1. Übersichten
Nervenarzt 2007 · 78:1365–1377 S. Jarius1 · B. Wildemann2
DOI 10.1007/s00115-007-2262-8 1 Neurosciences Group, Weatherall Institute of Molecular
Online publiziert: 14. Oktober 2007
Medicine, John Radcliffe Hospital, University of Oxford
© Springer Medizin Verlag 2007 2 Neurologische Klinik, Sektion Molekulare Neuroimmunologie,
Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg
Neuromyelitis optica
Die Neuromyelitis optica (NMO, Mor­ Klinik und Prognose sischem Syndrom) [16, 90]. Da Spontan-
bus Devic) ist eine seltene, chronisch­ remissionen im Vergleich zur MS seltener
entzündliche Erkrankung des ZNS Die Erkrankung betrifft klinisch meist vorkommen und häufig inkomplett blei-
vermutlich autoimmuner Genese, die ausschließlich das Rückenmark sowie die ben, sind kumulative Defizite häufiger
vornehmlich das Rückenmark und die Sehnerven [17, 90, 91]. Magnetresonanz- und die Behinderung schreitet rascher
Sehnnerven betrifft. Galt die NMO tomographisch kann eine – bisweilen aus- voran. Studien zum natürlichen Krank-
lange Zeit als Variante der Multiplen gedehnte – zerebrale Mitbeteiligung nach- heitsverlauf berichten eine Progression
Sklerose (MS), so wird heute kaum weisbar sein, die jedoch meist ohne kli- hin zu schweren Paresen (MRC <2) oder
noch bestritten, dass es sich um ei­ nisches Korrelat bleibt [66]. In der Mehr- deutlicher Visuseinschränkung (<20/200
ne eigenständige, von der MS unter­ zahl der Fälle beginnt die NMO mono- auf wenigstens einem Auge) in ca. 45%
scheidbare Entität handelt. Mit dem symptomatisch (ca. 90%), während das sowie schwere respiratorische Defizite in
Nachweis von Antikörpern gegen klassische, von Devic beschriebene Syn- ca. 25% der Fälle (häufigste Todesursache)
Aquaporin­4 (Aqp4), einem u.a. im drom mit bilateraler Optikusneuritis und [90]. Während in derselben (nordameri-
ZNS exprimierten Wasserkanal, steht simultaner longitudinaler Myelitis selten kanischen) Studie eine 5-Jahres-Über-
erstmalig ein Serummarker zur Verfü­ ist (ca. 10%) [91]. Die spinale Symptomatik lebsrate (5-JÜR) von nur 68% bei relapsie-
gung, der eine laborgestützte Diskri­ kann von milden sensiblen Beschwerden render NMO (90% bei monophasischem
minierung beider Erkrankungen er­ bis zum Vollbild der kompletten trans- Verlauf) berichtet wurde [90], war die 5-
laubt. Ein kürzlicher Vorschlag zur Re­ versen Myelitis mit schmerzhaftem sen- JÜR einer zweiten (europäischen) Studie
vision der bislang gültigen Diagnose­ siblem und motorischem Querschnitt so- nur unwesentlich gemindert (92%) [27].
kriterien berücksichtigt diesen Mar­ wie Blasen- und Mastdarmfunktionsstö-
ker und vereinfacht die Diagnosestel­ rungen reichen. Epidemiologie und Genetik
lung erheblich. Durch den Nachweis In der Regel verläuft die Erkrankung
von Aqp4­Antikörpern bei Patienten schubförmig ohne wesentliche Progres- Der Erkrankungsgipfel liegt um das 35.
mit longitudinal extensiver trans­ sion zwischen den Schüben [92]; mono- Lebensjahr, wobei eine Erstmanifestati-
verser Myelitis (LETM) konnte gezeigt phasische Verläufe sind jedoch möglich on auch im Kindesalter und noch im ho-
werden, dass es sich bei dieser Er­ (15–23%; häufiger bei Patienten mit klas- hen Erwachsenenalter möglich ist. Die Er-
krankung häufig um eine inaugurale
oder inkomplette Form der NMO han­
delt. Die vielfältigen Hinweise auf ei­
ne humorale Immunpathogenese ga­ Abb. 1 7 T2- (a) bzw.
