daily) compared to calcipotriol (twice daily) in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, double-blind, vehicle- controlled clinical trial. Br J Dermatol 2002;147(2): 316-23. 111 Kragballe K, Noerrelund KL, Lui H, Ortonne JP, Wozel G, Uurasmaa T, Fleming C, Estebaranz JL, Hanssen LI, Persson LM. Efficacy of once-daily treatment regimens with calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment and calcipotriol ointment in pso- riasis vulgaris. Br J Dermatol 2004;150(6): 1167-73. 112 Ortonne JP, Kaufmann R, Lecha M, Goodfield M. Efficacy of treatment with cal- cipotriol/betamethasone dipropionate followed by calcipotriol alone compared with ta- calcitol for the treatment of psoriasis vulgaris: a randomised, double-blind trial. Derma- tology 2004;209(4): 308-13. 113 Guenther LC, Poulin YP, Pariser DM. A comparison of tazarotene 0.1% gel once daily plus mometasone furoate 0.1% cream once daily versus calcipotriene 0.005% ointment twice daily in the treatment of plaque psoriasis. Clin Ther 2000;22(10): 1225- 38. 114 Lebwohl M, Yoles A, Lombardi K, Lou W. Calcipotriene ointment and halobetasol ointment in the long-term treatment of psoriasis: effects on the duration of improve- ment. J Am Acad Dermatol 1998;39(3): 447-50. 115 Austad J, Bjerke JR, Gjertsen BT, Helland S, Livden JK, Morken T, Mork NJ. Clobetasol propionate followed by calcipotriol is superior to calcipotriol alone in topical treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998;11(1): 19-24. 116 Perez A, Chen TC, Turner A, Raab R, Bhawan J, Poche P, Holick MF. Efficacy and safety of topical calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin d3) for the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 1996;134(2): 238-46. 117 Hölzle E, Hönigsmann H, Röcken M, Ghoreschi K, Lehmann P. Empfehlungen zur Phototherapie und Photochemotherapie. JDDG 2003;1: 985-1000. 118 Ramsay CA, Schwartz BE, Lowson D, Papp K, Bolduc A, Gilbert M. Calcipotriol cream combined with twice weekly broad-band UVB phototherapy: a safe, effective and UVB-sparing antipsoriatric combination treatment. The Canadian Calcipotriol and UVB Study Group. Dermatology 2000;200(1): 17-24.
- 169. Seite 169 von184 119 Ring J, Kowalzick L, Christophers E, Schill WB, Schopf E, Stander M, Wolff HH, Altmeyer P. Calcitriol 3 microg g-1 ointment in combination with ultraviolet B photo- therapy for the treatment of plaque psoriasis: results of a comparative study. Br J Der- matol 2001;144(3): 495-9. 120 Petrozzi JW. Topical steroids and UV radiation in psoriasis. Arch Dermatol 1983;119(3): 207-10. 121 Coven TR, Burack LH, Gilleaudeau R, Keogh M, Ozawa M, Krueger JG. Narrow- band UV-B produces superior clinical and histopathological resolution of moderate-to- severe psoriasis in patients compared with broadband UVB. Arch Dermatol 1997;133: 514-22. 122 Snellman E, Klimenko T, Rantanen T. Randomized Half-side Comparison of Nar- rowband UVB and Trimethylpsoralen Bath. Acta Derm Venereol 2004;84(2): 132-137. 123 Gordon PM, Diffey BL, Matthews JNS, Farr PM. A randomised comparison of nar- row-band TL-01 phototherapy and PUVA photochemotherapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1999;41: 728-32. 124 Leenutaphong V, Nimkulrat P, Sudtim S. Comparison of phototherapy two times and four times a week with low doses of narrow-band ultraviolet B in Asian patients with psoriasis. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2000;16(5): 202-6. 125 Grundmann-Kollmann M, Ludwig R, Zollner TM, Ochsendorf F, Thaci D, Boehncke WH, Krutmann J, Kaufmann R, Podda M. Narrowband UVB and cream psoralen-UVA combination therapy for plaque-type psoriasis. J Am Acad Dermatol 2004;50(5): 734-9. 126 Katugampola GA, Rees AM, Lanigan SW. Laser treatment of psoriasis. Br J Derma- tol 1995;133(6): 909-13. 127 Housman TS, Pearce DJ, Feldman SR. A maintenance protocol for psoriasis plaques cleared by the 308 nm excimer laser. J Dermatolog Treat 2004;15(2): 94-7. 128 Trehan M und Taylor CR. Medium-dose 308-nm excimer laser for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2002;47(5): 701-8. 129 Feldman SR, Mellen BG, Housman TS, Fitzpatrick RE, Geronemus RG, Friedman PM, Vasily DB, Morison WL. Efficacy of the 308-nm excimer laser for treatment of psoriasis: results of a multicenter study. J Am Acad Dermatol 2002;46(6): 900-6. 130 Parrish JA, Fitzpatrick TB, Tannenbaum L, Pathak MA. Photochemotherapy of pso- riasis with oral methoxsalen and longwave ultraviolet light. N Engl J Med 1974;291: 1207-11. 131 Kirby B, Buckley DA, Rogers S. Large increments in psoralen-ultraviolet A (PUVA) therapy are unsuitable for fair-skinned individuals with psoriasis. Br J Dermatol 1999;140(4): 661-6. 132 Buckley DA, Healy E, Rogers S. A comparison of twice-weekly MPD-PUVA regimens for the treatment psoriasis. Br J Dermatol 1995;133: 417-22. 133 Berg M und Ros AM. Treatment of psoriasis with psoralens and ultraviolet A. A dou- ble-blind comparison of 8-methoxypsoralen and 5-methoxypsoralen. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1994;10: 217-20.
