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The Early Weight-BAsed Aggressive vs.
Nonaggressive Goal-DirecTEd Fluid Resuscitation in
the Early Phase oF Acute Pancreatitis: an Open-
LabeL Multicenter Randomized Controlled Trial
THE WATERFALL STUDY
STUDIENAUFBAU
• Multizentrisch
• Open-Label
• Randomisiert
• Kontrolliert
RANDOMISIERTE STUDIEN
• Reduzieren möglichen Bias der Studie
RANDOMISIERTE STUDIEN
WARUM?
BIAS
Verzerrung in der
Datenerhebung, mit
systematischem Effekt auf das
Ergebnis, was zur Abweichung
von der Wahrheit führen kann.
BIAS
https://www.catalogofbias.org/
Aktuell 62 Biases gelistet
RANDOMISIERTE STUDIEN
WARUM?
• Reduzieren möglichen Bias der Studie
• Wie? Durch Reduktion von Confounding
CONFOUNDING
Störfaktor, der sowohl mit
der Exposition, als auch mit
dem Endpunkt assoziiert ist
und auf diesen somit
indirekten Einfluss nehmen
kann.
RANDOMISIERTE STUDIEN
WARUM?
• Reduzieren möglichen Bias der Studie
• Wie? Durch Reduktion von Confounding
• Störfaktoren werden zufällig auf die untersuchten
Gruppen verteilt
PICO
1. Population
2. Intervention
3. Control
4. Outcome
1. POPULATION
• Akute Pankreatitis nach überarbeiteter Atlanta
Klassifikation
• Maximal 24h nach Schmerzbeginn
• Relevante Ausschlusskriterien (ua.):
a) Schwerwiegende Begleiterkrankungen (Herzinsuffizienz,
dekomp. Leberzirrhose, Nierenversagen, E-Lyt
Entgleisung)
b) Volumenüberladung @ Baseline
c) Schock oder respiratorisches Versagen
d) Chronische Pankreatitis
2. INTERVENTION
• Moderate Volumentherapie
• Bolusgabe nur bei bestehender HYPOvolämie
(10ml/kg)
• Dauerinfusion: 1,5ml/kg/h Ringer-Laktat
• Ende frühestens nach 20h
(bzw. wenn orale Ernährung >8h toleriert)
3. KONTROLLE
• Aggressive Volumentherapie
• Bolusgabe immer 20ml/kg
• Dauerinfusion: 3ml/kg/h Ringer-Laktat
• Ende frühestens nach 48h
(bzw. wenn orale Ernährung >8h toleriert)
4. OUTCOME
• Primärer Endpunkt:
Entwicklung einer moderat-schweren
oder schweren Pankreatitis
• Sekundäre Endpunkte (ua.):
1. Organversagen
2. Lokale Komplikationen
3. Aufnahme auf Intensivstation
4. OUTCOME
• Primärer Sicherheitsendpunkt:
Entwicklung einer Hypervolämie
STATISTISCHE METHODEN
• Kalkulierte Stichprobengröße: 744 Patienten
 80% Power zur Detektion einer Differenz von 10%
• Zwei geplante Interimsanalysen mit vordefinierten
Abbruchkriterien
• Analysen waren alle Intention-To-Treat Analysen
INTENTION-TO-TREAT ANALYSE
TeilnehmerInnen werden in der
Gruppe analysiert, in welche sie
randomisiert wurden,
unabhängig von der
letztendlichen Intervention.
PER-PROTOCOL ANALYSE
TeilnehmerInnen werden in
ihrer Gruppe nur analysiert,
wenn sie die Ihnen zufällig
zugeteilte Studienintervention
auch erhalten haben.
ERGEBNISSE
• 249 PatientInnen
• Table 1 – PatientInnencharakteristika gut balanciert
• !! Keine PatientInnen zum Follow-Up verloren !!
