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Medikamente in der
    Adipositastherapie
Eine Chance mit Nebenwirkungen?



    Dr. Clarence P. Davis
        Bergstrasse 8
      CH-8702 Zollikon
Themen

 Definition, Epidemiologie und Pathogenese
  der Adipositas
 Adipositastherapie:
  Indikation, Behandlungsstrategien
  – Ernährungstherapie
  – Pharmakotherapie
  – Verhaltensmodifikation


                     Dr. C.P. Davis
Definition der Adipositas

 Adipositas (Fettsucht, engl. Obesity)

  – ist gekennzeichnet durch eine kritische
    Vermehrung der Fettmasse
  – die schliesslich zu ernsthaften
    Gesundheitsstörungen führt.
  – ist eine chronische Erkrankung
    die zur Behandlung, ein individuelles, langfristiges
    und komplexes therapeutisches Programm erfordert


                        Dr. C.P. Davis
Klassifikation der Adipositas

                 Gewicht (kg)
      BMI=
                 [Grösse (m)]2

  Normalgewicht:              BMI 18.5-24.9
  Übergewicht:                BMI>25

        BMI 25-29.9       Prä-Adipositas
        BMI 30-34.9       Adipositas Klasse 1
        BMI 35-39.9       Adipositas Klasse 2
        BMI >40           Adipositas Klasse 3


             Dr. C.P. Davis
Risiko
                                                  BMI                             Risiko von
         Klassifikation                          kg/m2                      Begleiterkrankungen*
                                                                                    Taillenumfang
                                                                   <102 cm (Männer)             >102 cm (Männer)
                                                                   <88 cm (Frauen)              >88 cm (Frauen)
Untergewicht                                 <18.5
Normalgewicht                                18.5 – 24.9
Übergewicht                                  25.0 – 29.9           Erhöht                       Hoch
Adipositas Grad I                            30.0 – 34.9           Hoch                         Stark erhöht
Adipositas Grad II                           35.0 – 39.9           Stark erhöht                 Stark erhöht
Adipositas Grad III                          >40.0                 Sehr hoch                    Sehr hoch
*bezogen auf Normalgewicht und normalen Taillenumfang ,
Krankheitsrisiko für Typ-2-Diabetes, Hypertonie und KHK.

NIH/NHLBI The Practical Guide, Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, October 2000.

                                                     Dr. C.P. Davis
Obesity Trends* Among U.S. Adults
                     BRFSS, 1991, 1996, 2004
                                                     (BMI 30)

                          1991                                                1996




                                                         2004




   No Data                <10%                 10%–14%          15%–19%   20%–24%    ≥25%


Quelle: Centers for Disease Control and Prevention   Dr. C.P. Davis
Adipositas in Europa
         Frauen           Männer        Zusammengestellt von IOTF aus neueren Surveys

 Yugoslavia
    Greece
  Romania
Czech Rep.
   England
    Finland
  Germany
   Scotland
   Slovakia
   Portugal
      Spain
  Denmark
   Belgium
   Sweden
    France
        Italy
Netherlands
    Norway                                                             % BMI  30
   Hungary
Switzerland
                40   30      20    10         0      10        20       30        40
                                   Dr. C.P. Davis
Übergewicht und Adipositas in der
       Schweiz - Männer




              Dr. C.P. Davis
Übergewicht und Adipositas in der
       Schweiz - Frauen




              Dr. C.P. Davis
Zunahme von Übergewicht in der
          Schweiz




            Dr. C.P. Davis
Übergewichtsentwicklung




         Dr. C.P. Davis
Folgen der Adipositas

                                    Kardiovaskuläre
                                    Erkrankungen

                                    Refluxkrankheit
   Gallenblasen-
   erkrankungen                     Diabetes
                                     Gelenkserkrankungen
Hormonstörungen                     Krebs
                                    -Brust
                                    -Uterus
                                    -Gallenblase
                                    -Niere
                                    -Kolon

   Hyperurikämie
       und Gicht
                   Dr. C.P. Davis
Krebsfälle, die auf Übergewicht
            zurückgeführt werden können
                          Population attributable fraction of all cancers due to
                                   overweight in different countries

                25.00%


                20.00%


                15.00%
                                                                                   men
                                                                                   women
                10.00%


                  5.00%


                  0.00%
                             Europe          U.S.          Japan     Canada



Bergstrom A et al Int J Cancer. 2001 Feb 1;91(3):421-30
                                                 Dr. C.P. Davis
Einfluss eines normalen BMI auf die
            Krebshäufigkeit in EU
 In Europa könnten jährlich ca. 70’000 Krebsfälle verhindert
  werden, würden die Leute einen normalen BMI von <25
  bewahren.
   – 40% aller Endometrial-Ca
   – 25% aller Nierenzell-Ca
   – 10% aller Brust- / Kolon-Ca

 In the U.S. more than 90'000 deaths per year from cancer
  might be avoided if everyone in the adult population could
  maintain a BMI under 25 throughout life.



                              Dr. C.P. Davis
Diabetesinzidenz in Abhängigkeit vom
       BMI (Nurses Health Study)
                   Relative Risk of Type 2 Diabetes among Women in the NHI

     45

     40
     35
     30

     25
     20
     15

     10
      5

      0
               < 23.0           23.0-24.9          25.0-29.9     30.0-34.9   > 35.0

                                                       BMI


Hu FB et al. N Engl J Med. 2001 Sep 13;345(11):790-7
                                                Dr. C.P. Davis
Abdominale Adipositas und Hypertonie

                                  NHANES III Survey

       7
                                                                                    Alter: 17-90 J.
                                                                              6
       6                               5.7
                                                                                    Prävalenz:
       5
                                                                                    M (>102 cm): 28.90%
                Männer                                    Frauen
       4
                                                                                    F (>88 cm): 43.6%
  RR




                            3.2
       3                                                                2.6
                    2.1
       2                                                     1.5
           1                                      1                                 Attributives Risiko:
       1
                                                                                    M: 27.3%
       0
           80       90      95         112        73         87         95    111   F: 36.5%%
                                     Taillenumfang (cm)



Oksun IS et al, J Hypertension 13, 425-430 (2000)
                                                       Dr. C.P. Davis
Übergewicht und Herzversagen:
          kumulative Inzidenz bei Frauen


                                                                BMI >30 kg/m2




                                                                     BMI 25.0-29.9kg/m2
                                                                                          BMI 18.5-24.9kg/m2




Kenchaiah S et al N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):305-13
                                               Dr. C.P. Davis
Übergewicht und Herzversagen:
         kumulative Inzidenz bei Männern
                                                                BMI >30 kg/m2




                                                                       BMI 25.0-29.9kg/m2




                                                                                        BMI 18.5-24.9kg/m2




Kenchaiah S et al N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):305-13
                                               Dr. C.P. Davis
BMI und altersbezogene Mortalität
                        2.4         Frauen                                    2.4        Männer                   Alter
                        2.2                                                   2.2                                50-54
                                                                                                                 55-59
Relatives Risiko




                        2.0                                                   2.0
                                                                                                                 60-64
                        1.8                                                   1.8
                        1.6                                                   1.6
                        1.4                                                   1.4
                        1.2                                                   1.2
                        1.0                                                   1.0
                        0.8                                                   0.8

                              21   25     29    33       37     41                  21   25   29   33       37   41
                                        BMI (kg/m2)                                           BMI (kg/m2)
                   nach Waaler HT Acta Med Scand Suppl. 1984;679:1-56

                                                                  Dr. C.P. Davis
Adipositas: Eine Hauptursache aller
              vermeidbaren Todesfälle
          Ursachen                            Schätzung (in 1'000)

                          0            100           200            300     400   500
                Tabak
 Essen/Bewegung                                                      15% aller
             Alkohol                                                 Todesfälle
          Mikroben
               Gifte
            Waffen
Sexuelle Verhalten
        Autounfälle
             Drogen

  (nach McGinnis JM, Foege WH JAMA. 1993 Nov 10;270(18):2207-12 )

                                                Dr. C.P. Davis
Adipositas: Verlust an
                    Lebensjahren, NHANES I-III




Fontaine KR et al. JAMA. 2003 Jan 8;289(2):187-93
                                                    Dr. C.P. Davis
Ursachen der Adipositas

   Genetische Prädisposition
   Fehlernährung
   Körperliche Inaktivität
   Psycho-soziale Faktoren, Essstörungen
   Krankheiten
   Pharmaka


                     Dr. C.P. Davis
Zentralnervöse Regulation der
             Nahrungsaufnahme - Hormone
Niedrige Leptin- / Insulin-
                                                Leptin und Insulin
    Spiegel ↑ die              anabol              wirken auf
  Nahrungsaufnahme                               Zentralnervöse
      und ↓ den                                  Strukturen ein
   Energieverbrauch                katabol


                                                   Adipositas-Signale
                                                   Leptin/Insulin




                              Fettspeicher
                                                Leptin und Insulin
                                                zirkulieren im Blut
                                                proportional zum
                                                 Körperfettgehalt
   Nahrungsaufnahme
                               Dr. C.P. Davis
Neuropeptide, die die
Nahrungsaufnahme positiv beeinflussen
 stimulierend (orexigen):
  Neuropeptide Y (NPY)
  Melanin concentrating hormone (MCH)
  Agouti related peptide (AGRP)
  Galanin
  Orexin A und B
  β-Endorphin
  Opiode
  Noradrenalin (α2-Rezeptor)
  Gamma-Amino-Buttersäure (GABA)
  Ghrelin
                  Dr. C.P. Davis
Neuropeptide, die die
Nahrungsaufnahme negativ beeinflussen
 vermindernd (anorexigen):
  Melanocyte stimulation hormone (α-MSH)
  Corticotropin releasing factor (CRF)
  Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART)
  Glucagon like peptide 1 (GLP-1)
  Glukagon
  Thyrotropin releasing hormone (TRH)
  Interleukin β (IL-β)
  Cholecystokinin (CCK)
  Urocortin
  Neurotensin
  Enterostatin
  Amylin
  Oxytocin
  Bombensin
  Serotonin/Dopamin
  Histamin
  Noradrenalin (α1-Rezeptor, β1-Rezeptor)

                             Dr. C.P. Davis
Zentralnervöse Regulation der
  Nahrungsaufnahme - Neuropeptide
Hypothalamus:                              Nahrungsaufnahme ↓

Nucleus arcuatus                           •Propiomelanocortin
                                           (POMC)

Nahrungsaufnahme ↑                         •Cocaine and
                                           amphetamine-
•Neuropeptid-Y         Zahlreiche          regulated transcript
(NPY)                  Leptin- und         (CART)
                       Insulin-Rezep-
•Agouti-related                            Propiomelanocortin
                       toren
Peptide (AGRP)                             (POMC)
Neuropeptid-Y (NPY)
                                           → a-MSH →
•Nahrungsaufnahme ↑   AGRP ist ein
                      Antagonist am        Melanocortin-R3/4
•Energieverbrauch ↓   MC3 und 4 Rezeptor   → Nahrungsaufnahme ↓
•Lipogene Enzyme ↑
                       Dr. C.P. Davis      → Energieverbrauch ↑
Zentralnervöse Regulation der
                 Nahrungsaufnahme
       Nahrungsaufnahme ↓                         Nahrungsaufnahme ↑




                            Hypothalamus:
Nucleus                                            Perifornicale Region
                            Nucleus arcuatus
paraventricularis                                  (PFA)
-CRF                                               Laterale hypoth. Region
                                                   (LHA)
-TRH
                                                   -MCH
-Oxytocin
                                                   -Orexin A / B


                                 Dr. C.P. Davis
Zentralnervöse Regulation der
               Nahrungsaufnahme
    Hypothalamus:
    Nucleus arcuatus


Langsame Signale der
                                                     Kaudaler Hirnstamm:
Energiesättigung
                                                     Nucl. tract. solitarii
            Adipositas-
            Signale aus                                   Rasche Signale der
            Fettgewebe                                    Energiesättigung
                                  N. vagus

                                                       Mechanisch:
             Sättigungs-Signale
             aus der Leber                             Sympathische
                                                       Afferenzen
               Sättigungs-Signale
               aus dem GIT                             Humoral:
                                                       CCK ↑, Ghrelin ↓
                                    Dr. C.P. Davis
Monogenetische Formen der Adipositas
                                                                                                     BMI (range)
Gene        Location                         Mutation                        N   Age (range) years     kg/m2       References




LEPR      1p31          A (exon 16)                                      3            13–19           52.5–71.5    149
POMC      2p23.3         (exon 3) C3804A (exon 2)                        2             3–7              N/A        150
PCSK1     5q15-q21      C+4 (intron 5)                                   1              3               N/A        151


SIM1      6q16.3-q21    T nt 1328 (exon 9)                               1              6.6             29.5       8


LEP       7q31.3         (codon 133)                                     2             2–8            36.6–45.8    152,153
                        T (codon 105) (exon 3)                           4             6–34           32.5–55.8    154,155


MC4R      18q22         CTCT nt 631–634 (codon 211)                      10            4–81            27.7–41     9,10,156


                        GATT insertion at nt 732 (codon 246)             5            11–58            30–57       157


                        C1O5A Tyr35X                                     11            8–64           25.9–56.6    9,10


                        47-48insG A31G C52T C449T A508G C493T            8            28–52           41.5–64.5    11
                        T749A T902C

Perusse L et al Obes Res. 2001 Feb;9(2):135-69          Dr. C.P. Davis
Ursachen der Adipositas




Tataranni et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2000 Jan-Apr;4(1-2):1-7

                                        Dr. C.P. Davis
Individueller / Familiärer Grundumsatz

              Grundumsatz in 130 Angehörigen
              von 54 Familien




 Bogardus C et al. N Engl J Med 1986; 315:96-100, Jul 10, 1986


                                           Dr. C.P. Davis
Individueller Grundumsatz als Prädiktor
    für Adipositas („Thrifty Genes“)
                                                                  1800 kcal



                    Resting energy
                    expenditure and weight
                    gain after 4 years




                                                                  2200 kcal




 Ravussin E et al. N Engl J Med 1988; 318:467-472, Feb 25, 1988


                                           Dr. C.P. Davis
Fettverteilung bei Zwillingen
Study                                    Variable                            rMz    rDZ

Bouchard et al                         • Body mass index                     0.88   0.34
(nMZ =87 , nDZ= 69)                    • Sum of six skinfolds                0.83   0.39
                                       • Percentage body fat                 0.73   0.21
                                       • Fat mass                            0.76   0.31
                                       • Fat-free mass                       0.93   0.53
                                       • Extremity/trunk ratio               0.80   0.40
                                       • Subcutaneous fat /fat mass ratio    0.61   0.15

                                       • Subscapular skinfolds               0.76   0.34
Selby et al.                           • Triceps skinfolds                   0.70   0.38
(nMZ = 173,nDZ = 178)                  • Triceps and subscapular skinfolds   0.73   0.25
                                       • Subscapular / triceps ratio         0.67   0.55
MZ,monozygotic
DZ,dizygotic


Bouchard C et al Int J Obes. 1988;12(3):205-15
Selby JV et al Hum Biol. 1989 Apr;61(2):179-94
                                                 Dr. C.P. Davis
BMI der Eltern gegenüber
                          Adoptivkindern
     27                                                         26


     26
                                                                25

     25
                                                                24
     24                                Leibliche Mütter                                 Adoptivmütter
                                       Leibliche Väter          23                      Adoptivväter
     23

                                                                22
     22
          mager     normal      überge- adipös                        mager    normal     überge- adipös
                                wichtig                                                   wichtig
     21                                                         21