- 170. Seite 170 von184 134 Cooper EJ, Herd RM, Priestley GC, Hunter JA. A comparison of bathwater and oral delivery of 8-methoxypsoralen in PUVA therapy for plaque psoriasis. Clin Exp Derma- tol 2000;25(2): 111-4. 135 Collins P und Rogers S. Bath-water compared with oral delivery of 8- methoxypsoralen PUVA therapy for chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 1992;127(4): 392-5. 136 Calzavara-Pinton PG, Ortel B, Honigsmann H, Zane C, De Panfilis G. Safety and effectiveness of an aggressive and individualized bath-PUVA regimen in the treatment of psoriasis. Dermatology 1994;189(3): 256-9. 137 Barth J, Dietz O, Heilmann S, Kadner H, Kraensel H, Meffert H, Metz D, Pinzer B, Schiller F. Fotochemotherapie mit 8-Methoxypsoralen und UVA bei Psoriasis vulgaris. Dermatol Monatsschr 1978;164(6): 401-7. 138 Khurshid K, Haroon TS, Hussain I, Pal SS, Jahangir M, Zaman T. Psoralen- ultraviolet A therapy vs. psoralen-ultraviolet B therapy in the treatment of plaque-type psoriasis: our experience with fitzpatrick skin type IV. Int J Dermatol 2000;39(11): 865- 7. 139 Arnold WP, van Andel P, de Hoop D, de Jong-Tieben L, Visser-van Andel M. A comparison of the effect of narrow-band ultraviolet B in the treatment of psoriasis after salt-water baths and after 8-methoxypsoralen baths. Br J Dermatol 2001;145(2): 352-4. 140 Park YK, Kim HJ, Koh YJ. Combination of photochemotherapy (PUVA) and ultraviolet B (UVB) in the treatment of psoriasis vulgaris. J Dermatol 1988;15(1): 68-71. 141 Kabat-Zinn J, Wheeler E, Light T, Skillings A, Scharf MJ, Cropley TG, Hosmer D, Bernhard JD. Influence of a mindfulness meditation-based stress reduction interven- tion on rates of skin clearing in patients with moderate to severe psoriasis undergoing phototherapy (UVB) and photochemotherapy (PUVA). Psychosomatic medicine 1998;60(5): 625-632. 142 Robertson DB, McCarty JR, Jarratt M. Treatment of psoriasis with 8- methoxypsoralen and sunlight. South Med J 1978;71(11): 1345-9. 143 Fleischer ABJ, Clark AR, Rapp SR, Reboussin DM, Feldman SR. Commercial tan- ning bed treatment is an effective psoriasis treatment: results from an uncontrolled clinical trial. J Invest Dermatol 1997;109(2): 170-4. 144 Frappaz A und Thivolet J. Calcipotriol in combination with PUVA: a randomized dou- ble blind placebo study in severe psoriasis. Eur J Derm 1993;3: 351-354. 145 Rogers S, Marks J, Shuster S, Briffa DV, Warin A, Greaves M. Comparison of photochemotherapy and dithranol in the treatment of chronic plaque psoriasis. Lancet 1979;1(8114): 455-8. 146 Vella Briffa D, Rogers S, Greaves MW, Marks J, Shuster S, Warin AP. A random- ized, controlled clinical trial comparing photochemotherapy with dithranol in the initial treatment of chronic plaque psoriasis. Clin Exp Dermatol 1978;3(4): 339-47. 147 Parker S, Coburn P, Lawrence C, Marks J, Shuster S. A randomized double-blind comparison of PUVA-etretinate and PUVA-placebo in the treatment of chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 1984;110(2): 215-20.
- 171. Seite 171 von184 148 Dover JS, McEvoy MT, Rosen CF, Arndt KA, Stern RS. Are topical corticosteroids useful in phototherapy for psoriasis? J Am Acad Dermatol 1989;20(5 Pt 1): 748-54. 149 Hanke CW, Steck WD, Roenigk HH, Jr. Combination therapy for psoriasis. Psoralens plus long-wave ultraviolet radiation with betamethasone valerate. Arch Dermatol 1979;115(9): 1074-7. 150 Koo JY, Lowe NJ, Lew-Kaya DA, Vasilopoulos AI, Lue JC, Sefton J, Gibson JR. Tazarotene plus UVB phototherapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2000;43(5 Pt 1): 821-8. 151 McBride SR, Walker P, Reynolds NJ. Optimizing the frequency of outpatient short- contact dithranol treatment used in combination with broadband ultraviolet B for pso- riasis: a randomized, within-patient controlled trial. Br J Dermatol 2003;149(6): 1259- 65. 152 Gottlieb A, Krueger JG, Bright R, Ling M, Lebwohl M, Kang S, Feldman S, Spell- man M, Wittkowski K, Ochs HD, Jardieu P, Bauer R, White M, Dedrick R, Garovoy M. Effects of administration of a single dose of a humanized monoclonal antibody to CD11a on the immunobiology and clinical activity of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2000;42(3): 428-35. 153 Gordon KB, Papp KA, Hamilton TK, Walicke PA, Dummer W, Li N, Bresnahan BW, Menter A. Efalizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290(23): 3073-80. 154 Lebwohl M, Tyring SK, Hamilton TK, Toth D, Glazer S, Tawfik NH, Walicke P, Dummer W, Wang X, Garovoy MR, Pariser D. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for plaque psoriasis. N Engl J Med 2003;349(21): 2004-13. 155 Leonardi CL, Papp KA, Gordon KB, Menter A, Feldman SR, Caro I, Walicke PA, Compton PG, Gottlieb AB. Extended efalizumab therapy improves chronic plaque psoriasis: results from a randomized phase III trial. J Am Acad Dermatol 2005;52(3 Pt 1): 425-33. 156 Menter A, Gordon K, Carey W, Hamilton T, Glazer S, Caro I, Li N, Gulliver W. Effi- cacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab therapy in patients with mod- erate to severe plaque psoriasis. Arch Dermatol 2005;141(1): 31-8. 157 Papp K, Bissonnette R, Krüger JG, Carey W, Gratton D, Gulliver WP, Lui H. The Treatment of moderate to severe psoriasis with a new anti-CD11a monoclonal anti- body. J Am Acad Dermatol 2001;45(5): 665-674. 158 Gottlieb AB, Gordon KB, Lebwohl MG, Caro I, Walicke PA, Li N, Leonardi CL. Ex- tended efalizumab therapy sustains efficacy without increasing toxicity in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis. J Drugs Dermatol 2004;3(6): 614-24. 159 Menter A, Leonardi CL, Sterry W, Bos JD, Papp KA. Long-term management of plaque psoriasis with continuouse efalizumab therapy. J Am Acad Derm in press 160 Menter A, Kosinski M, Bresnahan BW, Papp KA, Ware JE, Jr. Impact of efalizumab on psoriasis-specific patient-reported outcomes. Results from three randomized, pla- cebo-controlled clinical trials of moderate to severe plaque psoriasis. J Drugs Dermatol 2004;3(1): 27-38.
