3. Funktionelle Bildgebung in der Psychiatrie
Tabelle 1
fMRT-Befunde zur pharmakologischen Modulation des dopaminergen Systems
Jahr/ Stichproben fMRT-Paradigma Hauptbefund
Quelle
Tierexperimente
1997 [12] Ratten Amphetamin akut/2β- Korrelation des pharmakologisch modulierten BOLD-Signalsa frontal,
Carbomethoxy-3β- im Cingulum und im Striatum mit den mit PET, Mikrodialyse
(4-Fluoropheny)tropane und Verhaltensbeobachtung erfassten Veränderungen
(CFT) akut
1998 [14] Ratten Bromocriptin akut/Haloperidol Hypothesengerechter akuter Anstieg/Abfall des Signals in Thalamus,
akut und chronisch Amygdala und perirhinalem Kortex, chronische Haloperidolgabe führt
zu verstärkter Signalminderung
2000 [26] Ratten Bicucullin (GABA-Antagonist) Dosisabhängige Erhöhung des Blutflusses in Kortex, Nucleus caudatus,
akut Putamen, Thalamus und Zerebellum
2000 [34] Affen Apomorphin akut Signalanstieg im nigrostriatalen System, der beim anästhesierten Tier
geringer ausfällt
2001 [25] Ratten Sulpirid akut Signalanstieg im Frontalkortex
2002 [18] Affen Ketamin akut+visuelle Fortbestehende dosisabhängige neuronale Verarbeitung visueller
Stimulation Stimuli trotz Anästhesie
Humanstudien/akute Effekte
1997 [6] Gesunde Haloperidol akut/Lorazepam Akute BOLD-Signala-Abnahme unter beiden Substanzen in den
akut+sequenzielle Fingeroppo- beteiligten Regionen (visueller Kortex, sensomotorischer Kortex, SMA)
sition/visuelle Stimulierung
1999 [17] Gesunde Diazepam akut/ Globale Signalabnahme in folge Diazepam, Signalzunahme in folge
Metamphetamin akut/ Metamphetamin in subkortikalen, frontotemporalen und zerebellären
Plazebo Strukturen, Plazebo verursacht leichten Signalanstieg
2003 [5] Gesunde Visuo-akustische Stimulation Akute BOLD-Signal-Veränderung nach 1 h; Normalisierung
vor Haloperidolgabe, nach 24 h
nach 1 und nach 24 h
2004 [31] Gesunde Metamphetamin akut; Signalzunahme unter Methamphetamin im medialen orbitofrontalen
Rating „Gedankendrängen“ Kortex, dem rostralen anterioren Cingulum und im ventralen Striatrum,
„Gedankendrängen“ korreliert positiv mit dem BOLD-Signal im
rostralen anterioren Cingulum und dem ventralen Striatum
Humanstudien/Behandlungseffekte
1999 [7] Neuroleptikanaive Sequentielle Keine BOLD-Signala-Unterschiede zwischen neuroleptikanaiven
Patienten Fingeropposition Personen und Kontrollen im sensomotorischen Kortex und SMA
Stabil eingestellte Veränderter Lateralitätsindex
Patienten mit Atypika/ Patienten unter Typika zeigen in diesen Regionen Signalabnahmen,
Typika Patienten unter Atypika dagegen nur im SMA
Gesunde Kontrollen
1999 [15] Patienten mit Typika Umstellung auf Risperidon Unter Risperidon kommt es zu einer Normalisierung der unter Typika be-
Gesunde Kontrollen bei n=10 Patienten+verbale obachteten Signalabnahmen im präfrontalen Kortex, SMA
Arbeitsgedächtnisaufgabe und posterioren parietalen Kortex
(„2-back“)
2000 [8] Stabil eingestellte Visuell-akustische Patienten unter Atypika zeigen eine stärkere Signalzunahme
Patienten mit Atypika/ Stimulierung kortikaler Hirnareale in folge visuo-akustischer Stimulation
Typika als Patienten mit typischer Medikation
Gesunde
2001 [30] Unmedizierte Olanzapin chronisch+ Normalisierung der funktionellen Konnektivität kortiko-thalamo-
schizophrene Patienten sequenzielle Fingeropposition zerebello-kortikaler Regelkreise
Gesunde Kontrollen
2003 [27] Schizophrene Patienten Arbeitsgedächtnisaufgabe Erhöhte interhemisphärische, kortikale Konnektivität in der Atypika-
mit Typika/Atypika „2-back“ im Vergleich zur Typikagruppe
Gesunde Kontrollen
180 | Der Radiologe 2 · 2005
4. Tabelle 1 (Fortsetzung)
fMRT-Befunde zur pharmakologischen Modulation des dopaminergen Systems
Jahr/ Stichproben fMRT-Paradigma Hauptbefund
Quelle
2004 [3] Unmedizierte, jedoch Visuell getriggerte sequenzielle Nach 8 Wochen Olanzapin normale Aktivierung im primär