                   Adoptivkinder                                              Adoptivkinder


Stunkard AJ et al. N Engl J Med. 1986 Jan 23;314(4):193-8

                                                     Dr. C.P. Davis
Veränderung vom Neandertaler zum „Homo
              sedentarius“
 Aktivität




                                 Energiedichte
                Dr. C.P. Davis
Fettreiche Nahrung fördert die
                 Gewichtszunahmen

 FETT                                           PROTEINE oder
                                               KOHLENHYDRATE

Energie                                            Energie
9 kcal/g                                           4 kcal/g




                Fettreiche Nahrungsmittel:
                   • sind schmackhafter
                   • erfordern weniger Kauen
                   • sättigen weniger rasch
                            Dr. C.P. Davis
Nahrungsfette


Typische Ernährung                   Empfohlene Ernährung


       Proteine                                   Proteine
       15-20%                                     15-20%


Fett 40%          Kohlenhydrate        Fett 30%              Kohlenhydrate
                    40-50%                                   45-55%




                           Dr. C.P. Davis
Lebensmittel-und Nährstoffaufnahme in
                Deutschland
                 60
Energieprozent



                 50                                                Frauen
                                                                   Männer
                 40                                                DGE-
                                                                   Empfehlung
                 30

                 20

                 10

                 0
                      Proteine   Fett   Kohlen-          Alkohol
                                        hydrate                      (n. DGE, 1994)


                                        Dr. C.P. Davis
Substrate Pyramide


Sättigung                       Prot>KH>Fett

Substrat Oxidation              Prot>KH>Fett

Thermogenese                    Prot>KH>Fett



               Dr. C.P. Davis
Portionengrössen




Catherine Christie, PhD, RD, LD/N, 2003

                                          Dr. C.P. Davis
Energiedichte im Vergleich




Nielsen SJ et al JAMA. 2003 Jan 22-29;289(4):450-3

                                          Dr. C.P. Davis
Energiedichte im Vergleich
                                       Trends in Energy Intake


                                 600
                                         1977 - 1978
                                 500
                                         1989 - 1991             National Food
           Energy Intake, kcal




                                 400     1994 - 1996             Consumption
                                                                 Survey
                                 300

                                 200                             Continuing
                                                                 Survey of
                                 100                             Food Intake
                                                                 for Individuals
                                  0
                                 äs ger


                                                 r

                                                a
                                  u c ks
                                              rts




                                 es fte




                                              ge
                                               s




                                               h
                                    am s




                                            izz
                                            ck




                                            sc
                                             e
                                           rin
                                          se




                                            ä



                                         bu

                                          ur
                                          itt
                            om hts
                                        na




                                         P

                                         ni
                                        td
                                      es




                                      eb
                                      Fr




                                    ika
                                   zs




                                     of
                                  D

                                 S




                                 H
                                 al




                                ex
                               Fr




                               K
                               m
                S




                              M
                          P




Nielsen SJ et al JAMA. 2003 Jan 22-29;289(4):450-3

                                            Dr. C.P. Davis
Energiedichte im Vergleich




Prentice AM et al Obes Rev. 2003 Nov;4(4):187-94

                                         Dr. C.P. Davis
Energiedichte im Vergleich


145% mehr Energie
pro Mahlzeit im
Vergleich zu einer
afrikanischen Mahlzeit




     Prentice AM et al Obes Rev. 2003 Nov;4(4):187-94


                                              Dr. C.P. Davis
Energiedichte im Vergleich
               3'031 Personen, 18-30 Jahre, 15 Jahre Beobachtung


                       16



                       14

   Weight gain (kg)

                       12

                                                                   >2
                                                                        15-year change in
                                                                1-2           fast-food
                        10
                                                           <1            frequency (times
                               <0
                                         0-1                                 per week)
                                                    >1
                      Baseline fast-food
                 frequency (times per week)



Pereira MA Lancet. 2005 Jan 1-7;365(9453):36-42

                                          Dr. C.P. Davis
Energiebilanz-Modell



Energieaufnahme                           Energieverbrauch




    Übergewicht:

    Energieaufnahme grösser als Energieverbrauch
          (Essen)         (Grundumsatz + Bewegung)
                         Dr. C.P. Davis
Energieverbrauch des Menschen

Energieverbrauch                 Determinanten
Bewegungsabhängige               Alltagsaktivität
Thermogenese (20-40%)
                                 Dauer und Intensität
                                 sportlicher Aktivität
Nahrungsabhängige
                                 Nahrungsmenge und
Thermogenese (10%)               Zusammensetzung
                                 FFM
Grundumsatz (50-70%)
                                 Alter, Geschlecht
                                 Hormone (z.B. Thyreoidea)
                                 Genetische Faktoren
                                 Sympathikusaktivität
                        Dr. C.P. Davis
TV Stunden und Diabetes-Risiko
                               37918 nicht diabetische Männer
                               Fragebogen, 10 Jahre Follow-up


                3                                                      2.87

              2.5
                                                               2.16
                2                                     1.84
                                       1.66
         RR 1.5
                           1
                1

              0.5

                0
                      bis 1          2-10          11-20     21-40    >40

                                               TV-Stunden



Hu FB et al Arch Intern Med. 2001 Jun 25;161(12):1542-8

                                            Dr. C.P. Davis
Körperliche Aktivität und Adipositas
                       15'239 M + F, > 15 Jahre, 15 Europäische Länder



                 4.5
                  4                                                  Outcome: Obesity
                 3.5                                                 (BMI > 30)
                   3
                 2.5
            RR




                   2
                 1.5
                   1
                                                                 <1.75
                 0.5
                                                              8.25-18.75 Sport-METS
                   0                                                      (metabolic
                         >35 26-35                         >30           equivalents)
                                   21-25 15-20
                                                 <15
                       Sitzen (h/Woche)




Martinez-Gonzalez MA et al Int J Obes Relat Metab Disord. 1999 Nov;23(11):1192-201

                                          Dr. C.P. Davis
Notwendigkeit der Adipositastherapie

 Die mit zunehmende Dauer und Ausprägung
  immer schwieriger, komplexer und teuer
  werdende Therapie
 Die nach Gewichtsverlust nicht immer reversiblen
  gesundheitlichen Folgen
 Die nicht mehr ausreichend verfügbaren
  Resourcen zur Behandlung aller Betroffenen
  aufgrund der inzwischen in den meisten
  Industrieländern so hohen Prävalenz der
  Adipositas

                      Dr. C.P. Davis
Ziele und Massnahmen zur
              Adipositasprävention
 Ziele:
   – Primäres Präventionsziel auf Bevölkerungsebene:
     Gewichtsstabilisierung!!! (kontinuierliche Zunahme bis zum 65. LJ)
   – Bei einem BMI zwischen 25 und 29.9 Gewichtsstabilisierung
   – bzw. mässige Gewichtsabnahme zur Verhinderung von Adipositas
     und Komorbiditäten
 Massnahmen
   – Kinder: langfristige Betreuungsprogramme unter Einbeziehung der
     Eltern als Zielgruppe für Verhaltensänderungen
   – Erwachsene: Präventionsprogramme nur minimal wirksam bzw.
     unwirksam. Sinnvoll: gesunder Lebensstil mit regelmässiger
     körperlicher Bewegung und Ernährung nach den Empfehlungen der
     DACH.


                               Dr. C.P. Davis
Indikationen zur Adipositastherapie

 „Absolute“:
  – BMI > 30 kg/m2
  – BMI >25<30 kg/m2 und gleichzeitiges Vorliegen
      von übergewichtsbedingten Gesundheitsstörungen
      eines abdominalen Fettverteilungsmusters
      von Erkrankungen, die durch Übergewicht verschlimmert
       werden
      eines hohen psychosozialen Leidensdrucks
 „Relative“:
  – Präoperativer Status
  – Ästhetische Beweggründe

                           Dr. C.P. Davis
Grundsätzliches zur Adipositastherapie

 Realistische und den individuellen Bedingungen
  und Wünschen angepasste Behandlungsziele
  festlegen
 Über die Phase der Gewichtsabnahme hinaus
  langfristige Gewichtskontrolle sicherstellen
 Eine Gewichtsstabilisierung bzw. eine mässige
  Gewichtsabnahme um 5% bis 10% ist dem
  Streben nach Ideal- oder Normalgewicht
  vorzuziehen

                      Dr. C.P. Davis
Ziele der Adipositastherapie im Einzelnen

 Langfristige Senkung des Körpergewichts
 Verbesserung Adipositas-assoziierter
  Risikofaktoren und Krankheiten
 Verbesserung des Gesundheitsverhaltens
  (gesunde Ernährung, regelmässige
  Bewegung)
 Stärkung der Selbstmanagementfähigkeit
  und Stressverarbeitung
 Steigerung der Lebensqualität
                   Dr. C.P. Davis
Nachteile einer Gewichtsreduktion

 Erhöhtes Cholelithiasisrisiko
   – Je schneller und ausgeprägter die Abnahme, um so
     häufiger
 Abnahme der Knochendichte (erhöhte Inzidenz
  von Hüftfrakturen bei weissen Frauen mit Beginn
  einer Gewichtsabnahme nach dem 50. LJ)
   – Nur in einer Studie nachgewiesen               (Langlois JA et al Arch Intern Med.
     1996 May 13;156(9):989-94 )

 Gesundheitliche Nachteile durch „Weight cycling“
   – Bislang nicht schlüssig nachgewiesen
 Essstörungen (Binge Eating, Bulimie, Anorexie)
   – Bislang nicht schlüssig nachgewiesen

                                   Dr. C.P. Davis
Probleme einer Adipositastherapie
 Patienten
   –   Zu hohe Therapieziele
   –   Wunsch nach schnellem Therapieerfolg
   –   Mangelndes Durchhaltevermögen
   –   Leichte Beeinflussung von Aussen
   –   Mangelnde Eigenverantwortung
   –   Wechselnde Motivation
   –   Mangelnde Kooperation
 Therapeut
   – Unzureichendes Wissen über Genese und Therapie.
     Unterschätzen/Negieren der gesundheitlichen Risiken
   – Mangelndes / kein langfristiges Therapiekonzept
   – Unzureichende Information des Patienten über die Therapiefolgen


                              Dr. C.P. Davis
Voraussetzungen einer
             Adipositastherapie
 Ausreichende Kooperationsfähigkeit und
  Motivation des Patienten
 Eingehende adipositasspezifische Anamnese
 Körperliche Untersuchung
 Laboruntersuchungen
 Beurteilung des individuellen Gesundheitsrisikos
 Festlegen der Therapie
 Information des Patienten über seine Erkrankung,
  deren Komplikationen, die Therapie und die
  Therapiefolgen

                      Dr. C.P. Davis
Gesundheitliche Konsequenzen einer
          Gewichtsabnahme von 10 kg




Tuomilehto J et al N Engl J Med. 2001 May 3;344(18):1343-50
Goldstein DJ Int J Obes Relat Metab Disord. 1992 Jun;16(6):397-415
                                                   Dr. C.P. Davis
Die vier Säulen der Adipositastherapie




                Dr. C.P. Davis
Adipositastherapie: Aufbau

                      Ernährungstherapie
                                    +
                       Verhaltenstherapie
                                    +
                      Bewegungstherapie
                                    +
                   Medikamentöse Therapie
individuell in 2 Phasen
Phase 1: Gewichtsreduktion
Phase 2: Gewichtsstabilisierung und langfristige Ernährungsumstellung



                               Dr. C.P. Davis
Adipositastherapie
 Basisprogramm
   – Ernährungstherapie
   – Verhaltensmodifikation
   – Bewegungssteigerung
 Adjuvante medikamentöse Therapie
   –   Xenical (Orlistat)
   –   Reductil (Sibutramin) / weitere SSRIs
   –   Topamax (Topiramat)
   –   Acomplia (Rimonabant)
   –   Amphetamine (verschiedene)
 Bariatrische Chirurgie
   – Restriktive Verfahren: anpassbares Magenband, vertikale
     Gastroplastik
   – Kombinationsverfahren: Magenbypass, Duodenal Switch,
     biliopankreatische Diversion

                                Dr. C.P. Davis
Ernährungstherapie der Adipositas


 4 Stufenprogramm
  – Stufe   1:   Alleinige Reduktion des Fettverzehrs
  – Stufe   2:   Mässig energiereduzierte Mischkost
  – Stufe   3:   Mahlzeitenersatz mit Formulaprodukten
  – Stufe   4:   Formuladiät




                          Dr. C.P. Davis
Ernährungstherapie der Adipositas
 Stufe 1: Alleinige Reduktion des Fettverzehrs
  – Tägliches Energiedefizit ca. 500 kcal
  – Verringerung der Fettaufnahme auf 60 g/d bei nicht
    begrenzter KH-Zufuhr (Umwandlung der KH in Fett
    beginnt ab 500 g/d)
  – Mögliche Gewichtsabnahme in 6 Monaten:
    durchschnittlich 3.2-4.3 kg
  – Gewichtsverlust umso höher, je höher das
    Ausgangsgewicht und der vorherige Fettverzehr
  – Konzept zur langfristigen Stabilisierung des
    Körpergewichtes nach einer Phase der Gewichtssenkung
    geeignet

                        Dr. C.P. Davis
Ernährungstherapie der Adipositas
 Stufe 2: Mässig energiereduzierte Mischkost
  – Tägliches Energiedefizit ca. 500 - 800 kcal
  – Begrenzung von Fett, KH und Eiweiss
  – Durch gesteigerten Verzehr von pflanzlichen
    Produkten, Senkung der Energiedichte bei Erhalt der
    Sättigung
  – Mögliche Gewichtsabnahme in 12 Monaten:
    durchschnittlich 5.1 kg
  – Weitgehend nebenwirkungsfreie und langfristig
    wirksame Ernährungsform
  – Standardtherapie der Adipositas
                        Dr. C.P. Davis
Ernährungstherapie der Adipositas
 Stufe 3: Mahlzeitenersatz mit Formulaprodukten
  – Ersatz von 1 -2 Mahlzeiten durch Formulaprodukte:
    Eiweissgetränke, Riegel, etc. (ca. 200 kcal pro Mahlzeit)
  – Nach 3 Monaten bei einer täglichen Energiezufuhr von
    1200 – 1600 kcal zu erwartender Gewichtsverlust:
    durchschnittlich 6.5 kg
  – In einer Langzeitstudie nach 27 Monaten
    durchschnittlicher Gewichtsverlust von 10.4 kg möglich
    (Ditschuneit HH et al Am J Clin Nutr. 1999 Feb;69(2):198-204)

  – Konzept eignet sich sehr gut für übergewichtige Typ 2
    Diabetiker

                                   Dr. C.P. Davis
Ernährungstherapie der Adipositas
 Stufe 4: Formuladiät
  – Formuladiäten mit einer Gesamtenergiemenge von 800
    – 1200 kcal/d
  – Sehr niedrig kalorische Kostformen < 800 kcal/d nur für
    Personen mit einem BMI > 30 kg/m2 bei aus
    medizinischen Gründen kurzfristig notwendiger
    Abnahme
  – Trinkmenge von mindestens 2.5 l/d notwendig
  – Begleitende Bewegungstherapie wünschenswert
  – Spätestens nach 12 Wochen Umstellung auf eine mässig
    hypokalorische Mischkost
  – Wegen des erhöhten Nebenwirkungsrisikos
    Mitbetreuung durch einen Spezialisten!