- 172. Seite 172 von184 161 Gordon KB, Koo JYM, Feldman SR, Menter A, Krueger G. Definitions of measures of effect duration for psoriasis treatments. Psoriasis Forum 2002;8(3): 1-5. 162 Ettehadi P, Greaves MW, Wallach D, Aderka D, Camp RD. Elevated tumour necro- sis factor-alpha (TNF-alpha) biological activity in psoriatic skin lesions. Clin Exp Immu- nol 1994;96(1): 146-51. 163 Mussi A, Bonifati C, Carducci M, D'Agosto G, Pimpinelli F, D'Urso D, D'Auria L, Fazio M, Ameglio F. Serum TNF-alpha levels correlate with disease severity and are reduced by effective therapy in plaque-type psoriasis. J Biol Regul Homeost Agents 1997;11(3): 115-8. 164 Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, Tindall EA, Fleischmann RM, Bulpitt KJ, Weaver AL, Keystone EC, Furst DE, Mease PJ, Ruderman EM, Horwitz DA, Arkfeld DG, Garrison L, Burge DJ, Blosch CM, Lange ML, McDonnell ND, Wein- blatt ME. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130(6): 478-86. 165 Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, Salonen D, Ruben- stein J, Sharp JT, Tsuji W. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004;50(7): 2264-72. 166 Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, Krueger GG, Kang S, Goffe BS, Gaspari AA, Ling M, Weinstein GD, Nayak A, Gordon KB, Zitnik R. A randomized trial of etaner- cept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003;139(12): 1627-32; discussion 1632. 167 Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, Goffe BS, Zitnik R, Wang A, Gottlieb AB. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003;349(21): 2014-22. 168 Costanzo A, Mazzotta A, Papoutsaki M, Nistico S, Chimenti S. Safety and efficacy study on etanercept in patients with plaque psoriasis. Br J Dermatol 2005;152(1): 187- 9. 169 Klareskog L, Moreland LM, Bohen SB. Global safety and efficacy of up to five years of etanercept (Enbrel) therapy. Arthritis Rheum 2001;44(7 Suppl) 170 Moreland LW, Cohen SB, Baumgartner SW. Etanercept (Enbrel) monotherapy for more than 5 years in patients with DMARD-refrectory rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46(Suppl): 533. 171 Holman J, Wallis WJ, Sabath DF. Tuberculosis reports with etanercept (Enbrel) ther- apy. Ann Dis Rheum 2002;61(Suppl: Abstr. Nr. 0024) 172 Fachinformation, Wyeth; aktuelle Version. 173 Lebwohl M, Gottlieb A, Wallis W, al. e. Safety and efficacy of over 7 years of etaner- cept therapy in a global population of patients with rheumatoid arthritis. J Am Acad Dermatol 2005;52(Suppl., P2792) 174 Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, Birbara C, Beutler A, Guzzo C, Zhou B, Dooley LT, Kavanaugh A. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: re- sults of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005
- 173. Seite 173 von184 175 Gottlieb AB, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo CA, Baker D, Bala M, Marano CW, Menter A. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2004;51(4): 534-42. 176 Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD, Dooley LT, Baker DG, Gottlieb AB. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomised trial. Lancet 2001;357(9271): 1842-7. 177 Schopf RE, Aust H, Knop J. Treatment of psoriasis with the chimeric monoclonal an- tibody against tumor necrosis factor alpha, infliximab. J Am Acad Dermatol 2002;46(6): 886-91. 178 Gottlieb AB, Chaudhari U, Mulcahy LD, Li S, Dooley LT, Baker DG. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque-type psoriasis. J Am A- cad Dermatol 2003;48(6): 829-35. 179 Fachinformation, essex pharma; aktuelle Version. 180 Müller W und Hermann B. Beeinflussung der Psoriasis durch Cyclosporin A. Dtsch Med Wochenschr 1979;104: 1047. 181 Koo J. A randomized, double-blind study comparing the efficacy, safety and optimal dose of two formulations of cyclosporin, Neoral and Sandimmun, in patients with se- vere psoriasis. OLP302 Study Group. Br J Dermatol 1998;139(1): 88-95. 182 Sterry W, Barker J, Boehncke WH, Bos JD, Chimenti S, Christophers E, De La Brassinne M, Ferrandiz C, Griffiths C, Katsambas A, Kragballe K, Lynde C, Menter A, Ortonne JP, Papp K, Prinz J, Rzany B, Ronnevig J, Saurat JH, Stahle M, Stengel FM, Van De Kerkhof P, Voorhees J. Biological therapies in the systemic management of psoriasis: International Consensus Conference. Br J Dermatol 2004;151(Suppl 69): 3-17. 183 Mrowietz U. Georg Thieme Verlag Stuttgart (2003), S. 107. New York. Ciclosporin in der Dermatologie. 184 Powles AV, Baker BS, McFadden JP, Rutman AJ, Griffiths CEM, Fry L. Intralesio- nal injection of cyclosporin in psoriasis. Lancet 1988;1: 537. 185 Powles AV, Baker BS, McFadden JP, Valdimarsson H, Fry L. Intralesional cyc- losporin in psoriasis. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1989;146: 148-9; discussion 149-50. 186 Wong RL, Winslow CM, Cooper KD. The mechanism of action of cyclosporin A in the treatment of psoriasis. Immunol today 1993;14: 69-73. 187 Thaci D, Brautigam M, Kaufmann R, Weidinger G, Paul C, Christophers E. Body- weight-independent dosing of cyclosporine micro-emulsion and three times weekly maintenance regimen in severe psoriasis. A randomised study. Dermatology 2002;205(4): 383-8. 188 Ho VC, Griffiths CE, Berth-Jones J, Papp KA, Vanaclocha F, Dauden E, Beard A, Puvanarajan L, Paul C. Intermittent short courses of cyclosporine microemulsion for the long-term management of psoriasis: a 2-year cohort study. J Am Acad Dermatol 2001;44(4): 643-51.
