Cyclacur® ist ein Hormonpräparat mit Estradiolvalerat und Norgestrel zur Behandlung von Beschwerden im perimenopausalen Syndrom und amenorrhoischen Zuständen. Die Anwendung erfordert eine genaue Dosierung und kann Kontraindikationen wie Schwangerschaft, unerklärte vaginale Blutungen oder Thrombose-Risiken aufweisen. Regelmäßige ärztliche Kontrollen sind notwendig, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis während der Therapie zu bewerten.

1. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Cyclacur®
■ BAYER
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoffe: Estradioli valeras, Norgestrelum.
Hilfsstoffe: excipiens pro compresso obducto.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
11 weisse Dragees à: Estradiolvalerat 2 mg, excip. pro compr. obduct.
10 braune Dragees à: Estradiolvalerat 2 mg, Norgestrel 0,5 mg, excip. pro compr. obduct.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Perimenopausensyndrom bei Patientinnen mit intaktem Uterus, primäre und sekundäre Amenorrhö, Regeltempostörungen, Aus‐
fallerscheinungen nach Ovarektomie oder Strahlenkastration wegen nichtkarzinomatöser Krankheiten bei Patientinnen mit intak‐
tem Uterus.
Dosierung/Anwendung
Beginn der Anwendung: Vom 5.–25. Zyklustag (1. Tag der Menstruation = 1. Zyklustag) täglich 1 Dragee. Daran anschliessend 7
einnahmefreie Tage, in denen es, ein paar Tage, nachdem das letzte Dragee genommen wurde, zu einer menstruationsähnlichen
Blutung kommt.
Weitere Anwendung: Beginn jeweils nach der 7tägigen Einnahmepause. Mit der Einnahme aus jeder neuen Packung wird somit
immer am gleichen Wochentag begonnen.
Patientinnen, die amenorrhoisch sind oder sehr unregelmässig Blutungen haben, können nach Ausschluss einer Schwangerschaft
Cyclacur sofort einnehmen, und zwar 1 weisses Dragee täglich über 11 Tage, gefolgt von 1 hellbraunen Dragee über 10 Tage.
Die Dragees werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Die Dragées sollten vorzugsweise jeden Tag zu derselben Zeit
genommen werden.
Unregelmässige Einnahme
Wenn die Einnahme eines Dragees zur gewohnten Zeit vergessen wurde, sollte sie so rasch als möglich, nachdem sie bemerkt
wurde, nachgeholt werden. Falls mehr als 24 Stunden vergangen sind, muss kein zusätzliches Dragee eingenommen werden.
Wurden mehrere Dragees vergessen, kann es zu unregelmässigen Blutungen kommen.
Ausbleiben der Entzugsblutung
Kommt es ausnahmsweise nicht zu einer Entzugsblutung, muss vor Fortsetzung der Einnahme eine Schwangerschaft ausge‐
schlossen werden.
Zwischenblutungen
Bei Frauen während und vor allem nach der Perimenopause ist jede Form von Zwischenblutungen diagnostisch abzuklären.
Treten Zwischenblutungen bei jüngeren Frauen auf, ist die Einnahme von Cyclacur unbedingt fortzusetzen.
Sollten Durchbruchblutungen nicht zum Stehen kommen oder sich wiederholen, ist zum Ausschluss eines organischen Leidens
eine eingehende Untersuchung mit Abrasio uteri indiziert.
Das gleiche gilt bei Schmierblutungen, die mehrere Zyklen nacheinander in unregelmässigen Abständen oder erstmalig nach
längerer Anwendung von Cyclacur auftreten.
Behandlungsdauer
Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die
Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
Bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.