                         Dr. C.P. Davis
Langzeitstudie Ernährungstherapie ohne
                                  Folgetherapie
                           -5
  Gewichtsänderung (kg)




                           0


                           -5


                          -10                                        Extrem kalorienarme Diät (VLCD)
                                                                     Modifizierte Diät + Verhaltenstherapie

                          -15                                        VLCD + Verhaltenstherapie


                          -20
                                               1            2         3         4                5
                                Intervention              Jahre nach Intervention

Wadden TA Ann Intern Med. 1993 Oct 1;119(7 Pt 2):688-93
                                                    Dr. C.P. Davis
Metaanalyse Ernährungstherapie mit
                    Folgetherapie
           29 studies with 4363 subjects
                                                                 Values are weighted means
                                                                 (±95% CIs) for all subjects (
                                                                 ), subjects consuming very-
                                                                 low-energy diets (•), and
                                                                 subjects consuming
                                                                 hypoenergetic balanced diets (
                                                                 ).




            Ø 82% completers

Anderson JW et al Am J Clin Nutr. 2001 Nov;74(5):579-84
                                                     Dr. C.P. Davis
Metaanalyse Ernährungstherapie mit
                    Folgetherapie

                                       Weight-                     Percentage weight-       Reduced
  Group            Weightloss2         lossmaintenance3            lossmaintenance3         weight3

                          kg                     kg                           %                    %

  All                          14.00     3.00 (2.54, 3.45)             23.40 (20.4, 26.4)   3.15 (2.69, 3.62)

  Men                          18.30     4.70 (2.86, 6.54)             30.50 (21.5, 39.4)   4.48 (2.89, 6.06)

  Women                        16.60     4.66 (3.52, 5.80)             23.60 (18.4, 28.8)   4.67 (2.55, 5.79)

  VLED                         24.10     7.05 (6.04, 8.06)             29.40 (25.2, 33.6)   6.59 (5.65, 7.54)

  HBD                           8.80     1.99 (1.47, 2.51)             17.80 (13.4, 22.2)   2.11 (1.56, 2.65)

Anderson JW et al Am J Clin Nutr. 2001 Nov;74(5):579-84

                                                      Dr. C.P. Davis
Ernährungstherapie der Adipositas:
           Andere Kostformen
 Kohlenhydratarme Kostformen
   – Anfänglich rasche Gewichtsabnahme bei guter Compliance
   – Nach 12 Monaten kein Unterschied zur hypokalorischen Mischkost
   – Nur für die initiale, nicht für eine langfristige Gewichtsabnahme
     geeignet
        Begrenzte Lebensmittelauswahl
        Kein Abfall des LDL-Cholesterins         (Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-
         53 )
        Anstieg des Homocysteins
 Kostformen mit niedrigem glykämischen Index (GI)
   – Keine Überlegenheit gegenüber einer Kost mit hohem GI                         (Foster GD et
     al N Engl J Med. 2003 May 22;348(21):2082-90 )
   – Fehlende Langzeitstudien zu dieser Frage
 Obsolet
   – Totales Fasten / Meyer Kur, etc.
   – Crash- und Aussenseiterdiäten

                                        Dr. C.P. Davis
Vergleich verschiedener Diätformen in
              Bezug auf KF, KP und KW
                       Verlust an Körperfett, Körperprotein und Körperwasser während
                                           einer Gewichtsreduktion

     Die besten
                        100%
      Resultate
                         90%
     wurden mit          80%       43
        einer                               63                                             56
                         70%                         66                        67
                                                              79       75
    Kombination          60%
      aus 50 g           50%       20
                         40%
    Protein, 25 g                                                                          19
                         30%                21
    KH und 10 g          20%       37
                                                     23                        22
                                                                       21                  25
     Fett erzielt        10%                16       11
                                                              18
                                                                               11
     (240 – 400           0%
                                                               3        4

       kcal/d)                    TF      MF 1     MF 2     MF 3      MF 4   BN 1     SK 1
                                    TF = totales Fasten; MF = Modifast, BN = Formula mit
                                          minderwertigem Eiweiss; SK = Schrotkur


Wechsler JG et al Fortschr Med. 1984 Jun 28;102(24):666-8
                                                     Dr. C.P. Davis
Vergleich verschiedener Diätformen
                      in Bezug auf Compliance
   Mean Self-reported Dietary Adherence Scores of All 4 Diet Groups, According to Study Month




           KH-                         GI-Restriktion               Kalorien-     Fett-
           Restriktion                                              Restriktion   Restriktion




Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53

                                                   Dr. C.P. Davis
Vergleich verschiedener Diätformen
                    in Bezug auf Gewichtsverlust
  One-Year Changes in Body Weight as a Function of Diet Group and Dietary Adherence Level for
                                   All Study Participants




Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53   Dr. C.P. Davis
Vergleich verschiedener Diätformen
                     in Bezug auf KV-Prophylaxe
  One-Year Changes in Total/High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio, C-Reactive Protein, and
                Insulin as a Function of Weight Loss for All Study Participants




Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53   Dr. C.P. Davis
Konklusion


     In our randomized trial, we found that a
      variety of popular diets can reduce weight
      and several cardiac risk factors under
      realistic clinical conditions, but only for the
      minority of individuals who can sustain a
      high dietary adherence level.

Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53

                                                   Dr. C.P. Davis
Adipositas: Adjuvante medikamentöse
                Therapie
 Indikation:
  – Grundsätzlich:
      BMI > 30 kg/m2 ohne ausreichende Abnahme mit
       dem Basisprogramm (<5% Gewichtsreduktion oder
       Wiederzunahme des Gewichtes innerhalb 3-6
       Monate)
      BMI > 28 kg/m2 und gravierende Risikofaktoren
       und/oder Komorbiditäten ohne Abnahme mit dem
       Basisprogramm



                       Dr. C.P. Davis
Adipositas: Adjuvante medikamentöse
                 Therapie
 Indikation:
  – Kassenzulässigkeit: Xenical
      bei adipösen Patienten ab BMI > 35%
        – Mindestens 10% Gewichtsverlust nach 6 Monaten
        – dann Erstattung für weitere 11/2 Jahre; max. bezahlte
          Therapiedauer 4 Jahre
        – Vorgängige Kostengutsprache
      bei Typ 2 Diabetikern ab BMI > 28
        – Gleichzeitige Therapie mit einem oder mehreren oralen
          Antidiabetika
        – Mindestens 5 kg Gewichtsverlust und/oder mindestens 0.5%
          HbA1c Senkung nach 6 Monaten, dann Erstattung für weitere 11/2
          Jahre; max. bezahlte Therapiedauer 4 Jahre
        – Vorgängige Kostengutsprache
                              Dr. C.P. Davis
Adipositas: Adjuvante medikamentöse
                Therapie

 Indikation:
  – Kassenzulässigkeit: Reductil
      bei adipösen Patienten ab BMI > 35
        – Mindestens 10% Gewichtsverlust nach 6 Monaten
        – dann Erstattung für weitere 11/2 Jahre; max. bezahlte
          Therapiedauer 2 Jahre
        – Vorgängige Kostengutsprache




                           Dr. C.P. Davis
Adipositas: Adjuvante medikamentöse
                 Therapie
 Indikation:
  – Offiziell (keine Kassenzulässigkeit): Amphetaminderivate
      Verschiedene Zulassungsbedingungen
      Allgemein 1-2 Monate bei Patienten mit BMI > 30 kg/m2
  – Offiziell: SSRIs (ohne Reductil)
      Keine Kassenzulässigkeit
  – Offiziell: Rimonabant
      keine spezielle Zulassung für Adipöse beantragt
  – Topiramat
      weltweit Abbruch des Topiramat-Obesity Programms aufgrund
       ungünstigem Verhältnis von Nutzen zu Verträglichkeit bei
       höheren Dosen

                            Dr. C.P. Davis
Adipositas: Nicht empfohlene
                 Medikamente
 Nicht zugelassen:
   – Diuretika
   – Wachstumshormone
   – Schilddrüsenhormone
 Nicht empfehlenswert:
   – Metformin: Gewichtsabnahme im Mittel 1-2 kg
   – SSRIs
       Einsatz als Antidepressiva bei Adipositas zur Unterstützung der
        Gewichtsreduktion
       Als alleinige Adipositastherapie nur in Spezialfällen gerechtfertigt
   – Nahrungsergänzungsmittel, besondere Lebensmittel (grüner Tee,
     MCT-Fette, Kalzium, Nüsse, etc.)


                                  Dr. C.P. Davis
Xenical im Überblick
   1982   Isolierung von Lipstatin
   1987   Beginn der klinischen Studien mit Orlistat
   1996   Erste Präsentation von klin. Daten
   1998   Einführung von Xenical in der Schweiz
   2003   Kassenzulässigkeit für BMI > 28 mit Typ 2 Diabetes
   2003   Zulassung für Kinder und Jugendliche in den USA
   2006   Zulassung Swissmedic für 4 Jahre aufgrund der
           XENDOS-Daten

  über 30‘000 Patienten in klinischen Prüfungen
  22 Millionen Patienten weltweit mit Xencial
  behandelt

                         Dr. C.P. Davis
Physiologie der Fettaufnahme
                                      Lymphatisches
       Intestinal-Lumen                  Gewebe
        TG
 Gastrointestinale
     Lipase
                                           FS




                                      MG
   MG
                       Mizelle

        Gallen-
        säuren                         Mukosazelle

                     Dr. C.P. Davis
Xenical hemmt die Lipaseaktivität
   Aktives
   Zentrum                               CHONH
   Lipase                       OH




                                           Xenical®
           H2NCO


             OH



Stabiler Xenical-Komplex blockiert die
Fettverdauung
                        Dr. C.P. Davis
Xenical hemmt die Fettresorption


   30% der Triglyceride
      passieren den
     Verdauungstrakt
 unbeschadet und werden
      ausgeschieden




                          Dr. C.P. Davis
Konsistenter Gewichtsverlust in
                        klinischen Studien
              Weight loss (%)              Placebo +     Xenical +
                                           diet          diet
                   12           p<0.001         p<0.001
                                     10.2%                        p<0.001
                   10                                9.7%
                                                                       8.8%
                    8
                              6.1%                         6.6%
                    6                                                    5.8%

                    4

                    2

                    0
                                Sjöström                      Rössner     Davidson

Sjöström L et al Lancet. 1998 Jul 18;352(9123):167-72
Rössner S et al Obes Res. 2000 Jan;8(1):49-61
Davidson MH et al JAMA. 1999 Jan 20;281(3):235-42
                                                        Dr. C.P. Davis
Studien bei übergewichtigen und
          adipösen Typ 2-Diabetikern
Land           Antidiabetische Placebo      Behandlungsdauer Randomi   -
                Medikation zu Beginn           (Wochen)     siertePatienten
USA              SH          5 Wochen             52               322
USA              Insulin     Keine                52               550
USA & Kanada     Metformin   Keine                52               516
Deutschland      SH          4 Wochen             48               383
Spanien          Kombination 4 Wochen             24               243
Südafrika        Kombination 2 Wochen             24               284
Thailand         Kombination Keine                24               252
                                                   Patiententotal = 2,550



                               Dr. C.P. Davis
Resultate bei übergewichtigen und
    adipösen Typ 2-Diabetikern
Gewichtsreduktion mit Xenical ist signifikant höher - unabhängig von
der antidiabetischen Therapie
                     SH           Metformin           Insulin
      0

     -1                                            -1.21
             -1.47
                                  -1.64

     -2

     -3
                                                           -3.73
                          -3.93
     -4                                   -4.29                 *
                           *                                             Placebo + Diät
                                           *                             Xenical + Diät
     -5
                                                                      *p<0.0001
 Gewichtsveränderung        (%)
                                                    Data on file: ISE - Typ 2 Diabetes




                                  Dr. C.P. Davis
Xenical Responder Konzept
 Definition:
  Xenical Responder sind übergewichtige oder
  adipöse Typ 2 Diabetes Patienten, die besonders
  von der Therapie mit Xenical profitieren und
  praxisrelevante Ergebnisse erzielen
 Selektionskriterium:
  Gewichtsabnahme nach 3 Monaten von
  mindestens 3%



                      Dr. C.P. Davis
Xenical Responder
            Anteil der Responder (%)



       50
                                                    49.1%

       40

       30
                             24.9%
       20

       10

        0
                            Placebo                Xenical

*3% Gewichtsreduktion nach 3 Monaten
                                                             EASD 2002

                                       Dr. C.P. Davis
Xenical Responder: signifikante
                     HbA1c Senkung
      0

  -0.2
                               -0.26
  -0.4

                                                                  Placebo all
  -0.6
                                                                  Xenical Responder
  -0.8

     -1                                   -0.96

  -1.2
                                       *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten
Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002
Hollander, Ruof, Poster EASD 2002
                                         Dr. C.P. Davis
Xenical Responder: signifikante
            Senkung des Nüchternblutzuckers
        0


    -0.5                       -0.37


       -1
                                                                Placebo all
                                                                Xenical Responder
    -1.5


       -2
                                          -1.95

    -2.5
                                       *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten
Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002
Hollander, Ruof, Poster EASD 2002
                                         Dr. C.P. Davis
Xenical Responder: signifikant
                                    stärkere Senkung des LDL-Cholesterins
Änderung LDL-Cholesterin (%)




                               8
                                            6.64
                               6

                               4

                               2
                                                                          Placebo all
                               0                                          Xenical Responder

                               -2

                               -4
                                                    -3.83
                               -6
                                                   *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten
Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002
Hollander, Ruof, Poster EASD 2002
                                                     Dr. C.P. Davis
Xenical Responder: konsistente Senkung
     des systolischen und diastolischen
                 Blutdrucks
                                      0
     Veränderung Blutdruck (mmHg)




                                    -0.5                        -0.2

                                     -1    -0.86
                                    -1.5
                                                                                  Placebo all
                                     -2
                                                                                  Xenical Responder
                                    -2.5

                                     -3

                                    -3.5           -3.26

                                     -4                                 -3.84

                                                           *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten
Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002
Hollander, Ruof, Poster EASD 2002
                                                             Dr. C.P. Davis
Xenical: Langzeitgewichtsreduktion
   Veränderung Körpergewicht (%)




                                    0                 Placebo
                                                      Xenical® 60mg
                                    -2                Xenical® 120mg
                                                      *p<0.01
                                    -4

                                    -6

                                    -8

                                   -10
                                         -4 0   10   20   30    40          52 60   70   80   90   104

Sjöström L et al Lancet. 1998 Jul 18;352(9123):167-72



                                                           Dr. C.P. Davis
Xenical: XENDOS-Resultate
   Änderung des
   Körper-
   gewichtes (kg)                 Placebo +                              Xenical +
        0                      Änderung der                           Änderung der
                         Lebensgewohnheiten                     Lebensgewohnheiten
       –3
                                                                                      –4,1 kg
       –6
                                                                                      –6,9 kg
       –9
                                                                           p<0.001 vs. Placebo

     –12
            0                    52                   104            156           208
                                                   Woche
Torgerson JS et al Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61



                                                    Dr. C.P. Davis
Xenical: XENDOS-Resultate
      Häufigkeit                 Placebo + Änderung der                    Xenical + Änderung der
     von T2D (%)                    Lebensgewohnheiten                       Lebensgewohnheiten
   10
                                                                                           9,0%
     8                                                                                                  RR*
                                                p=0,0032                                                37%
                                                                                           6,2%
     6

     4
                                                                                   *Reduktion Risikoverhältnis
                                                                                   vs. Placebo plus Änderung
                                                                                   der Lebensgewohnheiten
     2

     0
         0         26         52         78        104        130    156     182        208
Torgerson JS et al Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61

                                                    Dr. C.P. Davis
Xenical: XENDOS-Resultate
      Cumulative incidence of diabetes (%)
       40
           XENDOS - IGT at baseline patients a
                              baseline patients                                    Placebo

        30          Placebo + lifestyle
                    Placebo + lifestyle                                            Metformin
                    Xenical + lifestyle
                    Xenical + lifestyle
                                                                                   Lifestyle
        20
                                                                                  RR 45%
        10


          0
           0.0       0.5       1.0       1.5      2.0        2.5     3.0   3.5   4.0
                                                  Year

Torgerson JS et al Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61

                                                    Dr. C.P. Davis
Xenical Zusammenfassung
 In der Diabetesprophylaxe
   – Signifikant weniger Typ 2 Diabetes:
     Xenical senkt das relative Risiko, an T2D zu erkranken, um 37%
 Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit SH, Metformin
  oder Insulin behandelt werden, hat Xenical gezeigt, dass
  es:
   – die Gewichtsreduktion verbessert
   – die glykämische Kontrolle verbessert
   – die metabolischen Risikofaktoren verbessert
 Häufige Nebenwirkungen:
   – Weiche Stühle, häufigere Stuhlfrequenz, Meteorismus, Steatorrhoe
   – Verminderte Absorption fettlöslicher Vitamine bei 5-15% der
     Patienten (klinische Bedeutung unklar!)