- 174. Seite 174 von184 189 Mahrle G, Schulze HG, Färber L, Weidinger G, Steigleder GK. Low-dose short-term cyclosporine versus etretinate in psoriasis: improvement of skin, nail and joint involve- ment. J Am Acad Dermatol 1995;32(1): 78-88. 190 Nakayama J, Hori Y, Nakagawa H, Ishibashi Y, Horikoshi T, Ozawa A, Sugai J, Ohkido M. Comparison of two therapeutic regimens, continous monotherapy and in- termittent therapy, for long-term maintenance of remission of psoriasis with cyclosporin A. Eur J Derm 1996;6: 341-343. 191 Ellis CN, Fradin MS, Messana JM, Brown MD, Siegel MT, Howland Hartley A. Cyc- losporine for plaque-type psoriasis. Results of a multidose, double-blind trial. N Engl J Med 1991;324: 277-84. 192 Elder C, Moore M, Chang CT, Jin J, Charnick S, Nedelman J, Cohen A, Guzzo C, Lowe N, Simpson K. Efficacy and pharmacokinetics of two formulations of cyc- losporine in patients with psoriasis. J Clin Pharmacol 1995;35: 865-875. 193 Engst R und Huber J. Ergebnisse einer Cyclosporin-behandlung bei schwerer, chro- nischer Psoriasis vulgaris. Hautarzt 1989;40: 186-9. 194 Laburte C, Grossman R, Abi-Rached J, Abeywickrama KM, Dubertret L. Efficacy and safety of oral cyclosporine A (CYA; Sandimmun) for long-term treatment of chronic severe plaque psoriasis. Br J Dermatol 1994;130: 366-75. 195 Meffert H, Braeutigam M, Faerber L, Weidinger G. Low-dose (1,25mg/kg) Cyc- losporine A: Treatment of psoriasis and Investigation of the influence on lipid profile. Acta Derm Venereol 1997;Suppl 77: 137-41. 196 Finzi AF, Mozzanica N, Pigatto PD, Cattaneo A, Ippolito F. Cyclosporine versus etretinate: Italian multicentre comparative trial in severe psoriasis. Dermatology 1993;187(Suppl. 1): 8-18. 197 Heydendael VM, Spuls PI, Opmeer BC, de Borgie CA, Reitsma JB, Goldschmidt WF, Bossuyt PM, Bos JD, de Rie MA. Methotrexate versus cyclosporine in moder- ate-to-severe chronic plaque psoriasis. N Engl J Med 2003;349(7): 658-65. 198 Levell NJ, Shuster S, Munro CS, Friedmann PS. Remission of ordinary psoriasis following a short clearance course of cyclosporin. Acta Derm Venereol 1995;75(1): 65- 9. 199 Reitamo S, Spuls P, Sassolas B, Lahfa M, Claudy A, Griffiths CE. Efficacy of si- rolimus (rapamycin) administered concomitantly with a subtherapeutic dose of cyc- losporin in the treatment of severe psoriasis: a randomized controlled trial. Br J Derma- tol 2001;145(3): 438-45. 200 Grossman RM, Thivolet J, Claudy A, Souteyrand P, Guilhou JJ, Thomas P, Am- blard P, Belaich S, de Belilovsky C, de la Brassinne M, et al. A novel therapeutic approach to psoriasis with combination calcipotriol ointment and very low-dose cyc- losporine: results of a multicenter placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 1994;31(1): 68-74. 201 Finzi AF, Mozzanica N, Cattaneo A, Chiappino G, Pigatto PD. Effectiveness of cyc- losporine treatment in severe psoriasis: A clinical and immunologic study. J Am Acad Dermatol 1989;21: 91-7.
- 175. Seite 175 von184 202 Higgins E, Munro C, Marks J, Friedmann PS, Shuster S. Relapse rates in moder- ately severe chronic psoriasis treated with cyclosporine A. Br J Dermatol 1989;121: 71- 4. 203 Marcil I und Stern RS. Squamous-cell cancer of the skin in patients given PUVA and ciclosporin: nested cohort crossover study. Lancet 2001;358(9287): 1042-5. 204 Paul CF, Ho VC, McGeown C, Christophers E, Schmidtmann B, Guillaume JC, Lamarque V, Dubertret L. Risk of malignancies in psoriasis patients treated with cyc- losporine: a 5 y cohort study. J Invest Dermatol 2003;120(2): 211-6. 205 van de Kerkhof PC, Cambazard F, Hutchinson PE, Haneke E, Wong E, Soutey- rand P, Damstra RJ, Combemale P, Neumann MH, Chalmers RJ, Olsen L, Revuz J. The effect of addition of calcipotriol ointment (50 micrograms/g) to acitretin therapy in psoriasis. Br J Dermatol 1998;138(1): 84-9. 206 Agnew KL und Bunker CB. Multiple cutaneous squamous carcinoma in a psoriatic associated with ciclosporin, alcohol abuse and ultraviolet radiation exposure which were suppressed by acitretin. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003;17(1): 113-4. 207 Petzelbauer P, Honigsmann H, Langer K, Anegg B, Strohal R, Tanew A, Wolff K. Cyclosporin A in combination with photochemotherapy (PUVA) in the treatment of pso- riasis. Br J Dermatol 1990;123(5): 641-7. 208 Franchi C, Cainelli G, Frigerio E, Garutti C, Altomare GF. Association of cyc- losporine and 311 nm UVB in the treatment of moderate to severe forms of psoriasis: a new strategic approach. Int J Immunopathol Pharmacol 2004;17(3): 401-6. 209 Clark CM, Kirby B, Morris AD, Davison S, Zaki I, Emerson R, Saihan EM, Chalmers RJ, Barker JN, Allen BR, Griffiths CE. Combination treatment with meth- otrexate and cyclosporin for severe recalcitrant psoriasis. Br J Dermatol 1999;141(2): 279-82. 210 Ameen M, Smith HR, Barker JN. Combined mycophenolate mofetil and cyclosporin therapy for severe recalcitrant psoriasis. Clin Exp Dermatol 2001;26(6): 480-3. 211 Balasubramaniam P, Stevenson O, Berth-Jones J. Fumaric acid esters in severe psoriasis, including experience of use in combination with other systemic modalities. Br J Dermatol 2004;150(4): 741-6. 212 Kokelj F, Torsello P, Plozzer C. Calcipotriol improves the efficacy of cyclosporine in the treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998;10(2): 143-6. 213 Mrowietz U und Asadullah K. Dimethylfumarate for psoriasis: more than a dietary curiosity. Trends Mol Med 2005;11(1): 43-8. 214 Vandermeeren M, Janssens S, Borgers M, Geysen J. Dimethylfumarate is an inhibi- tor of cytokine-induced E-selectin, VCAM-1, and ICAM-1 expression in human endo- thelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1997;234(1): 19-23. 215 Litjens NH, Nibbering PH, Barrois AJ, Zomerdijk TP, Van Den Oudenrijn AC, Noz KC, Rademaker M, Van De Meide PH, Van Dissel JT, Thio B. Beneficial effects of fumarate therapy in psoriasis vulgaris patients coincide with downregulation of type 1 cytokines. Br J Dermatol 2003;148(3): 444-51.