ben Anlass zu neuen Therapieansät­ T1- (b) gewichtetes sa-
zen (Rituximab, Plasmapherese). gittales MRT mit Nach-
Die vorliegende Arbeit gibt einen weis einer longitudinal
Überblick über Diagnose, Pathoge­ extensiven zervikalen
Myelitis mit Schwel-
nese und Therapie der NMO und geht lung und Nekrose so-
detailliert auf die neuen Möglich­ wie linearer Kontrast-
keiten der serologischen Diagnos­ mittelaufnahme bei
tik ein. NMO (freundlicherwei-
se zur Verfügung ge-
stellt von Dr. Anna
Pichiecchio, Neuro-
logical Institute a b
„C. Mondino“, Pavia)
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2. Übersichten
Abb. 2 a–d 9 „NMO-IgG“-
typisches Immunofluores-
zenzmuster auf formalinfi-
xiertem adultem murinem
Zerebellum. Deutlich zu er-
kennen ist eine Anfärbung
der Mikrovaskulatur in der
Molekülzellschicht (ML),
der Granularzellschicht (GL)
und in der weißen Subs-
tanz (WM) des Kleinhirnes
sowie eine lineare Fluores-
zenz entlang der Pia (Pfeile)
krankung tritt bei Frauen etwa 5-mal häu- Schub erfolgt oder die Läsion im atro- [11]. Bisweilen können periventrikuläre
figer auf als bei Männern. Interessanter- phischen Restitutionszustand abgebildet und hypothalamisch/dienzephale Läsi-
weise übertrifft die Prävalenz der Erkran- wird [91]. onen vorhanden sein; deren Verteilungs-
kung jene der klassischen MS in vielen Mittels Diffusions-Tensor-MRT (DT- muster soll gut mit dem Expressionsmus-
asiatischen und afrikanischen Staaten um MRT) lässt sich – entsprechend des ter von Aqp4 korrelieren [68]. Mittels DT-
ein Vielfaches, während in Europa und schweren Gewebeschadens – eine stär- MRT konnten Schäden auch in der nor-
Nordamerika die NMO zu den seltenen kere mittlere Diffusivität und fraktionale mal erscheinenden weißen Substanz des
Erkrankungen zählt [13]. Über den gene- Anisotropie spinaler NMO- im Vergleich Gehirns, die Folge sekundärer Degenera-
tischen Hintergrund der NMO ist wenig zu spinalen RRMS-Läsionen zeigen, wo- tion durch Läsionen im Rückenmark oder
bekannt. Anders als die MS ist die NMO bei das Diffusivitätsausmaß mit dem kli- Sehnerv sein könnten, nachgewiesen wer-
nicht positiv mit dem DR2-assoziierten nischen Behinderungsgrad korreliert und den [95]. Möglichweise lassen sich mittels
DRB1*1501-Allel assoziiert. Für asiatische mithin eine Graduierung des Gewebe- DT-MRT zukünftig auch MS- und NMO-
Patienten mit optikospinaler MS (OSMS), schadens erlauben soll [7, 44]. assoziierte Hirnläsionen unterscheiden
einer Variante der MS, die nach neuen se- Die Bildgebung des Sehnervs zeigt kei- [96].
rologischen Daten wohl identisch ist mit ne Befunde, die eine Differenzierung zwi-
der NMO [86], wurde wiederholt eine po- schen MS- und NMO-assoziierter Neuri- Labordiagnostik
sitive Assoziation mit DPB1*0501 und eine tis nervi optici erlauben würden. Aller-
negative Assoziation mit DPB1*0301 be- dings könnte zukünftig die Darstellung re- Liquor
schrieben [33, 38]. Allerdings könnte die tinaler vaskulärer Schäden sowie des reti-
Assoziation mit DPB1*0501 auch durch nalen Axonverlustes mittels optischer Ko- Die Routineliquoruntersuchung erbringt
eine Überrepräsentation des DPB1*0301- härenztomographie eine Unterscheidung gewöhnlich den Nachweis einer lympho-
Allels unter Patienten mit konventioneller beider Erkrankungen erlauben [29]. zytären Pleozytose (ca. 75–80%) [16, 90],
MS erklärbar sein [24]. Der kraniale MRT-Befund bleibt in der Hälfte der Fälle mit neutrophilem
häufig über den gesamten Krankheits- Anteil, wobei die Gesamtzellzahl häufig –
Bildgebung verlauf hinweg unauffällig. Hirn- oder und v.a. im Schub – über 50/μl beträgt (35–
Hirnstammläsionen kommen jedoch im- 42%) [16, 27, 61, 90]. Oligoklonale Banden
Die spinale MRT-Untersuchung zeigt mer wieder vor und sprechen nicht per (OKB) sind in nur ca. 40% der Fälle vor-
meist eindrückliche, langstreckige Läsi- se gegen die Diagnose NMO. Unspezi- handen und sind im weiteren Krankheits-
onen (≥3 Segmente), im akuten Schub oft fische, nicht-MS-ähnliche kraniale Läsi- verlauf häufig nicht mehr nachweisbar
mit Schwellung, Kontrastmittelaufnah- onen wurden in einer kürzlichen Studie [10, 27, 54, 90]. Satoh et al. fanden bei japa-
me (Tage bis Monate) und nicht selten in 30 von 60 NMO-Patienten mit mehr- nischen Patienten mit möglicher NMO/
Nekrosen (. Abb. 1) [23]. Die vertikale jährigem Krankheitsverlauf gefunden; in LETM erhöhte Spiegel von 14-3-3, einem
Ausdehnung der spinalen Läsionen über weniger als 10% der Fälle waren zusätzlich Protein, das als Surrogatmarker der neu-
3 oder mehr Segmente gilt als wichtigster MS-ähnliche Läsionen nachweisbar, die ronalen Destruktion gilt [73].
nichtserologischer Marker der NMO [91]. meist klinisch stumm blieben [66]. Eine Anders als bei der MS scheint das
Jedoch ist zu beachten, dass durch rezidi- weitere Studie fand FLAIR-Läsionen in 19 Ausmaß der Liquorpathologie zwischen
vierende und konfluierende spinale Läsi- von 29 Patienten nach einer durchschnitt- Schub- und Remissionsphase deutlich zu
onen längerstreckige Areale hoher Signal- lichen Krankheitsdauer von 10 Jahren, die fluktuieren. Bisher nur in Abstractform
intensität auch bei MS-Patienten vorkom- jedoch im Unterschied zu typischen MS- liegt eine Studie vor, die erhöhte IgG-In-
men können [42, 48, 79, 91]. Umgekehrt Läsionen meist <3 mm, nicht oval oder dex-Werte in 45% der im Schub, aber in
werden kurzstreckige Läsionen sehr sel- ovoid, nicht peripendikulär orientiert keiner der in der Remissionsphase un-
ten auch bei NMO-Patienten beobach- und, interessanterweise, in T1-gewichte- tersuchten Proben berichtet (n=30) [54].