Kontraindikationen
Eine Hormonersatztherapie (HRT) darf bei Bestehen einer der nachfolgend aufgelisteten Krankheitszustände nicht begonnen
werden resp. sie muss bei Auftreten einer dieser Zustände sofort beendet werden:
Schwangerschaft und Stillzeit,
nicht abgeklärte vaginale Blutung,
bestehendes oder bei Verdacht auf ein Mammakarzinom,
bestehende oder bei Verdacht auf Sexualhormonabhängige premaligne oder maligne Erkrankung,
bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,
schwere Lebererkrankungen,
bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lun‐
genembolie),
aktive arterielle thromboembolische Erkrankungen (Hirninfarkt, Myokardinfarkt),
schwere Hypertriglyzeridämie,
bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Cyclacur.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Cyclacur ist kein Mittel zur Empfängnisverhütung. Zur Empfängnisverhütung sind gegebenenfalls nichthormonale Methoden (mit
Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) anzuwenden. Die Behandlung ist sofort zu
beenden, falls eine Gravidität diagnostiziert wird (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
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Jeder Hormonersatztherapie soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische
Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls
berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen
werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlung gewählt werden.
Vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Berücksichtigung der
unten erwähnten Erkrankungen/Risikofaktoren evaluiert werden.
Falls während einer HRT-Behandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt, oder bei einer der folgenden Situatio‐
nen, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden:
erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen, oder andere Symptome welche
auf einen zerebrovaskulären Verschluss hindeuten könnten;
bei Wiederauftreten von cholestasebedingtem Pruritus oder einer Gelbsucht, welche während einer vorausgehenden Schwan‐
gerschaft oder bei früherer Anwendung von Sexualsteroiden auftrat;
Symptome einer thromboembolischen Störung oder bei Verdacht darauf.
Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren
sollte die individuelle Nutzen/Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden:
Thromboembolische Erkrankungen
Venöse Thromboembolie
Sowohl kontrollierte randomisierte als auch epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes relatives Risiko für die Entwicklung
einer venösen Thromboembolie (VTE), d.h. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie unter einer HRT, hin. Der Nutzen und das
Risiko sollten daher in der Konsultation mit der Patientin sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, insbesondere dann, wenn
Frauen mit Risikofaktoren für VTE eine Hormonersatztherapie (HRT) verschrieben wird.
Zu den allgemein anerkannten Risikofaktoren für das Auftreten von VTE gehören die Eigen- und Familienanamnese (das Auftreten
von VTE bei einem nahen Verwandten in einem relativ frühen Alter kann auf eine genetische Veranlagung hinweisen) und erheb‐
liches Übergewicht. Das Risiko von VTE nimmt ausserdem mit dem Alter zu. Die mögliche Bedeutung variköser Venen bei VTE
wird kontrovers diskutiert.
Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren
operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung
sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT erwogen werden, im Falle elektiver Eingriffe möglichst einige Wochen vor
dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
Arterielle Thromboembolien
Zwei grosse klinische Studien mit der kontinuierlichen Anwendung eines Kombinationspräparates aus konjugiertem Pferdeöstro‐
gen (CEE) und Medroxyprogesteron Acetat (MPA) zeigten ein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheiten (KHK) im ersten Jahr
der Anwendung (WHI-Studie: relatives Risiko 1,81% [95% Cl: 1,09–3,01]). Auch danach zeigte sich kein Nutzen.
Mit CEE-Monotherapie wurde bei hysterektomierten Frauen kein erhöhtes Risiko für KHK beobachtet (Relatives Risiko bei 50–59
Jahren 0,56 [95% Cl: 0,30–1,03]). Als sekundäre Zielparameter wurde in zwei grossen klinischen Studien mit CEE alleine oder in
Kombination mit MPA ein um 30 bis 40% erhöhtes Risiko für Schlaganfälle gefunden. Es ist unklar, ob diese Befunde auch für
andere HRT-Produkte oder nicht orale Applikationsformen Gültigkeit haben.
Tumorerkrankungen
Endometriumkarzinom
Die länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer endometrialen Hyperplasie oder eines
Karzinoms. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens zum Behand‐
lungsschema weitgehend reduziert wird.
Brustkrebs
Beobachtungsstudien und diverse kleine Studien haben gezeigt, dass für Frauen, die während mehrerer Jahre eine HRT (Estro‐
gene alleine oder Estrogen-Gestagen-Kombipräparate) erhalten, ein erhöhtes Risiko für die Diagnose eines Mammakarzinoms
besteht, wobei das Risiko für eine Östrogen-Monotherapie geringer war. Diese Erkenntnisse können auf eine engere Überwachung
der Frauen und damit verbundener früherer Diagnosestellung, auf eine biologische Wirkung der HRT oder auf eine Kombination
aus beidem zurückzuführen sein. Schätzungen der gesamten relativen Brustkrebs-Inzidenz aus mehr als 50 epidemiologischen
Studien betrugen in der Mehrheit der Fälle zwischen 1 und 2.