- 176. Seite 176 von184 216 Zhu K und Mrowietz U. Inhibition of dendritic cell differentiation by fumaric acid es- ters. J Invest Dermatol 2001;116(2): 203-8. 217 Asadullah K, Schmid H, Friedrich M, Randow F, Volk HD, Sterry W, Docke WD. Influence of monomethylfumarate on monocytic cytokine formation--explanation for ad- verse and therapeutic effects in psoriasis? Arch Dermatol Res 1997;289(11): 623-30. 218 de Jong R, Bezemer AC, Zomerdijk TP, van de Pouw-Kraan T, Ottenhoff TH, Nibbering PH. Selective stimulation of T helper 2 cytokine responses by the anti- psoriasis agent monomethylfumarate. Eur J Immunol 1996;26(9): 2067-74. 219 Ockenfels HM, Schultewolter T, Ockenfels G, Funk R, Goos M. The antipsoriatic agent dimethylfumarate immunomodulates T-cell cytokine secretion and inhibits cyto- kines of the psoriatic cytokine network. Br J Dermatol 1998;139(3): 390-5. 220 Treumer F, Zhu K, Glaser R, Mrowietz U. Dimethylfumarate is a potent inducer of apoptosis in human T cells. J Invest Dermatol 2003;121(6): 1383-8. 221 Altmeyer PJ, Matthes U, Pawlak F, Hoffmann K, Frosch PJ, Ruppert P, Wassilew SW, Horn T, Kreysel HW, Lutz G, Barth J, Rietzschel I, Joshi R. Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicentre double-blind study in 100 patients. J Am Acad Dermatol 1994;30(6): 977-81. 222 Gollnick H, Altmeyer P, Kaufmann R, Ring J, Christophers E, Pavel S, Ziegler J. Topical calcipotriol plus oral fumaric acid is more effective and faster acting than oral fumaric acid monotherapy in the treatment of severe chronic plaque psoriasis vulgaris. Dermatology 2002;205(1): 46-53. 223 Kolbach DN und Nieboer C. Fumaric acid therapy in psoriasis: results and side ef- fects of 2 years of treatment. J Am Acad Dermatol 1992;27(5 Pt 1): 769-71. 224 Nugteren-Huying WM, van der Schroeff JG, Hermans J, Suurmond D. [Fumaric acid therapy in psoriasis; a double-blind, placebo-controlled study]. Ned Tijdschr Ge- neeskd 1990;134(49): 2387-91. 225 Altmeyer P, Hartwig R, Matthes U. Das Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Fumar- säureestern in der oralen Langzeittherapie bei schwerer therapieresistenter Psoriasis vulgaris. Eine Untersuchung an 83 Patienten. Hautarzt 1996;47(3): 190-6. 226 Bayard W, Hunziker T, Krebs A, Speiser P, Joshi R. Perorale Langzeitbehandlung der Psoriasis mit Fumarsäurederivaten. Hautarzt 1987;38(5): 279-85. 227 Carboni I, De Felice C, De Simoni I, Soda R, Chimenti S. Fumaric acid esters in the treatment of psoriasis: an Italian experience. J Dermatolog Treat 2004;15(1): 23-6. 228 Mrowietz U, Christophers E, Altmeyer P. Treatment of psoriasis with fumaric acid esters: results of a prospective multicentre study. German Multicentre Study. Br J Dermatol 1998;138(3): 456-60. 229 Nieboer C, de Hoop D, van Loenen AC, Langendijk PN, van Dijk E. Systemic ther- apy with fumaric acid derivates: new possibilities in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989;20(4): 601-8. 230 Hoefnagel JJ, Thio HB, Willemze R, Bouwes Bavinck JN. Long-term safety aspects of systemic therapy with fumaric acid esters in severe psoriasis. Br J Dermatol 2003;149(2): 363-9.
- 177. Seite 177 von184 231 Gubner R, August S, Ginsberg V. Therapeutic suppression of tissue reactivity: effect of Aminopterin in Rheumatoid Arthritis and Psoriasis. Am J M Sc 1951;221: 176-82. 232 Smith KC. Systemic therapy of psoriasis using methotrexate. Skin Therapy Lett. 2000;6(3): 1-2;5. 233 Weinstein GD und Frost P. Methotrexate for psoriasis. A new therapeutic schedule. Arch Dermatol 1971;103: 33-8. 234 Roenigk HH, Jr., Auerbach R, Maibach H, Weinstein G, Lebwohl M. Methotrexate in psoriasis: Consensus Conference. J Am Acad Dermatol 1998;38(3): 478-85. 235 Collins P und Rogers S. The efficacy of methotrexate in psoriasis - a review of 40 cases. Clin Exp Dermatol 1992;17: 257-60. 236 van Dooren-Greebe RJ. Interruption of long-term methotrexate treatment in psoriasis. Acta Derm Venereol 1995;75: 393-6. 237 van Ede AE, Laan RF, Rood MJ, Huizinga TW, van de Laar MA, van Denderen CJ, Westgeest TA, Romme TC, de Rooij DJ, Jacobs MJ, de Boo TM, van der Wilt GJ, Severens JL, Hartman M, Krabbe PF, Dijkmans BA, Breedveld FC, van de Putte LB. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of meth- otrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double- blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2001;44(7): 1515-24. 238 Ortiz Z, Shea B, Suarez Almazor M, Moher D, Wells G, Tugwell P. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000(2): CD000951. 239 Duhra P. Treatment of gastrointestinal symptoms associated with methotrexate ther- apy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1993;28(3): 466-9. 240 Nyfors A und Brodthagen H. Methotrexate for psoriasis in weekly oral doses without any adjunctive therapy. Dermatologica 1970;140: 345-55. 241 Paul BS, Momtaz K, Stern RS, Arndt KA, Parrish JA. Combined methotrexate-- ultraviolet B therapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1982;7(6): 758- 62. 242 Morison WL, Momtaz K, Parrish JA, Fitzpatrick TB. Combined methotrexate-PUVA therapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1982;6(1): 46-51. 243 Nyfors A. Benefits and adverse drug experiences during long-term methotrexate treatment of 248 psoriatics. Dan Med Bull 1978;25(5): 208-11. 244 van Dooren-Greebe RJ, Kuijpers ALA, Mulder J, Boo Td, Kerkhof PCM. Meth- otrexate revisited: effects of long term treatment in psoriasis. Br J Dermatol 1994;130: 204-10. 245 Newman M, Auerbach R, Feiner H, Holzman RS, Shupack J, Migdal P. The role of liver biopsies in psoriatic patients receiving long-term methotrexate treatment. Arch Dermatol 1989;125: 1218-24. 246 Whiting-O'Keefe QE, Fye KH, Sack KD. Methotrexate and histologic hepatic abnor- malities: a meta-analysis. Am J Med 1991;90: 711-6. 247 Said S, Jeffes EW, Weinstein GD. Methotrexate. Clin Dermatol 1997;15(5): 781-97.