tet, wenn die Untersuchung sehr früh im ten Aufnahmen nicht nachweisbar waren Auch die Zellzahl im Liquor schwankt
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4. Übersichten
deutlich in Abhängigkeit von der Krank- Aquaporin-4-Antikörper tet, ist durch die niedrige Sensitivität des
heitsaktivität [10, 97]. verwendeten Assays unklar [53]. Die pro-
Es wurde in der Folge rasch ein Kandi- gnostische Bedeutung des Serostatus für
NMO-IgG datenantigen identifiziert [43]. Doppel- den Langzeitverlauf der Erkrankung ist
färbungen mit Anti-Faktor VIII, einem Gegenstand laufender Studien.
Ein wesentlicher Beitrag zur Diagnostik Endothelmarker, hatten gezeigt, dass das
und womöglich auch zur Klärung der Pa- Zielantigen auf der abluminalen Seite der Das Ziel-Antigen: Aquaporin-4
thogenese der Erkrankung war der im- Kapillarwände liegen muss. Der Umstand,
munhistochemische Nachweis eines spe- dass „NMO-IgG“ im Bereich der Pia-Glia- Nach Antikörpern gegen spannungsab-
zifischen Autoantikörpers durch eine Ar- sowie der Endothelium-Glia-Grenze, hängige Kalziumkanäle (Lambert-Eaton-
beitsgruppe an der Mayo-Klinik [42]. nicht aber im Bereich der subarachnoida- Syndrom) sowie Antikörpern gegen span-
Dieser von den Erstbeschreibern „NMO- len Gefäße nachweisbar war, sowie Dop- nungsabhängige Kaliumkanäle (limbische
IgG“ genannte Antikörper zeigt in der pelfärbungen mit GFAP, einem Astrozy- Enzephalitis, erworbene Neuromyotonie,
Untersuchung mittels indirekter Immun- tenmarker, deuteten auf ein astrozytäres Morvan-Syndrom) sind Aqp4-Antikör-
fluoreszenz ein charakteristisches Färbe- Antigen hin. Das Verteilungsmuster – as- per die dritte gegen Membrankanäle ge-
muster auf fixiertem und vorbehandeltem trozytäre Endfüßchen, distale Sammel- richtete Serumreaktivität in der Neurolo-
murinem Hirn- und Rückenmarksgewe- röhrchen, Parietalzellen, subependymale gie. Aqp4 ist das erste hochspezifische Au-
be (. Abb. 2) entlang der Pia mater (so- weiße Substanz, aber nicht Plexus choroi- toantigen, das in einer entzündlich-demy-
wohl im Bereich der Hirnoberfläche als deus – ließen schließlich an Aquaporin-4 elinisierenden ZNS-Erkrankung aus dem
auch der Sulci und der Virchow-Robin- (Aqp4), einen Wasserkanal, der an der Re- Formenkreis der MS nachgewiesen wur-
Räume) sowie entlang der kleinen Arte- gulation der Wasser- und Elektrolytbalan- de, und verdient daher im Folgenden nä-
riolen und Kapillaren in der grauen und ce im Gehirn beteiligt ist, denken. Kolo- her vorgestellt zu werden.
weißen Substanz. kalisationsfärbungen mit monoklonalem
Obwohl sich das Muster auch auf Ze- Anti-Aqp4 stützten diesen Verdacht und Struktur und Funktion
rebrum-, Hirnstamm- und Rückenmarks- weitere Experimente mit Aqp4-knock- Das AQP4-Gen auf Chromosom 18 be-
schnitten nachweisen lässt, hat sich die out-Mäusen und Aqp4-transfizierten sitzt 2 Initiationsstellen und liegt entspre-
Austestung auf Kleinhirngewebe bewährt, Zelllinien bestätigten schließlich Aqp4 als chend in 2 Transkriptionsvarianten bzw.
da dieses häufig für die paraneoplastische Zielantigen in „NMO-IgG“-positiven De- Isoformen vor. AQP4-M1 kodiert für die
Autoantikörperdiagnostik bereits zur Ver- vic-Patienten. längere Isoform a des Proteins (34 kDa, 323
fügung steht und zudem ein besonders Die Identifizierung des Zielantigens Aminosäuren), AQP4-M23 für die um 22
prominentes kapilläres Staining – v.a. in ermöglicht den Einsatz neuer, rekombi- Aminosäuren kürzere Isoform b (32 kDa).