In der grossen randomisierten Studie WHI mit CEE kontinuierlich kombiniert mit MPA stellten sich nach ca. 6 Jahren HRT-
Behandlung Risikoeinschätzungen von 1,24 (95% CI: 1,01 bis 1,54) heraus. Es ist nicht bekannt, ob dieses erhöhte Risiko auch
für andere HRT-Präparate gilt.
Das relative Risiko nimmt mit der Dauer der Behandlung zu. Mit Estrogen-Monopräparaten kann das relative Risiko möglicherweise
neutral sein (wie im Monotherapiearm der WHI-Studie mit CEE beobachtet wurde: Relatives Risiko 0,77 [95% CI: 0,59–1,01]).
Eine ähnliche Erhöhung von Brustkrebs-Inzidenz wurde zum Beispiel bei regelmässigem Alkoholkonsum oder Adipositas beo‐
bachtet. Dieses erhöhte Risiko verschwindet innerhalb von wenigen Jahren, nach Beendigung der HRT.
Die meisten Studien deuten darauf hin, dass die diagnostizierten Tumoren bei Patientinnen unter HR-Therapie, tendenziell besser
differenziert sind als diejenigen bei Nicht-Anwenderinnen.
Dies trifft nicht zu für Tumoren, die ausserhalb der Brust entstehen.
HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällen
ungünstig beeinflussen kann.
Lebertumor
In seltenen Fällen sind nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Cyclacur enthält, gutartige, noch seltener bösartige
Veränderungen an der Leber beobachtet worden, die vereinzelt zu lebensgefährlichen Blutungen in der Bauchhöhle geführt haben.
Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollten
ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
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Demenz
Gewisse Studien haben suggeriert, dass eine HRT das Demenz-Risiko vermindern könnte. Jedoch zeigte die randomi‐
sierte «Women’s Health Initiative Study» (WHIMS) mit einem kombinierten Präparat enthaltend CEE und MPA, dass diese hor‐
monelle Behandlung das Risiko einer möglichen Demenz erhöhen kann, wenn sie bei Frauen über 65 Jahren angewendet wird
(relatives Risiko 2,05 [95% Cl: 1,21–3,48]). Eine ähnliche Tendenz zeigte sich auch im CEE-Monotherapiearm (Relatives Risiko
1,49 [95% CI: 0,83–2,66]).
Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auch auf andere HRT-Produkte übertragbar sind.
Störungen der Gallenblase
Es ist bekannt, dass Östrogene die Lithogenese der Gallenblase erhöhen können. Bei prädisponierten Frauen ist eine Gallen‐
wegserkrankung möglich.
Hypertriglyceridämie
Frauen mit mässiger Hypertriglyceridämie benötigen eine spezielle Überwachung, da eine HRT zu einem weiteren Anstieg der
Triglyceridwerte führen kann, wodurch das Risiko einer Pankreatitis erhöht ist.
Andere Erkrankungen
Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz oder mit metabolischen Knochenerkrankungen, die von einer Hyperkalziämie begleitet sind,
sollte Cyclacur wie alle östrogenhaltigen Präparate nur nach sorgfältiger Abschätzung von Nutzen und Risiko angewendet werden.
Bei Patientinnen, die neben Cyclacur gleichzeitig blutdrucksenkende Arzneimittel einnehmen, sollte der Blutdruck regelmässig
kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»).
Nach dem Abklingen einer Virushepatitis sollten etwa 6 Monate vergehen, bevor man Präparate wie Cyclacur anwendet.
Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher
nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante
Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT
in Erwägung gezogen werden.
Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist
jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die
Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom
sind sorgfältig zu überwachen und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte
sollte die HRT abgebrochen werden.
Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz
zu Chloasma sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder ultravioletten Strahlen aussetzen.
Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wie
ungewöhnlich starke Blutungen. Häufige und anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität und
müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.
Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie
abgebrochen werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen die Therapie abzubrechen.
Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom, sollte dies vor einer Behandlung mit Cyclacur ausgeschlossen werden.
Während einer HRT wurde über das Auftreten oder die Verschlechterung der nachfolgenden Erkrankungen berichtet. Obwohl ein
kausaler Zusammenhang mit einer HRT nicht eindeutig ist, sollten Frauen mit diesen Erkrankungen speziell überwacht werden:
Epilepsie,
gutartige Brusterkrankungen,
Asthma,
Migräne,
Porphyrie,
Otosklerose,
systemischem Lupus erythematosus,
Chorea minor.
Interaktionen
Während einer HRT sollten hormonale Kontrazeptiva abgesetzt werden. Zur Empfängnisverhütung sind gegebenenfalls nicht-
hormonale Methoden anzuwenden (ausser Temperatur- und Kalender-Methoden).
Interaktionen mit Arzneimitteln
Die Langzeiteinnahme von Präparaten mit Leberenzym-induzierenden Eigenschaften (wie z.B. gewisse Antiepileptika und Anti‐
biotika) kann die Clearance von Sexualhormonen erhöhen und zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit führen. Eine Leber‐
enzym-induzierende Wirkung wurde für Hydantoine, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin, Rifampicin beschrieben und wird auch
für Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericum) vermutet. Eine maximale Enzyminduktion
zeigt sich im Allgemeinen erst nach 2–3 Wochen, kann aber nach Absetzen der Therapie mindestens 4 Wochen lang anhalten.
Andererseits können die Wirkstoffe von Cyclacur die Wirkung von oralen Antikoagulantien über eine Hemmung ihres Metabolismus
verstärken und verlängern.
Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann sich durch Veränderungen der Glukosetoleranz ändern.
Während der gleichzeitigen Einnahme mit bestimmten Antibiotika (z.B. Penicilline und Tetrazykline) wurden in seltenen Fällen
niedrigere Estradiolspiegel gemessen.
Substanzen, welche in starkem Masse konjugiert werden (wie z.B. Paracetamol), können durch kompetitive Inhibition der Konju‐
gation die Bioverfügbarkeit von Estradiol erhöhen.
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Interaktionen mit Alkohol
Nach einer akuten Alkoholeinnahme kann der Spiegel von zirkulierendem Estradiol erhöht sein.
Schwangerschaft/Stillzeit
Die Anwendung von Cyclacur ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Sollte unter der Anwendung eine Schwanger‐
schaft eintreten oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.
Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten
epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben,
wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht
wurden.
Cyclacur hat während der Stillzeit keine Indikation.
Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert
sein kann, und auch geringe Konzentrationen der Substanz in der Milch gemessen werden können.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass Cyclacur einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit
oder Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat, vgl. jedoch mit der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
Unerwünschte Wirkungen
Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von HRT werden auch in der Rub‐
rik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Nebenwirkungen, die bei Frauen unter der Hormonersatztherapie gemeldet wurden, für welche jedoch ein Zusammenhang mit
Cyclacur weder bestätigt noch ausgeschlossen werden kann:
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme oder -abnahme.
Psychische Störungen
Gelegentlich: Depressive Zustände.
Selten: Angstzustände, Abnahme oder Zunahme der Libido.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel.
Selten: Migräne.
Augen
Gelegentlich: Sehstörungen.
Selten: Beschwerden beim Tragen von Kontaktlinsen.
Herz/Gefässe
Gelegentlich: Herzklopfen.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Unterleibsschmerzen, Nausea.
Gelegentlich: Dyspepsie.
Selten: Blähungen, Erbrechen.
Haut und Anhangsgebilde
Häufig: Hautausschläge, Pruritus.
Gelegentlich: Erythema nodosum, Urtikaria.
Selten: Hirsutismus, Akne.
Muskel-skelettale Störungen
Selten: Muskelkrämpfe.
Reproduktionssystem und Brust
Häufig: Uterine und vaginale Blutungen einschliesslich Schmierblutungen (Blutungsunregelmässigkeiten verschwinden gewöhn‐
lich während der Behandlung).