- 178. Seite 178 von184 248 Menter MA, See JA, Amend WJ, Ellis CN, Krueger GG, Lebwohl M, Morison WL, Prystowsky JH, Roenigk HH, Jr., Shupack JL, Silverman AK, Weinstein GD, Yocum DE, Zanolli MD. Proceedings of the Psoriasis Combination and rotation ther- apy conference. J Am Acad Dermatol 1996;34(2 Pt 1): 315-21. 249 Zachariae H, Grunnet E, Sogaard H. Liver biopsy in methotrexate-treated psoriatics-a re-evalution. Acta Derm Venereol 1975;55(4): 291-6. 250 Zachariae H, Kragballe K, Sogaard H. Methotrexate induced liver cirrhosis. Studies including serial liver biopsies during continued treatment. Br J Dermatol 1980;102(4): 407-12. 251 Nyfors A. Liver biopsies from psoriatics related to methotrexate therapy. 3. Findings in post-methotrexate liver biopsies from 160 psoriatics. Acta Pathol Microbiol Scand [A] 1977;85(4): 511-8. 252 Robinson JK, Baughman RD, Auerbach R, Cimis RJ. Methotrexate hepatotoxicity in psoriasis. Consideration of liver biopsies at regular intervals. Arch Dermatol 1980;116(4): 413-5. 253 Malatjalian DA, Ross JB, Williams CN, Colwell SJ, Eastwood BJ. Methotrexate hepatotoxicity in psoriatics: report of 104 patients from Nova Scotia, with analysis of risks from obesity, diabetes and alcohol consumption during long term follow-up. Can J Gastroenterol 1996;10(6): 369-75. 254 Boffa MJ, Chalmers RJ, Haboubi NY, Shomaf M, Mitchell DM. Sequential liver bi- opsies during long-term methotrexate treatment for psoriasis: a reappraisal. Br J Der- matol 1995;133(5): 774-8. 255 Warin AP, Landells JW, Levene GM, Baker H. A prospective study of the effects of weekly oral methotrexate on liver biopsy. Br J Dermatol 1975;93(3): 321-7. 256 Kuijpers ALA. Severe forms of psoriasis. Clinical and experimental studies. Proefschrift 1998 257 van Dooren-Greebe RJ, Kuijpers AL, Buijs WC, Kniest PH, Corstens FH, Nagengast FM, de Boo T, Willems JL, Duller P, van de Kerkhof PC. The value of dynamic hepatic scintigraphy and serum aminoterminal propeptide of type III procolla- gen for early detection of methotrexate-induced hepatic damage in psoriasis patients. Br J Dermatol 1996;134(3): 481-7. 258 Zachariae H, Sogaard H, Heickendorff L. Serum aminoterminal propeptide of type III procollagen. A non-invasive test for liver fibrogenesis in methotrexate-treated psoriat- ics. Acta Derm Venereol 1989;69(3): 241-4. 259 Risteli J, Sogaard H, Oikarinen A, Risteli L, Karvonen J, Zachariae H. Aminotermi- nal propeptide of type III procollagen in methotrexate-induced liver fibrosis and cirrho- sis. Br J Dermatol 1988;119(3): 321-5. 260 Chalmers RJ, Kirby B, Smith A, Burrows P, Little R, Horan M, Hextall JM, Smith CH, Klaber M, Rogers S. Replacement of routine liver biopsy by procollagen III amin- opeptide for monitoring patients with psoriasis receiving long-term methotrexate: a mul- ticentre audit and health economic analysis. Br J Dermatol 2005;152(3): 444-50. 261 Nyfors A und Jensen H. Frequency of malignant neoplasms in 248 long-term meth- otrexate-treated psoriatics. A preliminary study. Dermatologica 1983;167(5): 260-1.