den zentralen Bereichen der weißen Subs- nanter Nachweismethoden, die erstmalig Jeder Kanal besteht aus 6 membrandurch-
tanz – zeigt. Um eine Verwechslung mit einen quantitativen und damit beobachte- spannenden α-Helix-Domänen, wobei so-
NMO-ähnlichen Färbemustern bzw. eine runabhängigen Nachweis des Antikörpers wohl das C- als auch das N-terminale En-
Überlagerung des NMO-typischen Pat- gestatten [64]. Mittels verfeinerter Verfah- de intrazellulär zu liegen kommen [31, 36,
tern durch nichtorganspezifische Anti- ren (fluoreszenzbasierte Immunopräzipi- 45, 93]. Aqp4 gehört zur Familie der ma-
körper zu vermeiden, ist eine vorherige tation, Immunozytochemie mittels Apq4- millären Aquaporine und hier wiederum
Präadsorption der Seren (z. B. mit „gui- transfizierter humaner Zelllinien) lassen zur Unterfamilie der strikten, d.h. für Gly-
nea pig liver powder“) unabdingbar. Die sich Antikörper gegen Aqp4 inzwischen cerol und Anionen nicht permeablen Was-
Sensitivität wird je nach Studie mit 58– bei 80% (europäische Serie; unveröffent- serkanäle. Der Wasserfluss erfolgt bidirek-
76%, die Spezifität mit 85–99% angegeben lichte Daten, S. Jarius, P. Waters, M.I. Lei- tional und wird allein durch den osmo-
[35, 42, 56, 91]. te und A. Vincent, Oxford; n=23) bis 91% tischen Gradienten bestimmt. Die Was-
Mit „NMO-IgG“ liegt erstmalig ein [78] (japanische Serie, n=21) der NMO- serselektivität wird durch 2 Pore-Helices
Serummarker vor, der mit hoher Spezi- Patienten nachweisen. Die konventionelle, im Proteininneren und deren hochkon-
fität zwischen MS und NMO unterschei- immunohistochemische Testung („NMO- serviertes NPA-Motiv gewährleistet [2, 31,
det. Es ist jedoch zu beachten, dass ein ne- IgG“) erwies sich dabei in beiden Studien 77]. Aus elektronenmikroskopischen Un-
gativer Befund die Erkrankung nicht aus- im direkten Vergleich als deutlich weniger tersuchungen ist bekannt, dass die meis-
schließt. Auch ist das Verfahren beobach- (22% bzw. 29%) sensitiv. ten Kanäle als Homotetramere vorlie-
terabhängig, schlecht quantifizierbar und Wesentliche klinische oder bildge- gen. Während sich M23-Aqp4-Tetramere
zudem arbeits- und zeitintensiv. Es ist da- bende Unterschiede zwischen seroposi- zu sog. „square arrays“ zusammenlagern,
her davon auszugehen, dass die Untersu- tiven und seronegativen Patienten wurden stören die M1-Aqp4-Tetramere offenbar
chung mittels indirekter Immunfluores- bislang nicht gefunden [56, 91]. Die Rele- diesen Prozess und begrenzen so die Ar-
zenz schon bald durch einfachere und vanz einer kürzlichen japanischen Studie, raygröße auf 13–30 Tetramere [25, 31]. Will
besser reproduzierbare Verfahren abge- die für Aqp4-AK-positive Patienten u.a. man Aqp4-transfizierte Zelllinien für die
löst werden wird [64]. eine höhere Schubrate und ein schlech- Diagnostik einsetzen, so ist zu beachten,
teres Ansprechen auf Interferon-β berich- dass beide Isoformen vorliegen sollten.
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5. Zusammenfassung · Summary
Aqp4 ist räumlich eng mit Kir4.1, Nervenarzt 2007 · 78:1365–1377 DOI 10.1007/s00115-007-2262-8
einem mit Aqp4 koexprimierten Kali- © Springer Medizin Verlag 2007
umkanal, assoziiert. Die Polarisation bei-
S. Jarius · B. Wildemann
der Kanäle in den perivaskulären Astro-
Neuromyelitis optica
zytenendfüßchen wird wesentlich durch
Agrin bewirkt, ein Basalmembranprote- Zusammenfassung
oglykan, das auch für die Integrität der Die Neuromyelitis optica (NMO, Morbus De- te Erkrankung aus dem Formenkreis der ent-
Blut-Hirn-Schranke von Bedeutung ist. vic) ist eine seltene entzündlich-demyelinisie- zündlichen Demyelinisierungskrankheiten,
Agrin bindet an das α-Dystroglykan des rende Erkrankung des Zentralnervensystems, für die ein definiertes Autoantigen identifi-
die monophasisch oder relapsierend verlau- ziert werden konnte. Neuere Therapieansätze
Dystrophin-Dystroglykan-Komplexes
fen kann. Indexereignisse sind Optikusneuri- wie Plasmaaustausch oder medikamentöse
(DDK), der Aqp4 über α1-Syntrophin (α- tis (uni- oder bilateral) und Myelitis (≥3 Seg- B-Zell-Depletion orientieren sich an der mut-
Syn) in der Plasmamembran verankert mente). Eine zerebrale Mitbeteiligung kann maßlichen humoralen Autoimmunpathoge-
[4]. Es konnte über aufwendige Immun- vorhanden sein, bleibt aber meist asympto- nese der NMO und lassen zukünftig eine bes-
präzipitations- und Westernblotexperi- matisch. Histopathologische Befunde wei- sere Beeinflussbarkeit des vielfach ungünsti-
mente gezeigt werden, dass „NMO-IgG“ sen darauf hin, dass die NMO nicht als Vari- gen Krankheitsverlaufs erwarten.