vorbehandelte schizo- Fingeropposition sensomotorischen Kortex, jedoch im Vergleich zu nach 4 Wochen
phrene Patienten nach unverändert reduzierter Lateralitätsindex
4 und 8 Wochen Behand-
lung mit Olanzapin
Gesunde Kontrollen
2004 [4] Akut erkrankte Patien- Arbeitsgedächtnisaufgabe Es zeigte sich eine genotypisch determinierte Variation des
ten mit Schizophrenie, „2-back“ Olanzapinbehandlungserfolgs: die Met/Met-Allele-Träger hatten nach
unbehandelt und nach COMT-Val/Met- 8 Wochen die beste Arbeitsspeicherfunktion bei optimierter Frontal-
4 und 8 Wochen mit Genotypisierung hirnfunktion im fMRT, verglichen mit den Val/Val-Allel-Trägern, die in
Olanzapin erster Linie eine Mobilisation der funktionellen Reservekapazität
zeigten
a BOLD(blood oxygenation level dependent)-Signalanstieg als indirekter Hinweis für neuronale Aktivität, angelehnt an Braus et al. [11]
ren Arbeiten über negative BOLD-Signale wie PET und Mikrodialyse [2]. In Unter- dien zur Akutwirkung atypischer Substan-
[29], welche die bisherige Erklärung durch suchungen zur Wirkung des Dopamin-D/ zen wie Sulpirid dokumentierten darüber
den so genannten „blood stealing“-Effekt D2-Agonisten Apomorphin bzw. des Dopa- hinaus einen Aktivitätsanstieg im Frontal-
als alleinige Ursache in Frage stellen und mintransporterantagonisten CFT konn- kortex, was sich über die Blockierung prä-
eher für relevante direkte neuronale Inhi- ten mit Hilfe der fMRT dopaminerge Ef- synaptischer D2-Rezeptoren erklären lässt.
bitionseffekte sprechen. Eine weitere Erklä- fekte im nigrostriatalen, mesolimbischen Solche Ergebnisse liefern somit einen wei-
rungsmöglichkeit wäre eine Kontrolle der und mesokortikalen System bei wachen teren Beitrag für das Verständnis des kli-
die Arteriolen umgebenden glatten Mus- und anästhesierten Rhesusaffen bzw. bei nischen Nutzens dieses atypischen Dopa-
kulatur durch Neurotransmitter im Sinne Ratten [2, 34] nachgewiesen werden, wo- minantagonisten in der Behandlung der
einer kontrollierten Blutverteilung („acti- bei sich die neuronale Antwort unter An- schizophrenen Negativsymptomatik und
ve blood redistribution“). Die beiden letzt- ästhesie deutlich verringerte. Ebenso wie der Depression. Im Zusammenhang mit
genannten Aspekte haben gerade für psy- vorausgegangene Studien zur visuellen Sti- beiden Krankheitsbildern wurden wieder-
chiatrische und psychopharmakologische mulation verdeutlichen diese Ergebnisse holt verminderte Frontalhirnaktivitäten
Fragestellungen hohe Relevanz. somit auch die Notwendigkeit differenzier- beschrieben („Hypofrontalität“), deren
ter Anästhesieprotokolle sowie geeigneter Restaurierung ein therapeutisches Ziel
Tierexperimentelle Befunde Analysemethoden zur Kontrolle von Be- darstellt.
Im Tierexperiment hat die fMRT-Metho- wegungsartefakten bei der Untersuchung Zusammenfassend stehen diese tierex-
de bei Feldstärke über 4 T schon lange ih- pharmakologischer Fragestellungen im perimentellen fMRT-Befunde in Einklang
re hohe Sensitivität und Validität demonst- fMRT-Tiermodell. mit der bekannten Wirkungsentfaltung
rieren können: Die mechanische Stimulati- Auch der tierexperimentelle Einsatz von Dopaminagonisten und traditionel-
on eines einzelnen Schnurrbarthaars einer von Dopaminantagonisten mit fMRT lie- len Neuroleptika im dopaminergen Sys-
Ratte führt zur spezifischen Kortexaktivie- ferte bereits nützliche Hinweise zur Wirk- tem. Darüber hinaus spiegeln sie – wenn
rung, die sich valide mit BOLD-fMRT lo- samkeit pharmakologischer Substanzen auch indirekt – eine mit anderen Metho-
kalisieren lässt [33]. Auch die elektrophy- und deren potenzieller Nebenwirkungen. den belegte günstige Wirkung von atypi-
siologisch charakterisierte Area 8 (V2) Neben dem anatomischen Wirkungsort schen Antipsychotika auf die Funktion
des visuellen Systems kann bei entspre- wurde dabei v. a. der zeitliche Wirkungs- des präfrontalen Kortex wider.