Gelegentlich: Brustspannen, Brustschmerzen.
Selten: Dysmenorrhö, vermehrte Vaginalsekretion, prämenstruelles Syndrom, Brustvergrösserung.
Allgemeine Störungen
Gelegentlich: Ödeme.
Selten: Müdigkeit.
Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführtes Östrogen die Symptome des Angioödems induzieren oder
verschlimmern.
Überdosierung
Wegen der geringen akuten Toxizität der Wirkstoffe Estradiolvalerat und Norgestrel ist auch bei versehentlicher einmaliger Ein‐
nahme eines Vielfachen der für die Therapie erforderlichen Dosierung nicht mit einem akuten Vergiftungsrisiko zu rechnen.
Bei allfällig auftretenden Reaktionen, wie Magenbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder Kopfschmerzen ist eine symptomatische
Behandlung angezeigt.
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Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Warn‐
hinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: G03FB01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Cyclacur ist ein Zweiphasenpräparat zur Hormonsubstitution nach der Menopause und zur Zyklusregulierung bei jüngeren Frauen.
Estradiol
Nach oraler Einnahme von Estradiolvalerat wird der Wirkstoff Estradiol rasch freigesetzt. Estradiol, das bei der Frau von der
Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist auf Rezeptorebene (z.B. Hypothalamus, Hypophyse,
Vagina, Uterus, Urethra, Brust, Leber und Osteoblasten) das wirksamste Östrogen.
Der Ausfall des ovariellen Östrogens führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewal‐
lungen), Schlafstörungen, depressiven Verstimmungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Stö‐
rungen können durch eine Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden. Depressive Verstimmungen werden durch Cyc‐
lacur jedoch nur günstig beeinflusst, wenn sie im Zusammenhang mit vasomotorischen Symptomen auftreten.
Eine Östrogensubstitution in Dosierungen, die eine Besserung der menopausalen Beschwerden bewirkt, übt auch eine stark
anregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Eine Östrogenmonotherapie erhöht die Häufigkeit von
Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. In Cyclacur ist Estradiolvalerat zyklisch mit Norgestrel
kombiniert, wodurch diesem Risiko weitgehend vorgebeugt wird.
Daten über eine mögliche hemmende Wirkung von Cyclacur auf die Entstehung oder das Fortschreiten einer postmenopausalen
Osteoporose liegen bisher nicht vor.
Norgestrel
Norgestrel ist ein Gestagen, das im Wesentlichen die biologischen Wirkungen des endogen gebildeten Gestagens Progesteron
nachahmt: Progesteron wirkt auf alle Gewebe, die auch Östrogenrezeptoren enthalten, es induziert die Proteinsynthese und redu‐
ziert zugleich die Anzahl der Östrogen- und Progesteronrezeptoren, wodurch eine durch Östrogen hervorgerufene exzessive
Stimulation des Wachstums in den Zielgeweben eingeschränkt wird.
Zu den wichtigsten Zielorganen der Gestagene gehört der Uterus, in welchem durch ihre Wirkung die sekretorische Transformation
des unter Östrogeneinfluss proliferierten Endometriums induziert wird. Sinkt die Gestagenkonzentration, wird das durch Östro‐
genwirkung aufgebaute Endometrium abgestossen.
Die zusätzliche Verabreichung eines Gestagens an 10–14 (vorzugsweise 12) Tagen eines jeden Zyklus einer kontinuierlichen
Östrogentherapie verhindert die Überstimulierung des Endometriums weitgehend, zu der es bei Östrogenmonotherapie kommen
würde. Dadurch wird die Häufigkeit von Hyperplasien, die zu unregelmässigen Blutungen und zu Endometriumkarzinomen führen
können, deutlich herabgesetzt.
Cyclacur ist vor allem für Frauen in der Perimenopause geeignet: Es behebt die typischen subjektiven Beschwerden und reguliert
den Zyklus.