ante der Multiplen Sklerose, sondern als ei-
tatsächlich an Aqp4 und nicht etwa an an-
genständige Entität anzusehen ist. Der kürz- Schlüsselwörter
dere Proteine des DDK bindet [43]. Eine liche Nachweis eines hochspezifischen Auto- Aquaporin-4 · Demyelinisierung · Humorale
wesentliche Aufgabe der Astrozyten be- antikörpers gegen Aquaporin-4, einen Was- Immunantwort · Multiple Sklerose · Neuro-
steht darin, das in den Neuronen im Rah- serkanal, vereinfacht die Diagnosestellung er- myelitis optica
men des Glukosemetabolismus gebildete heblich und charakterisiert die NMO als ers-
Wasser in Richtung Perivaskularraum ab-
zugeben, das dann dort vornehmlich über Neuromyelitis optica
den Liquor und weiter über die Lymphge-
fäße abtransportiert wird. Summary
Um sekundäre Effekte durch den Ver- Neuromyelitis optica (NMO, Devic syndrome) NMO-specific serum autoantibodies against
lust von Aqp4 in nichtinteressierenden is a rare demyelinating disease of the cen- the water channel aquaporin-4 (Aqp4) is of
tral nervous system which mostly follows a significant diagnostic relevance and classifies
Arealen sowie außerhalb des ZNS zu ver-
relapsing course. Key features of this disor- NMO as the first inflammatory demyelinating
meiden, können statt Aqp4-knock-out- der include unilateral or bilateral optic neu- disorder of the CNS with a defined autoanti-
Mäusen α-Syn−/–-Mäuse hergestellt wer- ritis and longitudinally extensive myelitis (≥ gen. More recent therapeutic strategies such
den, die einen selektiven Verlust nur der three segments). Brain lesions are rarely pres- as plasma exchange or pharmacological B-
perivaskulären Kanäle zeigen [58]. Das ent at onset. They may however evolve dur- cell depletion are expected to improve long-
Fehlen der Aqp4-Kanäle führt zwar zu ing the course of disease but usually remain term prognosis of NMO.
asymptomatic. The histopathology of NMO
einem leichten Anschwellen der astro-
is suggestive of an underlying humoral auto- Keywords
zytären Endfüßchen, hat aber keine offen- immune pathomechanism and indicates that Aquaporin-4 · Demyelination · Humoral im-
sichtlichen funktionellen Auswirkungen. NMO is a distinct entity rather than a variant mune response · Multiple sclerosis · Neuro-
Interessanterweise findet sich in α-Syn−/– of multiple sclerosis. The recent detection of myelitis optica
-Mäusen eine deutlich geringere Neigung
zur Ödembildung nach hyposmotischem
Stress wie auch nach experimenteller Ischä-
mie [52]. Untersuchungen in α-Syn−/–-
Mäusen zeigten gleichwohl einen permis-
siven Effekt der Aqp4-Kanäle für die pe-
rineurale, u.a. Kir4.1-vermittelte Kalium-
pufferung. Entsprechend wurde nach ar-
tifizieller Anfallsinduktion eine deutliche
Zunahme der Anfallsschwere beobachtet
(bei normaler Anfallsschwelle) [3].
Das genaue Epitoprepertoire des An-
tikörpers ist unbekannt. Untersuchungen
mit Aqp4-transfizierten, nichtpermea-
bilisierten Zelllinien legen jedoch nahe,
dass Aqp4-AK an ein extrazelluläres Epi-
top bindet, wobei Neoepitope infolge Te-
tramerbildung bzw. Clustering bislang
nicht ausgeschlossen wurden.
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6. Übersichten
Expressionsmuster im ZNS gen Kontakt mit der Pia und versiegeln rung und fibrotische Verdickung der Ge-
Aqp4 ist entlang der gesamten astro- diese, so treten sie im Bereich der Kapil- fäßwände sowie eine Zunahme der Ge-
zytären Plasmamembran nachweisbar, je- laren in direkten Kontakt mit der Basal- fäßdichte in den betroffenen Arealen auf,
doch findet sich die höchste Konzentrati- membran des Endothels und tragen hier jedoch fehlen die typischen Zeichen ei-
on (im Sinne einer polaren Expression) in wesentlich zur Etablierung der Blut-Hirn- ner nekrotisierenden Vaskulitis (fibrinoi-
jenen Domänen der perivaskulären bzw. Schranke bei. de Nekrose, Granulozyteninfiltrate in den
peripialen Endfüßchen, die in direktem Quantitative Unterschiede der Aqp4- Gefäßwänden) [18, 46, 49].
Kontakt mit der Basalmembran des En- Expression im ZNS korrelieren gut mit Hinweise auf eine antikörpervermit-
dothels bzw. der Pia stehen [59]. Die Po- dem läsionalen Verteilungsmuster (Ner- telte Pathogenese finden sich auch bei
larität der Astrozyten spiegelt ontogene- vus opticus, Hirnstamm, graue Substanz Patienten mit „Typ-2“-MS-Läsionen
tisch die Polarität der Ependymoglia des des Rückenmarkes) [55, 71]. Im Bereich nach Lucchinetti und Brück [47], aller-
Neuralrohres wieder. Einzig in osmosen- des Gehirns gelten die periventrikuläre dings unterscheiden sich beide Muster
sitiven Regionen wie den glialen Lamel- Region und der Hypothalamus als Haupt- deutlich. Insbesondere finden sich die
len und dem Nucleus supraopticus ist die expressionsorte; entsprechend finden sich Immunglobulin- und Komplementabla-
Aqp4-Expression nicht polarisiert [2]. Zu- bei Aqp4-AK-positiven Patienten biswei- gerungen bei MS in Makrophagen sowie
dem wird Aqp4 von Astrozyten (konzent- len dienzephale Läsionen (mit und ohne eher am Läsionsrand auf Oligodendro-
riert in den gefäßnahen Endfüßchen) so- Endokrinopathien; vgl. Abschnitt „Bild- zyten und nicht betont ring- oder roset-
wie Ependymzellen (basolaterale Memb- gebung“) [66, 68]. tenförmig perivaskulär (entsprechend
ran), nicht aber von Neuronen, Oligo- dem perivaskulären Verteilungsmuster
dendrozyten, Mikrogliazellen und choro- Immunpathologie der NMO von Aqp4 [71]) wie im Falle der NMO.
