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GlobalizaciGlobalizacióón de la Resistencia an de la Resistencia a
AntimicrobianosAntimicrobianos
Transferencia en el ecosistemaTransferencia en el ecosistema
humano, animal y el medio ambientehumano, animal y el medio ambiente
Carmen Torres
Universidad de La Rioja
La resistencia es la respuesta evolutivaLa resistencia es la respuesta evolutiva
al uso intensivo y continuado de los antibial uso intensivo y continuado de los antibióóticosticos
Uso de antibiUso de antibióóticosticos
Humanos Animales
Terapéutica
Profilaxis
Promotores
crecimiento
Década 50s
Aditivos alimentarios
2006: prohibición en UE
Permitido en EEUU
Humanos Animales
90%
Comunidad
10%
Hospital
80%
Producción
20%
Compañía
Uso de antibiUso de antibióóticosticos
Consumo y resistencia a antibióticos en humanos y animales
Consumo
Resistencia
Consumo
Resistencia
ANTIBIÓTICO
bacteria
patógena
microbiota
endógena
Efecto de los antibióticos
ANTIBIÓTICO
bacteria
patógena
microbiota
endógena
Efecto de los antibióticos
Desequilibrio especies
Selección bacterias R
Microbioma intestinal
Transposasa
Integrasa
Gen integrado
Transposón
Integrón
attC
59 pb
Promotor
qac sul
Plásmido
multigénico
attC
INTEGRÓN
Plataformas genéticas de adquisición y
movilización de genes de resistencia
Casete génico
Transposasa
Integrasa
Gen integrado
Transposón
Integrón
attC
59 pb
Promotor
qac sul
Plásmido
multigénico
attC
INTEGRÓN
MULTI-RESISTENCIA
CO-SELECCIÓN
Plataformas genéticas de adquisición y
movilización de genes de resistencia
Casete génico
Transferencia de genes de resistencia
Diseminación de la resistencia
• Escherichia coli productor de BLEES
• SARM
• Enterococcus resistente a vancomicina
• Carbapenemasas en Enterobacterias
• Resistencia a FQ, Ags, TET….
• Integrones, plásmidos
• …. etc
Diseminación de bacterias resistentes a antibióticos
en diferentes ecosistemas
Algunos aspectos de preocupaciAlgunos aspectos de preocupacióónn
E. coli y S. aureus
Microbiota de personas y animales sanos
Patógenos oportunistas
E. coli y S. aureus
Microbiota de personas y animales sanos
Patógenos oportunistas
SARM
E. coli con
BLEEs
Transferencia de bacteriasTransferencia de bacterias--R entreR entre
diferentes ecosistemasdiferentes ecosistemas
E. coliE. coli productorproductor de BLEEde BLEE
Con frecuencia multi-resistenciaCon frecuencia multi-resistencia
Evolución de BLEEs (HRyC)Evolución de BLEEs (HRyC)
Cantón & Coque, COM, 2006
Importante problema clínico
Emergencia de
BLEEs tipo CTX-M
Emergencia de
BLEEs tipo CTX-M
Última década
E. coli
Última década
E. coli
Hawkey & Jones JAC. 2009
DiseminaciDiseminacióónn de betade beta--lactamasaslactamasas CTXCTX--MM
AA nivelnivel hospitalariohospitalario
2006
44 hospitales
DistribuciDistribucióónn E.E. colicoli BLEE+BLEE+
EstudioEstudio multicentricomulticentrico (D(Dííazaz et al.et al., JCM 2010), JCM 2010)
BLEEs mayoritarias:
CTX-M-14: 47%
SHV-12: 27%
CTX-M-15: 14%
CTX-M-9: 8%E. coli-BLEE+
Multicentrico bacteriemias origen urinario
CTX-M-15 >50% Merino et al., SEIMC-2013
Clinical Microbiology Reviews, Oct 2013
Sureste asiatico
Mediterráneo Este
Europa
Africa
America
Prevalencia de portador fecal de ESBL en la comunidad
a lo largo de una década (regiones geográficas OMS)
5-10%
>50%
Pacífico Oeste
Sureste Asiático
1000 millones
Europa
35 millones
Pacífico Oeste
280 millones
Estimación del Número portadores fecales de ESBL-E en la
Comunidad en 2010 (agrupamiento geográfico, OMS)
Clinical Microbiology Reviews, Oct 2013
Africa
110 millones
Mediterráneo Este
280 millones
2000-2001
CTX-M-14, SHV-12
Pollos (matadero)
España
Primera descripciPrimera descripcióón den de BLEEsBLEEs
en animalesen animales--consumoconsumo
Costa et al., 2009; Goncalves et al. 2010; Carneiro et al., 2010; Escudero et al., 2010; Somalo et al., ESCMID2011; Moreno et al., SEM 2007
26%
SHV-12
CTX-M-1, 9, 14
25% (derivados pollo)
CTX-M-14, SHV-12
CTX-M-1, 9, TEM-52
42%
25%
CTX-M-1
5%
CTX-M-14
TEM-52
TEM-52
CTX-M-14, 32
E.coliE.coli BLEE+BLEE+
AnimalesAnimales--consumo y alimentosconsumo y alimentos
EspaEspañña y Portugala y Portugal
>50%
CTX-M-14,
CTX-M-9, SHV-12, TEM-52
E.E. colicoli BLEE+BLEE+ --Animales de consumo/alimentosAnimales de consumo/alimentos
ALIMENTOS
71%
Ojer-Usoz, 2013
ALIMENTOS
71%
Ojer-Usoz, 2013
GRANJAS
100% pollos
80% cerdos
20% conejos
Mesa et al., 2006
Blanc et al., 2006
GRANJAS
100% pollos
80% cerdos
20% conejos
Mesa et al., 2006
Blanc et al., 2006
ALIMENTOS
97%
CTX-M-15 (pavo)/GF-A
Egea et al., 2012
ALIMENTOS
97%
CTX-M-15 (pavo)/GF-A
Egea et al., 2012
CTX-M-14, CTX-M-9
SHV-12, TEM-52
CTX-M-1, -32