In der Dosierung von 2 mg hat Estradiolvalerat – wenn überhaupt – eine nur sehr geringe zentrale Hemmwirkung. Dadurch kommt
es während der Einnahme von Cyclacur im Allgemeinen zu keiner Ovulationshemmung, und die körpereigene Hormonproduktion
wird kaum beeinflusst. Deshalb kann das Präparat unter bestimmten Voraussetzungen («Warnhinweise und Vorsichtsmassnah‐
men») auch zum Zyklusaufbau und zur Zyklusregulierung bei jüngeren Frauen eingesetzt werden.
Beobachtungsstudien und die Women’s Health Initiative (WHI) Studie mit konjugiertem Pferdeöstrogen (CEE) plus Medroxypro‐
gesteron Acetat (MPA) deuten auf eine Reduktion der Kolonkarzinom-Morbidität bei postmenopausalen Frauen unter HRT hin. In
der WHI Studie mit CEE-Monotherapie wurde keine Risikoreduktion beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auch
für andere HRT-Produkte gelten.
Pharmakokinetik
Estradiol
Absorption
Estradiolvalerat wird schnell und vollständig resorbiert. Während der Resorption und der ersten Leberpassage wird der Steroidester
in Estradiol und Valerinsäure gespalten. Gleichzeitig unterliegt Estradiol einem ausgedehnten Metabolismus, so z.B. zu Estron,
Estriol und Estronsulfat.
Nach oraler Gabe von Estradiolvalerat werden etwa 3% des Estradiols bioverfügbar. In der Regel werden die maximalen Kon‐
zentrationen von Estradiol im Plasma 4–9 Stunden nach Einnahme der Tablette erreicht. Estron, ein weiterer östrogener Metabolit,
erreicht etwa 8 mal und Estronsulfat ungefähr 150 mal höhere Konzentrationen im Plasma. Nach Beendigung der Therapie mit
Cyclacur werden innerhalb von zwei bis drei Tagen Spiegel von Estradiol und Estron erreicht, die denen vor der Therapie ent‐
sprechen.
Distribution
Estradiol bindet an Albumin und an das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG). Jedoch ist die Bindung von Estradiol an SHBG
geringer als die des Levonorgestrel. Der ungebundene Anteil von Estradiol im Plasma beträgt ca. 1–1,5% und der an SHBG-
gebundene Anteil liegt im Bereich von 30–40%.
Das apparente Verteilungsvolumen von Estradiol nach einmaliger intravenöser Verabreichung beträgt etwa 1 l/kg.
Zwischen der Behandlungsphase mit Estradiolvalerat alleine und jener in Kombination mit Norgestrel weisen die Östrogenspiegel
keine relevanten Unterschiede auf.
Metabolismus
Nach der Ester-Spaltung des exogen zugeführten Estradiolvalerats unterliegt der Metabolismus der Substanz den Biotransfor‐
mationswegen des endogenen Estradiols. Die metabolische Clearance von Estradiol liegt bei etwa 30 ml/min/kg.
Elimination
Die Metaboliten von Estradiol werden mit einer Halbwertszeit von etwa einem Tag zu 90% über die Nieren und zu etwa 10% über
die Galle ausgeschieden.
Estradiol ist placentagängig.
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Estradiol und seine Metaboliten treten nur zu einem geringen Anteil in die Muttermilch über.
Steady State
Bei Mehrfach-Applikation wurden im Vergleich zur Einnahme einer Einzeldosis ungefähr zweimal höhere Estradiol-Serumspiegel
beobachtet. Im Durchschnitt liegt im Steady State die Cmin bei 30 pg/ml, die Cmax bei 60 pg/ml.
Norgestrel
Absorption
Nach oraler Gabe wird Norgestrel schnell und vollständig resorbiert. Die aktive Komponente des Racemats Norgestrel ist Levo‐
norgestrel, welches vollständig bioverfügbar ist. In der Regel beträgt die maximale Plasmakonzentration von Levonorgestrel 7–8
ng/ml und wird bereits 1–1,5 Stunden nach einer Einzeldosis von Cyclacur erreicht. Anschliessend fallen die Plasmatalspiegel von
Levonorgestrel biphasisch ab und erreichen 24 Stunden nach der Gabe eine minimale Konzentration von etwa 1 ng/ml.