chender Stimulation exakt im Katzenmo- verlauf des zu prüfenden Pharmakons be-
dell reproduziert werden [6]. leuchtet. Unter chronischer Haloperido- Wirkungen von Antipsychotika
Im Rahmen der Evaluation pharmako- lapplikation konnten beispielsweise länger- auf das menschliche Gehirn
logischer Effekte wurden insbesondere fristige Aktivitätsveränderungen in den
die Wirkungen von Dopaminagonisten Basalganglien, dem Thalamus, den Amyg- Akute Effekte
und -antagonisten auf die neuronale Akti- dalae und frontalen kortikalen Arealen Dank der Nichtinvasivität der fMRT-Me-
vität untersucht (. Tabelle 1). Erste Studi- im Vergleich zur Akutwirkung im Ratten- thode gelingt es zunehmend, auch Pro-
en belegten dabei den Nutzen der Metho- hirn beobachtet werden. Dieser Befund banden für psychopharmakologische For-
de als indirekten Indikator der dopami- spiegelt möglicherweise die zeitverzöger- schungsvorhaben zu gewinnen. Gerade
nergen Neurotransmission durch Validie- ten Behandlungseffekte bei an Psychose er- Untersuchungen an Gesunden ermögli-
rung mit anderen funktionellen Verfahren krankten Menschen wider [4]. fMRT-Stu- chen das differenzierte Studium psycho-
Der Radiologe 2 · 2005 | 181
5. Funktionelle Bildgebung in der Psychiatrie
troper Substanzwirkungen auf neurona- fikant geringerer Glukoseumsatz in Neo- ale im Vergleich zu Gesunden nachgewie-
le Funktionslandkarten beim Menschen. kortex, limbischem System, Thalamus sen werden. Das BOLD-Signal der Patien-
Das dopaminerge System ist dabei auch und Basalganglien beobachtet [2]. In einer ten unter atypischen Antipsychotika (Cloza-
in der bildgebenden Forschung am Men- eigenen fMRT-Studie [5] wurden 6 gesun- pin) war dagegen nur im SMA reduziert.
schen das am meisten untersuchte Neuro- de Männer vor, und 24 h nach i. v. Ga- Hinweise für messbare Performanceun-
transmittersystem. Studien zur Akutwir- be von 5 mg Haloperidol (pro 70 kg KG) terschiede als Erklärungsfaktoren der obi-
kung am Gesunden verdeutlichen die Sen- mit einem robusten visuo-akustischen Sti- gen Befunde fanden sich nicht. Das unter-
sitivität der Hirnprozesse bereits für die mulationsparadigma [0] und mit einer schiedliche Rezeptorprofil und die unter-
Einmalgabe einer auf Dopamin wirken- motorischen Aufgabe (sequenzielle Finge- schiedliche Affinität der eingesetzten Do-
den Substanz und unterstreichen die Not- roppositionsaufgabe) untersucht. Wir be- paminantagonisten und ihr verstärkender
wendigkeit von Studien an medikamenten- obachteten akute BOLD-Veränderungen Einfluss auf die Filterfunktion des Thala-
freien Patientengruppen z. B. im Rahmen bei der visuo-akustischen Stimulation im mus könnten die beobachtete Modulation
pathogenetischer Fragestellungen. mittleren okzipitalen Gyrus sowie dem lin- kortikaler Aktivierungsmuster jedoch gut
In einer plazebokontrollierten fMRT- gualen Gyrus bzw. eine akute Reduktion erklären.
Studie konnte beispielsweise der akut sti- der Aktivierung in primären und höheren Diese Untersuchungsbefunde waren
mulierende Effekt des Dopaminagonis- sensomotorischen Kortizes bei der Moto- allerdings durch das Querschnittdesign
ten Metamphetamin bzw. der inhibieren- rikaufgabe ohne messbare Performanceef- und die heterogene Medikamentenana-
de Effekt des Benzodiazepins Diazepam fekte. Nach 24 h trat jeweils Restaurierung mnese mit traditioneller Vorbehandlung
auf das BOLD-Signal bei gesunden Pro- ein. Die Befunde unterstreichen die Not- der atypischen Behandlungsgruppe in ih-
banden nachgewiesen werden [7]. Da- wendigkeit, mögliche Interaktionen durch rer Aussagekraft stark reduziert. Wir un-
bei zeigte sich nach Metamphetamininjek- akute Medikation bei klinischen Studien tersuchten deshalb longitudinal mit die-
tion sowohl eine umschriebene Aktivie- zu kontrollieren. sem sehr robusten motorischen Paradig-
rung in subkortikalen und frontotempo- ma sowohl neuroleptikanaive Patienten
ralen Regionen als auch im Zerebellum, Längerfristige Behandlungseffekte unter Monotherapie mit dem atypischen
wie es bereits am Rattenmodell beobach- In letzter Zeit werden vermehrt auch Präparat Olanzapin (n=8) sowie vorher
tet werden konnte [2]. Diazepam führte fMRT-Studien zur Untersuchung länger- unbehandelte Patienten unter Monothera-