SHV-2, -5
CTX-M-15
CTX-M-8
Briñas et al., 2003; Briñas et al., 2005; Blanc et al., 2006; Escudero et al., 2010; Egea et al., 2012; Somalo et al., ESCMID2011;
Lavilla et al., 2008; Ojer-Usoz et al., 2013; Mora et al., 2010
Cerdo
Pollo
E.E. colicoli BLEE+BLEE+ --AnimalesAnimales--consumo/alimentosconsumo/alimentos
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 8, 9, 14, 15, 321, 8, 9, 14, 15, 321, 8, 9, 14, 15, 321, 8, 9, 14, 15, 32
SHVSHVSHVSHV----12, 2, 5; TEM12, 2, 5; TEM12, 2, 5; TEM12, 2, 5; TEM----52525252CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 14, 321, 14, 321, 14, 321, 14, 32
SHVSHVSHVSHV----2, 12; TEM2, 12; TEM2, 12; TEM2, 12; TEM----52525252
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 2, 3, 14, 15, 8, 551, 2, 3, 14, 15, 8, 551, 2, 3, 14, 15, 8, 551, 2, 3, 14, 15, 8, 55
TEMTEMTEMTEM----52525252
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 9, 14, 151, 9, 14, 151, 9, 14, 151, 9, 14, 15
SHVSHVSHVSHV----12121212
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 2, 91, 2, 91, 2, 91, 2, 9
TEMTEMTEMTEM----52525252
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 321, 321, 321, 32
SHVSHVSHVSHV----12121212
JapJapJapJapóóóónnnn
ChinaChinaChinaChinaVarios CTXVarios CTXVarios CTXVarios CTX----M, CTXM, CTXM, CTXM, CTX----MMMM----15151515
CTXCTXCTXCTX----MMMM----2, 142, 142, 142, 14
AsiaAsiaAsiaAsia
Túnez
CTX-M-1, -14, -8
SHV-5
CTX-M-1, 2, 14, 15
TEM-52, 106
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1111 VietnanVietnanVietnanVietnan
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 2,1, 2,1, 2,1, 2,
TEMTEMTEMTEM----52. 20, , SHV52. 20, , SHV52. 20, , SHV52. 20, , SHV----22222222
Rep. Checa:
CTX-M-1, SHV-12
USA
CTX-M-1, 29
CTXCTXCTXCTX----MMMM----14, 1514, 1514, 1514, 15 CoreaCoreaCoreaCorea
E. coli BLEE+ en animales-consumo y alimentos
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 8, 9, 14, 15, 321, 8, 9, 14, 15, 321, 8, 9, 14, 15, 321, 8, 9, 14, 15, 32
SHVSHVSHVSHV----12, 2, 5; TEM12, 2, 5; TEM12, 2, 5; TEM12, 2, 5; TEM----52525252CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 14, 321, 14, 321, 14, 321, 14, 32
SHVSHVSHVSHV----2, 12; TEM2, 12; TEM2, 12; TEM2, 12; TEM----52525252
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 2, 3, 14, 15, 8, 551, 2, 3, 14, 15, 8, 551, 2, 3, 14, 15, 8, 551, 2, 3, 14, 15, 8, 55
TEMTEMTEMTEM----52525252
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 9, 14, 151, 9, 14, 151, 9, 14, 151, 9, 14, 15
SHVSHVSHVSHV----12121212
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 2, 91, 2, 91, 2, 91, 2, 9
TEMTEMTEMTEM----52525252
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 321, 321, 321, 32
SHVSHVSHVSHV----12121212
JapJapJapJapóóóónnnn
ChinaChinaChinaChinaVarios CTXVarios CTXVarios CTXVarios CTX----M, CTXM, CTXM, CTXM, CTX----MMMM----15151515
CTXCTXCTXCTX----MMMM----2, 142, 142, 142, 14
AsiaAsiaAsiaAsia
Túnez
CTX-M-1, -14, -8
SHV-5
CTX-M-1, 2, 14, 15
TEM-52, 106
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1111 VietnanVietnanVietnanVietnan
CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 2,1, 2,1, 2,1, 2,
TEMTEMTEMTEM----52. 20, , SHV52. 20, , SHV52. 20, , SHV52. 20, , SHV----22222222
Rep. Checa:
CTX-M-1, SHV-12
USA
CTX-M-1, 29
CTXCTXCTXCTX----MMMM----14, 1514, 1514, 1514, 15 CoreaCoreaCoreaCorea
E. coli BLEE+ en animales-consumo y alimentos
Prevalencias muy variables (metodología):
0,2 - > 50%
CTX-M-1
CTX-M-14, SHV-12, TEM-52
China y Corea
E.E. colicoli CTXCTX--MM--15 en animales15 en animales--producciproduccióónn
y alimentosy alimentos
Smet et al., 2008; Tian et al., 2008; Madec et al., 2008; Lim et al., 2008; Randall et al., 2011; Kirsner et al., 2011; Egea et al., 2012
Costa el al., JAC 2006
E.E. colicoli BLEE+BLEE+
Animales salvajes y de vida libreAnimales salvajes y de vida libre
12%
CTX-M-14, CTX-M-1,
TEM-52, SHV-12
2003-2004
Radhouiani et al., 2013; Goncalves et al., 2012; Goncalves et al., 2012; Sousa et al., 2011; Pinto et al., 2010; Radhouiani et al., 2010; Poeta et al.,
2008; Poeta et al., 2009; Costa el al., 2006
E.E. colicoli BLEE+BLEE+
Animales salvajes y de vida libreAnimales salvajes y de vida libre
12%
CTX-M-14, CTX-M-1,
TEM-52, SHV-12
2003-2004
27%
CTX-M-1
SHV-5, TEM-20
19%
TEM-52
CTX-M-1, 14, 32
15%
CTX-M-1, CTX-M-32
10%
CTX-M-1
5%
CTX-M-1, CTX-M-14
SHV-12, TEM-52
4%
SHV-12
4,2%
TEM-52, SHV-12
Senegal
Bonnedahl et al., 2009, 2010; Literak et al., 2009, 2010; Doleska et al., 2009; Guenter et al., 2010 ; Simoes et al., 2010; Hernández et al., 2010
E.E. colicoli productorproductor de CTXde CTX--MM--15 en15 en
animales de vida libreanimales de vida libre
