Aus Anlasses des Welt-Aids-Tages 2012 haben wir uns in der Reihe "Karlsdialoge" mit Dr. Franz A. Mosthaf über die heutige Situation von HIV und AIDS unterhalten. Dazu hat er diese Präsentation vorbereitet.

1. HIV und Aids 2012
Karlshochschule
22.11.12
Dr. Franz A. Mosthaf
Facharzt für Innere Medizin,
Hämatologie und Onkologie,
Infektiologie, Palliativmedizin
Gemeinschaftspraxis für
Hämatologie, Onkologie
und Infektiologie
Zentrum für ambulante Onkologie
Kriegsstrasse 236
76135 Karlsruhe

2. Inhalt des Vortrags
Historie
Epidemiologie
Grundlagen
Vermehrung und therapeutische Ansatzpunkte
Therapieprinzipien; Resistenz
HIV-Infektion als chronische Erkrankung
2

3. Seit wann gibt es AIDS?
Die älteste gesicherte HIV-Infektion stammt aus
1959 bei einem Mann aus Kinshasa, Kongo
Genetische Analysen von klinischem Material eines
norwegischen Fischers von 1971-76 zeigten, dass
er das gleiche Virus wie bei dem ersten
diagnostizierten AIDS-Fall in sich trug
1981 Berichte über eine Häufung, seltener und
tödlich verlaufender Lungeninfektionen (PcP) bei
zuvor gesunden homosexuellen jungen Männern.
Ursache: Immunschwäche
“gay related immune deficiency” (GRID)
3

4. Seit wann…?
Anfang 1982 erscheint in der
Schwulenzeitschrift Sentinel eine Artikelserie,
in der u.a. Bobbi Campbell über seine
Situation und Erfahrungen als Kranker
berichtete.
1983 isoliert Luc Montagnier ein Virus (LAV,
lympadenopathy virus), das für die
Immunschwäche verantwortlich gemacht
wird.
4

5. …gibt es AIDS?
1984 isoliert Robert Gallo ein Retrovirus aus
den Lymphknoten eines an AIDS gestorbenen
Patienten, er nennt es “human T cell
lymphotropes virus III”, HTLV-III.
1985 wird klar, dass LAV und HTLV-III identisch
sind, man einigt sich auf den Namen HIV
(human immunodeficiency virus).
Von der Immunschwäche sind vorwiegend
homosexuelle Männer, Drogensüchtige und
Empfänger von Bluttransfusionen betroffen
5

6. Woher kommt`s ?
BNN 11.01.01
6

7. Rotkopf-Mangaben und Weißnasenaffen
-> Schimpansen -> Mensch
Gürtler in: Retrovirus Bulletin 4/2011
7

8. Prävalenz weltweit
8

9. HIV- und
Aids-Inzidenz in D 2011
9

10. Epidemiologie Deutschland
Karlsruhe
10

11. Aktuelle Daten
11

12. Eckdaten
2011
12

13. Altersverteilung
13

14. Wer? hat HIV/Aids
Mann, 41 Jahre, Feinmechaniker, feste Beziehung, MSM?
Frau, 58 Jahre, Verwaltungsangestellte, feste Beziehung, infiziert
durch früheren Ehemann
Frau, 84 Jahre, Drogistin, geschieden, vielfache Afrika-Aufenthalte,
GV?
Mann, 47 Jahre, Redakteur, verheiratet, ein Sohn, früher i.v.
Drogen?
Mann 43 Jahre, Ingenieur, verheiratet, zwei Kinder, MSM?
Frau, 46 Jahre, aus Kenia, Hotelfachfrau, drei Kinder, feste
Beziehung, Hochprävalenzland
Mann, 74 Jahre, Türke, Arbeiter, Ehefrau lebt in Türkei, MSM?
Mann, 33 Jahre, Lehramts-Referendar, MSM
…

15. 15

16. HIV wird übertragen durch:
Ungeschützten GV
Blut oder Blutderivate
Transplantation infizierter Organe
Schwangerschaft, Geburt und Stillen
Gemeinsamen Gebrauch kontaminierter Nadeln
und Spritzen
Nadelstichverletzungen, offene Hautwunden u.
Schleimhautkontakte
16