                              Dr. C.P. Davis
Reductil im Überblick
 1988             Erste Präsentation von klinischen Daten
                   zu Sibutramin und Depression
 1991             Erste Präsentation von klinischen Daten
                   zu Übergewicht
 1997             Erstzulassung von Reductil in den USA
 1999             Einführung von Reductil in der Schweiz
 2006             Kassenzulässigkeit für BMI > 35

  15 Millionen Patienten weltweit mit Reductil behandelt




                          Dr. C.P. Davis
Wirkmechanismus: Reuptake Inhibitor
                                             MAO
     Essen von
                                                       S
     Kohlehydraten                           REUPTAKE
                                                                    Rascheres
                                Serotonin    Release       S        Sättigungsgefühl

  S Sibutramin

      Noradrenalin
                                             MAO
      Serotonin                                        S
                                          REUPTAKE
                                                                    Gesteigerter
                                Noradrenalin Release       S        Grundumsatz




Adaptiert von Ryan et al. Obesity Res. 1995;3(suppl 4):553S–559S.

                                                   Dr. C.P. Davis
Reductil: Langzeitgewichtsreduktion
                             0
     Mean % Weight Change



                            -2
                            -4
                                                                                             Placebo (n=78)
                            -6
                                                                                             Baseline
                            -8

                            -10
                            -12                                                              *Sibutramine 10mg
                                                                                             (n=81)
                            -14

                            -16
                                  -1   0   1   2   3   4   5     6    7    8    9 10 11 12

                                                       Treatment Month                        *p<0.001 vs placebo


Apfelbaum M et al Am J Med. 1999 Feb;106(2):179-84
                                                               Dr. C.P. Davis
Reductil: Langzeitgewichtsreduktion
                                      VLCD                Treatment Month
                                         0   1   2   3    4      5     6       7   8   9   10   11   12   13

                                 2
                                             Sibutramine
        Body weight loss (kg)




                                 0           Placebo     55% verlieren ≥ 5% nach 12 Monaten
                                 -2
                                                              42% konservieren Gewichtsverlust
                                 -4
                                 -6
                                 -8
                                -10
                                -12
                                -14

                                -16
                                -18
                                         86% verlieren ≥ 5% nach 12 Monaten
                                -20      75% konservieren Gewichtsverlust

Apfelbaum M et al Am J Med. 1999 Feb;106(2):179-84
                                                              Dr. C.P. Davis
STORM: Langzeitresultate
                 Placebo + Diät & Bewegung                         Sibutramine + Diät & Bewegung
      106
      104
      102
      100
        98
        96
        94
        92
        90
                                                                                          Month
        88
             0      2       4       6       8      10      12       14   16   18    20   22   24

James WP et al Lancet. 2000 Dec 23-30;356(9248):2119-25
                                                  Dr. C.P. Davis
STORM: Langzeitresultate
           %               5 % Responder                                     10 % Responder
          100


            80


            60


            40


            20



             0
                    6        12       18        24                 6             12   18      24
                                                          Monate

                                               Sibutramin              Placebo




James WP et al Lancet. 2000 Dec 23-30;356(9248):2119-25
                                                  Dr. C.P. Davis
STORM: Completer‘s Data
Stopp des Medikamentes:                 42%
Stopp des Placebo:                      50%

Über 10% KG-verlust nach 24 Monaten

     45% der Responder unter Reductil   26%
     21% der Responder unter Placebo    11%


     Netto Effekt Reductil              15%

                     Dr. C.P. Davis
Reductil: Nebenwirkungen


                                          Verum      Placebo
1.   Mundtrockenheit                       17.3%       (4.2%)
2.   Obstipation                           11.6%       (6.2%)
3.   Schlaflosigkeit                       10.5%       (4.6%)
4.   Schwindel                              6.9%       (3.6%)
5.   Schwitzen/Tachykardie               2.4 - 2.6% (0.6 - 0.8%)




                        Dr. C.P. Davis
Reductil: Neuste Daten




Wadden TA et al N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2111-20

                                                  Dr. C.P. Davis
Reductil: Gewichtsverlust nach 1 Jahr




Wadden TA et al N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2111-20
                                                    Dr. C.P. Davis
Reductil: Einfluss des Esstagebuchs auf die
                     Gewichtsreduktion




Wadden TA et al N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2111-20
                                                    Dr. C.P. Davis
Xenical und Reductil im Vergleich




Sari R et al Endocr Res. 2004 May;30(2):159-67
                                                 Dr. C.P. Davis
Reductil: Zusammenfassung
Effekt auf das Körpergewicht
1. Dosisabhängige Körpergewichtsreduktion

2. Körpergewichtsverlust nach 1 Jahr
   - durchschnittlich 8 - 10% des initialen Körpergewichtes

3. Verstärkung der Körpergewichtsreduktion nach
   VLCD-Diät mit Gewichtserhaltung

4.   Verbesserung der Dyslipidämie und Diabetes mellitus


Effekt auf die Herzfrequenz/Blutdruck
Steigerung der
     - Herzfrequenz um                   3 - 5 S/Min
     - für den Blutdruck um              3 - 5 mm Hg

                        Dr. C.P. Davis
Problem Wirkmechanismus von Reductil

 Reductil wird gerne und fälschlicherweise
  als Appetitzügler gesehen (andere
  pharmakologische Substanzklasse).
 Laien ist der pharmakologische Unterschied
  zwischen Amphetaminen (Wirken auf
  Appetit) und Reductil (wirkt auf Sättigung)
  kaum vermittelbar


                    Dr. C.P. Davis
„Andere“ und Amphetamine
Paya Konjac Tuber    Quellender Stoff, der den Magen füllt und somit
                     den Hunger stillen soll. In Apotheken frei erhältlich
Cefemadar            Homöopathisches Medikament. In Apotheken frei
                     erhältlich
Regenon, Prefamone   Amfepranon
Slim Caps            Phenylpropanolamin
X-112, Belloform     Cathin
Adipex               Phentermin
Amphetamine:

Bei längerer Behandlung kann es zur Ausbildung von
Gewöhnung, Abhängigkeit und Entzugserscheinungen
kommen
                              Dr. C.P. Davis
Amphetamine: Wirkmechanismus

                            Aktive Freisetzung
                            der Neurotransmitter
                            Serotonin und
                            Noradrenalin, zum
                            Teil auch von
                            Dopamin.




           Dr. C.P. Davis
Amphetamine: Abhängigkeit




Cole JO et al J Clin Psychopharmacol. 1998 Jun;18(3):231-6

                                                  Dr. C.P. Davis
Wirkstoffklassen in der Schweiz

                 Aufteilung des Antiadipositas Marktes

100%

80%
                                                         Andere Total Menge
60%
                                                         Amphetamine Total Menge
                                                         Xenical       Menge
40%
                                                         Reductil      Menge
20%

 0%
       10/2002      9/2003     9/2004           9/2005


                               Dr. C.P. Davis
Überstimulierung des Endocannabinoidsystems
Gesteigerte                                            Externe Stimuli
Nahrungsaufnahme                                       (Nikotin)
Bekömmlichere
Nahrungsmittel                 Hyperaktivierung
Übergewicht                    des CB Systems



             Gehirn                                    Peripherie
Hypothalamus           Nucleus Accumbens                 Adipozyten
                        Verlangen nach
 Appetit                                                   Fettakumulation
                       bekömmlicheren NM / Nikotin



                                                     Insulinresistenz
 Steigerung der Nahrungsaufnahme                     Glukoseintoleranz
 Gesteigerte Nikotinabhängigkeit                     Adiponectin
                                                     HDL-Cholesterin
Pagotto et al 2005                 Dr. C.P. Davis    Triglyceride
Effects of CB1 Blockade at Different Sites

            Site of Action                    Mechanism(s) Addresses

            Hypothalamus /                                                     Body weight
                                               Food intake
            Nucleus accumbens                                                  Intra abdominal adiposity
                                               Adiponectin                    Dyslipidemia
            Adipose tissue
                                               Lipogenesis                    Insulin resistance

            Muscle                             Glucose uptake                 Insulin resistance

                                                                               Dyslipidemia
            Liver                              Lipogenesis
                                                                               Insulin resistance

                                                                               Body weight
            GI tract                           Satiety signals
                                                                               Intra abdominal adiposity
DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-
Hyiaman et al 2005.

                                                      Dr. C.P. Davis
Das RIO Studien Programm
         Studie                      Population                   N=6627       Design

                          Übergewichtig oder adipös
                                                                              1+1 Jahr
                          mit/ohne Komorbiditäten                  3040
                                                                           Re-randomisiert
                          (ohne Diabetes)

                          Übergewichtig oder adipös
                          mit/ohne Komorbiditäten                  1507        2 Jahre
                          (ohne Diabetes)

                          Übergewichtig oder adipös
                          mit unbehandelter
                                                                   1036        1 Jahr
                          Dyslipidämie (ohne
                          Diabetes)

                          Übergewichtig oder adipös
                                                                   1045        1 Jahr
                          mit Diabetes Typ 2


Pi-Sunyer. Obes Res 2004, 12(Suppl)108-OR, A27

                                                 Dr. C.P. Davis
RIO Programm: Studienpopulation

      Frauen/Männer (%):
               – 80/20 (RIO~North America & RIO~Europe)
               – ~50/50 (RIO~Lipids & RIO-Diabetes)
      Ø Alter: 45-56 Jahre
      80–95% der Patienten hatten einen Hüftumfang
       >88 cm (Frauen) oder 102 cm (Männer)
      Ø KG: 94–104 kg
      Ø BMI: 33–38 kg/m2
      Completer-Rate: 53-66% nach 12 Monaten
Data on file
                                  Dr. C.P. Davis
Rimonabant: Veränderung des Hüftumfangs
                                     0
  Waist circumference change (cm)




                                     -2                                                                           RIO~Europe
                                                                                                                       Placebo
                                                                                                                       R 20 mg
                                     -4
                                                                                                -4.5cm*

                                     -6
                                                                                                                  RIO~Lipids
                                                                                                                       Placebo
                                     -8                                                                                R 20 mg
                                                                                                -8.5cm*

                                    -10
                                          0   4   8   12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52              LOCF             RIO~NA
                                                                 Weeks                                                 Placebo
                                                                                       * For RIO EU, completers
                                                                                                                       R 20 mg

Pooled data from:
L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727Circulation 2005,
JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005
                                                                      Dr. C.P. Davis
Rimonabant: Gewichtsveränderung
                        0


                        -2                                                                           RIO~Europe
  Weight change (kg)




                                                                                                          Placebo
                                                                                                          R 20 mg
                                                                                  -3.6 kg*
                        -4


                        -6
                                                                                                     RIO~Lipids
                                                                                                          Placebo
                                                                                                          R 20 mg
                        -8
                                                                                  -8.6 kg*

                       -10
                             0   4   8   12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52              LOCF             RIO~NA
                                                    Weeks                                                 Placebo
                                                                                                          R 20 mg
                                                                          * For RIO EU, completers

Pooled data from:
L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727Circulation 2005,
JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005
                                                         Dr. C.P. Davis
Konsistente Veränderung des
                                                   Hüftumfangs nach 2 Jahren
               ITT, LOCF
                            0 ,00                                        Placebo                                     Placebo
                                                                         Rimonabant 20 mg                            Rimonabant 20 mg
                       -2 ,0
                           -2
                           -2


                       -4 ,0
                           -4
                           -4
                    Waist (cm)
               Waist (cm)
w aist (cm )




                       -6 ,0
                           -6
                           -6


                           -8
                       -8 ,0
                           -8


                      -10
                 -1 0-10
                      ,0


                 -1 2-12
                      -12
                      ,0
                                    0   2   4
                                            4     1 2 16 20 24 28 32 36 40 4 4 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 9 2 96 1001 0 4 LOCF
                                                  12             28              44                     68      76              92          104
                                                8 12 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 0 44 4 8 5 2 5 6 6 0 6 4 6 8 7 2 7 6 8 0 8 4 8 8 92 9 6 1 0 0104 LOCF
                                                                                                                                                 LO
                                                                                        w eek
                                                                                     Weeks
                                                                                      Weeks
                                                                                                             (mean change  SEM) - ITT population
                                                                              COMPLETERS
                  RIO-NA                                                                     RIO-EU
                                 20 mg v. placebo: -4.2 cm (p<0.001)                             20 mg v. placebo: -4.1 cm (p<0.001)
                      Van Gaal L, 2005                                            Dr. C.P. Davis
Gewichtsverlust ≥ 5% nach 1 Jahr
                                                                                   Placebo
                                         COMPLETERS
                                                                                   Rimonabant 20 mg
              80
                                                           72.9%
              70            67.4%                                                  65.3%
                                       p<0.001                         p<0.001               p<0.001
              60
Percent (%)




              50

              40

              30

              20    30.5%                      27.6%                       31.7%
              10

              0



L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation
2005:111(13);1727, N. Finer , Poster presented at IASO congress 2004
                                                  Dr. C.P. Davis
Gewichtsverlust ≥ 10% nach 1 Jahr
                                                                                   Placebo
                                        COMPLETERS
                                                                                   Rimonabant 20 mg
               50
               45                                         44.3%
               40           39.0%                                      p<0.001     38.2%
 Percent (%)




               35                       p<0.001                                              p<0.001
               30
               25
               20
               15   12.4%                                                   13.6
                                                10.3
               10
               5
               0



L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation
2005:111(13);1727, N. Finer , Poster presented at IASO congress 2004
                                                  Dr. C.P. Davis
RIO-Lipids: NN > 5% mit Rimonabant
                                          Placebo   20 mg
                                           n=342    n=346
                                            %        %
 Totale NN-Rate                            81.6     86.7
 Nasopharyngitis                           21.6     19.4
 Kopfschmerzen                             15.8     15.3
 Nausea                                     3.2     12.7
 Schwindel                                  6.7     10.4
 Grippale Infekte                           5.3     9.5
 Infekte des oberen RT                      9.9     8.7
 Angst                                      3.8     8.7
 Rückenschmerzen                           10.2     7.2
 Diarrhoe                                   4.1     7.2
 Gastroenteritis                            6.4     6.6
 Schlafstörungen                            2.6     6.4
 Arthralgien                                9.6     5.5
                         Dr. C.P. Davis
Pooled 4 RIO studies safety and tolerability
  Overall summary of patients with at least one adverse event

