1. Seguridad en el Desarrollo de
Fármacos
Antonio Guzmán
Departamento de Toxicología, ESTEVE
Jornada TOX® - CERETOX
1 Febrero 2013
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Investigación Desarrollo
Búsqueda, Síntesis, Preclínica Ensayos clínicos
caracterización y evaluación y
validación optimización de Toxicología
dianas compuestos Farmacocinética Fase Fase Fase Fase
Metabolismo I II III IV
Desarrollo de Química
ensayos Selección de
Farmacología
biológicos candidatos
Toxicología Toxicología
Fase de Desarrollo
10-15 años
Coste: 600–800 x 106 Euros
Probabilidad éxito ≤ 6%
(Kola y Landis, 2004)

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Investigación Desarrollo
Búsqueda, Síntesis, Preclínica Ensayos clínicos
caracterización y evaluación y
validación optimización de Toxicología
dianas compuestos Farmacocinética Fase Fase Fase Fase
Metabolismo I II III IV
Desarrollo de Química
ensayos Selección de
Farmacología
biológicos candidatos
Toxicología Toxicología
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Toxicología
Objetivo: caracterizar potencial toxicológico – “hazard identification”
Propiedad inherente
“Todas las sustancias son venenos. La dosis es lo que diferencia un
remedio de un veneno”. Paracelso (1493-1541)
Búsqueda de lo “desconocido” Farmacología de Observación animal
seguridad Bioquímica
Múltiples campos experimentales Dosis repetida Hematología
General Genotoxicidad Histopatología
Específico Reproducción Electrofisiología
Carcinogénesis Cultivo bacteriano
Proceso continuo PK/TK, ADME Cultivo celular
Menor tiempo posible Tolerancia local Inmunología
Fototoxicidad Microscopía
Ciertos efectos no evaluables Inmunotoxicidad Citometría
en clínica etc Análisis de imagen
etc

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Sistemas experimentales
In silico – sistemas predictivos
In vitro – fracciones celulares, células, tejidos, órganos
In vivo – modelos animales
Efectos tóxicos
“On target” → farmacología exagerada
Hipoglicemia – insulina; Hemorragia – anticoagulante
“Off-target”
5HT2B → valvulopatía cardiaca (fenfluramina)
hERG → taquicardia ventricular (terfenadina)
“Chemistry-related”
Aminas aromáticas – genotoxicidad
“Biotech”: toxicidad generalmente asociada a farmacología
Exagerada
“Off-site”
¿Sustancias naturales = seguras?
TGN1412 (Ac CD28): respuesta inflamatoria sistémica
Toxina botulínica (Clostridium botulinum): DL50 ratón: 0.03 ng/kg
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Toxicología preclínica Clínica
Caracterizar potencial tóxico: efecto, órganos diana
Sistemas experimentales
Dosis altas
Periodos de exposición prolongados
Dosis respuesta (No Toxicidad ↔ Toxicidad) → NO(A)EL
Reversibilidad
Efectos (valoración de riesgo)
Aceptables o no aceptables
Indicación
Monitorizable en humanos Exposición a NO(A)EL
Margen de seguridad (riesgo/beneficio) =
Exposición Humana
Clínica
Aproximación dosis inicial y posterior escalado → MRSD / MABEL
Parámetros de monitorización clínica

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Primera administración en humanos (FIH) (ICH M3(R2), 2009)
Ensayo clínico estándar: PK y tolerabilidad (seguridad)
Farmacología de Seguridad (core battery)
Genotoxicidad (1-2 estudios)
Dosis repetida (2 especies, mínimo 2 semanas)
Estudios exploratorios: “involve limited human exposure, have no
therapeutic intent, and are not intended to examine clinical tolerability.”
PK, marcador de actividad
5 aproximaciones:
Aguda extendida
Total dose: ≤ 100 μg,
SAR gentox
≤ 1/100th NOAEL,
≤ 1/100th dosis farmac. activa
Dosis repetida 1 sp
Abreviado 2ª sp
<14 d, rango terapéutico
Genotoxicidad
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Contexto Regulador
Diseño experimental y programación: ICH, OCDE
Calidad: BPLs
Logística y actividades asociadas
Compuesto/producto de ensayo
Síntesis/fabricación, caracterización, impurezas
Métodos analíticos: desarrollo, validación, estabilidades
Análisis de formulaciones
Bioanálisis (TK)
Documentación: IB, IMPD, etc
Ejecución/Monitorización
“In-house” & CROs
Gestión de Proyecto
Para FIH: 6 - 7 meses
Ejecutar plan de desarrollo integrado
“La programación es la programación”

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Farmacología seguridad
Dosis repetida
Genotoxicidad
Reproducción
Carcinogénesis
PK/TK, ADME
Otros
Tolerancia local
Fototoxicidad
Inmunotoxicidad
Mecanístico
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Farmacología seguridad Efectos farmacodinámicos no deseados sobre
Dosis repetida principales sistemas fisiológicos.
Genotoxicidad Batería básica (funciones vitales) – ICH S7A, S7B
Reproducción SNC
Carcinogénesis Respiratorio
PK/TK, ADME
0.6
CV (QTc)
0.4
Current
(nA)
0.2
Otros
0
hERG – corrientes iónicas
100
Voltage
(mV)
0
-100
0 2000 4000
Time (ms) Sw 10/34
Tolerancia local ECG in vivo, no roedor
Fototoxicidad Potencial de acción – Purkinje
Inmunotoxicidad
Mecanístico
Otros:
Gastrointestinal
Renal, etc.