17. HIV wird nicht übertragen durch:
Toilettensitze, etc.
Berühren und Umarmen von Infizierten
Geschirr, Bettwäsche oder sonstige von infizierten
benutzte Gegenstände
Nahrungsmitteln, die von HIV-Infizierten zubereitet
wurden
Mücken oder andere Insekten
17

18. Testverfahren in der HIV-Diagnostik
Verdacht auf/Ausschluß von HIV-Infektion:
HIV-Suchtest als Basistest (Immunoassay; die neuesten Teste erfassen
sowohl HIV-Antikörper als auch HIV-p24-Antigen)
Westernblot als Bestätigungstest bei wiederholt reaktivem Suchtest (bei
negativem Westernblot ggf. auch p24-Antigentest oder HIV-PCR)
Bei positivem Bestätigungstest zusätzliche Untersuchung einer zweiten
Probe zum Ausschluß einer Probenverwechslung wenn HIV-Infektion
vorher unbekannt
HIV-Antikörper bleiben lebenslang nachweisbar; Antikörperverlaufskontrollen
sind ohne klinische Relevanz
Verdacht auf eine sehr frische HIV-Infektion:
Bei negativem Antikörpertest zusätzlich HIV-PCR
18

19. Zeitlicher Verlauf der HIV-Serokonversion
„Kleine diagnostische Lücke“: ab 15 Tage nach erfolgtem Risikokontakt möglich
p24-
Infektion HIV-RNA Antigen Serokonversion
ca. -12 ca. -5 0 Tage
3-6 Wochen
Früheste denkbare Testreaktionen
19

20. 20

21. Das Virus, Subtypen
Subtyp Ausbreitung
HIV-1
(GruppeM)
A
Zentral- und Ost-Afrika,
selten Nordamerika, Europa
B Zentral-Afrika, Nordamerika, Südamerika, hauptsächlich Europa,
Indien, Indochina
C
Zentral- und Süd-Afrika, Europa, Indien,
Indochina
D Zentral-Afrika, Europa
E
Zentral-, Ost- und Süd-Afrika, Europa,
Indien, Indochina
F Zentral-Afrika, Südamerika, Europa
G Zentral- und West-Afrika, Europa
H Zentral-Afrika, Europa
I Nahost
HIV-1 (Gruppe
O)
O
West-Afrika (Kamerun)
vereinzelt Europa, USA
HIV-2
A Weltweit
B West-Afrika, Europa, Indien
C, D, E West-Afrika
HIV und AIDS – Ein Leitfaden, Internetversion
21

22. Zielzellen von HIV
HIV und AIDS – Ein Leitfaden, Internetversion
22

23. Adsorption
23

24. HIV Entry
Primary receptor: CD4, Co-receptor: CXCR4 or CCR5
24

25. HIV Attachment
CD4 Co-receptor Virus-Cell
Binding Binding Fusion
Fusion
CD4 CCR5
inhibitors
binding gp41 antagonists
inhibitors
gp120
V3 loop
CD4
Adapted from Moore JP, et al.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:10598-10602.
Cell
Membrane CCR5/CXCR4
(R5/X4)
25

26. Laborverlauf ohne Therapie
HIV und AIDS – Ein Leitfaden, Internetversion
26

27. Helferzellzahl und Viruslast
27

28. Klinischer Verlauf ohne Therapie
HIV und AIDS – Ein Leitfaden, Internetversion
28

29. Viruslast und Prognose
HIV-RNA Kopien/ml Mediane
Zeit bis AIDS oder Tod
(Jahre)
< 500 > 10
500 - 3.000 > 10
3.000 - 10. 000 8,3
10.000 - 30. 000 5,5
> 30.000 2,8
Nach Mellors et al. XI. Int. Conf. on Aids, 1996.
29

30. 30

31. CDC-Klassifikation 1993
Die Laborkategorien 1 bis 3:
1: ≥ 500/µl CD4-Lymphozyten
2: 200 - 499/µl CD4-Lymphozyten
3: < 200/µl CD4-Lymphozyten
31