Distribution
Levonorgestrel bindet an Albumin und SHBG. Nur etwa 1–1,5% der gesamten Levonorgestrelkonzentration im Plasma ist nicht
an Proteine gebunden. Die relativen Anteile von freiem, an Albumin und an SHBG gebundenem Levonorgestrel hängen stark von
der SHBG-Konzentration im Plasma ab. Nach Induktion der Bindungsproteine steigt der an SHBG gebundene Anteil, während der
ungebundene und der an Albumin gebundene Anteil abfällt. Am Ende der Östrogen Monophase des Cyclacur-Therapiezyklus
erreicht die Konzentration von SHBG die höchsten Spiegel im Plasma, die dann zu den niedrigsten Spiegeln am Ende der Kom‐
binationsphase abfallen.
Entsprechend beträgt der freie Anteil von Levonorgestrel etwa 1% zu Beginn und etwa 1,5% am Ende der Kombinationsphase.
Die entsprechenden Anteile von an SHBG gebundenem Levonorgestrel betragen 70% resp. 65%.
Metabolismus
Die Biotransformation von Levonorgestrel folgt den bekannten Wegen des Steroidmetabolismus. Es sind keine pharmakologisch
aktiven Metabolite bekannt. Die Clearance von Levonorgestrel-Metaboliten beträgt etwa 1 ml/min/kg.
Elimination
Norgestrel wird vor der Elimination vollständig metabolisiert. Mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Tag werden die Metaboliten zu
etwa gleichen Anteilen mit dem Urin und der Galle ausgeschieden.
Etwa 0,1% der mütterlichen Dosis können über die Muttermilch das Neugeborene erreichen.
Steady state
Basierend auf der Eliminations-Halbwertszeit von Levonorgestrel im Serum von 24 Stunden, würde eine Akkumulation der aktiven
Substanz im Serum erwartet.
Dementsprechend sind nach Mehrfach-Administration erhöhte Spiegel von ungefähr 1 ng/ml gemessen worden.
Jedoch aufgrund des gleichzeitigen Wechsels der Proteinbindungskapazität während der Behandlung (Abnahme der SHBG-Kon‐
zentration), unterscheidet sich die Fläche unter den Serum-Spiegeln im Zeitverlauf von Levonorgestrel nicht zwischen dem Beginn
und dem Ende der 10-tägigen Behandlungsphase mit der Östrogen/Progesteron-Kombination.
Somit wird keine Akkumulation von Levonorgestrel im Serum nach Mehrfach-Einnahme von Cyclacur beobachtet.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Der Einfluss von Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften der in Cyclacur vorlie‐
genden Wirkstoffkombination wurde bisher nicht untersucht, doch ist bekannt, dass der metabolische Abbau von Östrogenen und
Gestagenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Präklinische Daten
Karzinogenität
Präklinische Untersuchungen mit Estradiol und Kombinationen aus Estradiol und Gestagenen zur Toxizität nach wiederholter
Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den
Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nach‐
gewiesen werden konnte.
Embryotoxizität/Teratogenität
Reproduktionstoxikologische Studien mit Levonorgestrel wiesen weder auf ein teratogenes Potential noch auf ein Risiko der Viri‐
lisierung weiblicher Föten hin, das mit dem teilweise androgenen Effekt von Levonorgestrel in therapeutischen Dosen zusam‐
menhängt. Schwangerschaft ist jedoch eine Kontraindikation bei der Anwendung von Cyclacur.
Die bei der Anwendung von Estradiolvalerat erreichten Estradiol-Serum-Konzentrationen liegen im physiologischen Bereich.
Mutagenität
In vitro und in vivo Studien mit 17β-Estradiol oder mit Levonrogestrel (d.h. dem pharmakologisch aktiven Enantiomer von Nor‐
gestrel) ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.
Sonstige Hinweise
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schild‐
drüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des
Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.
Zulassungsnummer
37987 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Bayer (Schweiz) AG, Zürich.
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Stand der Information
Oktober 2008.
Der Text wurde behördlich genehmigt und vom verantwortlichen Unternehmen zur Publikation durch die Documed AG freigege‐
ben.© Copyright 2009 by Documed AG, Basel. Die unberechtigte Nutzung und Weitergabe ist untersagt. [24.08.2009]
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