E. coli BLEE+
Muestras ambientales: tierras-aguas- aguas
residuales
CTX-M-1
CTX-M-14
CTX-M-1 CTX-M-1
CTX-M-15
Entorno de una huerta
5% 5% 7%
CTX-M-1: ST23-A, ST58/B1, ST117/D
CTX-M-14: ST10/A
CTX-M-15: ST131/B2, newST3496/D
Verduras Agua de riego Tierra agrícola
E.E. colicoli BLEEBLEE++
en alimentosen alimentos
y el ambientey el ambiente
CTX-M-15
CTX-M-1
CTX-M-14
CTX-M-1
25% 20%
ST617 / A ST141 / B2
ST69 / D ST405 / B1
ST46 / A ST117 / D
ST359 / B1
ST48 / A ST3497 / B1
Aguas Residuales Pescado de mar
E.E. colicoli BLEEBLEE++
en alimentosen alimentos
y el ambientey el ambiente
DiseDiseminación E. coli BLEE+
Diferentes ecosistemas
Guenter et al., Frontier Microbiology 2011
Diseminación de elementos
genéticos móviles
Transferencia animalTransferencia animal--hombrehombre
E.E. colicoli BLEE+BLEE+
Túnez
E. coli con CTX-M-1
animales-consumo-mascotas-humanos
Plásmidos similares IncI1-ST3-CC3
Ben Sallem et al. SEIMC-2013
CTX-M-1
Pacientes
Pollos
Alimentos
Cadena
Alimentaria
Transmisión
E. coli BLEE+
Similitud en:
-Variantes CTX-M
-Sistemas de movilización y entornos genéticos
E.E. colicoli BLEE+BLEE+
Humanos, animales y alimentosHumanos, animales y alimentos
Cadena alimentariaCadena alimentaria
Transferencia de E. coli-BLEE+
(bacterias y plásmidos)
Transferencia de E. coli-BLEE+
(bacterias y plásmidos)
Animales de vida libre y ambiente
SARM en humanos, animalesSARM en humanos, animales
y ambientey ambiente
2005 SARM-AG
CC1, CC8, CC30
CC59, CC80
CC5, CC22, CC36
CC45, CC247
1990’ SARM-AC
ST398
SARM-AH
Epidemiología de SARM
Emergencia de SARM-AG
SARM-AG Asociado al ganado
transmisión S. aureus entre
cerdos y granjeros
20052005
Granjeros de cerdos colonizados
por SARM > 760 veces superior que
pacientes admitidos en hospital
HOLANDA
FRANCIA
• PFGE NT (No Typeable)
• MLST ST398 (CC398)
• spa t034, t011, t108 ….
• SCCmec: IVa, V
• Resistente a Tetraciclina (gen tetM)
• PVL negativos
SARM-AG características
º
• Muchos estudios → alta prevalencia.
Cerdos: reservorio de SARM-AG
ST398
CC9
CC97 Algunas cepas
“típicas” humanas
ST5
ST8
ST22
ST30
Köck et al. 2009
70% granjas
Agerso et al. 2012
12% animales
Espinosa-Góngora et al. 2012
74% animales
Granjas SARM+
44% animales
Crombé et al. 2012 Smith et al. 2009
49% animales
SARM-AG en cerdos
ST9
CC398
Prevalencias variables
SARM en polvo de explotaciones porcinas
El aire como factor de diseminación y persistencia de SARM en granjas
46%
• Vacas
• Pollos
• Perros
• Ratas
• Conejo
• Cabra
• Caballo … ….
SARM-AG en otras especies animales
• Holanda: 12% (85% ST398)
• Alemania: 37% (87% ST398)
SARM-AG en alimentos
Datos variables
de Boer et al. 2009; Fessler et al. 2011
SARM ST398 en humanos sanos
Veterinarios: 45%, familiares: 9%
Granjeros: 86%, familiares: 4,3%
Personal matadero: 0-22%
Veterinarios: 12,5%
Profesiones de riesgo
Intensidad de contacto con animales
familiares
→
→
Infecciones cutáneas menores
– Mastitis (Huijsdens, 2006)
– Endocarditis (Ekkelenkamp, 2006)
– Osteomielitis (Van Rijn, 2007)
– Infecciones de piel severas (Declercq, 2008)
– Primer brote hospitalario ST398 (Wulf, 2008)
SARM ST398 en infecciones humanas
La mayoría personas en contacto con animales
Aunque poco transmisible, también casos de personas sin contacto con animales
• Animales
• Alimentos
• Transferencia animal-hombre
• Frecuencia en aislados clínicos
ST398 - Situación en España
Contacto con animales
•Cerdo blanco 83-90%
•Cerdo ibérico 28%
•Cerdo negro canario 50-77%
Porrero et al. 2012
Morcillo et al. 2010
Abreu et al. 2011
•Cerdos adultos matadero
21% SARM (71% CC398)
•Lechones
50% SARM (100% CC398)
Gómez-Sanz et al. 2011
•Alimentos de origen animal
1,6% SARM
0,6% ST398 (cerdo y ternera)
Lozano et al. 2009
Otros estudios
SARM ST398 en
cerdos y alimentos
Aspiroz et al., EID 2010; EIMC 2012; Lozano et al., VBZD 2011; Lozano et al., EID 2012; CMI 2012; CICMID 2012;
SARM ST398 en infecciones humanas.
Primeros casos en España.
7 casos IPPB
1 caso grave
EPOC
Aragón: alta densidad de explotaciones porcina
Pacientes: Relación laboral directa con porcino o familiares
Posible transmisión
animal-hombre
- Escasa virulencia
- Multi-resistencia (tetraciclina)
- Plásmidos con genes de resistencia a:
Antibióticos
Metales pesados
SARM ST398
Aspiroz et al., EID 2010; EIMC 2012; Lozano et al., VBZD 2011; Lozano et al., EID 2012; CMI 2012; CIMID
2012;
SARM ST398 en infecciones humanas.
Primeros casos en España.
7 casos IPPB
1 caso grave
EPOC
Aragón: alta densidad de explotaciones porcina
Pacientes: Relación laboral directa con porcino o familiares
Posible transmisión
animal-hombre
- Escasa virulencia.