- 179. Seite 179 von184 262 Rustin GJ, Newlands ES, Lutz JM, Holden L, Bagshawe KD, Hiscox JG, Foskett M, Fuller S, Short D. Combination but not single-agent methotrexate chemotherapy for gestational trophoblastic tumors increases the incidence of second tumors. J Clin Oncol 1996;14(10): 2769-73. 263 Zachariae H. Liver biopsies and methotrexate: a time for reconsideration? J Am Acad Dermatol 2000;42(3): 531-4. 264 Verschuur AC, Everdingen JJEv, Cohen EB, Chamuleau RAFM. Liver biopsy ver- sus ultrasound in methotrexate-treated psoriasis: a decision analysis. Int J Dermatol 1992;31(6): 404-9. 265 Sulganick J, Tan MH, Lenwohl M. Psoriasis. Forum 1997;3: 5. 266 Moy RL, Kingston TP, Lowe NJ. Isotretinoin vs Etretinate therapy in generalized pus- tular and chronic psoriasis. Arch Dermatol 1985;121: 1297-301. 267 Meffert H und Sönnichsen N. Acitretin in the treatment of severe psoriasis: a random- ized double-blind study comparing Acitretin and Etretinate. Acta Derm Venereol 1989;146: 176-7. 268 Ledo A, Martín M, Geiger JM, Marrón JM. Acitretin (RO 10-1670) in the treatment of severe psoriasis. A randomized double-blind parallel study comparing Acitretin and Etretinate. Int J Dermatol 1988;27: 656-60. 269 Kragballe K, Jansen CT, Geiger JM, Bjerke JR, Falk ES, Gip L, Hjorth N, Lauha- ranta J, Mork NJ, Reunala T, et al. A double-blind comparison of acitretin and etreti- nate in the treatment of severe psoriasis. Results of a Nordic multicentre study. Acta Derm Venereol 1989;69(1): 35-40. 270 Gollnick H, Bauer R, Brindley C, Orfanos CE, Plewig G, Wokalek H, Hoting E. Acitretin versus etretinate in psoriasis. Clinical and pharmacokinetic results of a Ger- man multicenter study. J Am Acad Dermatol 1988;19(3): 458-68. 271 Goldfarb MT, Ellis CN, Gupta AK, Tincoff T, Hamilton TA, Voorhees JJ. Acitretin inproves psoriasis is a dose dependent fashion. J Am Acad Dermatol 1988;18: 655-62. 272 Gollnick HP und Dümmler U. Retinoids. Clin Dermatol 1997;15(5): 799-810. 273 Gupta AK, Goldfarb MT, Ellis CN, Voorhees JJ. Side-effect profile of acitretin ther- apy in psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989;20(6): 1088-93. 274 Caca-Biljanovska NG und V'Lckova-Laskoska MT. Management of guttate and generalized psoriasis vulgaris: prospective randomized study. Croat Med J 2002;43(6): 707-12. 275 Lowe NJ, Prystowsky JH, Bourget T, Edelstein J, Nychay S, Armstrong R. Acitretin plus UVB therapy for psoriasis. Comparisons with placebo plus UVB and acitretin alone. J Am Acad Dermatol 1991;24(4): 591-4. 276 Lebwohl M. Acitretin in combination with UVB or PUVA. J Am Acad Dermatol 1999;41(3 Pt 2): S22-4. 277 Berbis P, Geiger JM, Vaisse C, Rognin C, Privat Y. Benefit of progressively increas- ing doses during the initial treatment with acitretin in psoriasis. Dermatologica 1989;178(2): 88-92.
- 180. Seite 180 von184 278 Gronhoj Larsen F, Steinkjer B, Jakobsen P, Hjorter A, Brockhoff PB, Nielsen- Kudsk F. Acitretin is converted to etretinate only during concomitant alcohol intake. Br J Dermatol 2000;143(6): 1164-9. 279 Murray HE, Anhalt AW, Lessard R, Schacter RK, Ross JB, Stewart WD, Geiger JM. A 12-month treatment of severe psoriasis with acitretin: results of a Canadian open multicenter study. J Am Acad Dermatol 1991;24(4): 598-602. 280 Saurat JH, Geiger JM, Amblard P, Beau J-C, Boulanger A, Claudy A, al. e. Ran- domized double-blind multicenter study comparing acitretin-PUVA and placebo-PUVA in the treatment of severe psoriasis. Dermatoligica 1988;177: 218-24. 281 Lauharanta J und Geiger JM. A double-blind comparison of acitretin and etretinate in combination with bath PUVA in the treatment of extensive psoriasis. Br J Dermatol 1989;121(1): 107-12. 282 Carlin CS, Callis KP, Krueger GG. Efficacy of acitretin and commercial tanning bed therapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003;139(4): 436-42. 283 Matz H, Orion E, Wolf R. Balneotherapy in dermatology. Dermatol Ther 2003;16(2): 132-40. 284 Halevy S, Giryes H, Friger M, Sukenik H. Dead sea bath salt for the treatment of psoriasis vulgaris: A double- blind controlled study. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 1997;9(3): 237-242. 285 Kushelevsky AP, Harari M, Hristakieva E, Shani J. Climatotherapy of psoriasis and hypertension in elderly patients at the Dead-Sea. Pharmacol Res 1996;34(1-2): 87-91. 286 Schmid-Ott G. Depth psychology-founded psychotherapy of psoriatic patients. Treat- ment of a patient with chronic recidivating psoriasis vulgaris. Dermatol Psychosom 2000;1: 112-6. 287 Gupta MA, Gupta AK, Kirkby S, Schork NJ, Gorr SK, Ellis CN, Voorhees JJ. A psychocutaneous profile of psoriasis patients who are stress reactors. A study of 127 patients. Gen Hosp Psychiatry 1989;11(3): 166-73. 288 Augustin M, Amon U, Bullinger M, Gieler U. Empfehlungen zur Erfassung von Le- bensqualität in der Dermatologie. Dermatol Psychosom 2000;1: 76-82. 289 De Korte J, Mombers FM, Sprangers MA, Bos JD. The suitability of quality-of-life questionnaires for psoriasis research: a systematic literature review. Arch Dermatol 2002;138(9): 1221-7; discussion 1227. 290 Finlay AY, Khan GK, Luscombe DK, Salek MS. Validation of Sickness Impact Profile and Psoriasis Disability Index in Psoriasis. Br J Dermatol 1990;123(6): 751-6. 291 Schmid-Ott G, Keins P, Fartasch M, Ring J, Lob-Corzilius T, von Rüden U, Wolf P. Atopic eczema prevention program in childhood and adolescene - a model project of the German Government. Dermatol Psychosom 2000;1: 179-82. 292 Schmid-Ott G, Jaeger B, Adamek C, Koch H, Lamprecht F, Kapp A, Werfel T. Levels of circulating CD8+ T lymphocytes, natural killer cells, and eosinophils increase upon acute psychosocial stress in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immu- nol 2001;107(1): 171-7.