                                 Year 1                            Year 2
                                 Rimonabant Rimonabant             Rimonabant Rimonabant
                       Placebo                           Placebo
                                    5 mg      20 mg                   5 mg      20 mg
                      (n=1602)    (n=2520)    (n=2503)   (n=466)    (n=663)    (n=688)



Subjects with any
                      81.8%       82.9%        86.0%     77.0%      74.4%      76.7%
adverse event


Subjects with any
serious adverse        4.2%        5.4%         5.9%     5.4%        4.7%       4.5%
event
Subjects
discontinued due to    7.2%        8.8%        13.8%     4.7%        4.5%       4.7%
adverse event
All deaths occurring in all four RIO studies:
2 on placebo, 3 on rimonabant 5 mg, 4 on rimonabant 20mg           December 2005
                                     Dr. C.P. Davis
Rimonabant: Zusammenfassung
 Rimonabant 20 mg consistently produced:
  – Significant reductions in waist circumference and weight
  – Significant improvement in metabolic profile:
          – Increased HDL-C (+9.3%) and decreased TG (-15.3%)
            levels
          – Improved insulin sensitivity (HOMA)
          – Clinically significant improvement in HbA1c
               43% of patients achieved HbA1C < 6.5%
  – Significant decrease in % of subjects with metabolic syndrome (-
    54%/57%)
  – Weight-independent effect of rimonabant on several metabolic
    parameters suggestive of a direct pharmacological effect
 Efficacy achieved at year 1 maintained in year 2
  with chronic therapy
                            Dr. C.P. Davis
Wirkmechanismen von Topiramat
                          Glutamat-Synapse                      GABA- Synapse

                Ca-Kanal                                                                X
                                                                              Angriffspunkte
                                                                                von Topiramat
                                                       Na-Kanal


                                                                         GABAA-
            Kainat/AMPA-                                                 Rezeptor
            Rezeptor
                                                              Cl-
                                                                                
        H O + CO  H CO 
                  
                  X2           2           2      3       H+ + HCO3-
                       Carboanhydrase
Shank R.P. et al Epilepsia. 2000;41 Suppl 1:S3-9
                                                   Dr. C.P. Davis
Topiramat: Wirkmechanismus weitgehend
                 unbekannt

 Verminderung der
  Energieverbrauchseffizienz
  – Stimulation der Lipoproteinlipase?
  – Verstärkte Expression von UCP2/3
 Mögliche Veränderung der quantitativen
  Energieaufnahme
 Veränderungen an den Rezeptoren und Ca2+
  und Na+ Kanälen sind in ihrer Bedeutung für
  die Gewichtsreduktion unklar
                      Dr. C.P. Davis
Möglicher Wirkmechanismus: Reduktion der
               Kalorienaufnahme




Ben-Menachem E et al Obes Res. 2003 Apr;11(4):556-62
                                                Dr. C.P. Davis
Topiramat: Wichtigster Prädiktor für
               Gewichtreduktion ist der BMI




Ben-Menachem E et al Obes Res. 2003 Apr;11(4):556-62
                                                Dr. C.P. Davis
Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach 1
                        Jahr




Wilding J et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28(11):1399-410

                                                  Dr. C.P. Davis
Topiramat: Zusätzlicher Gewichtsverlust nach
         Wash-in Phase nach 1 Jahr




Wilding J et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28(11):1399-410

                                                  Dr. C.P. Davis
Topiramat: Gewichtsverlust nach 1 Jahr
                     („Completers“)
                                           Gewichtsverlust nach 60 Wochen

                            80
                                                67
                            70
                                           61
                            60        54
        % Gewichtsverlust




                                                                                     Plazebo
                            50                                                  44   TPM 96 mg/d
                                                                           40
                            40                                                       TPM 192 mg/d
                                                                      29             TPM 256 mg/d
                            30
                                 18
                            20
                            10                                 6

                             0
                                       5%                              10%


Wilding J et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28(11):1399-410

                                                     Dr. C.P. Davis
Topiramat: Langzeitstudie




Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69

                                              Dr. C.P. Davis
Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach 60
                 Wochen




Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69

                                              Dr. C.P. Davis
Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach 60
                 Wochen




Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69

                                              Dr. C.P. Davis
Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach 60
                 Wochen




Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69

                                              Dr. C.P. Davis
Topiramat: Nebenwirkungen




Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69
                                                   Dr. C.P. Davis
Die vier Säulen der Adipositastherapie




                Dr. C.P. Davis
Zusammenfassung

 Trotz der eindrücklichen Ergebnisse medikamentös
  durchgeführter Gewichtsreduktionstherapien, und
  trotz der relativ leichten Verfügbarkeit
  gewichtsreduzierender Medikamente darf nicht
  vergessen werden, dass Medikamente immer nur
  eine Säule in einem multimodalen Ansatz in der
  Gewichtsbehandlung darstellen, dessen
  eigentlicher Kern in einer Veränderung des Ess-
  und Bewegungsverhaltens liegt und dessen Ziel
  eine langjährige Gewichtsreduktion und damit eine
  Verbesserung der Langzeitlebensqualität sein
  sollte.

                      Dr. C.P. Davis
Medikamente in der Adipositastherapie

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Medikamente in der Adipositastherapie