• Verbreichtes Volumen nach 48h (Median):
Aggressive Gruppe Moderate Gruppe
7,8l 5,5l
PRIMÄRES OUTCOME
PRIMÄRES
SICHERHEITS- OUTCOME
SEKUNDÄRE OUTCOMES
SEKUNDÄRE OUTCOMES
SEKUNDÄRE OUTCOMES
SEKUNDÄRE OUTCOMES
SEKUNDÄRE OUTCOMES
SEKUNDÄRE OUTCOMES
SCHLUSSFOLGERUNG DER
AUTOREN
• This trial showed that aggressive fluid resuscitation
increased the risk of volume overload. (…) These findings
do not support current management guidelines, which
recommend early aggressive resuscitation for the
treatment of acute pancreatitis.
STÄRKEN
• Klinisch absolut relevante Fragestellung
• Richtige Auswahl der Studienart für die Fragestellung
• Rigide Methodik mit klarer Festlegung der
Volumentherapie
• Für unser Setting hohe externe Validität
EXTERNE VALIDITÄT
Lassen sich die Ergebnisse der
Studie auf ein anderes (unser)
Setting übertragen?
INTERNE VALIDITÄT
Ist die Studie mit ihrer Methodik
dazu geeignet die Fragestellung
zu beantworten?
VORBEHALTE
• Relativ hohe Ausschlussrate (63%)
VORBEHALTE
• Relativ hohe Ausschlussrate (63%)
VORBEHALTE
• Relativ hohe Ausschlussrate (63%)
• Vorzeitiger Studienabbruch
• Enterale Ernährung spät begonnen
• Keine Verblindung
WAS SAGT DIE LEITLINIE?
MODERATE VOLUMENGABE
READY FOR PRIMETIME!
SCHLUSSFOLGERUNG DES
VORTRAGENDEN
In dieser methodisch exzellenten Studie zeigt sich unter
aggressiver Volumentherapie bei akuter Pankreatitis ein
erhöhter Schaden (Kardiale Dekompensation) für die
eingeschlossenen Patienten.
Da sich nebenbei in sämtlichen primären / sekundären
Endpunkten kein Signal für ein besseres Therapieoutcome
aufzeigen lässt, kann der Therapiestandard nach Ansicht des
Vortragenden auf Basis dieser Studie angepasst werden.
Nächste Runde:
21.03.2022 um 20:30 Uhr
Allgäu Journal Club #1 - Aggressive or Moderate Fluid Resuscitation in Pancreatitis

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Allgäu Journal Club #1 - Aggressive or Moderate Fluid Resuscitation in Pancreatitis

Hinweis der Redaktion

  1. 18 Zentren in vier Staaten (Spanien, Mexiko, Indien, Italien) Konsekutiver Patienteneinschluss
  2. Untersuchen meist Effektivität oder Sicherheit einer Maßnahme Teilnehmer zufällig in 2 oder mehr Gruppen aufgeteilt Intervention dann entsprechend der zugeteilten Gruppe
  3. Beispiel wäre: Umfrage zum besten Fussballverein Deutschlands in München durchführen
  4. Überarbeitete Atlanta Klassifikation (2/3 Kriterien): Typische Bauchschmerzen Serumamylase bzw. -lipase 3-fach erhöht Bildmorphologische Zeichen einer akuten Pankreatitis Ausschlusskriterien: Unkontrollierte arterielle Hypertension (RR >180mmHg systolisch, >100mmHg diastolisch) Herzinsuffizienz NYHA II bzw. LVEF <50% Dekompensierte Leberzirrhose (Child B / C) Hyper- bzw. Hyponatriämie ((<135 or >145 mEq/L) Hyperkaliämie (>5 mEq/L) Hyperkalzämie (Korrigiertes Kalzium >10.5 mg/dL) Akutes Nierenversagen bei Studienbeginn (GFR < 60 mL/min per 1.73 m2) Klinische Zeichen oder Symptome einer Volumenüberladung