idalen Epithelzellen produziert [36]. Ob Drei unabhängige Studien konnten kürz-
Aqp4 in immunpathologisch relevanten Histopathologie lich einen deutlichen Verlust von Aqp4
Mengen auch von Endothelzellen im ZNS innerhalb spinaler NMO-Läsionen zei-
exprimiert wird, ist nicht vollständig ge- Während für die akute NMO-Läsi- gen [55, 71, 76]. Im Gegensatz dazu ist
klärt. Mittels gängiger immunhistoche- on Ödem, Schwellung und Nekrose be- die Aqp4-Expression in aktiv-demyelini-
mischer Methoden (z. B. Immunogold- stimmend sind, ist die chronische Läsion sierenden und aktiv-remyelinisierenden
färbung) konnte Aqp4 in der endothelia- durch Gliose und Atrophie gekennzeich- MS-Plaques erhöht und ein Verlust der
len Plasmamembran nicht nachgewiesen net. Die Läsionen erstrecken sich in aller Aqp4-Immunreaktivität auf inaktive Lä-
werden. Allerdings wurde auf mRNA- Regel über 3 oder mehr Segmente (selten sionen beschränkt [55, 71].
Ebene eine geringgradige Expression be- auch über die gesamte Länge des Mye- Womöglich lassen sich zwei Läsions-
schrieben [39]. Adulte Aqp4-Expressions- lons) und betreffen bevorzugt die zentra- typen unterscheiden: ein demyelinisie-
level werden im ZNS erst nach ca. 4 Wo- len Myelonanteile. Als Folge des nekro- rend-kavitärer Typ A in Rückenmark
chen erreicht [89]; dies ist bei der Auswahl tischen Gewebeunterganges können sich und Sehnerv sowie ein hochentzünd-
des Substrates für die NMO-IgG-Messung spinale Kavitäten im Sinne einer Syringo- licher Typ mit Ig und Komplementabla-
zu beachten. myelie finden [12, 70]. gerungen, aber ohne relevante Demyeli-
Um das immunhistochemische Färbe- Histologisch lassen sich extensive De- nisierung oder Zeichen axonaler Schadi-
muster durch Aqp4-positive Seren zu ver- myelinisierungen mit deutlicher Abnah- gung (Typ B), der sich außer im Rücken-
stehen, ist es erforderlich, sich die anato- me der Oligodendrozytenzahl sowie eine mark v.a. im Hirnstamm findet [71]. Da
mischen Verhältnisse im Bereich der Hirn- ausgedehnte Axonschädigung (Schwel- NMO-Hirnstammläsionen häufig bildge-
häute sowie der Hirngefäße zu vergegen- lung, Sphäroide, Abnahme der axonalen bend reversibel sind und klinisch oft in-
wärtigen. Die weiche Hirnhaut überzieht Dichte) nachweisen [46]. Betroffen sind apparent bleiben, wird diskutiert, dass es
nicht nur die Hirnoberfläche (inklusive sowohl die weiße als auch die graue Subs- sich bei Typ-B-Läsionen um das Korre-
Sulci), sondern folgt auch den den Sub- tanz. Zeichen der Remyelinisierung sind lat einer funktionellen Störung der Was-
arachnoidalraum (SAR) verlassenden pe- nur selten anzutreffen. Die entzündlichen serhomöostase infolge Aqp4-AK-vermit-
netrierenden arteriellen Gefäßen als Hüll- Infiltrate setzen sich v.a. aus Makropha- telter Blockade des Aqp4-Kanals handeln
scheide in die Tiefe. Der dadurch entste- gen/Mikroglia, neutrophilen und eosino- könnte [71]. Der Nachweis von nur gerin-
hende (zum SAR hin übrigens durch Pia- philen Granulozyten sowie B-Zellen zu- ger Demyelinisierung trotz ausgeprägten
Zellen abgeschlossene [98]) Raum zwi- sammen, während CD3+CD8+-T-Lym- Aqp4-Verlustes in diesen Läsionen deu-
schen Gefäßwand und Pia ist als Virchow- phozyten nur in geringer Zahl nachweis- tet darauf hin, dass die Myelinschädigung
Robin-Raum (VRR) bekannt, der im Be- bar sind. Perivaskuläre Immunglobulin- ein – gegenüber der astrozytären Schädi-
reich der größeren Gefäße sogar MR-to- (hauptsächlich IgM) und Komplement- gung und im Unterschied zur MS – zeit-
mographisch nachweisbar sein kann und ablagerungen, darunter Marker des klas- lich sekundäres Ereignis darstellen könnte
erst im Bereich der Mikrogefäße endet. sischen, antikörpervermittelten Pathways, [55, 71].