- 181. Seite 181 von184 293 Fortune DG, Richards HL, Kirby B, Bowcock S, Main CJ, Griffiths CE. A cognitive- behavioural symptom management programme as an adjunct in psoriasis therapy. Br J Dermatol 2002;146(3): 458-65. 294 Tausk F und Whitmore SE. A pilot study of hypnosis in the treatment of patients with psoriasis. Psychother Psychosom 1999;68(4): 221-5. 295 Zigmond AS und Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psy- chiatr Scand 1983;67(6): 361-70. 296 Orfanos CE, Steigleder GK, Pullmann H, Bloch PH. Oral retinoid and UVB radiation: a new, alternative treatment for psoriasis on an out-patient basis. Acta Derm Venereol 1979;59(3): 241-4. 297 Calzavara-Pinton P. Narrow band UVB (311 nm) phototherapy and PUVA photo- chemotherapy: a combination. J Am Acad Dermatol 1998;38(5 Pt 1): 687-90. 298 Markham T, Rogers S, Collins P. Narrowband UV-B (TL-01) phototherapy vs oral 8- methoxypsoralen psoralen-UV-A for the treatment of chronic plaque psoriasis. Arch Dermatol 2003;139(3): 325-8. 299 Calzavara-Pinton P, Ortel B, Carlino A, Honigsmann H, De Panfilis G. A reap- praisal of the use of 5-methoxypsoralen in the therapy of psoriasis. Exp Dermatol 1992;1(1): 46-51. 300 Henseler T, Wolff K, Hönigsmann H, Christophers E. Oral 8-methoxypsoralen photochemotherapy of psoriasis. The European PUVA Study: a cooperative study among 18 European centres. Lancet 1981;11: 853-7. 301 Torras H, Aliaga A, Lopez-Estebaranz JL, Hernandez I, Gardeazabal J, Quintanilla E, Mascaro JM. A combination therapy of calcipotriol cream and PUVA reduces the UVA dose and improves the response of psoriasis vulgaris. J Dermatol Treat 2004;15(2): 98-103. 302 Hacker SM und Rasmussen JE. The effect of flash lamp-pulsed dye laser on psoria- sis. Arch Dermatol 1992;128(6): 853-5.
- 182. Seite 182 von184 Anlage 1: Einschlusskriterien der Leitlinie Auszug aus dem Literaturbeurteilungsformular (LBF) A. Ein/Ausschluss von einem Artikel: Dies ist ein Vorscreening. Wenn der Artikel nicht eingeschlossen wird, werden auch nicht Qualität und Ergebnisse beurteilt. 1. Erstautor + Jahreszahl: .................................................................................................................................................... 2. Sprache: .............................................................................................................................................. 3. Art der Studie: prospektive Studie? (nein ! Studie fällt raus) ja " nein " Soweit nicht beschrieben ist, dass es sich um eine prospektive Studie handelt, fällt die Studie e- benfalls raus. 4. Erhaltungstherapiestudie ohne Zwischenergebnisse < 16 Wochen? (ja ! Studie fällt raus) ja " nein " Induktions- u. Erhaltungstherapiestudie " 4. a. Sequentielle Therapie? (nur bei Kombi-Therapie anzugeben) ja " nein " 5. Ausschließlich Erwachsene? (nein/k.A. ! Studie fällt raus) ja " nein/k.A. " 6. Art der Psoriasis: ≥75% chronische Plaque-Psoriasis (Psoriasis vulgaris)? (nein/k.A.! Studie fällt raus) ja " nein/k.A. " Falls der Psoriasistyp nicht erwähnt wird, darf die Studie nicht eingeschlossen werden. Die Wirksamkeitsdaten für die chronische Plaque-Psoriasis (Psoriasis vulgaris) müssen darge- stellt sein, um eine separate Auswertung zu erlauben. 7. Schweregrad der Hautveränderungen: (keine Angaben ! Studie fällt raus) leicht " moderat " schwer " k. A. " Der Schweregrad muss aufgeführt sein. Da in der Leitlinie auch topische Therapien besprochen werden, werden auch Studien, die Patienten mit einer ‚leichten Psoriasis’ untersuchen, einge- schlossen. 8. Art der Therapie? (Kombination !Studie wird nicht als Monotherapiestudie extra bewer- tet, sondern unter Rubrik Kombinations- oder sequentielle Therapien!) Monotherapie " Kombinationstherapie " keine eindeutige Zuordnung möglich " Dieses Kriterium muss strikt eingehalten werden. Wenn die Co-Medikation nicht angegeben wird, fällt die Studie raus. 9. Dosierung plausibel? (nein ! Studie fällt raus) ja " nein " Grenzen der üblichen Dosierung sind folgende: Ganzkörper PUVA: maximal viermal pro Woche (nur orale PUVA) Methotrexat: maximal 25 mg pro Woche Ciclosporin: maximal 5mg/kg/pro Tag (Sandimmun ® , Neoral ® ) 10. Angabe der Patientenzahl, die eine totale Remission oder Remission größer als 75% erreichen? (nein! Studie fällt raus) ja " nein " Systemische Therapie: Totale Remission ≥90% Verbesserung im Vergleich zum Ausgangsbefund. Sobald keine Definition über eine Totalremission im Artikel gegeben wird, dann kann davon ausgegangen werden, dass von
- 183. Seite 183 von184 einer Remission von ≥75% die Rede sein könnte. Dies muss dann dazu ergänzt werden. In den Re- sultaten werden zwei Sparten ausgenommen: Remission ≥75% und Remission ≥90%. Topische Therapie: Ist ein objektivierbares Effektmaß angegeben, aus dem eine Abschätzung der Wirksamkeit ersichtlich ist (PASI, TSS, PGA, TLA, BSA)? Hier geht es nicht um die Bewertung der Wirksamkeit sondern darum, dass Wirksamkeitsdaten ange- ben sind. 11. Anmerkungen: Artikel fällt in die Kategorie: Review " Safety-Studie " Artikel soll im Freitext zitiert werden: ja " nein " 12. Weitere Kommentare: .................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................... ....................................................................................................................................................
- 184. Seite 184 von184 Anlage 2: Literaturtabellen Erläuterungen zu den Abkürzungen in den Literaturtabellen 1x einfach blind 2x doppelblind + ja - nein BSA Body Surface Area CSA Ciclosporin CSSS Composite Sign Severity Score d Tag GSS Global Severity Score IGDA Investigator Global Dynamic Assessment ITT Intention To Treat J Jahre KG Körpergewicht M Monate MOP Methoxypsoralon MPD Minimal Phototoxic Dose mR moderate Remission n.a. nicht angegeben n.z. nicht zutreffend NNT Number Needed to Treat PASI Psoriasis Area and Severity Index PDI Patient Disability Index PGA Psoriasis Global Assessment pR partielle Remission RI Remissions Index Tbl. Tabletten tR totale Remission TSS Total Severity Score UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkungen W Woche # Nr Verweis zur Literatur im Literaturverzeichnis