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Farmacología seguridad Objetivo: inducir efecto tóxico, órgano diana
Dosis repetida Moléculas Tradicionales (ICH M3(R2), 2009)
Genotoxicidad Dos especies
Reproducción Roedor
Carcinogénesis No roedor
PK/TK, ADME Vía de administración, clínica
Otros Duración del estudio según uso clínico
Tolerancia local Fase de reversibilidad (M3(R2) Q&As(R2), 2012)
Fototoxicidad “Scientific assessment of reversibility”
Inmunotoxicidad Recommended Duration to Support the Conduct of Clinical Trials
Mecanístico
Recommended Duration to Support Marketing
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Farmacología seguridad Objetivo: inducir efecto tóxico, órgano diana
Dosis repetida Productos Biotecnológicos (ICH S6(R1), 2011)
Genotoxicidad “Caso a caso”
Reproducción Especie relevante/adecuada
Carcinogénesis 1-2 especies
PK/TK, ADME NHPs
Otros Algunos estudios irrelevantes
Tolerancia local Vía de administración, clínica
Fototoxicidad Posología, similar a clínica
Inmunotoxicidad Recommended Duration to Support the Conduct of Clinical Trials
Mecanístico
Recommended Duration to Support Marketing

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Farmacología seguridad Detectar sustancias capaces de alterar el ADN
Dosis repetida Defectos hereditarios
Genotoxicidad Potencial cancerígeno
Reproducción A priori: ausencia de umbral
Carcinogénesis
PK/TK, ADME “Batería estándar” (ICH S2(R1), 2011): 2 opciones
Otros Mutación génica bacterias
Tolerancia local MutGen o AbCr célula mamífero
Fototoxicidad Ab/Cr in vivo + 2º ensayo in vivo
Inmunotoxicidad
Mecanístico ↓Conc & Tox máxima requerida
In silico: (Q&A CHMP, Dec 2009; draft ICH M7)
Cualificación impurezas genotóxicas
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Farmacología seguridad Poner de manifiesto cualquier alteración sobre la
Dosis repetida reproducción en mamífero
Genotoxicidad Estudios segmentados (ICH S5(R2), 2005/1994):
Reproducción Fertilidad (1 especie)
Carcinogénesis Desarrollo embriofetal (2 especies) – ICH M3(R2)
PK/TK, ADME < 2 semanas → sin estudios
Otros < 3 meses (N<150) → estudios preliminares
Tolerancia local Desarrollo pre- y post-natal (1 especie)
Fototoxicidad Fase A B C D E F
Inmunotoxicidad Fertilidad
Desarrollo
Mecanístico Embriofetal
Desarrollo
Pre- Postnatal
A.- Pre-apareamiento a concepción E.- Nacimiento a destete
B.- Concepción a implantación F.- Destete a madurez
C.- Implantación a cierre del paladar
Tratamiento
D.- Cierre del paladar a final de gestación
¿Utilidad 2ª especie? (Janer G, 2008)
Biotec: NHPs (ICH S6(R1), 2011)

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Farmacología seguridad Determinar potencial cancerígeno (ICH S1A, 1996; 1B,
Dosis repetida 1998; 1C(R2) 2008)
Genotoxicidad Requerido:
Utilización clínica producto > 6 (3) meses
Reproducción
Utilización corta pero recurrente
Carcinogénesis
Datos previos de “alerta”
PK/TK, ADME 2 estudios a realizar
Otros Cancerogénesis en roedor - rata: 2 años
Tolerancia local Estudio complementario
Fototoxicidad Cancerogénesis en ratón
Inmunotoxicidad Animal transgénico
Mecanístico
En revisión:
Reddy (2010). Vet Pathol. 47(4) 614.
Sistare (2010). Tox. Pathol., 39: 716.
Gentox, Tox-repetida, Farmacología: anticipar
–vos y +vos claros
ICH S1 “Notice for changes”, Dic 2012
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Valor predictivo estudios en animales (Olson H. (2000) Reg. Tox. Pharm. 32,56)
(150 fármacos en desarrollo clínico)
Efectos tóxicos en humanos detectados
71% roedor o no roedor
63% no roedores
43% roedores
36 % roedores y no roedores
Causas de no concordancia
Toxicidad humana no evaluable en animales
Dosis tóxica no alcanzada por otros efectos adversos
Exposición sistémica insuficiente
Animales normales vs. pacientes
Reacciones inmunológicas (alergias)

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Gracias por vuestra
atención !!!!
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