  • 1.
  • 2. Medikamente in der Adipositastherapie Eine Chance mit Nebenwirkungen? Dr. Clarence P. Davis Bergstrasse 8 CH-8702 Zollikon
  • 3. Themen  Definition, Epidemiologie und Pathogenese der Adipositas  Adipositastherapie: Indikation, Behandlungsstrategien – Ernährungstherapie – Pharmakotherapie – Verhaltensmodifikation Dr. C.P. Davis
  • 4. Definition der Adipositas  Adipositas (Fettsucht, engl. Obesity) – ist gekennzeichnet durch eine kritische Vermehrung der Fettmasse – die schliesslich zu ernsthaften Gesundheitsstörungen führt. – ist eine chronische Erkrankung die zur Behandlung, ein individuelles, langfristiges und komplexes therapeutisches Programm erfordert Dr. C.P. Davis
  • 5. Klassifikation der Adipositas Gewicht (kg) BMI= [Grösse (m)]2 Normalgewicht: BMI 18.5-24.9 Übergewicht: BMI>25 BMI 25-29.9 Prä-Adipositas BMI 30-34.9 Adipositas Klasse 1 BMI 35-39.9 Adipositas Klasse 2 BMI >40 Adipositas Klasse 3 Dr. C.P. Davis
  • 6. Risiko BMI Risiko von Klassifikation kg/m2 Begleiterkrankungen* Taillenumfang <102 cm (Männer) >102 cm (Männer) <88 cm (Frauen) >88 cm (Frauen) Untergewicht <18.5 Normalgewicht 18.5 – 24.9 Übergewicht 25.0 – 29.9 Erhöht Hoch Adipositas Grad I 30.0 – 34.9 Hoch Stark erhöht Adipositas Grad II 35.0 – 39.9 Stark erhöht Stark erhöht Adipositas Grad III >40.0 Sehr hoch Sehr hoch *bezogen auf Normalgewicht und normalen Taillenumfang , Krankheitsrisiko für Typ-2-Diabetes, Hypertonie und KHK. NIH/NHLBI The Practical Guide, Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, October 2000. Dr. C.P. Davis
  • 7. Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1991, 1996, 2004 (BMI 30) 1991 1996 2004 No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% ≥25% Quelle: Centers for Disease Control and Prevention Dr. C.P. Davis
  • 8. Adipositas in Europa Frauen Männer Zusammengestellt von IOTF aus neueren Surveys Yugoslavia Greece Romania Czech Rep. England Finland Germany Scotland Slovakia Portugal Spain Denmark Belgium Sweden France Italy Netherlands Norway % BMI  30 Hungary Switzerland 40 30 20 10 0 10 20 30 40 Dr. C.P. Davis
  • 9. Übergewicht und Adipositas in der Schweiz - Männer Dr. C.P. Davis
  • 10. Übergewicht und Adipositas in der Schweiz - Frauen Dr. C.P. Davis
  • 11. Zunahme von Übergewicht in der Schweiz Dr. C.P. Davis
  • 12. Übergewichtsentwicklung Dr. C.P. Davis
  • 13. Folgen der Adipositas Kardiovaskuläre Erkrankungen Refluxkrankheit Gallenblasen- erkrankungen Diabetes Gelenkserkrankungen Hormonstörungen Krebs -Brust -Uterus -Gallenblase -Niere -Kolon Hyperurikämie und Gicht Dr. C.P. Davis
  • 14. Krebsfälle, die auf Übergewicht zurückgeführt werden können Population attributable fraction of all cancers due to overweight in different countries 25.00% 20.00% 15.00% men women 10.00% 5.00% 0.00% Europe U.S. Japan Canada Bergstrom A et al Int J Cancer. 2001 Feb 1;91(3):421-30 Dr. C.P. Davis
  • 15. Einfluss eines normalen BMI auf die Krebshäufigkeit in EU  In Europa könnten jährlich ca. 70’000 Krebsfälle verhindert werden, würden die Leute einen normalen BMI von <25 bewahren. – 40% aller Endometrial-Ca – 25% aller Nierenzell-Ca – 10% aller Brust- / Kolon-Ca  In the U.S. more than 90'000 deaths per year from cancer might be avoided if everyone in the adult population could maintain a BMI under 25 throughout life. Dr. C.P. Davis
  • 16. Diabetesinzidenz in Abhängigkeit vom BMI (Nurses Health Study) Relative Risk of Type 2 Diabetes among Women in the NHI 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 < 23.0 23.0-24.9 25.0-29.9 30.0-34.9 > 35.0 BMI Hu FB et al. N Engl J Med. 2001 Sep 13;345(11):790-7 Dr. C.P. Davis
  • 17. Abdominale Adipositas und Hypertonie NHANES III Survey 7 Alter: 17-90 J. 6 6 5.7 Prävalenz: 5 M (>102 cm): 28.90% Männer Frauen 4 F (>88 cm): 43.6% RR 3.2 3 2.6 2.1 2 1.5 1 1 Attributives Risiko: 1 M: 27.3% 0 80 90 95 112 73 87 95 111 F: 36.5%% Taillenumfang (cm) Oksun IS et al, J Hypertension 13, 425-430 (2000) Dr. C.P. Davis
  • 18. Übergewicht und Herzversagen: kumulative Inzidenz bei Frauen BMI >30 kg/m2 BMI 25.0-29.9kg/m2 BMI 18.5-24.9kg/m2 Kenchaiah S et al N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):305-13 Dr. C.P. Davis
  • 19. Übergewicht und Herzversagen: kumulative Inzidenz bei Männern BMI >30 kg/m2 BMI 25.0-29.9kg/m2 BMI 18.5-24.9kg/m2 Kenchaiah S et al N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):305-13 Dr. C.P. Davis
  • 20. BMI und altersbezogene Mortalität 2.4 Frauen 2.4 Männer Alter 2.2 2.2 50-54 55-59 Relatives Risiko 2.0 2.0 60-64 1.8 1.8 1.6 1.6 1.4 1.4 1.2 1.2 1.0 1.0 0.8 0.8 21 25 29 33 37 41 21 25 29 33 37 41 BMI (kg/m2) BMI (kg/m2) nach Waaler HT Acta Med Scand Suppl. 1984;679:1-56 Dr. C.P. Davis
  • 21. Adipositas: Eine Hauptursache aller vermeidbaren Todesfälle Ursachen Schätzung (in 1'000) 0 100 200 300 400 500 Tabak Essen/Bewegung 15% aller Alkohol Todesfälle Mikroben Gifte Waffen Sexuelle Verhalten Autounfälle Drogen (nach McGinnis JM, Foege WH JAMA. 1993 Nov 10;270(18):2207-12 ) Dr. C.P. Davis
  • 22. Adipositas: Verlust an Lebensjahren, NHANES I-III Fontaine KR et al. JAMA. 2003 Jan 8;289(2):187-93 Dr. C.P. Davis
  • 23. Ursachen der Adipositas  Genetische Prädisposition  Fehlernährung  Körperliche Inaktivität  Psycho-soziale Faktoren, Essstörungen  Krankheiten  Pharmaka Dr. C.P. Davis
  • 24. Zentralnervöse Regulation der Nahrungsaufnahme - Hormone Niedrige Leptin- / Insulin- Leptin und Insulin Spiegel ↑ die anabol wirken auf Nahrungsaufnahme Zentralnervöse und ↓ den Strukturen ein Energieverbrauch katabol Adipositas-Signale Leptin/Insulin Fettspeicher Leptin und Insulin zirkulieren im Blut proportional zum Körperfettgehalt Nahrungsaufnahme Dr. C.P. Davis
  • 25. Neuropeptide, die die Nahrungsaufnahme positiv beeinflussen  stimulierend (orexigen): Neuropeptide Y (NPY) Melanin concentrating hormone (MCH) Agouti related peptide (AGRP) Galanin Orexin A und B β-Endorphin Opiode Noradrenalin (α2-Rezeptor) Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) Ghrelin Dr. C.P. Davis
  • 26. Neuropeptide, die die Nahrungsaufnahme negativ beeinflussen  vermindernd (anorexigen): Melanocyte stimulation hormone (α-MSH) Corticotropin releasing factor (CRF) Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) Glucagon like peptide 1 (GLP-1) Glukagon Thyrotropin releasing hormone (TRH) Interleukin β (IL-β) Cholecystokinin (CCK) Urocortin Neurotensin Enterostatin Amylin Oxytocin Bombensin Serotonin/Dopamin Histamin Noradrenalin (α1-Rezeptor, β1-Rezeptor) Dr. C.P. Davis
  • 27. Zentralnervöse Regulation der Nahrungsaufnahme - Neuropeptide Hypothalamus: Nahrungsaufnahme ↓ Nucleus arcuatus •Propiomelanocortin (POMC) Nahrungsaufnahme ↑ •Cocaine and amphetamine- •Neuropeptid-Y Zahlreiche regulated transcript (NPY) Leptin- und (CART) Insulin-Rezep- •Agouti-related Propiomelanocortin toren Peptide (AGRP) (POMC) Neuropeptid-Y (NPY) → a-MSH → •Nahrungsaufnahme ↑ AGRP ist ein Antagonist am Melanocortin-R3/4 •Energieverbrauch ↓ MC3 und 4 Rezeptor → Nahrungsaufnahme ↓ •Lipogene Enzyme ↑ Dr. C.P. Davis → Energieverbrauch ↑
  • 28. Zentralnervöse Regulation der Nahrungsaufnahme Nahrungsaufnahme ↓ Nahrungsaufnahme ↑ Hypothalamus: Nucleus Perifornicale Region Nucleus arcuatus paraventricularis (PFA) -CRF Laterale hypoth. Region (LHA) -TRH -MCH -Oxytocin -Orexin A / B Dr. C.P. Davis
  • 29. Zentralnervöse Regulation der Nahrungsaufnahme Hypothalamus: Nucleus arcuatus Langsame Signale der Kaudaler Hirnstamm: Energiesättigung Nucl. tract. solitarii Adipositas- Signale aus Rasche Signale der Fettgewebe Energiesättigung N. vagus Mechanisch: Sättigungs-Signale aus der Leber Sympathische Afferenzen Sättigungs-Signale aus dem GIT Humoral: CCK ↑, Ghrelin ↓ Dr. C.P. Davis
  • 30. Monogenetische Formen der Adipositas BMI (range) Gene Location Mutation N Age (range) years kg/m2 References LEPR 1p31 A (exon 16) 3 13–19 52.5–71.5 149 POMC 2p23.3 (exon 3) C3804A (exon 2) 2 3–7 N/A 150 PCSK1 5q15-q21 C+4 (intron 5) 1 3 N/A 151 SIM1 6q16.3-q21 T nt 1328 (exon 9) 1 6.6 29.5 8 LEP 7q31.3 (codon 133) 2 2–8 36.6–45.8 152,153 T (codon 105) (exon 3) 4 6–34 32.5–55.8 154,155 MC4R 18q22 CTCT nt 631–634 (codon 211) 10 4–81 27.7–41 9,10,156 GATT insertion at nt 732 (codon 246) 5 11–58 30–57 157 C1O5A Tyr35X 11 8–64 25.9–56.6 9,10 47-48insG A31G C52T C449T A508G C493T 8 28–52 41.5–64.5 11 T749A T902C Perusse L et al Obes Res. 2001 Feb;9(2):135-69 Dr. C.P. Davis
  • 31. Ursachen der Adipositas Tataranni et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2000 Jan-Apr;4(1-2):1-7 Dr. C.P. Davis
  • 32. Individueller / Familiärer Grundumsatz Grundumsatz in 130 Angehörigen von 54 Familien Bogardus C et al. N Engl J Med 1986; 315:96-100, Jul 10, 1986 Dr. C.P. Davis
  • 33. Individueller Grundumsatz als Prädiktor für Adipositas („Thrifty Genes“) 1800 kcal Resting energy expenditure and weight gain after 4 years 2200 kcal Ravussin E et al. N Engl J Med 1988; 318:467-472, Feb 25, 1988 Dr. C.P. Davis
  • 34. Fettverteilung bei Zwillingen Study Variable rMz rDZ Bouchard et al • Body mass index 0.88 0.34 (nMZ =87 , nDZ= 69) • Sum of six skinfolds 0.83 0.39 • Percentage body fat 0.73 0.21 • Fat mass 0.76 0.31 • Fat-free mass 0.93 0.53 • Extremity/trunk ratio 0.80 0.40 • Subcutaneous fat /fat mass ratio 0.61 0.15 • Subscapular skinfolds 0.76 0.34 Selby et al. • Triceps skinfolds 0.70 0.38 (nMZ = 173,nDZ = 178) • Triceps and subscapular skinfolds 0.73 0.25 • Subscapular / triceps ratio 0.67 0.55 MZ,monozygotic DZ,dizygotic Bouchard C et al Int J Obes. 1988;12(3):205-15 Selby JV et al Hum Biol. 1989 Apr;61(2):179-94 Dr. C.P. Davis
  • 35. BMI der Eltern gegenüber Adoptivkindern 27 26 26 25 25 24 24 Leibliche Mütter Adoptivmütter Leibliche Väter 23 Adoptivväter 23 22 22 mager normal überge- adipös mager normal überge- adipös wichtig wichtig 21 21 Adoptivkinder Adoptivkinder Stunkard AJ et al. N Engl J Med. 1986 Jan 23;314(4):193-8 Dr. C.P. Davis
  • 36. Veränderung vom Neandertaler zum „Homo sedentarius“ Aktivität Energiedichte Dr. C.P. Davis
  • 37. Fettreiche Nahrung fördert die Gewichtszunahmen FETT PROTEINE oder KOHLENHYDRATE Energie Energie 9 kcal/g 4 kcal/g Fettreiche Nahrungsmittel: • sind schmackhafter • erfordern weniger Kauen • sättigen weniger rasch Dr. C.P. Davis
  • 38. Nahrungsfette Typische Ernährung Empfohlene Ernährung Proteine Proteine 15-20% 15-20% Fett 40% Kohlenhydrate Fett 30% Kohlenhydrate 40-50% 45-55% Dr. C.P. Davis
  • 39. Lebensmittel-und Nährstoffaufnahme in Deutschland 60 Energieprozent 50 Frauen Männer 40 DGE- Empfehlung 30 20 10 0 Proteine Fett Kohlen- Alkohol hydrate (n. DGE, 1994) Dr. C.P. Davis
  • 40. Substrate Pyramide Sättigung Prot>KH>Fett Substrat Oxidation Prot>KH>Fett Thermogenese Prot>KH>Fett Dr. C.P. Davis
  • 41. Portionengrössen Catherine Christie, PhD, RD, LD/N, 2003 Dr. C.P. Davis
  • 42. Energiedichte im Vergleich Nielsen SJ et al JAMA. 2003 Jan 22-29;289(4):450-3 Dr. C.P. Davis
  • 43. Energiedichte im Vergleich Trends in Energy Intake 600 1977 - 1978 500 1989 - 1991 National Food Energy Intake, kcal 400 1994 - 1996 Consumption Survey 300 200 Continuing Survey of 100 Food Intake for Individuals 0 äs ger r a u c ks rts es fte ge s h am s izz ck sc e rin se ä bu ur itt om hts na P ni td es eb Fr ika zs of D S H al ex Fr K m S M P Nielsen SJ et al JAMA. 2003 Jan 22-29;289(4):450-3 Dr. C.P. Davis
  • 44. Energiedichte im Vergleich Prentice AM et al Obes Rev. 2003 Nov;4(4):187-94 Dr. C.P. Davis
  • 45. Energiedichte im Vergleich 145% mehr Energie pro Mahlzeit im Vergleich zu einer afrikanischen Mahlzeit Prentice AM et al Obes Rev. 2003 Nov;4(4):187-94 Dr. C.P. Davis
  • 46. Energiedichte im Vergleich 3'031 Personen, 18-30 Jahre, 15 Jahre Beobachtung 16 14 Weight gain (kg) 12 >2 15-year change in 1-2 fast-food 10 <1 frequency (times <0 0-1 per week) >1 Baseline fast-food frequency (times per week) Pereira MA Lancet. 2005 Jan 1-7;365(9453):36-42 Dr. C.P. Davis
  • 47. Energiebilanz-Modell Energieaufnahme Energieverbrauch Übergewicht: Energieaufnahme grösser als Energieverbrauch (Essen) (Grundumsatz + Bewegung) Dr. C.P. Davis
  • 48. Energieverbrauch des Menschen Energieverbrauch Determinanten Bewegungsabhängige Alltagsaktivität Thermogenese (20-40%) Dauer und Intensität sportlicher Aktivität Nahrungsabhängige Nahrungsmenge und Thermogenese (10%) Zusammensetzung FFM Grundumsatz (50-70%) Alter, Geschlecht Hormone (z.B. Thyreoidea) Genetische Faktoren Sympathikusaktivität Dr. C.P. Davis
  • 49. TV Stunden und Diabetes-Risiko 37918 nicht diabetische Männer Fragebogen, 10 Jahre Follow-up 3 2.87 2.5 2.16 2 1.84 1.66 RR 1.5 1 1 0.5 0 bis 1 2-10 11-20 21-40 >40 TV-Stunden Hu FB et al Arch Intern Med. 2001 Jun 25;161(12):1542-8 Dr. C.P. Davis
  • 50. Körperliche Aktivität und Adipositas 15'239 M + F, > 15 Jahre, 15 Europäische Länder 4.5 4 Outcome: Obesity 3.5 (BMI > 30) 3 2.5 RR 2 1.5 1 <1.75 0.5 8.25-18.75 Sport-METS 0 (metabolic >35 26-35 >30 equivalents) 21-25 15-20 <15 Sitzen (h/Woche) Martinez-Gonzalez MA et al Int J Obes Relat Metab Disord. 1999 Nov;23(11):1192-201 Dr. C.P. Davis
  • 51. Notwendigkeit der Adipositastherapie  Die mit zunehmende Dauer und Ausprägung immer schwieriger, komplexer und teuer werdende Therapie  Die nach Gewichtsverlust nicht immer reversiblen gesundheitlichen Folgen  Die nicht mehr ausreichend verfügbaren Resourcen zur Behandlung aller Betroffenen aufgrund der inzwischen in den meisten Industrieländern so hohen Prävalenz der Adipositas Dr. C.P. Davis
  • 52. Ziele und Massnahmen zur Adipositasprävention  Ziele: – Primäres Präventionsziel auf Bevölkerungsebene: Gewichtsstabilisierung!!! (kontinuierliche Zunahme bis zum 65. LJ) – Bei einem BMI zwischen 25 und 29.9 Gewichtsstabilisierung – bzw. mässige Gewichtsabnahme zur Verhinderung von Adipositas und Komorbiditäten  Massnahmen – Kinder: langfristige Betreuungsprogramme unter Einbeziehung der Eltern als Zielgruppe für Verhaltensänderungen – Erwachsene: Präventionsprogramme nur minimal wirksam bzw. unwirksam. Sinnvoll: gesunder Lebensstil mit regelmässiger körperlicher Bewegung und Ernährung nach den Empfehlungen der DACH. Dr. C.P. Davis
  • 53. Indikationen zur Adipositastherapie  „Absolute“: – BMI > 30 kg/m2 – BMI >25<30 kg/m2 und gleichzeitiges Vorliegen  von übergewichtsbedingten Gesundheitsstörungen  eines abdominalen Fettverteilungsmusters  von Erkrankungen, die durch Übergewicht verschlimmert werden  eines hohen psychosozialen Leidensdrucks  „Relative“: – Präoperativer Status – Ästhetische Beweggründe Dr. C.P. Davis
  • 54. Grundsätzliches zur Adipositastherapie  Realistische und den individuellen Bedingungen und Wünschen angepasste Behandlungsziele festlegen  Über die Phase der Gewichtsabnahme hinaus langfristige Gewichtskontrolle sicherstellen  Eine Gewichtsstabilisierung bzw. eine mässige Gewichtsabnahme um 5% bis 10% ist dem Streben nach Ideal- oder Normalgewicht vorzuziehen Dr. C.P. Davis