dagegen, passend zu seinem inhibitorisch- fristiger adaptiver Effekte antipsychoti- pie mit dem selektiven D2/D3-Antagonis-
GABAergen Effekt, zu einer globalen kor- scher Medikamente auf funktionelle Netz- ten Amisulprid (n=9) und verglichen die
tikalen Aktivierungsabnahme. Darüber hi- werke durchgeführt [] (. Tabelle 1). Da- Kollektive mit gesunden Kontrollen. Hier-
naus dokumentierte die Studie einen sicht- bei fokussieren die Studien häufig auf die bei bestätigte sich die Robustheit des Pa-
baren, wenn auch nicht signifikanten Pla- differenziellen Wirkungs- und Nebenwir- radigmas: Es ließ sich keine signifikante
zeboeffekt, der sich in einer leichten Akti- kungsmechanismen unterschiedlicher Reduktion in der BOLD-Antwort longitu-
vierungszunahme äußerte und von den Neuroleptika. dinal bei den Gesunden feststellen. Glei-
Autoren auf die durch das experimentelle In einer eigenen Untersuchungsreihe ches galt für die atypisch behandelten Pati-
Setting ausgelöste Erwartungshaltung zu- wurde beispielsweise im Blockdesign die enten sowohl unter Olanzapin als auch un-
rückgeführt wurde [7]. Die Bedeutung Aktivitätslandkarte bei einer sequenziel- ter Amisulprid (. Abb. 1). Unsere Befun-
des Plazeboeffekts auf Hirnfunktion ist len Fingeroppositionsaufgabe bei neuro- de stehen in gutem Einklang mit aktuellen
zwischenzeitlich auch im Zusammenhang leptikanaiven Ersterkrankten sowie stabil Daten, die unter 8-wöchiger Olanzapinbe-
von Schmerzverarbeitung und Angstre- atypisch- bzw. typisch neuroleptisch me- handlung ebenfalls keine Aktivitätsminde-
duktion mittels fMRT belegt [32]. Diese dizierten schizophrenen Patienten und rung fanden, [3]. Insgesamt sprechen die
Ergebnisse verdeutlichen die Notwendig- Kontrollprobanden untersucht [7, 8]. Im Befunde in Übereinstimmung mit der kli-
keit entsprechender Kontrollbedingungen Gegensatz zum katatonen schizophrenen nischen Erfahrung und dem Wirkprofil
bei fMRT-Studien am Menschen. Subtyp [23] zeigten die erstmals erkrank- dafür, dass im Gegensatz zu Haloperidol
In der Erforschung antidopaminerg ten paranoiden Patienten keine Aktivie- weder Olanzapin noch Amisulprid einen
wirkender Substanzen kommt den Neuro- rungsänderung in den sensomotorischen ungünstigen Effekt auf das kortikale moto-
leptika aufgrund ihrer Verbreitung im kli- Kortizes und im supplementmotorischen rische Netzwerk bei an Schizophrenie Er-
nischen Alltag ein besonderer Stellenwert Areal (SMA) im Vergleich zu Kontrollen. krankten zu haben scheinen. Gleichzeitig
zu. Die Evaluation hirnphysiologischer Längerfristige Neuroleptikagaben schei- wird deutlich, dass eine relevante Aussage-
Prozesse infolge akuter neuroleptischer nen dieses motorische Aktivierungsmus- kraft über den Einfluss von Medikamen-
Medikation mit Hilfe bildgebender Verfah- ter zu modifizieren. So konnte im Quer- ten auf funktionelle Landkarten in pros-
ren eröffnet einen wesentlichen Zugang schnitt in einer mit „traditionellen“ Neuro- pektiven Studien, evtl. im Cross-over-De-
zum Verständnis pathogenetischer und leptika (Haloperidol, Fluphenazin) behan- sign, mit robusten Paradigmen zu errei-
prognostischer Faktoren psychotischer delten Patientengruppe in Übereinstim- chen ist.
Symptome. In einer PET-Untersuchung mung mit oben genannter Probandenmes- Ähnliche Fragestellungen wurden
an gesunden männlichen Probanden wur- sung eine signifikante Aktivierungsminde- auch durch Einsatz einer kognitiven Auf-
de nach akuter Haloperidolgabe ein signi- rung der beschriebenen motorischen Are- gabe geprüft, wo sich sogar eine Norma-
182 | Der Radiologe 2 · 2005
6. lisierung zuvor gestörter präfronto-parie-
taler Aktivierungsmuster nach Umstel-
lung einer Gruppe typisch medizierter
chronisch schizophrener Patienten auf
das atypische Antipsychotikum Risperi-
don zeigte [5]. Im intraindividuellen Ver-
gleich konnte insbesondere eine verstärk-
te Aktivierung im präfrontalen Kortex so-
wie dem posterioren Parietallappen bei Abb. 1 9 Vergleich von
der Bearbeitung einer verbalen Arbeitsge- gesunden Kontrollen
und Patienten mit
dächtnisaufgabe nachgewiesen werden. Schizophrenie (n=9)
Dieses Ergebnis steht in Einklang mit frü- unter Amisulpridme-