- Multi-resistencia (tetraciclina)
- Plásmidos con genes de resistencia a:
Antibióticos
Metales pesados
SARM ST398
Lozano et al., CIMID 2011
Escasa eficacia decolonización con mupirocina
MRSA ST398 en granjeros
Mayor en familiares
SARM ST398 en hospitales
2009-2010
67% ST398
5 % de SARM
TetR Marcador SARM ST398
11%: hemocultivo / pleural / orina
25-30%: nasal
2011-2012
65% ST398
8 % de SARM
33% contacto con ganado
SARM TetR
Lozano et al JAC 2012 Benito et al SEIMC 2013
SARM ST398 en hospitales
2009-2010
67% ST398
5 % de SARM
TetR Marcador SARM ST398
11%: hemocultivo / pleural / orina
25-30%: nasal
2011-2012
65% ST398
8 % de SARM
33% contacto con ganado
SARM TetR
Lozano et al JAC 2012 Benito et al SEIMC 2013
Hospital Bellvitge (Barcelona)
2000-2011
SARM Tet-R
20% ST398
(desde 2003)
Camoez M et al. PlosOne 2013
• Genes de resistencia nuevos o muy inusuales
– vga (C)
– lnu (A)
– lnu (B)
– isa (E)
– spw
– dfrK
• Plásmidos con genes de R a Abs y a metales
– ermT
– Cu, Cd, Zn, Hg
Características de SARM ST398
JQ861959.1
spworf1 aadE lnu(B)IS257 orf4orf2 apt lsa(E) IS257orf5
250 kb
Lnu(B) (Nucleotidil transferasa) R-lincosamidas
Lsa(E) (Transportador ABC) R-lincosamidas, pleuromutilina, estreptograminas
Spw (Adeniltransferasa) R-espectinomicina
Lozano et al., JAC 2012; Wendlandt et al., JAC 2013a; JAC 2013b
Genes-R nuevos e inusuales en SARM ST398
lnu(B), lsa(E) y spw
20
B
76 8 92 3 50 1 4
ISSau10 tet(L) mobaadD erm(T)
tnp
ISSau10
cadDrepU
5‘ end
10 11 12 13 1476 8 92 3 50 1 4
ISSau10 tet(L) mobaadD erm(T)
tnp
ISSau10 ISSau10 rep49
5‘ end
cadX
62 3 50 1 4
IS431 reperm(T)
tnp
IS43
1
cadDcadX
tnp
cadDrepU
5‘ end
13 14 15 16 17109 11 125 6 83 4 7
ISSau10
tet(L) moberm(T)
tnp
ISSau10
ISSau10
rep49
5‘ end
cadXdfrK
mco
5‘ end
210
cadDcadX
pUR2941
pUR1902
pUR2940
pUR3912
repL
3‘ end
erm(C)copA
1312 14 1510 11
rep49
5‘ end
rep
associated
18 19
mco
5‘ end
tnp
orf1
16
E
E
E
E
E E
E
E B B E B
copA
tnp
tnp
tnptnp tnp
ssoA
ssoA
tnp tnp
tnp tnp
ISSau10
3210
E
copA
3210
mco
5‘ end
repA-likeE
E repA-like
E
17
repA-like
cadmio
cobre
erm(T)
tet(L)
aadD
dfrK
erm(C)
cadD
cadX
copA
mco
czrC
Gómez-Sanz et al., JAC 2013a; Gómez-Sanz et al., AAC 2013b
Genes de resistencia a antibióticos y
metales pesados
• ST9
• ST97
• ST1
• ST133
• ST130: mecC
Otros SARM-AG
• MRSA atípicos: mecA negativos
• mecC: 70% identidad con mecA
• Escapa a las PCR habituales
• CC130 (también ST425 y ST1943)
gen mecC ¿nuevo SARM-AG? 20112011
SARM mecanismo mecC
España
20132013
Casos de bacteriemia
SARM mecanismo mecC
España
20132013
Casos de bacteriemia
IREC
Ciudad Real
Animales silvestres
Gómez et al., JAC, submitted
Personas sin contacto con animales de granja
Emergencia de SASM ST398
Adaptación a humano
Alta transmisibilidad
spa t571
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Globalización de la resistencia antimicrobiana

  • 1. GlobalizaciGlobalizacióón de la Resistencia an de la Resistencia a AntimicrobianosAntimicrobianos Transferencia en el ecosistemaTransferencia en el ecosistema humano, animal y el medio ambientehumano, animal y el medio ambiente Carmen Torres Universidad de La Rioja
  • 2.
  • 3. La resistencia es la respuesta evolutivaLa resistencia es la respuesta evolutiva al uso intensivo y continuado de los antibial uso intensivo y continuado de los antibióóticosticos
  • 4. Uso de antibiUso de antibióóticosticos Humanos Animales Terapéutica Profilaxis Promotores crecimiento Década 50s Aditivos alimentarios 2006: prohibición en UE Permitido en EEUU
  • 6. Consumo y resistencia a antibióticos en humanos y animales Consumo Resistencia Consumo Resistencia
  • 7.
  • 9. ANTIBIÓTICO bacteria patógena microbiota endógena Efecto de los antibióticos Desequilibrio especies Selección bacterias R Microbioma intestinal
  • 10. Transposasa Integrasa Gen integrado Transposón Integrón attC 59 pb Promotor qac sul Plásmido multigénico attC INTEGRÓN Plataformas genéticas de adquisición y movilización de genes de resistencia Casete génico
  • 11. Transposasa Integrasa Gen integrado Transposón Integrón attC 59 pb Promotor qac sul Plásmido multigénico attC INTEGRÓN MULTI-RESISTENCIA CO-SELECCIÓN Plataformas genéticas de adquisición y movilización de genes de resistencia Casete génico
  • 12. Transferencia de genes de resistencia
  • 13. Diseminación de la resistencia
  • 14. • Escherichia coli productor de BLEES • SARM • Enterococcus resistente a vancomicina • Carbapenemasas en Enterobacterias • Resistencia a FQ, Ags, TET…. • Integrones, plásmidos • …. etc Diseminación de bacterias resistentes a antibióticos en diferentes ecosistemas Algunos aspectos de preocupaciAlgunos aspectos de preocupacióónn
  • 15.