bei Studieneinschluss (Luftnot, periphere Ödeme, pulmonale Rasselgeräusche, obere Einflussstauung) Schock oder respiratorisches Versagen bei Einschluss (Systolischer RR <90 mmHg ohne Ansprechen auf Volumen, PaO2/FiO2 ≤300) Schwere Komorbiditäten mit erwarteter Lebenserwartung < 1 Jahr Bestätigte chronische Pankreatitis (bei alkoholischer Pankreatitis Einschlussvoraussetzung: Bildgebung zum Ausschluss einer chron. Pankreatitis durch MRT/CT/Endosono vor <6 Monaten)
  5. Reevaluation an vordef. Checkpunkten 12h / 24h / 48h / 72h Hypovolämie Zusätzlich Bolusgabe von 10ml/kgKG möglich, wenn Urinausscheidung <0,5ml/kg/h oder RRsys <90mmHg Normovolämie Fortführung der Volumengabe mit 1,5ml/kg/h Ende nach 20h wenn orale Ernährung >8h toleriert Hypervolämie Reduktion oder Stop der Infusionstherapie Ende nach 20h wenn orale Ernährung >8h tolerie
  6. Reevaluation an vordef. Checkpunkten 12h / 24h / 48h / 72h Hypovolämie Zusätzlich Bolusgabe von 20ml/kgKG möglich, wenn Urinausscheidung <0,5ml/kg/h oder RRsys <90mmHg Normovolämie Reduzierte Volumentherapie mit 1,5ml/kg/h Ende nach 48h wenn orale Ernährung >8h toleriert Hypervolämie Reduktion oder Stop der Infusionstherapie Ende nach 48h wenn orale Ernährung >8h tolerie
  7. Im Verlauf der Hospitalisierung Nach überarbeiteter Atlanta Klassifikation: Moderat-schwere Pankreatitis: Lokal und/oder systemische komplikationen Und/oder vorübergehendes Organversagen (≤48 Stunden) Schwere Pankreatitis: Persistierendes Organversagen (>48 Stunden) Sekundäre Endpunkte: Organversagen während des stationären Aufenthaltes Lokale Komplikationen während des stationären Aufenthaltes Dauer des Krankenhausaufenthaltes Aufnahme auf Intensivstation Anzahl der Tage auf Intensivstation Nutzung von Unterstützung bei der Ernährung oder invasiven Therapiemethoden Vorhandensein eines SIRS bei jedem Checkpunkt Persistierendes SIRS (>48h innerhalb der ersten 72h nach Randomisierung) CRP nach 48h / 72h Kombinierter Endpunkt aus Mortalität, persistierendem Organversagen (>48h) oder infizierter nekrotisierender Pankreatitis Symptomlast bei jedem Checkpunkt (PAN-PROMISE Skala)
  8. Bei Vorliegen einer Hypervolämie  Ausschluss eines ARDS notwendig Hämodynamische oder bildmorphologische Hinweise Nichtinvasiver diagnostischer Verdacht auf Herzinsuffizienz (z.B. Echokardiographie) Radiologische Zeichen einer pulmonalen Stauung Invasive kardiale Diagnostik (Herzkatheter) mit Zeichen einer Herzinsuffizienz (Erhöhter Wedge-Druck, erhöhter rechtsatrialer Druck, reduzierter Cardiac Index) Symptome einer Herzinsuffizienz Luftnot Klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz Periphere Ödeme Pulmonale Rasselgeräusche Obere Einflussstauung und/oder hepatojugulärer Reflux
  9. 372 Patienten pro Gruppe Interimsanalysen: Zwischengruppendifferenz beim primären Outcome p<0,0002 (erste Interimsanalyse) oder p<0,012 (zweite Interimsanalyse) Klares Zeichen von Schaden in einem der Studienarme Langsame Geschwindigkeit des Patienteneinschlusses Ergebnisse wurden bereinigt (adjustiert) nach: Baseline SIRS-Status (Binär) Baseline Hypovolämie-Status (Binär)