heren Befunden, indem es die kritische dikation (im Durch-
Bedeutsamkeit des präfrontalen Kortex schnitt 400 mg) bei mo-
für die Vermittlung von Arbeitsgedächt- torischer Fingeroppo-
sitionsaufgabe, Gabe
nisleistungen und damit für die neuropsy- von Amisulprid beein-
chologischen Defizite schizophrener Pati- flusst Aktivierungs-
enten unterstreicht. Außerdem verdeut- muster in primären
licht es den differenziellen Effekt des tra- und höheren senso-
ditionellen Neuroleptikums Haloperidol motorischen Kortizes,
bei sequenzieller Fin-
verglichen mit atypischen Antipsychoti- geropposition nicht
ka auf die Frontalhirnfunktion. Vergleich- messbar
bare Ergebnisse wurden von unterschied-
lichen Arbeitsgruppen zwischenzeitlich
auch für Olanzapin, Clozapin und Que-
tiapin im Vergleich zu Haloperidol bei
unterschiedlichen fMRT-Paradigmen be-
richtet. Übereinstimmend damit erbrach-
te auch eine eigene Querschnittuntersu-
chung an medizierten chronisch schizo-
phrenen Patienten eine stärkere Beteili-
gung präfrontaler und posteroparietaler
Hirnareale bei der Integrationsleistung
einfacher visuo-akustischer Informatio-
nen in der Atypikagruppe im Vergleich
zu der typisch neuroleptisch medizierten
Patientengruppe [8]. Diesen Befund konn-
ten wir im Sinne eines normalisierenden
Effekts im vorher gestörten frontoparieta-
len Netzwerk [0] im Anschluss in einer
prospektiven Untersuchung an 8 neuro-
leptikanaiven Patienten unter Monothera-
pie mit Olanzapin (mittlerer BPRS vor Be-
handlung: 50, nach mindestens 2-mona-
tiger Behandlung mit durchschnittlicher Abb. 2 8 Passive visuo-akustische Stimulation: a neuroleptikanaive Patienten mit Erstmani-
Dosis ,5 mg, BPRS: 22, WCST: 4,8 Kate- festation einer Schizophrenie (paranoider Subtyp), b gleiche Patienten mehr als 12 Mona-
gorien, 7±6 Perseverationsfehler, CPT: te später unter stabil eingestellter Monotherapie mit Olanzapin, c Vergleich zwischen unbe-
6±5 Fehler) replizieren (. Abb. 2). handelten Patienten und gesunden Kontrollen, d Vergleich zwischen Patienten unter Olan-
Aufbauend auf dem Modell der „kog- zapin und unbehandelt, Befund spricht für restaurierenden Effekt von Olanzapin auf fronto-
parietale Hirnfunktionen
nitiven Dysmetrie“ der Schizophrenie [],
das eine Dysfunktion im zerebellär-thala-
misch-präfrontalen Regelkreis postuliert, nach 3-wöchiger Behandlung mit Olan- chung des Einflusses der schizophrenen
untersuchten Stephan et al. [30] auch den zapin. Dabei zeigte sich eine normalisie- Erkrankung und ihrer medikamentösen
Effekt antipsychotischer Medikation auf rende Wirkung des atypischen Antipsy- Behandlung auf die effektive Konnektivi-
die zerebelläre funktionelle Konnektivi- chotikums auf die zerebelläre funktio- tät im Rahmen einer Arbeitsspeicherauf-
tät bei schizophrenen Patienten vor und nelle Konnektivität. Auch eine Untersu- gabe (so genannte „2-back“) unterstrich
Der Radiologe 2 · 2005 | 183
7. Funktionelle Bildgebung in der Psychiatrie
den Nutzen der fMRT-Methode in der Ab- erste grobe Annäherung zum Verständ- satz von MRT-Methoden verspricht nach
bildung differenzieller psychopharmako- nis biologischer Abläufe unter psycho- unserer Einschätzung nur ein multimoda-
logischer Effekte [27]. Besonders interes- pharmakologischer Intervention. Von Be- ler Untersuchungsansatz, der sich neben
sant ist jedoch der neue Ansatz, fMRT mit fürwortern der Methoden wird dabei ein- der oben beschriebenen endophänotypi-
Genotypisierung und Modulation durch gebracht, dass damit absehbar in der prä- schen Charakterisierung zusätzlich um
Antipsychotika zu kombinieren, um die klinischen Phase neue Substanzen einer das Identifizieren von spezifischen gene-
Varianz in den Ergebnissen zu reduzieren. „klinischen“ Prüfung unterzogen werden tischen Variationen (so genannter „sin-
Dabei zeigte sich beispielsweise, dass an können und sich somit frühzeitig Rück- gle nucleotide polymorphism“, SNP) ein-
Schizophrenie Erkrankte sowohl klinisch schlüsse auf pharmakodynamische Ei- schließlich deren Modulation durch Um-
als auch funktionell den größten funktio- genschaften, Nebenwirkungsprofile oder weltfaktoren bemüht. Erste Ansätze hier-
nellen und neuronalen Profit durch Olan- charakteristische Respondermerkmale zu bestehen [4, 3].