  • 16. E. coli y S. aureus Microbiota de personas y animales sanos Patógenos oportunistas E. coli y S. aureus Microbiota de personas y animales sanos Patógenos oportunistas SARM E. coli con BLEEs Transferencia de bacteriasTransferencia de bacterias--R entreR entre diferentes ecosistemasdiferentes ecosistemas
  • 17. E. coliE. coli productorproductor de BLEEde BLEE Con frecuencia multi-resistenciaCon frecuencia multi-resistencia Evolución de BLEEs (HRyC)Evolución de BLEEs (HRyC) Cantón & Coque, COM, 2006 Importante problema clínico Emergencia de BLEEs tipo CTX-M Emergencia de BLEEs tipo CTX-M Última década E. coli Última década E. coli
  • 18. Hawkey & Jones JAC. 2009 DiseminaciDiseminacióónn de betade beta--lactamasaslactamasas CTXCTX--MM AA nivelnivel hospitalariohospitalario
  • 19. 2006 44 hospitales DistribuciDistribucióónn E.E. colicoli BLEE+BLEE+ EstudioEstudio multicentricomulticentrico (D(Dííazaz et al.et al., JCM 2010), JCM 2010) BLEEs mayoritarias: CTX-M-14: 47% SHV-12: 27% CTX-M-15: 14% CTX-M-9: 8%E. coli-BLEE+ Multicentrico bacteriemias origen urinario CTX-M-15 >50% Merino et al., SEIMC-2013
  • 20. Clinical Microbiology Reviews, Oct 2013 Sureste asiatico Mediterráneo Este Europa Africa America Prevalencia de portador fecal de ESBL en la comunidad a lo largo de una década (regiones geográficas OMS) 5-10% >50% Pacífico Oeste
  • 21. Sureste Asiático 1000 millones Europa 35 millones Pacífico Oeste 280 millones Estimación del Número portadores fecales de ESBL-E en la Comunidad en 2010 (agrupamiento geográfico, OMS) Clinical Microbiology Reviews, Oct 2013 Africa 110 millones Mediterráneo Este 280 millones
  • 22. 2000-2001 CTX-M-14, SHV-12 Pollos (matadero) España Primera descripciPrimera descripcióón den de BLEEsBLEEs en animalesen animales--consumoconsumo
  • 23. Costa et al., 2009; Goncalves et al. 2010; Carneiro et al., 2010; Escudero et al., 2010; Somalo et al., ESCMID2011; Moreno et al., SEM 2007 26% SHV-12 CTX-M-1, 9, 14 25% (derivados pollo) CTX-M-14, SHV-12 CTX-M-1, 9, TEM-52 42% 25% CTX-M-1 5% CTX-M-14 TEM-52 TEM-52 CTX-M-14, 32 E.coliE.coli BLEE+BLEE+ AnimalesAnimales--consumo y alimentosconsumo y alimentos EspaEspañña y Portugala y Portugal >50% CTX-M-14, CTX-M-9, SHV-12, TEM-52
  • 24. E.E. colicoli BLEE+BLEE+ --Animales de consumo/alimentosAnimales de consumo/alimentos ALIMENTOS 71% Ojer-Usoz, 2013 ALIMENTOS 71% Ojer-Usoz, 2013 GRANJAS 100% pollos 80% cerdos 20% conejos Mesa et al., 2006 Blanc et al., 2006 GRANJAS 100% pollos 80% cerdos 20% conejos Mesa et al., 2006 Blanc et al., 2006 ALIMENTOS 97% CTX-M-15 (pavo)/GF-A Egea et al., 2012 ALIMENTOS 97% CTX-M-15 (pavo)/GF-A Egea et al., 2012
  • 25. CTX-M-14, CTX-M-9 SHV-12, TEM-52 CTX-M-1, -32 SHV-2, -5 CTX-M-15 CTX-M-8 Briñas et al., 2003; Briñas et al., 2005; Blanc et al., 2006; Escudero et al., 2010; Egea et al., 2012; Somalo et al., ESCMID2011; Lavilla et al., 2008; Ojer-Usoz et al., 2013; Mora et al., 2010 Cerdo Pollo E.E. colicoli BLEE+BLEE+ --AnimalesAnimales--consumo/alimentosconsumo/alimentos
  • 26. CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 8, 9, 14, 15, 321, 8, 9, 14, 15, 321, 8, 9, 14, 15, 321, 8, 9, 14, 15, 32 SHVSHVSHVSHV----12, 2, 5; TEM12, 2, 5; TEM12, 2, 5; TEM12, 2, 5; TEM----52525252CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 14, 321, 14, 321, 14, 321, 14, 32 SHVSHVSHVSHV----2, 12; TEM2, 12; TEM2, 12; TEM2, 12; TEM----52525252 CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 2, 3, 14, 15, 8, 551, 2, 3, 14, 15, 8, 551, 2, 3, 14, 15, 8, 551, 2, 3, 14, 15, 8, 55 TEMTEMTEMTEM----52525252 CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 9, 14, 151, 9, 14, 151, 9, 14, 151, 9, 14, 15 SHVSHVSHVSHV----12121212 CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 2, 91, 2, 91, 2, 91, 2, 9 TEMTEMTEMTEM----52525252 CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 321, 321, 321, 32 SHVSHVSHVSHV----12121212 JapJapJapJapóóóónnnn ChinaChinaChinaChinaVarios CTXVarios CTXVarios CTXVarios CTX----M, CTXM, CTXM, CTXM, CTX----MMMM----15151515 CTXCTXCTXCTX----MMMM----2, 142, 142, 142, 14 AsiaAsiaAsiaAsia Túnez CTX-M-1, -14, -8 SHV-5 CTX-M-1, 2, 14, 15 TEM-52, 106 CTXCTXCTXCTX----MMMM----1111 VietnanVietnanVietnanVietnan CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 2,1, 2,1, 2,1, 2, TEMTEMTEMTEM----52. 20, , SHV52. 20, , SHV52. 20, , SHV52. 20, , SHV----22222222 Rep. Checa: CTX-M-1, SHV-12 USA CTX-M-1, 29 CTXCTXCTXCTX----MMMM----14, 1514, 1514, 1514, 15 CoreaCoreaCoreaCorea E. coli BLEE+ en animales-consumo y alimentos