Stehen die Astrozyten (als wesentliche lassen eine humorale Pathogenese ver- Auch der deutliche Verlust von GFAP
Orte der Aqp4-Expression) im Bereich muten [46]. Zwar fällt eine – bereits 1895 [55, 71], einem Astrozytenmarker, unter-
der Hirnoberfläche sowie der VRR in en- durch Devic beschriebene – Hyalinisie- scheidet die NMO von der MS, die durch
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8. Übersichten
eine ausgeprägte reaktive Astrozytose ge- richtet sind, ist Aqp4 in der Plasmamemb- barkeit des Antigens eine Rolle spielen.
kennzeichnet ist. Hier könnte auch ei- ran lokalisiert und somit für Antikörper Aqp4-Antikörper binden zwar in vit-
ne Rolle spielen, dass Aqp4-AK auch an direkt zugänglich; immunzytochemische ro (d.h. unter ganz bestimmten Fixati-
der Astrozytenmigration beteiligt zu sein Untersuchungen (s. oben) belegen zudem onsbedingungen) an Strukturen außer-
scheint [5]. Interessanterweise fehlt der ein extrazelluläres Epitop. Für eine Beteili- halb von Rückenmark und Nervus opti-
sonst typische Verlust der GFAP-Immun- gung des Antikörpers sprechen insbeson- cus und sogar außerhalb des ZNS (Nie-
reaktivität in Typ-B-Läsionen [71], so dass dere die mit dem Expressionsmuster von re, Magen, Innenohr); hieraus kann je-
zumindest hier der Aqp4-Verlust nicht Aqp4 übereinstimmenden vaskulozent- doch nicht ohne weiteres abgeleitet wer-
einfach durch den Untergang von Astro- rischen Antikörper- und Komplementab- den, dass das betreffende Epitop auch in
zyten erklärbar ist. lagerungen innerhalb der Läsionen sowie vivo gleichermaßen zugänglich ist. Zu-
Zur Pathologie der NMO-assoziierten der deutliche Aqp4-Verlust in diesen Lä- dem könnte die stark polarisierte Anord-
Hirnläsionen ist bislang nur wenig be- sionen. Dazu passend konnten wir kürz- nung von Aqp4 in den Endfüßchen der
kannt. Ein kürzlich publizierter Fallbe- lich in einem zellbasierten Assay mit ei- Astrozyten in großen Clustern oder Ar-
richt legt nahe, dass sich Hirn- und spi- ner Aqp4-tranfizierten Zelllinie zeigen, rays, die ein „cross-linking“ begünstigen,
nale Läsionen histopathologisch nicht un- dass Anti-Aqp4 zur IgG1-Sublasse gehört dazu beitragen, dass dieser Zelltyp eine
terscheiden [30]; allerdings wurde der Pa- und in vitro Komplement aktiviert (un- Prädilektionsstelle darstellt. Auch scheint
tient nicht auf das Vorliegen von NMO- veröffentlichte Daten, S. Jarius, S. Jacob, die Funktion des Kanals in manchen Ge-
IgG/Aqp4-AK untersucht. M.I. Leite, P. Waters, A. Vincent, Oxford). weben redundant sein. So zeigen etwa
Eine Beteiligung des Antikörpers an der Aqp4-knock-out-Mäuse trotz renalen
Gegenwärtige Konzepte Pathogenese wird ferner durch klinische Aqp4-Verlustes nur eine minimale Ein-
zur Pathogenese Daten nahegelegt, die eine robuste Korre- schränkung der Nierenfunktion.
lation von Aqp4-AK-Titern im Schub und In einem von uns untersuchten Fall
Alle verfügbaren histopathologischen Da- der longitudinalen Ausdehnung der spi- waren hohe Aqp4-AK-Titer zudem be-
ten, aber auch erste Berichte über den the- nalen Läsionen zeigen [78], sowie durch reits 3 Jahre vor Erstmanifestation nach-
rapeutischen Nutzen von Plasmapherese die Beobachtung, dass klinische Stabili- weisbar (S. Jarius, A. Vincent, Oxford; un-
[37] und B-Zell-Depletion [15], deuten auf sierung und Titerhöhe im Langzeitver- veröffentlicht). Dies wirft die Frage auf, ob
eine antikörpervermittelte Immunreakti- lauf korrelieren [55]. der Antikörper alleine ausreicht, um eine
on hin [46]. Danach könnten spezifische Dennoch bleiben viele Fragen noch klinisch relevante Entzündungsaktivität
Antikörper gegen ein vaskuläres und/ unbeantwortet. So darf etwa nicht über- zu bewirken, oder aber weitere Faktoren
oder perivaskuläres Antigen (vermutlich sehen werden, dass es sich bei den histo- (z. B. Störung der Blut-Hirn-Schranke, T-
Aqp4) oder Immunkomplexe den klas- logisch nachgewiesenen Immunglobu- Zell-Beteiligung) hierzu erforderlich sind.
sischen Komplement-Pathway bis hin zur linablagerungen vornehmlich um IgM Passive Transfer- und aktive Immunisie-
Bildung des MAC-Komplexes aktivieren handelt, während Aqp4-Antikörper zur rungsexperimente werden helfen, die Fra-
und so direkt und indirekt eine Infiltra- IgG-Klasse rechnen. Gelegentlich wurde ge nach der pathogenetischen Relevanz
tion durch Makrophagen und Granulo- zur Erklärung dieser Diskrepanz eine se- des Aqp4-Antikörpers zu beantworten.