zapinbehandlung im Hinblick auf Ar- ziehen lassen [9]. In diesem Zusammen- Außerdem ist es notwendig, Hypothe-
beitsspeicherfunktionen hatten, wenn sie hang sei jedoch daran erinnert, dass die sen, die sich aus humanen Befunden mit
Met/Met-Allel-Träger des COMT-Gens fMRT auch heute noch eine sehr junge Psychopharmaka ableiten lassen, über
waren [4]. Bildgebungsmethode darstellt. Sie befin- Tierexperimente auf ihre Validität zu
Trotz dieser interessanten Befunde auf det sich in der Phase der Methodenwei- überprüfen. Damit wird die Hoffnung
Systemebene ist die Frage, wie atypische terentwicklung, in der Grenzen und Mög- genährt, dass sich auch in der Psychiat-
Antipsychotika auf Zellebene wirken, im- lichkeiten ständig weiter ausgelotet wer- rie absehbar weitere Möglichkeiten erge-
mer noch nicht vollständig geklärt: In den müssen. In dieser Phase sind die Be- ben, pathogenetische Aspekte zu untersu-
diesem Zusammenhang wird die Hypo- fürworter leicht dazu geneigt, die Bedeu- chen und einen Beitrag zur Ätiologie see-
these der schnellen Dissoziation zur Er- tung der Methode für den klinischen All- lischer Erkrankungen zu leisten, um da-
klärung atypischer Wirkungen disku- tag zu überschätzen, wohingegen die Kri- raus für den einzelnen Betroffenen ein
tiert. Eine schnellere Dissoziation atypi- tiker sie eher unterschätzen. Vergleich- besser konfiguriertes Therapiekonzept
scher im Vergleich zu typischen Neuro- bares galt vor Jahren für die Computer- zu entwickeln.
leptika erlaube danach intrinsischen do- tomographie, die Ultraschalltechniken
paminergen Signalen trotz des Vorhan- oder die PET. Fallstricke der neuen Me- Fazit für die Praxis
denseins des D2-Rezeptor-Antagonisten thodik betreffen dabei nicht nur das Kon-
noch wirksam zu werden, was sich güns- trollieren von Bewegungsartefakten oder Alle dargestellten Befunde aus der funk-
tig auf die Funktion auswirke. Eine ande- von psychologischen Interferenzvaria- tionellen Bildgebung sprechen dafür,
re mögliche Erklärung für die atypische blen, sondern auch die exakte Designspe- dass so genannte atypische Antipsycho-
Wirkung liegt in einer regionalen Spezifi- zifikation, die standardisierte Datenanaly- tika im Vergleich zu traditionellen Neuro-
tät des Antagonismus. Atypische Neuro- se und die technischen Grenzen der Hard- leptika längerfristig weniger die normale
leptika zeigen extrastriatal beispielsweise ware. Hirnfunktion stören bzw. einen größeren
eine besonders hohe Affinität zu D2/D3- Aus unserer Einschätzung kann heute Beitrag zur Teilrestaurierung bzw. partiel-
Rezeptoren im Temporallappen bzw. wei- als sicher gelten, dass insbesondere mit len Normalisierung funktioneller Störun-
sen ein ausgeglicheneres Verhältnis der fMRT in Verbindung mit einer differen- gen leisten können, auch wenn die Effekt-
Blockade von D- und D2-Rezeptoren im zierten klinischen sowie neuropsycholo- stärke in Übereinstimmung mit Daten zu
Frontalhirn auf. Ein neues atypisches Pro- gischen Befundung ein wesentlicher Bei- neuropsychologischen Defiziten gering
fil wird auch dem Antipsychotikum Ari- trag für die Identifizierung relevanter ist. Die Befunde aus der fMRT passen gut
piprazol, das in vitro sowohl dopaminant- funktioneller Netzwerke und deren Mo- zu Ergebnissen aus der metabolischen
agonistische als auch intrinsische dopa- dulation durch Psychopharmaka geleis- und strukturellen Bildgebung, die eben-
minagonistische Wirkungen (partieller tet werden kann. In Kombination mit falls einen vergleichbaren differenziellen
Dopaminagonismus) hat, zugesprochen. weiteren Verfahren wie z. B. MRT-Spek- Effekt zwischen Neuroleptika und atypi-
Dies soll dazu führen, dass einerseits ein troskopie, Positronenemissionstomogra- schen Antipsychotika zeigen [9, 28]. Trotz
zu hoher Dopamintonus (z. B. mesolim- phie oder Magnetenzephalographie erge- einer Reihe von offenen Fragen im Hin-
bisch) abgeschwächt, ein zu niedriger Do- ben sich damit neue Möglichkeiten zum blick auf den genauen Wirkmechanismus
pamintonus (z. B. mesokortikal) eher aus- nichtinvasiven endophänotypischen Cha- der Atypika auf neuronaler Ebene kann
geglichen wird, weshalb diese neu zugelas- rakterisieren von Individuen. Offen blei- heute außerdem konstatiert werden,
sene Substanz auch als „Dopaminstabilisa- ben dabei jedoch die (epi)genetischen, dass atypische Antipsychotika im Hin-
tor“ bezeichnet wird. molekularen und zellulären Mechanis- blick auf ihre Wirksamkeit den traditio-
men, die der Wirksamkeit und dem Ri- nellen Neuroleptika vergleichbar sind, je-
Grenzen und zukünftige siko für Nebenwirkungen psychophar- doch ein günstigeres – wenn auch noch
Möglichkeiten makologischer Intervention zugrunde nicht befriedigendes – Nebenwirkungs-
liegen und prognostischen Wert haben. profil, aufweisen, und sich günstiger auf
Durch Eingrenzung des Suchbereichs er- Größeren Erfolg zur Lösung dieses Pro- die subjektive Lebensqualität der Patien-
lauben die bildgebenden Verfahren eine blems im Vergleich zum alleinigen Ein- ten auswirken.