  • 27. CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 8, 9, 14, 15, 321, 8, 9, 14, 15, 321, 8, 9, 14, 15, 321, 8, 9, 14, 15, 32 SHVSHVSHVSHV----12, 2, 5; TEM12, 2, 5; TEM12, 2, 5; TEM12, 2, 5; TEM----52525252CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 14, 321, 14, 321, 14, 321, 14, 32 SHVSHVSHVSHV----2, 12; TEM2, 12; TEM2, 12; TEM2, 12; TEM----52525252 CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 2, 3, 14, 15, 8, 551, 2, 3, 14, 15, 8, 551, 2, 3, 14, 15, 8, 551, 2, 3, 14, 15, 8, 55 TEMTEMTEMTEM----52525252 CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 9, 14, 151, 9, 14, 151, 9, 14, 151, 9, 14, 15 SHVSHVSHVSHV----12121212 CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 2, 91, 2, 91, 2, 91, 2, 9 TEMTEMTEMTEM----52525252 CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 321, 321, 321, 32 SHVSHVSHVSHV----12121212 JapJapJapJapóóóónnnn ChinaChinaChinaChinaVarios CTXVarios CTXVarios CTXVarios CTX----M, CTXM, CTXM, CTXM, CTX----MMMM----15151515 CTXCTXCTXCTX----MMMM----2, 142, 142, 142, 14 AsiaAsiaAsiaAsia Túnez CTX-M-1, -14, -8 SHV-5 CTX-M-1, 2, 14, 15 TEM-52, 106 CTXCTXCTXCTX----MMMM----1111 VietnanVietnanVietnanVietnan CTXCTXCTXCTX----MMMM----1, 2,1, 2,1, 2,1, 2, TEMTEMTEMTEM----52. 20, , SHV52. 20, , SHV52. 20, , SHV52. 20, , SHV----22222222 Rep. Checa: CTX-M-1, SHV-12 USA CTX-M-1, 29 CTXCTXCTXCTX----MMMM----14, 1514, 1514, 1514, 15 CoreaCoreaCoreaCorea E. coli BLEE+ en animales-consumo y alimentos Prevalencias muy variables (metodología): 0,2 - > 50% CTX-M-1 CTX-M-14, SHV-12, TEM-52
  • 28. China y Corea E.E. colicoli CTXCTX--MM--15 en animales15 en animales--producciproduccióónn y alimentosy alimentos Smet et al., 2008; Tian et al., 2008; Madec et al., 2008; Lim et al., 2008; Randall et al., 2011; Kirsner et al., 2011; Egea et al., 2012
  • 29. Costa el al., JAC 2006 E.E. colicoli BLEE+BLEE+ Animales salvajes y de vida libreAnimales salvajes y de vida libre 12% CTX-M-14, CTX-M-1, TEM-52, SHV-12 2003-2004
  • 30. Radhouiani et al., 2013; Goncalves et al., 2012; Goncalves et al., 2012; Sousa et al., 2011; Pinto et al., 2010; Radhouiani et al., 2010; Poeta et al., 2008; Poeta et al., 2009; Costa el al., 2006 E.E. colicoli BLEE+BLEE+ Animales salvajes y de vida libreAnimales salvajes y de vida libre 12% CTX-M-14, CTX-M-1, TEM-52, SHV-12 2003-2004 27% CTX-M-1 SHV-5, TEM-20 19% TEM-52 CTX-M-1, 14, 32 15% CTX-M-1, CTX-M-32 10% CTX-M-1 5% CTX-M-1, CTX-M-14 SHV-12, TEM-52 4% SHV-12 4,2% TEM-52, SHV-12
  • 31. Senegal Bonnedahl et al., 2009, 2010; Literak et al., 2009, 2010; Doleska et al., 2009; Guenter et al., 2010 ; Simoes et al., 2010; Hernández et al., 2010 E.E. colicoli productorproductor de CTXde CTX--MM--15 en15 en animales de vida libreanimales de vida libre
  • 32. E. coli BLEE+ Muestras ambientales: tierras-aguas- aguas residuales
  • 33. CTX-M-1 CTX-M-14 CTX-M-1 CTX-M-1 CTX-M-15 Entorno de una huerta 5% 5% 7% CTX-M-1: ST23-A, ST58/B1, ST117/D CTX-M-14: ST10/A CTX-M-15: ST131/B2, newST3496/D Verduras Agua de riego Tierra agrícola E.E. colicoli BLEEBLEE++ en alimentosen alimentos y el ambientey el ambiente
  • 34. CTX-M-15 CTX-M-1 CTX-M-14 CTX-M-1 25% 20% ST617 / A ST141 / B2 ST69 / D ST405 / B1 ST46 / A ST117 / D ST359 / B1 ST48 / A ST3497 / B1 Aguas Residuales Pescado de mar E.E. colicoli BLEEBLEE++ en alimentosen alimentos y el ambientey el ambiente
  • 35. DiseDiseminación E. coli BLEE+ Diferentes ecosistemas Guenter et al., Frontier Microbiology 2011 Diseminación de elementos genéticos móviles
  • 36. Transferencia animalTransferencia animal--hombrehombre E.E. colicoli BLEE+BLEE+ Túnez E. coli con CTX-M-1 animales-consumo-mascotas-humanos Plásmidos similares IncI1-ST3-CC3 Ben Sallem et al. SEIMC-2013 CTX-M-1 Pacientes Pollos Alimentos Cadena Alimentaria Transmisión E. coli BLEE+
  • 37. Similitud en: -Variantes CTX-M -Sistemas de movilización y entornos genéticos E.E. colicoli BLEE+BLEE+ Humanos, animales y alimentosHumanos, animales y alimentos Cadena alimentariaCadena alimentaria Transferencia de E. coli-BLEE+ (bacterias y plásmidos) Transferencia de E. coli-BLEE+ (bacterias y plásmidos) Animales de vida libre y ambiente
  • 38. SARM en humanos, animalesSARM en humanos, animales y ambientey ambiente
  • 39. 2005 SARM-AG CC1, CC8, CC30 CC59, CC80 CC5, CC22, CC36 CC45, CC247 1990’ SARM-AC ST398 SARM-AH Epidemiología de SARM Emergencia de SARM-AG