32. CDC-Klassifikation 1993
Die klinischen Kategorien A bis C
Kategorie A
Asymptomatische HIV-Infektion
persistierende generalisierte Lymphadenopathie (LAS)
akute, symptomatische (primäre) HIV-Infektion
(auch in der Anamnese)
Kategorie B: (Krankheitssymptome oder Erkrankungen, die nicht in die AIDS-definierende Kategorie
C fallen, dennoch aber der HIV-Infektion ursächlich zuzuordnen sind oder auf eine Störung der
zellulären Immunabwehr hinweisen)
Bazilläre Angiomatose
Oropharyngeale Candida-Infektion
Vulvovaginale Candida-Infektionen, die entweder chronisch (länger als ein Monat) oder nur schlecht
therapierbar sind
Zervikale Dysplasien oder Carcinoma in situ
Konstitutionelle Symptome wie Fieber über 38,5ø C oder länger als vier Wochen bestehende Diarrhöe
Orale Haarleukoplakie
Herpes Zoster bei Befall mehrerer Dermatome oder nach Rezidiven in einem Dermatom
Idiopathische Thrombozytopenische Purpura
Listeriose
Entzündungen des kleinen Beckens, besonders bei Komplikationen eines Tuben- oder Ovarialabszesses
Periphere Neuropathie
32

33. Laborkategorie Klinische Kategorie:
CDC-Klassifikation 1993 (CD4-
Lymphozyten) A B C
1: (>= 500/µl) Stadium Stadium Stadium
I I III
2: (200 - 499/µl) Stadium Stadium Stadium
I II III
3: (< 200/µl) Stadium Stadium Stadium
II II III
Kategorie C (AIDS-definierende Erkrankungen)
Pneumocystis carinii-Pneumonie
Toxoplasma-Enzephalitis
Ösophageale Candida-Infektion oder Befall von Bronchien, Trachea oder Lunge
Chronische Herpes simplex-Ulcera oder Herpes-Bronchitis,
-Pneumonie oder -Ösophagitis
CMV-Retinitis
generalisierte CMV-Infektion (nicht von Leber oder Milz)
Rezidivierende Salmonellen-Septikämien
Rezidivierende Pneumonien innerhalb eines Jahres
Extrapulmonale Kryptokokken-Infektionen
Chronische intestinale Kryptosporidien-Infektion
Chronische intestinale Infektion mit Isospora belli
Disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose
Tuberkulose
Infektionen mit Mykobakterium avium complex oder M. kansasii, disseminiert oder extrapulmonal
Kaposi-Sarkom
Maligne Lymphome (Burkitt´s, immunoblastisches oder primär zerebrales Lymphom)
Invasives Zervix-Karzinom
HIV-Enzephalopathie
Progressiv multifokale Leukenzephalopathie
Wasting-Syndrom
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34. Therapiebeginn
Eine antiretrovirale Therapie ist empfohlen
bei jeder symptomatischen HIV-Infektion
bei jeder asymptomatischen HIV-Infektion unter 350/µl Helferzellen (kontrolliert)
bei Patienten mit 350-500/µl Helferzellen und
Koinfektion mit Hepatitis C
behandlungsbedürftiger Hepatitis B
HIV-assoziierter Nephropathie
anderer spezifischer Organerkrankung
34

35. Therapiebeginn 2
Eine antiretrovirale Therapie sollte erwogen werden
bei asymptomatischen Patienten mit Helferzellen von 350- 500/µl und einer Viruslast
über 100 000 Viruskopien/ml
bei asymptomatischen Patienten mit Helferzellen von 350- 500/µl und
einer schnellen Helferzellzahlabnahme von 50-100/µl/Jahr
Alter > 50 Jahre
Schwangerschaft
hohem kardivaskulärem Risiko
HIV-assoziierten Malignomen
35

36. Vor der Therapie...
... muss in einem Gespräch zwischen Arzt und Patienten besprochen
werden:
dass die Therapie
komplex ist
über einen sehr langen Zeitraum dauerhaft durchgeführt
werden muss
Nebenwirkungen haben kann
36

37. Ansatzpunkte der antiretroviralen
Substanzklassen
Fusions-Inhibitoren/
CCR5-Antagonisten
Reverse-
Transkriptase-
Inhibitoren
Integrase- (NRTI, NNRTI)
Inhibitoren
Protease-
Inhibitoren
Courtesy gilead
37