184 | Der Radiologe 2 · 2005
8. Korrespondierender Autor 8. Braus DF, Ende G, Tost H, Weber-Fahr W, Jatzko A, 24. Ogawa S, Lee TM, Kay AR, Tank DW (1990) Brain
Schmitt A, Demirakca T, Ruf M (2000) Funktionel- magnetic resonance imaging with contrast depen-
Prof. Dr. D. F. Braus le Kernspintomographie und Schizophrenie: Medi- dent on blood oxygenation. Proc Natl Acad Sci
kamenteneffekte, methodische Grenzen und Per- USA 87: 9868–9872
NeuroImage Nord,
spektiven. Nervenheilkunde 3: 121–128 25. Preece M, Mukherjee B, Huang CL, Hall LD, Leslie
Psychiatrie sowie Zentrum 9. Braus DF, Ende G, Weber-Fahr W, Demirakca T, Tost RA, James MF (2001) Detection of pharmacologi-
für Psychosoziale Medizin, H, Henn FA (2002) Functioning and neuronal viabi- cally mediated changes in cerebral activity by func-
Universitätsklinikum lity of the anterior cingulate neurons following an- tional magnetic resonance imaging: the effects
Hamburg-Eppendorf, tipsychotic treatment: MR-spectroscopic imaging of sulpiride in the brain of the anaesthetised rat.
Martinistraße 52, in chronic schizophrenia. Eur Neuropsychopharma- Brain Res 916: 107–114
20246 Hamburg col 12: 145–152 26. Reese T, Bjelke B, Porszasz R, Baumann D, Boche-
E-Mail: 10. Braus DF, Weber-Fahr W, Tost H, Ruf M, Henn FA len D, Sauter A, Rudin M (2000) Regional brain ac-
dbraus@uke.uni-hamburg.de (2002) Sensory information processing in neuro- tivation by bicuculline visualized by functional ma-
leptic-naive first-episode schizophrenic patients: gnetic resonance imaging. Time-resolved assess-
a functional magnetic resonance imaging study. ment of bicuculline-induced changes in local cere-
Danksagung Arch Gen Psychiatry 59: 696–701 bral blood volume using an intravascular contrast
11. Braus DF, Brassen S, Weimer E, Tost H (2003) Funk- agent. NMR Biomed 13: 43–49
tionelle Kernspintomographie (fMRI) und Psycho- 27. Schlosser R, Gesierich T, Kaufmann B, Vucurevic G,
Dank gilt den Mitarbeiter(inne)n der Arbeits-
pharmakaeffekte: eine Standortbestimmung. Fort- Hunsche S, Gawehn J, Stoeter P (2003) Altered ef-
gruppe NMR-Forschung in der Psychiatrie am schr Neurol Psychiatr 71: 72–83 fective connectivity during working memory per-
Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mann- 12. Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, formance in schizophrenia: a study with fMRI and
heim für ihre Mitarbeiten an der Datenakquisi- Bogdanov M, Isacson O, Keltner JR, Beal MF, Ro- structural equation modeling. Neuroimage 19:
tion und Auswertung eines Teils der hier vorge- sen BR, Jenkins BG (1997) Detection of dopaminer- 751–763
stellten Befunde. gic neurotransmitter activity using pharmacologic 28. Schmitt A, Weber-Fahr W, Jatzko A, Tost H, Henn FA,
MRI: correlation with PET, microdialysis, and beha- Braus DF (2001) Aktueller Überblick über struktu-
Interessenkonflikt: Der korrespondierende vioral data. Magn Reson Med 38: 389–398 relle Magnetresonanztomographie bei Schizophre-
Autor weist auf eine Verbindung mit folgender 13. Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS, Callicott JH, nie. Fortschr Neurol Psychiatr 69: 105–115
Mazzanti CM, Straub RE, Goldman D, Weinberger 29. Shmuel A, Yacoub E, Pfeuffer J, Van de Moortele PF,
Firma/Firmen hin: „Unrestricted research grants“
DR (2001) Effect of COMT Val108/158 Met genotype Adriany G, Hu X, Ugurbil K (2002) Sustained negati-
der Firmen Lilly Deutschland, Sanofi-Aventis on frontal lobe function and risk for schizophrenia. ve BOLD, blood flow and oxygen consumption re-
Berlin, AstraZeneca Wedel und Pfizer, Karlsruhe. Proc Natl Acad Sci USA 98: 6917–6922 sponse and its coupling to the positive response in
14. Hagino H, Tabuchi E, Kurachi M, Saitoh O, Sun Y, the human brain. Neuron 36: 1195–1210
Literatur Kondoh T, Ono T, Torii K (1998) Effects of D2 dopa- 30. Stephan KE, Magnotta VA, White T, Arndt S, Flaum
mine receptor agonist and antagonist on brain ac- M, O’Leary DS, Andreasen NC (2001) Effects of olan-
tivity in the rat assessed by functional magnetic re- zapine on cerebellar functional connectivity in schi-
1. Andreasen NC, Nopoulos P, O’Leary DS, Miller DD, sonance imaging. Brain Res 813: 367–373 zophrenia measured by fMRI during a simple mo-