  • 40. SARM-AG Asociado al ganado transmisión S. aureus entre cerdos y granjeros 20052005 Granjeros de cerdos colonizados por SARM > 760 veces superior que pacientes admitidos en hospital HOLANDA FRANCIA
  • 41. • PFGE NT (No Typeable) • MLST ST398 (CC398) • spa t034, t011, t108 …. • SCCmec: IVa, V • Resistente a Tetraciclina (gen tetM) • PVL negativos SARM-AG características
  • 42. º • Muchos estudios → alta prevalencia. Cerdos: reservorio de SARM-AG ST398 CC9 CC97 Algunas cepas “típicas” humanas ST5 ST8 ST22 ST30 Köck et al. 2009 70% granjas Agerso et al. 2012 12% animales Espinosa-Góngora et al. 2012 74% animales Granjas SARM+ 44% animales Crombé et al. 2012 Smith et al. 2009 49% animales
  • 44. SARM en polvo de explotaciones porcinas El aire como factor de diseminación y persistencia de SARM en granjas 46%
  • 45. • Vacas • Pollos • Perros • Ratas • Conejo • Cabra • Caballo … …. SARM-AG en otras especies animales
  • 46. • Holanda: 12% (85% ST398) • Alemania: 37% (87% ST398) SARM-AG en alimentos Datos variables de Boer et al. 2009; Fessler et al. 2011
  • 47. SARM ST398 en humanos sanos Veterinarios: 45%, familiares: 9% Granjeros: 86%, familiares: 4,3% Personal matadero: 0-22% Veterinarios: 12,5% Profesiones de riesgo Intensidad de contacto con animales familiares → →
  • 48. Infecciones cutáneas menores – Mastitis (Huijsdens, 2006) – Endocarditis (Ekkelenkamp, 2006) – Osteomielitis (Van Rijn, 2007) – Infecciones de piel severas (Declercq, 2008) – Primer brote hospitalario ST398 (Wulf, 2008) SARM ST398 en infecciones humanas La mayoría personas en contacto con animales Aunque poco transmisible, también casos de personas sin contacto con animales
  • 49. • Animales • Alimentos • Transferencia animal-hombre • Frecuencia en aislados clínicos ST398 - Situación en España Contacto con animales
  • 50. •Cerdo blanco 83-90% •Cerdo ibérico 28% •Cerdo negro canario 50-77% Porrero et al. 2012 Morcillo et al. 2010 Abreu et al. 2011 •Cerdos adultos matadero 21% SARM (71% CC398) •Lechones 50% SARM (100% CC398) Gómez-Sanz et al. 2011 •Alimentos de origen animal 1,6% SARM 0,6% ST398 (cerdo y ternera) Lozano et al. 2009 Otros estudios SARM ST398 en cerdos y alimentos
  • 51. Aspiroz et al., EID 2010; EIMC 2012; Lozano et al., VBZD 2011; Lozano et al., EID 2012; CMI 2012; CICMID 2012; SARM ST398 en infecciones humanas. Primeros casos en España. 7 casos IPPB 1 caso grave EPOC Aragón: alta densidad de explotaciones porcina Pacientes: Relación laboral directa con porcino o familiares Posible transmisión animal-hombre - Escasa virulencia - Multi-resistencia (tetraciclina) - Plásmidos con genes de resistencia a: Antibióticos Metales pesados SARM ST398
  • 52. Aspiroz et al., EID 2010; EIMC 2012; Lozano et al., VBZD 2011; Lozano et al., EID 2012; CMI 2012; CIMID 2012; SARM ST398 en infecciones humanas. Primeros casos en España. 7 casos IPPB 1 caso grave EPOC Aragón: alta densidad de explotaciones porcina Pacientes: Relación laboral directa con porcino o familiares Posible transmisión animal-hombre - Escasa virulencia. - Multi-resistencia (tetraciclina) - Plásmidos con genes de resistencia a: Antibióticos Metales pesados SARM ST398 Lozano et al., CIMID 2011 Escasa eficacia decolonización con mupirocina MRSA ST398 en granjeros Mayor en familiares
  • 53. SARM ST398 en hospitales 2009-2010 67% ST398 5 % de SARM TetR Marcador SARM ST398 11%: hemocultivo / pleural / orina 25-30%: nasal 2011-2012 65% ST398 8 % de SARM 33% contacto con ganado SARM TetR Lozano et al JAC 2012 Benito et al SEIMC 2013
  • 54. SARM ST398 en hospitales 2009-2010 67% ST398 5 % de SARM TetR Marcador SARM ST398 11%: hemocultivo / pleural / orina 25-30%: nasal 2011-2012 65% ST398 8 % de SARM 33% contacto con ganado SARM TetR Lozano et al JAC 2012 Benito et al SEIMC 2013 Hospital Bellvitge (Barcelona) 2000-2011 SARM Tet-R 20% ST398 (desde 2003) Camoez M et al. PlosOne 2013
  • 55. • Genes de resistencia nuevos o muy inusuales – vga (C) – lnu (A) – lnu (B) – isa (E) – spw – dfrK • Plásmidos con genes de R a Abs y a metales – ermT – Cu, Cd, Zn, Hg Características de SARM ST398
  • 56. JQ861959.1 spworf1 aadE lnu(B)IS257 orf4orf2 apt lsa(E) IS257orf5 250 kb Lnu(B) (Nucleotidil transferasa) R-lincosamidas Lsa(E) (Transportador ABC) R-lincosamidas, pleuromutilina, estreptograminas Spw (Adeniltransferasa) R-espectinomicina Lozano et al., JAC 2012; Wendlandt et al., JAC 2013a; JAC 2013b Genes-R nuevos e inusuales en SARM ST398 lnu(B), lsa(E) y spw