38. Antiretrovirale Substanzen
38

39. Medikation beim
therapienaiven Patienten
39

40. Unerwünschte Wirkungen der Therapie
• Diarrhoe (Lopinavir, Ritonavir)
• Hyperlipidämie (Lopinavir,
andere Proteasehemmer)
• Hepatotox. (Nevirapin, Efavirenz,
Proteasehemmer)
•Nephrotox. (Tenofovir)
40

41. Lipodystrophie
41

42. Lipatrophie
42

43. Lipodystrophie - buffalo hump
43

44. 44

45. Allgemeine Therapieprinzipien
Eine Verminderung der Morbidität und Mortalität lässt sich
bereits durch eine Senkung der Viruslast um ca. 1 - 2 log10
erzielen.
Eine solche – unvollständige - Senkung der Viruslast unter
Therapie führt zur Selektion resistenter Virusmutanten und
damit zum Therapieversagen mit Rückkehr zum vorherigen
Risiko der Progression.
Eine langanhaltende Risikoreduktion lässt sich nur durch eine
möglichst komplette Hemmung der Virusreplikation erreichen.
45

46. Gründe für Therapieversagen
Ein Teil der Patienten bricht die Therapie wegen Nebenwirkungen?
ab
bei ca. 8% ist eine mangelnde Adhärenz feststellbar
Ein Teil der Patienten erscheint nach einer gewissen Zeit nicht mehr
bei den behandelnden Ärzten (sog. "lost-to-follow up")
rein virologisches Versagen: lediglich 1% bis 8%
46

47. Resistenz
Genotypische Resistenz:
genetische Änderungen im Erbgut des HIV (Mutationen in den
Nukleotid- bzw. Aminosäure-Sequenzen), die zu einer
verminderten Empfindlichkeit des Virus auf eine Substanz
führen.
Phänotypische Resistenz:
die durch Mutationen bedingte verminderte Empfindlichkeit des
HIV auf bestimmte Substanzen. Angabe meist in x-facher
Erhöhung der IC50
47

48. NRTI-Resistenzen
48

49. NNRTI-
Resistenzen
49

50. PI-Resistenzen
50

51. Beispielergebnis für genotypische
Resistenzbestimmung
51

52. 52

53. Herausforderungen 2012
Der ältere Patient
Der schneller alternde
Patient?
Nephropathie
KHK
Malignome
53

54. HIV und Krebs
54

55. 55

56. Unser Anliegen:
Verhinderung neuer Infektionen
Normaler Umgang mit den Betroffenen
56

57. „Behandlung ist
Prävention“
57

58. Relativ niedrige
Inzidenz in D ?
58

59. 59

60. 60

61. Danke!
Fächer, Karlsruhe
61

62. 62

63. Asien
63/45

64. Afrika
64/45

65. Osteuropa, Russland
65/45

66. AIDS-Fallregister
Berichtete AIDS- bzw. HIV-Todesfallberichte
Praxis Mosthaf, Procaccianti, Zutavern-Bechtold
12
10
8
Diagnoszierte
Fälle
davon verstorben
6
Sterbejahr
Berichtsjahr
4
2
0
90
92
94
96
98
00
02
04
06
08
10
19
19
19
19
19
20
20
20
20
20
20 Jahr
Quelle: RKI 03/11

67. Historie
67

68. 68

69. 69

70. Wirkverlust antiretroviraler Medikamente
Die wichtigste Ursache für eine fehlende Replikationshemmung
ist eine Resistenz des HIV gegen die entsprechenden
Substanzen
Punktmutationen in den Genabschnitten, die für die reverse
Transkriptase oder die virale Protease kodieren, vermitteln eine
solche Resistenz
70

71. Resistenz 2
IC 50: Notwendige Konzentration einer Substanz, um 50%ige
Hemmung der Virusreplikation zu erzielen. Maß für die
Empfindlichkeit des Virus gegenüber einer Substanz
Wirkverlust: das in der Praxis offensichtliche Auftreten eines
Wirkverlustes antiretroviraler Medikamente, verursacht durch
genotypische bzw. phänotypische Resistenz (z.B. Anstieg der
Viruslast über einen längeren Zeitraum).
Kreuzresistenz: Mutation, die sich auf die phänotypische Resistenz
gegenüber mehreren Medikamenten gleichzeitig auswirkt.
71

72. 72

73. „Sexualhygiene“
73