Wassink T, Flaum M (1999) Defining the pheno- 15. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Wil- tor task. Psychol Med 31: 1065–1078
type of schizophrenia: cognitive dysmetria and its liams SC, Sharma T (1999) Differences in frontal 31. Vollm BA, Araujo IE de, Cowen PJ, Rolls ET, Kringel-
neural mechanisms. Biol Psychiatry 46: 908–920 cortical activation by a working memory task after bach ML, Smith KA, Jezzard P, Heal RJ, Matthews
2. Bartlett EJ, Brodie JD, Simkowitz P et al. (1994) Ef- substitution of risperidone for typical antipsycho- PM (2004) Methamphetamine activates reward cir-
fects of haloperidol challenge on regional cerebral tic drugs in patients with schizophrenia. Proc Natl cuitry in drug naive human subjects. Neuropsycho-
glucose utilization in normal human subjects. Am Acad Sci USA 96: 13.432–13.437 pharmacology 29: 1715–1722
J Psychiatry 151: 681–686 16. Jezzard P, Rauschecker JP, Malonek D (1997) An in 32. Wager TD, Rilling JK, Smith EE, Sokolik A, Casey
3. Bertolino A, Blasi G, Caforio G, Latorre V, De Can- vivo model for functional MRI in cat visual cortex. KL, Davidson RJ, Kosslyn SM, Rose RM, Cohen JD
dia M, Rubino V, Callicott JH, Mattay VS, Bellomo Magn Reson Med 38: 699–705 (2004) Placebo-induced changes in FMRI in the
A, Scarabino T, Weinberger DR, Nardini M (2004) 17. Kleinschmidt A, Bruhn H, Kruger G, Merboldt KD, anticipation and experience of pain. Science 303:
Functional lateralization of the sensorimotor cor- Stoppe G, Frahm J (1999) Effects of sedation, stimu- 1162–1167
tex in patients with schizophrenia: effects of treat- lation, and placebo on cerebral blood oxygenati- 33. Yang X, Hyder F, Shulman RG (1996) Activation of
ment with olanzapine. Biol Psychiatry 56: 190– on: a magnetic resonance neuroimaging study of single whisker barrel in rat brain localized by func-
197 psychotropic drug action. NMR Biomed 12: 286– tional magnetic resonance imaging. Proc Natl
4. Bertolino A, Caforio G, Blasi G, De Candia M, Lator- 292 Acad Sci USA 93: 475–478
re V, Petruzzella V, Altamura M, Nappi G, Papa S, Cal- 18. Leopold DA, Plettenberg HK, Logothetis NK (2002) 34. Zhang Z, Andersen AH, Avison MJ, Gerhardt GA,
licott JH, Mattay VS, Bellomo A, Scarabino T, Wein- Visual processing in the ketamine-anesthetized Gash DM (2000) Functional MRI of apomorphine
berger DR, Nardini M (2004) Interaction of COMT monkey. Optokinetic and blood oxygenation level- activation of the basal ganglia in awake rhesus
Val108/158 Met genotype and olanzapine treat- dependent responses. Exp Brain Res 143: 359–372 monkeys. Brain Res 852: 290–296
ment on prefrontal cortical function in patients 19. Leslie RA, James MF (2000) Pharmacological ma-
with schizophrenia. Am J Psychiatry 161: 1798– gnetic resonance imaging: a new application for
1805 functional MRI. Trends Pharmacol Sci 21: 314–
5. Brassen S, Tost H, Hoehn F, Weber-Fahr W, Klein S, 318
Braus DF (2003) Haloperidol challenge in healthy 20. Logothetis NK (2003) The underpinnings of the
male humans: a functional magnetic resonance BOLD functional magnetic resonance imaging sig-
imaging study. Neurosci Lett 340: 193–196 nal. J Neurosci 23: 3963–3971
6. Braus DF, Krier A, Sartorius A, Ende G, Hubrich- 21. Logothetis NK, Guggenberger H, Peled S, Pauls J
Ungureanu P, Henn FA (1997) Effects of haloperi- (1999) Functional imaging of the monkey brain.
dol and lorazepam on fMRI data in healthy sub- Nat Neurosci 2: 555–562
jects. Third International Conference on Functio- 22. Logothetis NK, Pauls J, Augath M, Trinath T, Oelter-
nal Mapping of the Human Brain. NeuroImage 5: mann A (2001) Neurophysiological investigation of
367 the basis of the fMRI signal. Nature 412: 150–157
7. Braus DF, Ende G, Weber-Fahr W, Sartorius A, Krier 23. Northoff G, Braus DF, Sartorius A, Khoram-Sefat D,
A, Hubrich-Ungureanu P, Ruf M, Stuck S, Henn FA Russ M, Eckert J, Herrig M, Leschinger A, Bogerts
(1999) Antipsychotic drug effects on motor activa- B, Henn FA (1999) Reduced activation and altered
tion measured by functional magnetic resonance laterality in two neuroleptic-naive catatonic pati-
imaging in schizophrenic patients. Schizophr Res ents during a motor task in functional MRI. Psychol
39: 19–29 Med 29: 997–1002
Der Radiologe 2 · 2005 | 185