  • 55. Ziele der Adipositastherapie im Einzelnen  Langfristige Senkung des Körpergewichts  Verbesserung Adipositas-assoziierter Risikofaktoren und Krankheiten  Verbesserung des Gesundheitsverhaltens (gesunde Ernährung, regelmässige Bewegung)  Stärkung der Selbstmanagementfähigkeit und Stressverarbeitung  Steigerung der Lebensqualität Dr. C.P. Davis
  • 56. Nachteile einer Gewichtsreduktion  Erhöhtes Cholelithiasisrisiko – Je schneller und ausgeprägter die Abnahme, um so häufiger  Abnahme der Knochendichte (erhöhte Inzidenz von Hüftfrakturen bei weissen Frauen mit Beginn einer Gewichtsabnahme nach dem 50. LJ) – Nur in einer Studie nachgewiesen (Langlois JA et al Arch Intern Med. 1996 May 13;156(9):989-94 )  Gesundheitliche Nachteile durch „Weight cycling“ – Bislang nicht schlüssig nachgewiesen  Essstörungen (Binge Eating, Bulimie, Anorexie) – Bislang nicht schlüssig nachgewiesen Dr. C.P. Davis
  • 57. Probleme einer Adipositastherapie  Patienten – Zu hohe Therapieziele – Wunsch nach schnellem Therapieerfolg – Mangelndes Durchhaltevermögen – Leichte Beeinflussung von Aussen – Mangelnde Eigenverantwortung – Wechselnde Motivation – Mangelnde Kooperation  Therapeut – Unzureichendes Wissen über Genese und Therapie. Unterschätzen/Negieren der gesundheitlichen Risiken – Mangelndes / kein langfristiges Therapiekonzept – Unzureichende Information des Patienten über die Therapiefolgen Dr. C.P. Davis
  • 58. Voraussetzungen einer Adipositastherapie  Ausreichende Kooperationsfähigkeit und Motivation des Patienten  Eingehende adipositasspezifische Anamnese  Körperliche Untersuchung  Laboruntersuchungen  Beurteilung des individuellen Gesundheitsrisikos  Festlegen der Therapie  Information des Patienten über seine Erkrankung, deren Komplikationen, die Therapie und die Therapiefolgen Dr. C.P. Davis
  • 59. Gesundheitliche Konsequenzen einer Gewichtsabnahme von 10 kg Tuomilehto J et al N Engl J Med. 2001 May 3;344(18):1343-50 Goldstein DJ Int J Obes Relat Metab Disord. 1992 Jun;16(6):397-415 Dr. C.P. Davis
  • 60. Die vier Säulen der Adipositastherapie Dr. C.P. Davis
  • 61. Adipositastherapie: Aufbau Ernährungstherapie + Verhaltenstherapie + Bewegungstherapie + Medikamentöse Therapie individuell in 2 Phasen Phase 1: Gewichtsreduktion Phase 2: Gewichtsstabilisierung und langfristige Ernährungsumstellung Dr. C.P. Davis
  • 62. Adipositastherapie  Basisprogramm – Ernährungstherapie – Verhaltensmodifikation – Bewegungssteigerung  Adjuvante medikamentöse Therapie – Xenical (Orlistat) – Reductil (Sibutramin) / weitere SSRIs – Topamax (Topiramat) – Acomplia (Rimonabant) – Amphetamine (verschiedene)  Bariatrische Chirurgie – Restriktive Verfahren: anpassbares Magenband, vertikale Gastroplastik – Kombinationsverfahren: Magenbypass, Duodenal Switch, biliopankreatische Diversion Dr. C.P. Davis
  • 63. Ernährungstherapie der Adipositas  4 Stufenprogramm – Stufe 1: Alleinige Reduktion des Fettverzehrs – Stufe 2: Mässig energiereduzierte Mischkost – Stufe 3: Mahlzeitenersatz mit Formulaprodukten – Stufe 4: Formuladiät Dr. C.P. Davis
  • 64. Ernährungstherapie der Adipositas  Stufe 1: Alleinige Reduktion des Fettverzehrs – Tägliches Energiedefizit ca. 500 kcal – Verringerung der Fettaufnahme auf 60 g/d bei nicht begrenzter KH-Zufuhr (Umwandlung der KH in Fett beginnt ab 500 g/d) – Mögliche Gewichtsabnahme in 6 Monaten: durchschnittlich 3.2-4.3 kg – Gewichtsverlust umso höher, je höher das Ausgangsgewicht und der vorherige Fettverzehr – Konzept zur langfristigen Stabilisierung des Körpergewichtes nach einer Phase der Gewichtssenkung geeignet Dr. C.P. Davis
  • 65. Ernährungstherapie der Adipositas  Stufe 2: Mässig energiereduzierte Mischkost – Tägliches Energiedefizit ca. 500 - 800 kcal – Begrenzung von Fett, KH und Eiweiss – Durch gesteigerten Verzehr von pflanzlichen Produkten, Senkung der Energiedichte bei Erhalt der Sättigung – Mögliche Gewichtsabnahme in 12 Monaten: durchschnittlich 5.1 kg – Weitgehend nebenwirkungsfreie und langfristig wirksame Ernährungsform – Standardtherapie der Adipositas Dr. C.P. Davis
  • 66. Ernährungstherapie der Adipositas  Stufe 3: Mahlzeitenersatz mit Formulaprodukten – Ersatz von 1 -2 Mahlzeiten durch Formulaprodukte: Eiweissgetränke, Riegel, etc. (ca. 200 kcal pro Mahlzeit) – Nach 3 Monaten bei einer täglichen Energiezufuhr von 1200 – 1600 kcal zu erwartender Gewichtsverlust: durchschnittlich 6.5 kg – In einer Langzeitstudie nach 27 Monaten durchschnittlicher Gewichtsverlust von 10.4 kg möglich (Ditschuneit HH et al Am J Clin Nutr. 1999 Feb;69(2):198-204) – Konzept eignet sich sehr gut für übergewichtige Typ 2 Diabetiker Dr. C.P. Davis
  • 67. Ernährungstherapie der Adipositas  Stufe 4: Formuladiät – Formuladiäten mit einer Gesamtenergiemenge von 800 – 1200 kcal/d – Sehr niedrig kalorische Kostformen < 800 kcal/d nur für Personen mit einem BMI > 30 kg/m2 bei aus medizinischen Gründen kurzfristig notwendiger Abnahme – Trinkmenge von mindestens 2.5 l/d notwendig – Begleitende Bewegungstherapie wünschenswert – Spätestens nach 12 Wochen Umstellung auf eine mässig hypokalorische Mischkost – Wegen des erhöhten Nebenwirkungsrisikos Mitbetreuung durch einen Spezialisten! Dr. C.P. Davis
  • 68. Langzeitstudie Ernährungstherapie ohne Folgetherapie -5 Gewichtsänderung (kg) 0 -5 -10 Extrem kalorienarme Diät (VLCD) Modifizierte Diät + Verhaltenstherapie -15 VLCD + Verhaltenstherapie -20 1 2 3 4 5 Intervention Jahre nach Intervention Wadden TA Ann Intern Med. 1993 Oct 1;119(7 Pt 2):688-93 Dr. C.P. Davis
  • 69. Metaanalyse Ernährungstherapie mit Folgetherapie 29 studies with 4363 subjects Values are weighted means (±95% CIs) for all subjects ( ), subjects consuming very- low-energy diets (•), and subjects consuming hypoenergetic balanced diets ( ). Ø 82% completers Anderson JW et al Am J Clin Nutr. 2001 Nov;74(5):579-84 Dr. C.P. Davis
  • 70. Metaanalyse Ernährungstherapie mit Folgetherapie Weight- Percentage weight- Reduced Group Weightloss2 lossmaintenance3 lossmaintenance3 weight3 kg kg % % All 14.00 3.00 (2.54, 3.45) 23.40 (20.4, 26.4) 3.15 (2.69, 3.62) Men 18.30 4.70 (2.86, 6.54) 30.50 (21.5, 39.4) 4.48 (2.89, 6.06) Women 16.60 4.66 (3.52, 5.80) 23.60 (18.4, 28.8) 4.67 (2.55, 5.79) VLED 24.10 7.05 (6.04, 8.06) 29.40 (25.2, 33.6) 6.59 (5.65, 7.54) HBD 8.80 1.99 (1.47, 2.51) 17.80 (13.4, 22.2) 2.11 (1.56, 2.65) Anderson JW et al Am J Clin Nutr. 2001 Nov;74(5):579-84 Dr. C.P. Davis
  • 71. Ernährungstherapie der Adipositas: Andere Kostformen  Kohlenhydratarme Kostformen – Anfänglich rasche Gewichtsabnahme bei guter Compliance – Nach 12 Monaten kein Unterschied zur hypokalorischen Mischkost – Nur für die initiale, nicht für eine langfristige Gewichtsabnahme geeignet  Begrenzte Lebensmittelauswahl  Kein Abfall des LDL-Cholesterins (Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43- 53 )  Anstieg des Homocysteins  Kostformen mit niedrigem glykämischen Index (GI) – Keine Überlegenheit gegenüber einer Kost mit hohem GI (Foster GD et al N Engl J Med. 2003 May 22;348(21):2082-90 ) – Fehlende Langzeitstudien zu dieser Frage  Obsolet – Totales Fasten / Meyer Kur, etc. – Crash- und Aussenseiterdiäten Dr. C.P. Davis
  • 72. Vergleich verschiedener Diätformen in Bezug auf KF, KP und KW Verlust an Körperfett, Körperprotein und Körperwasser während einer Gewichtsreduktion Die besten 100% Resultate 90% wurden mit 80% 43 einer 63 56 70% 66 67 79 75 Kombination 60% aus 50 g 50% 20 40% Protein, 25 g 19 30% 21 KH und 10 g 20% 37 23 22 21 25 Fett erzielt 10% 16 11 18 11 (240 – 400 0% 3 4 kcal/d) TF MF 1 MF 2 MF 3 MF 4 BN 1 SK 1 TF = totales Fasten; MF = Modifast, BN = Formula mit minderwertigem Eiweiss; SK = Schrotkur Wechsler JG et al Fortschr Med. 1984 Jun 28;102(24):666-8 Dr. C.P. Davis
  • 73. Vergleich verschiedener Diätformen in Bezug auf Compliance Mean Self-reported Dietary Adherence Scores of All 4 Diet Groups, According to Study Month KH- GI-Restriktion Kalorien- Fett- Restriktion Restriktion Restriktion Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53 Dr. C.P. Davis
  • 74. Vergleich verschiedener Diätformen in Bezug auf Gewichtsverlust One-Year Changes in Body Weight as a Function of Diet Group and Dietary Adherence Level for All Study Participants Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53 Dr. C.P. Davis
  • 75. Vergleich verschiedener Diätformen in Bezug auf KV-Prophylaxe One-Year Changes in Total/High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio, C-Reactive Protein, and Insulin as a Function of Weight Loss for All Study Participants Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53 Dr. C.P. Davis
  • 76. Konklusion  In our randomized trial, we found that a variety of popular diets can reduce weight and several cardiac risk factors under realistic clinical conditions, but only for the minority of individuals who can sustain a high dietary adherence level. Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53 Dr. C.P. Davis
  • 77. Adipositas: Adjuvante medikamentöse Therapie  Indikation: – Grundsätzlich:  BMI > 30 kg/m2 ohne ausreichende Abnahme mit dem Basisprogramm (<5% Gewichtsreduktion oder Wiederzunahme des Gewichtes innerhalb 3-6 Monate)  BMI > 28 kg/m2 und gravierende Risikofaktoren und/oder Komorbiditäten ohne Abnahme mit dem Basisprogramm Dr. C.P. Davis
  • 78. Adipositas: Adjuvante medikamentöse Therapie  Indikation: – Kassenzulässigkeit: Xenical  bei adipösen Patienten ab BMI > 35% – Mindestens 10% Gewichtsverlust nach 6 Monaten – dann Erstattung für weitere 11/2 Jahre; max. bezahlte Therapiedauer 4 Jahre – Vorgängige Kostengutsprache  bei Typ 2 Diabetikern ab BMI > 28 – Gleichzeitige Therapie mit einem oder mehreren oralen Antidiabetika – Mindestens 5 kg Gewichtsverlust und/oder mindestens 0.5% HbA1c Senkung nach 6 Monaten, dann Erstattung für weitere 11/2 Jahre; max. bezahlte Therapiedauer 4 Jahre – Vorgängige Kostengutsprache Dr. C.P. Davis
  • 79. Adipositas: Adjuvante medikamentöse Therapie  Indikation: – Kassenzulässigkeit: Reductil  bei adipösen Patienten ab BMI > 35 – Mindestens 10% Gewichtsverlust nach 6 Monaten – dann Erstattung für weitere 11/2 Jahre; max. bezahlte Therapiedauer 2 Jahre – Vorgängige Kostengutsprache Dr. C.P. Davis
  • 80. Adipositas: Adjuvante medikamentöse Therapie  Indikation: – Offiziell (keine Kassenzulässigkeit): Amphetaminderivate  Verschiedene Zulassungsbedingungen  Allgemein 1-2 Monate bei Patienten mit BMI > 30 kg/m2 – Offiziell: SSRIs (ohne Reductil)  Keine Kassenzulässigkeit – Offiziell: Rimonabant  keine spezielle Zulassung für Adipöse beantragt – Topiramat  weltweit Abbruch des Topiramat-Obesity Programms aufgrund ungünstigem Verhältnis von Nutzen zu Verträglichkeit bei höheren Dosen Dr. C.P. Davis
  • 81. Adipositas: Nicht empfohlene Medikamente  Nicht zugelassen: – Diuretika – Wachstumshormone – Schilddrüsenhormone  Nicht empfehlenswert: – Metformin: Gewichtsabnahme im Mittel 1-2 kg – SSRIs  Einsatz als Antidepressiva bei Adipositas zur Unterstützung der Gewichtsreduktion  Als alleinige Adipositastherapie nur in Spezialfällen gerechtfertigt – Nahrungsergänzungsmittel, besondere Lebensmittel (grüner Tee, MCT-Fette, Kalzium, Nüsse, etc.) Dr. C.P. Davis
  • 82. Xenical im Überblick  1982 Isolierung von Lipstatin  1987 Beginn der klinischen Studien mit Orlistat  1996 Erste Präsentation von klin. Daten  1998 Einführung von Xenical in der Schweiz  2003 Kassenzulässigkeit für BMI > 28 mit Typ 2 Diabetes  2003 Zulassung für Kinder und Jugendliche in den USA  2006 Zulassung Swissmedic für 4 Jahre aufgrund der XENDOS-Daten   über 30‘000 Patienten in klinischen Prüfungen   22 Millionen Patienten weltweit mit Xencial behandelt Dr. C.P. Davis
  • 83. Physiologie der Fettaufnahme Lymphatisches Intestinal-Lumen Gewebe TG Gastrointestinale Lipase FS MG MG Mizelle Gallen- säuren Mukosazelle Dr. C.P. Davis
  • 84. Xenical hemmt die Lipaseaktivität Aktives Zentrum CHONH Lipase OH Xenical® H2NCO OH Stabiler Xenical-Komplex blockiert die Fettverdauung Dr. C.P. Davis
  • 85. Xenical hemmt die Fettresorption 30% der Triglyceride passieren den Verdauungstrakt unbeschadet und werden ausgeschieden Dr. C.P. Davis
  • 86. Konsistenter Gewichtsverlust in klinischen Studien Weight loss (%) Placebo + Xenical + diet diet 12 p<0.001 p<0.001 10.2% p<0.001 10 9.7% 8.8% 8 6.1% 6.6% 6 5.8% 4 2 0 Sjöström Rössner Davidson Sjöström L et al Lancet. 1998 Jul 18;352(9123):167-72 Rössner S et al Obes Res. 2000 Jan;8(1):49-61 Davidson MH et al JAMA. 1999 Jan 20;281(3):235-42 Dr. C.P. Davis
  • 87. Studien bei übergewichtigen und adipösen Typ 2-Diabetikern Land Antidiabetische Placebo Behandlungsdauer Randomi - Medikation zu Beginn (Wochen) siertePatienten USA SH 5 Wochen 52 322 USA Insulin Keine 52 550 USA & Kanada Metformin Keine 52 516 Deutschland SH 4 Wochen 48 383 Spanien Kombination 4 Wochen 24 243 Südafrika Kombination 2 Wochen 24 284 Thailand Kombination Keine 24 252 Patiententotal = 2,550 Dr. C.P. Davis
  • 88. Resultate bei übergewichtigen und adipösen Typ 2-Diabetikern Gewichtsreduktion mit Xenical ist signifikant höher - unabhängig von der antidiabetischen Therapie SH Metformin Insulin 0 -1 -1.21 -1.47 -1.64 -2 -3 -3.73 -3.93 -4 -4.29 * * Placebo + Diät * Xenical + Diät -5 *p<0.0001 Gewichtsveränderung (%) Data on file: ISE - Typ 2 Diabetes Dr. C.P. Davis
  • 89. Xenical Responder Konzept  Definition: Xenical Responder sind übergewichtige oder adipöse Typ 2 Diabetes Patienten, die besonders von der Therapie mit Xenical profitieren und praxisrelevante Ergebnisse erzielen  Selektionskriterium: Gewichtsabnahme nach 3 Monaten von mindestens 3% Dr. C.P. Davis
  • 90. Xenical Responder Anteil der Responder (%) 50 49.1% 40 30 24.9% 20 10 0 Placebo Xenical *3% Gewichtsreduktion nach 3 Monaten EASD 2002 Dr. C.P. Davis
  • 91. Xenical Responder: signifikante HbA1c Senkung 0 -0.2 -0.26 -0.4 Placebo all -0.6 Xenical Responder -0.8 -1 -0.96 -1.2 *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002 Hollander, Ruof, Poster EASD 2002 Dr. C.P. Davis
  • 92. Xenical Responder: signifikante Senkung des Nüchternblutzuckers 0 -0.5 -0.37 -1 Placebo all Xenical Responder -1.5 -2 -1.95 -2.5 *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002 Hollander, Ruof, Poster EASD 2002 Dr. C.P. Davis
  • 93. Xenical Responder: signifikant stärkere Senkung des LDL-Cholesterins Änderung LDL-Cholesterin (%) 8 6.64 6 4 2 Placebo all 0 Xenical Responder -2 -4 -3.83 -6 *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002 Hollander, Ruof, Poster EASD 2002 Dr. C.P. Davis
  • 94. Xenical Responder: konsistente Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks 0 Veränderung Blutdruck (mmHg) -0.5 -0.2 -1 -0.86 -1.5 Placebo all -2 Xenical Responder -2.5 -3 -3.5 -3.26 -4 -3.84 *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002 Hollander, Ruof, Poster EASD 2002 Dr. C.P. Davis