  10. Positives Ergebnis steigert Sicherheit, dass Intervention tatsächlich einen Effekt hat Beugt Verzerrung vor z.B. durch Ausscheiden aus der Gruppe wegen: Frühzeitigem Abbruch bei starken Nebenwirkungen Wechsel der Therapie Tod
  11. Unterform: As-treated Analyse Probanden werden in der Gruppe analysiert, wie sie die Intervention erhalten haben Schätzt das maximale Potential der Intervention  Phase I / II Studien Wichtig in Nichtunterlegenheitsstudien - ITT-Analyse kann Studienarme angleichen durch Abschwächung des Interventionseffektes  Fälschlicherweise Nichtunterlegenheit attestiert
  12. Patienteneinschlüsse: Spanien 85.5% Mexiko 8,8% Indien 4,8% Italien 0,8% Aggressive Gruppe 7,8l (IQR 6,5 - 9,8 L) Moderate Gruppe 5,5l (IQR 4,0 - 6,8 L)
  13. Ergebnisse wurden bereinigt (adjustiert) nach: Baseline SIRS-Status (Binär) Baseline Hypovolämie-Status (Binär)
  14. Ergebnisse wurden bereinigt (adjustiert) nach: Baseline SIRS-Status (Binär) Baseline Hypovolämie-Status (Binär)
  15. Ergebnisse wurden bereinigt (adjustiert) nach: Baseline SIRS-Status (Binär) Baseline Hypovolämie-Status (Binär)
  16. Ergebnisse wurden bereinigt (adjustiert) nach: Baseline SIRS-Status (Binär) Baseline Hypovolämie-Status (Binär)
  17. Ergebnisse wurden bereinigt (adjustiert) nach: Baseline SIRS-Status (Binär) Baseline Hypovolämie-Status (Binär)
  18. Ergebnisse wurden bereinigt (adjustiert) nach: Baseline SIRS-Status (Binär) Baseline Hypovolämie-Status (Binär)
  19. Ergebnisse wurden bereinigt (adjustiert) nach: Baseline SIRS-Status (Binär) Baseline Hypovolämie-Status (Binär)
  20. Ergebnisse wurden bereinigt (adjustiert) nach: Baseline SIRS-Status (Binär) Baseline Hypovolämie-Status (Binär)
  21. Ist das Patientenkollektiv ähnlich? z.B. anderes Land?, andere Erkrankungsschwere? Ein- & Ausschlusskriterien wichtig! Unterscheidet sich die Behandlung? Sowohl bzgl. Intervention- als auch Kontrollgruppe z.B. andere Therapiestandards, welche Einfluss auf die Gruppen haben könnten Verbesserungspotential durch z.B. pragmatische Studien: Wenig rigide Kontrolle (z.B. ICU nur Intervention festgelegt) Breite Einschlusskriterien Wenige Ausschlusskriterien
  22. Beurteilung der Studienmethodik Bias Risiko hoch? Goldstandard in Ordnung?
  23. Nur 30% der kalkulierten Stichprobengröße Ernährung begonnen bei PAN-PROMISE < 5 Punkte Skala welche Beschwerden bei Pankreatitis abfragt Max. 70 Punkte (7 Elemente mit je 10 mögl. Punkten) Schmerzen, Blähgefühl, Nahrungszufuhr, Stuhlgang, Übelkeit, Durst, Schwäche Auswertende Untersucher ebenfalls nicht verblindet
  24. S3-Leitlinie Pankreatitis 09/2021 Unter Annahme eines bereits bestehenden Flüssigkeitsdefizites kann eine initiale Bolus-Gabe sinnvoll sein (z.B. 7 ml/kg Körpergewicht über 30 Minuten)