  • 57. 20 B 76 8 92 3 50 1 4 ISSau10 tet(L) mobaadD erm(T) tnp ISSau10 cadDrepU 5‘ end 10 11 12 13 1476 8 92 3 50 1 4 ISSau10 tet(L) mobaadD erm(T) tnp ISSau10 ISSau10 rep49 5‘ end cadX 62 3 50 1 4 IS431 reperm(T) tnp IS43 1 cadDcadX tnp cadDrepU 5‘ end 13 14 15 16 17109 11 125 6 83 4 7 ISSau10 tet(L) moberm(T) tnp ISSau10 ISSau10 rep49 5‘ end cadXdfrK mco 5‘ end 210 cadDcadX pUR2941 pUR1902 pUR2940 pUR3912 repL 3‘ end erm(C)copA 1312 14 1510 11 rep49 5‘ end rep associated 18 19 mco 5‘ end tnp orf1 16 E E E E E E E E B B E B copA tnp tnp tnptnp tnp ssoA ssoA tnp tnp tnp tnp ISSau10 3210 E copA 3210 mco 5‘ end repA-likeE E repA-like E 17 repA-like cadmio cobre erm(T) tet(L) aadD dfrK erm(C) cadD cadX copA mco czrC Gómez-Sanz et al., JAC 2013a; Gómez-Sanz et al., AAC 2013b Genes de resistencia a antibióticos y metales pesados
  • 58. • ST9 • ST97 • ST1 • ST133 • ST130: mecC Otros SARM-AG
  • 59. • MRSA atípicos: mecA negativos • mecC: 70% identidad con mecA • Escapa a las PCR habituales • CC130 (también ST425 y ST1943) gen mecC ¿nuevo SARM-AG? 20112011
  • 61. SARM mecanismo mecC España 20132013 Casos de bacteriemia IREC Ciudad Real Animales silvestres Gómez et al., JAC, submitted
  • 62. Personas sin contacto con animales de granja Emergencia de SASM ST398 Adaptación a humano Alta transmisibilidad spa t571 infecciones Portadores nasales Uhlemann et al. 2012 Valentin-Domelier et al. 2011
  • 63. Personas sin contacto con animales de granja Emergencia de SASM ST398 Adaptación a humano Alta transmisibilidad spa t571 infecciones Portadores nasales Uhlemann et al. 2012 Valentin-Domelier et al. 2011 Perros Personas sanas
  • 64. ¿SASM humano como origen de SARM-AG? Cerdos SARM Tetraciclina R Humano SASM Tet-S IEC “Host-jump” Adaptación con pérdida de factores de virulencia y adquisición de nuevas características 2012 Whole Genome Sequence Typing Genes de evasión sistema inmune
  • 65. SASM ST398 IEC SARM ST398 IEC tet(M) SCCmec SARM ST398 IEC tet(M) SCCmec SARM-AG ? IEC: cluster de genes de evasión del sistema inmune Poco adpatado al hombre “Host-jump” “Host-jump” ?
  • 66. Origen y evolución de la resistencia a los antibióticos •Microorganismos productores de antibióticos •Bacterias ambientales Proteína ancestral (escasa/nula Resistencia) Proteína de Resistencia Wright. Nat Rev Microbiol. 2007 B-lactamasa-TEM Streptomyces-DD-peptidase VanA Yeast casein kinase APH (3´)-III D-Ala-D-Ala ligase
  • 67. Precursores de la resistencia Intrínseco Ambiental Clínico RESISTOMA ANTIBIÓTICO Muchos desconocidos Origen y evolución de la resistencia Wright GD et al., EODD, 2010 Comienzo era antibiótica Evolución R-Abs
  • 68. Bacterias clínicas Gram negativas Sewanella algae qnrA Kluyvera blaCTX-M Poirel et al., FM 2012 Cattoir et al., EID 2008 ¿Bacterias intermedias? Transferencia de genes de resistencia del ecosistema ambiental al clínico
  • 70. Diseminación de la resistencia
  • 71. Diseminación de la resistencia Viajes Tráfico Personas Animales Alimentos GLOBALIZACIÓN
  • 72. salud ambiental seguridad alimentaria salud humana salud animal Problema de ecología microbiana La resistencia a los antibiLa resistencia a los antibióóticosticos NO es sNO es sóólo un problema cllo un problema clííniconico
  • 73. Programas de vigilancia Abordaje multidisciplinar Investigación Políticas de uso de antibióticos Campañas de concienciación ¿Qué hacer?
  • 74. Resistencia a los antibióticos Respuesta Global
  • 75. GraciasGracias Carmen Torres Myriam Zarazaga Fernanda Ruiz Yolanda SYolanda Sááenzenz Beatriz RojoBeatriz Rojo Carmen Tenorio Sergio Somalo María López Elena Ruiz Carmen Lozano Elena Gómez-Sanz Vanesa Estepa María de Toro Nerea Porres Daniel Benito Paula Gómez Cristina Casado Sara Ceballos Andrea Alonso Lidia Ruiz F. Baquero/ R. Cantón/ TM Coque/ R. Campo HRyC-Madrid C. Aspiroz Hosp Royo Villanova, Zaragoza J. Castillo / C. Seral Hosp. Univ. Lozano Blesa, Zaragoza A. Rezusta Hosp. Univ. Miguel Servet, Zaragoza M. A. Moreno /L. Domínguez Univ. Complutense Madrid C. Simón / C. Ortega, Univ. Zaragoza JM Azcona/ I. Olarte- Hosp San Pedro-Logroño L. Martínez- Hosp. Univ. Marques Valdecilla, Santander J. Ruiz, CRESIB, Barcelona E. Cercenado- Hosp. Univ. Gregorio Marañón, Madrid C. Cortazar-FJ Ruiz-Fons IREC- Ciudad Real F. Barcenilla, Hosp. Lérida S. Schwart, FLI, Alemania B. Guerra, BRF, Alemania P. Poeta/G. Igrejas, UTAD, Portugal A. Boudabous /K. Ben Slama / N. Klibi, Univ. Túnez R. Rocha /P. Lozano BUAP, Puebla Mexico F. Aarestrup, Dinamarca G. Arlet, Francia R. Bakour Univ. Argel, Argelia K. Cah, Univ. Nigeria N. Cirone- Univ. UNESP, Brasil