  • 95. Xenical: Langzeitgewichtsreduktion Veränderung Körpergewicht (%) 0 Placebo Xenical® 60mg -2 Xenical® 120mg *p<0.01 -4 -6 -8 -10 -4 0 10 20 30 40 52 60 70 80 90 104 Sjöström L et al Lancet. 1998 Jul 18;352(9123):167-72 Dr. C.P. Davis
  • 96. Xenical: XENDOS-Resultate Änderung des Körper- gewichtes (kg) Placebo + Xenical + 0 Änderung der Änderung der Lebensgewohnheiten Lebensgewohnheiten –3 –4,1 kg –6 –6,9 kg –9 p<0.001 vs. Placebo –12 0 52 104 156 208 Woche Torgerson JS et al Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61 Dr. C.P. Davis
  • 97. Xenical: XENDOS-Resultate Häufigkeit Placebo + Änderung der Xenical + Änderung der von T2D (%) Lebensgewohnheiten Lebensgewohnheiten 10 9,0% 8 RR* p=0,0032 37% 6,2% 6 4 *Reduktion Risikoverhältnis vs. Placebo plus Änderung der Lebensgewohnheiten 2 0 0 26 52 78 104 130 156 182 208 Torgerson JS et al Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61 Dr. C.P. Davis
  • 98. Xenical: XENDOS-Resultate Cumulative incidence of diabetes (%) 40 XENDOS - IGT at baseline patients a baseline patients Placebo 30 Placebo + lifestyle Placebo + lifestyle Metformin Xenical + lifestyle Xenical + lifestyle Lifestyle 20 RR 45% 10 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Year Torgerson JS et al Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61 Dr. C.P. Davis
  • 99. Xenical Zusammenfassung  In der Diabetesprophylaxe – Signifikant weniger Typ 2 Diabetes: Xenical senkt das relative Risiko, an T2D zu erkranken, um 37%  Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit SH, Metformin oder Insulin behandelt werden, hat Xenical gezeigt, dass es: – die Gewichtsreduktion verbessert – die glykämische Kontrolle verbessert – die metabolischen Risikofaktoren verbessert  Häufige Nebenwirkungen: – Weiche Stühle, häufigere Stuhlfrequenz, Meteorismus, Steatorrhoe – Verminderte Absorption fettlöslicher Vitamine bei 5-15% der Patienten (klinische Bedeutung unklar!) Dr. C.P. Davis
  • 100. Reductil im Überblick  1988 Erste Präsentation von klinischen Daten zu Sibutramin und Depression  1991 Erste Präsentation von klinischen Daten zu Übergewicht  1997 Erstzulassung von Reductil in den USA  1999 Einführung von Reductil in der Schweiz  2006 Kassenzulässigkeit für BMI > 35   15 Millionen Patienten weltweit mit Reductil behandelt Dr. C.P. Davis
  • 101. Wirkmechanismus: Reuptake Inhibitor MAO Essen von S Kohlehydraten REUPTAKE Rascheres Serotonin Release S Sättigungsgefühl S Sibutramin Noradrenalin MAO Serotonin S REUPTAKE Gesteigerter Noradrenalin Release S Grundumsatz Adaptiert von Ryan et al. Obesity Res. 1995;3(suppl 4):553S–559S. Dr. C.P. Davis
  • 102. Reductil: Langzeitgewichtsreduktion 0 Mean % Weight Change -2 -4 Placebo (n=78) -6 Baseline -8 -10 -12 *Sibutramine 10mg (n=81) -14 -16 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Treatment Month *p<0.001 vs placebo Apfelbaum M et al Am J Med. 1999 Feb;106(2):179-84 Dr. C.P. Davis
  • 103. Reductil: Langzeitgewichtsreduktion VLCD Treatment Month 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 2 Sibutramine Body weight loss (kg) 0 Placebo 55% verlieren ≥ 5% nach 12 Monaten -2 42% konservieren Gewichtsverlust -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 86% verlieren ≥ 5% nach 12 Monaten -20 75% konservieren Gewichtsverlust Apfelbaum M et al Am J Med. 1999 Feb;106(2):179-84 Dr. C.P. Davis
  • 104. STORM: Langzeitresultate Placebo + Diät & Bewegung Sibutramine + Diät & Bewegung 106 104 102 100 98 96 94 92 90 Month 88 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 James WP et al Lancet. 2000 Dec 23-30;356(9248):2119-25 Dr. C.P. Davis
  • 105. STORM: Langzeitresultate % 5 % Responder 10 % Responder 100 80 60 40 20 0 6 12 18 24 6 12 18 24 Monate Sibutramin Placebo James WP et al Lancet. 2000 Dec 23-30;356(9248):2119-25 Dr. C.P. Davis
  • 106. STORM: Completer‘s Data Stopp des Medikamentes: 42% Stopp des Placebo: 50% Über 10% KG-verlust nach 24 Monaten 45% der Responder unter Reductil 26% 21% der Responder unter Placebo 11% Netto Effekt Reductil 15% Dr. C.P. Davis
  • 107. Reductil: Nebenwirkungen Verum Placebo 1. Mundtrockenheit 17.3% (4.2%) 2. Obstipation 11.6% (6.2%) 3. Schlaflosigkeit 10.5% (4.6%) 4. Schwindel 6.9% (3.6%) 5. Schwitzen/Tachykardie 2.4 - 2.6% (0.6 - 0.8%) Dr. C.P. Davis
  • 108. Reductil: Neuste Daten Wadden TA et al N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2111-20 Dr. C.P. Davis
  • 109. Reductil: Gewichtsverlust nach 1 Jahr Wadden TA et al N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2111-20 Dr. C.P. Davis
  • 110. Reductil: Einfluss des Esstagebuchs auf die Gewichtsreduktion Wadden TA et al N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2111-20 Dr. C.P. Davis
  • 111. Xenical und Reductil im Vergleich Sari R et al Endocr Res. 2004 May;30(2):159-67 Dr. C.P. Davis
  • 112. Reductil: Zusammenfassung Effekt auf das Körpergewicht 1. Dosisabhängige Körpergewichtsreduktion 2. Körpergewichtsverlust nach 1 Jahr - durchschnittlich 8 - 10% des initialen Körpergewichtes 3. Verstärkung der Körpergewichtsreduktion nach VLCD-Diät mit Gewichtserhaltung 4. Verbesserung der Dyslipidämie und Diabetes mellitus Effekt auf die Herzfrequenz/Blutdruck Steigerung der - Herzfrequenz um 3 - 5 S/Min - für den Blutdruck um 3 - 5 mm Hg Dr. C.P. Davis
  • 113. Problem Wirkmechanismus von Reductil  Reductil wird gerne und fälschlicherweise als Appetitzügler gesehen (andere pharmakologische Substanzklasse).  Laien ist der pharmakologische Unterschied zwischen Amphetaminen (Wirken auf Appetit) und Reductil (wirkt auf Sättigung) kaum vermittelbar Dr. C.P. Davis
  • 114. „Andere“ und Amphetamine Paya Konjac Tuber Quellender Stoff, der den Magen füllt und somit den Hunger stillen soll. In Apotheken frei erhältlich Cefemadar Homöopathisches Medikament. In Apotheken frei erhältlich Regenon, Prefamone Amfepranon Slim Caps Phenylpropanolamin X-112, Belloform Cathin Adipex Phentermin Amphetamine: Bei längerer Behandlung kann es zur Ausbildung von Gewöhnung, Abhängigkeit und Entzugserscheinungen kommen Dr. C.P. Davis
  • 115. Amphetamine: Wirkmechanismus Aktive Freisetzung der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin, zum Teil auch von Dopamin. Dr. C.P. Davis
  • 116. Amphetamine: Abhängigkeit Cole JO et al J Clin Psychopharmacol. 1998 Jun;18(3):231-6 Dr. C.P. Davis
  • 117. Wirkstoffklassen in der Schweiz Aufteilung des Antiadipositas Marktes 100% 80% Andere Total Menge 60% Amphetamine Total Menge Xenical Menge 40% Reductil Menge 20% 0% 10/2002 9/2003 9/2004 9/2005 Dr. C.P. Davis
  • 118. Überstimulierung des Endocannabinoidsystems Gesteigerte Externe Stimuli Nahrungsaufnahme (Nikotin) Bekömmlichere Nahrungsmittel Hyperaktivierung Übergewicht des CB Systems Gehirn Peripherie Hypothalamus Nucleus Accumbens Adipozyten Verlangen nach Appetit Fettakumulation bekömmlicheren NM / Nikotin Insulinresistenz Steigerung der Nahrungsaufnahme Glukoseintoleranz Gesteigerte Nikotinabhängigkeit Adiponectin HDL-Cholesterin Pagotto et al 2005 Dr. C.P. Davis Triglyceride
  • 119. Effects of CB1 Blockade at Different Sites Site of Action Mechanism(s) Addresses Hypothalamus / Body weight  Food intake Nucleus accumbens Intra abdominal adiposity  Adiponectin Dyslipidemia Adipose tissue  Lipogenesis Insulin resistance Muscle  Glucose uptake Insulin resistance Dyslipidemia Liver  Lipogenesis Insulin resistance Body weight GI tract  Satiety signals Intra abdominal adiposity DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei- Hyiaman et al 2005. Dr. C.P. Davis
  • 120. Das RIO Studien Programm Studie Population N=6627 Design Übergewichtig oder adipös 1+1 Jahr mit/ohne Komorbiditäten 3040 Re-randomisiert (ohne Diabetes) Übergewichtig oder adipös mit/ohne Komorbiditäten 1507 2 Jahre (ohne Diabetes) Übergewichtig oder adipös mit unbehandelter 1036 1 Jahr Dyslipidämie (ohne Diabetes) Übergewichtig oder adipös 1045 1 Jahr mit Diabetes Typ 2 Pi-Sunyer. Obes Res 2004, 12(Suppl)108-OR, A27 Dr. C.P. Davis
  • 121. RIO Programm: Studienpopulation  Frauen/Männer (%): – 80/20 (RIO~North America & RIO~Europe) – ~50/50 (RIO~Lipids & RIO-Diabetes)  Ø Alter: 45-56 Jahre  80–95% der Patienten hatten einen Hüftumfang >88 cm (Frauen) oder 102 cm (Männer)  Ø KG: 94–104 kg  Ø BMI: 33–38 kg/m2  Completer-Rate: 53-66% nach 12 Monaten Data on file Dr. C.P. Davis
  • 122. Rimonabant: Veränderung des Hüftumfangs 0 Waist circumference change (cm) -2 RIO~Europe Placebo R 20 mg -4 -4.5cm* -6 RIO~Lipids Placebo -8 R 20 mg -8.5cm* -10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF RIO~NA Weeks Placebo * For RIO EU, completers R 20 mg Pooled data from: L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727Circulation 2005, JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005 Dr. C.P. Davis
  • 123. Rimonabant: Gewichtsveränderung 0 -2 RIO~Europe Weight change (kg) Placebo R 20 mg -3.6 kg* -4 -6 RIO~Lipids Placebo R 20 mg -8 -8.6 kg* -10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF RIO~NA Weeks Placebo R 20 mg * For RIO EU, completers Pooled data from: L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727Circulation 2005, JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005 Dr. C.P. Davis
  • 124. Konsistente Veränderung des Hüftumfangs nach 2 Jahren ITT, LOCF 0 ,00 Placebo Placebo Rimonabant 20 mg Rimonabant 20 mg -2 ,0 -2 -2 -4 ,0 -4 -4 Waist (cm) Waist (cm) w aist (cm ) -6 ,0 -6 -6 -8 -8 ,0 -8 -10 -1 0-10 ,0 -1 2-12 -12 ,0 0 2 4 4 1 2 16 20 24 28 32 36 40 4 4 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 9 2 96 1001 0 4 LOCF 12 28 44 68 76 92 104 8 12 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 0 44 4 8 5 2 5 6 6 0 6 4 6 8 7 2 7 6 8 0 8 4 8 8 92 9 6 1 0 0104 LOCF LO w eek Weeks Weeks (mean change  SEM) - ITT population COMPLETERS RIO-NA RIO-EU 20 mg v. placebo: -4.2 cm (p<0.001) 20 mg v. placebo: -4.1 cm (p<0.001) Van Gaal L, 2005 Dr. C.P. Davis
  • 125. Gewichtsverlust ≥ 5% nach 1 Jahr Placebo COMPLETERS Rimonabant 20 mg 80 72.9% 70 67.4% 65.3% p<0.001 p<0.001 p<0.001 60 Percent (%) 50 40 30 20 30.5% 27.6% 31.7% 10 0 L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727, N. Finer , Poster presented at IASO congress 2004 Dr. C.P. Davis
  • 126. Gewichtsverlust ≥ 10% nach 1 Jahr Placebo COMPLETERS Rimonabant 20 mg 50 45 44.3% 40 39.0% p<0.001 38.2% Percent (%) 35 p<0.001 p<0.001 30 25 20 15 12.4% 13.6 10.3 10 5 0 L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727, N. Finer , Poster presented at IASO congress 2004 Dr. C.P. Davis
  • 127. RIO-Lipids: NN > 5% mit Rimonabant Placebo 20 mg n=342 n=346 % % Totale NN-Rate 81.6 86.7 Nasopharyngitis 21.6 19.4 Kopfschmerzen 15.8 15.3 Nausea 3.2 12.7 Schwindel 6.7 10.4 Grippale Infekte 5.3 9.5 Infekte des oberen RT 9.9 8.7 Angst 3.8 8.7 Rückenschmerzen 10.2 7.2 Diarrhoe 4.1 7.2 Gastroenteritis 6.4 6.6 Schlafstörungen 2.6 6.4 Arthralgien 9.6 5.5 Dr. C.P. Davis
  • 128. Pooled 4 RIO studies safety and tolerability Overall summary of patients with at least one adverse event Year 1 Year 2 Rimonabant Rimonabant Rimonabant Rimonabant Placebo Placebo 5 mg 20 mg 5 mg 20 mg (n=1602) (n=2520) (n=2503) (n=466) (n=663) (n=688) Subjects with any 81.8% 82.9% 86.0% 77.0% 74.4% 76.7% adverse event Subjects with any serious adverse 4.2% 5.4% 5.9% 5.4% 4.7% 4.5% event Subjects discontinued due to 7.2% 8.8% 13.8% 4.7% 4.5% 4.7% adverse event All deaths occurring in all four RIO studies: 2 on placebo, 3 on rimonabant 5 mg, 4 on rimonabant 20mg December 2005 Dr. C.P. Davis
  • 129. Rimonabant: Zusammenfassung  Rimonabant 20 mg consistently produced: – Significant reductions in waist circumference and weight – Significant improvement in metabolic profile: – Increased HDL-C (+9.3%) and decreased TG (-15.3%) levels – Improved insulin sensitivity (HOMA) – Clinically significant improvement in HbA1c  43% of patients achieved HbA1C < 6.5% – Significant decrease in % of subjects with metabolic syndrome (- 54%/57%) – Weight-independent effect of rimonabant on several metabolic parameters suggestive of a direct pharmacological effect  Efficacy achieved at year 1 maintained in year 2 with chronic therapy Dr. C.P. Davis
  • 130. Wirkmechanismen von Topiramat Glutamat-Synapse GABA- Synapse Ca-Kanal X   Angriffspunkte von Topiramat Na-Kanal GABAA- Kainat/AMPA- Rezeptor Rezeptor  Cl-   H O + CO  H CO   X2  2 2 3 H+ + HCO3- Carboanhydrase Shank R.P. et al Epilepsia. 2000;41 Suppl 1:S3-9 Dr. C.P. Davis
  • 131. Topiramat: Wirkmechanismus weitgehend unbekannt  Verminderung der Energieverbrauchseffizienz – Stimulation der Lipoproteinlipase? – Verstärkte Expression von UCP2/3  Mögliche Veränderung der quantitativen Energieaufnahme  Veränderungen an den Rezeptoren und Ca2+ und Na+ Kanälen sind in ihrer Bedeutung für die Gewichtsreduktion unklar Dr. C.P. Davis
  • 132. Möglicher Wirkmechanismus: Reduktion der Kalorienaufnahme Ben-Menachem E et al Obes Res. 2003 Apr;11(4):556-62 Dr. C.P. Davis
  • 133. Topiramat: Wichtigster Prädiktor für Gewichtreduktion ist der BMI Ben-Menachem E et al Obes Res. 2003 Apr;11(4):556-62 Dr. C.P. Davis
  • 134. Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach 1 Jahr Wilding J et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28(11):1399-410 Dr. C.P. Davis
  • 135. Topiramat: Zusätzlicher Gewichtsverlust nach Wash-in Phase nach 1 Jahr Wilding J et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28(11):1399-410 Dr. C.P. Davis
  • 136. Topiramat: Gewichtsverlust nach 1 Jahr („Completers“) Gewichtsverlust nach 60 Wochen 80 67 70 61 60 54 % Gewichtsverlust Plazebo 50 44 TPM 96 mg/d 40 40 TPM 192 mg/d 29 TPM 256 mg/d 30 18 20 10 6 0 5% 10% Wilding J et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28(11):1399-410 Dr. C.P. Davis
  • 137. Topiramat: Langzeitstudie Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69 Dr. C.P. Davis
  • 138. Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach 60 Wochen Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69 Dr. C.P. Davis
  • 139. Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach 60 Wochen Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69 Dr. C.P. Davis
  • 140. Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach 60 Wochen Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69 Dr. C.P. Davis
  • 141. Topiramat: Nebenwirkungen Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69 Dr. C.P. Davis
  • 142. Die vier Säulen der Adipositastherapie Dr. C.P. Davis
  • 143. Zusammenfassung  Trotz der eindrücklichen Ergebnisse medikamentös durchgeführter Gewichtsreduktionstherapien, und trotz der relativ leichten Verfügbarkeit gewichtsreduzierender Medikamente darf nicht vergessen werden, dass Medikamente immer nur eine Säule in einem multimodalen Ansatz in der Gewichtsbehandlung darstellen, dessen eigentlicher Kern in einer Veränderung des Ess- und Bewegungsverhaltens liegt und dessen Ziel eine langjährige Gewichtsreduktion und damit eine Verbesserung der Langzeitlebensqualität sein sollte. Dr. C.P. Davis