zyten bewirken. Neben direkten Schä- kundäre Bindung von IgM-Rheumafak-
den durch spezifische Antikörper werden tor an NMO-IgG diskutiert. Auch wäre Eosinophile Infiltrate
auch Bystander-Effekte (Makrophagen, eine „Low-affinity-Interaktion“ mit IgM,
Neutrophile, Eosinophile, Zytokine, Pro- das im Rahmen einer zu vermutenden Unklar ist auch die Genese der ausge-
teasen etc.) und sekundäre Schäden durch entzündlichen Blut-Hirn-Schranken-Stö- prägten eosinophilen Infiltrate. Neben
ödem- und entzündungsbedingte Ischä- rung übertreten könnte, denkbar [42]. Zeichen der eosinophilen Degranulation
mie sowie die Freisetzung neuer Antigene Die Frage, warum die Schädigung im lässt sich histochemisch intraläsional auch
im Rahmen der Entzündungsreaktion dis- Wesentlichen auf Rückenmark und Seh- CCR3, der wichtigste eosinophile Chemo-
kutiert. Neben entzündlichen Mechanis- nerv beschränkt bleibt, wurde schon vor kinrezeptor, nachweisen [46]. Dazu pas-
men könnten auch eine funktionelle Stö- 120 Jahren von Devic aufgeworfen und send wurden erhöhte Liquorspiegel für
rung der Wasserhomöostase durch Blo- stellt sich heute, nach Identifizierung des CCL24/Eotaxin-2 und CCL26/Eotaxin-
ckade oder Verlust des Kanals an der Pa- Zielantigens, von dem wir wissen, dass 3, zwei CCR3-Liganden und potente Eo-
thogenese beteiligt sein. es nicht nur in den betroffenen Arealen, sinophilenattraktoren berichtet [14] (nicht
Mit Anti-Aqp4 wurde ein Antikörper und auch keineswegs nur im ZNS, son- aber für CCL11/Eotaxin-1 [57]). CCR3 fin-
identifiziert, der gut in das histopatholo- dern auch in vielen anderen Organen und det sich in geringerem Ausmaß auch auf
gische Konzept passt und hochspezifisch Geweben exprimiert wird, um so mehr. Th2-Zellen. Eosinophile gelten zudem
für die Erkrankung zu sein scheint. Wäh- Zur Erklärung des läsionalen Prädilekti- über die Produktion von IL-4 als wichtige
rend viele andere, mit neurologischen Er- onsmusters innerhalb des ZNS wurde u.a. Induktoren eines Th1-Th2-Shifts. Auch
krankungen (insbesondere paraneoplasti- eine regional unterschiedliche Durchläs- das – wie Eotaxin-1 – Th2-assoziierte
schen Syndromen) assoziierte Serumreak- sigkeit der Blut-Hirn-Schranke disku- Chemokin CCL17/TARC scheint im Li-
tivitäten gegen intrazelluläre Antigene ge- tiert. Daneben könnte auch die Verfüg- quor signifikant erhöht zu sein [57]. Die-
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9. selben Autoren berichten zudem einen kumventrikulären Organe, v.a. aber der Tab. 1 Bisherige Diagnosekriterien
Anstieg von CXCL10/IP10, einem Che- Area postrema (AP) auftreten, gab An- nach Wingerchuk et al. [90]
mokin, das auch bei MS-Patienten im Li- lass zu der Vermutung, dass auch eine se- Alle absoluten Kriterien sowie ein „major
quor nachweisbar ist [57]. kundäre Immundysregulation sowie en- suppportive criterion“ oder zwei „minor
Correale und Fiol, die zudem MOG- dokrine Störungen an der Pathogene- supportive criteria“ müssen erfüllt sein,
damit die Diagnose gestellt werden kann
spezifische mononukleäre Zellen im Li- se der NMO beteiligt sein könnten [66,
Absolute Kriterien
quor untersuchten und dabei im Vergleich 68, 71]. Die AP ist nicht nur durch eine
1. Optikusneuritis
zu MS-Patienten und gesunden Kontrol- hohe Aqp4-Dichte gekennzeichnet, son-
2. Myelitis
len einen Anstieg der Zahl IL-5-, IL-6-, IL- dern gilt auch als mögliche Schnittstelle 3. Keine klinische Beteiligung außerhalb von
12-, IgG- und v.a. IgM-sezernierender Zel- zwischen ZNS und Immunsystem [28]. Sehnerv und Rückenmark
len fanden, konnten passend zur histolo- Darüber hinaus soll die AP an der Blut- Supportive Kriterien
gisch nachweisbaren Eosinophilenaktivie- druckregulation, der Regulation des ze- „Major“
rung einen Anstieg des eosinophilen kati- rebralen Blutflusses und der Osmolarität 1. Kraniales MRT zu Erkrankungsbeginn un-
onischen Proteins (ECP) im Liquor nach- beteiligt sein [75]. Der Umstand, dass die auffällig (erfüllt nicht die Kriterien für MS
weisen [14]. Ishizu et al. berichten eine in- Blut-Hirn-Schranke im Bereich der AP nach Paty [41])
2. Spinales MRT zeigt Signalveränderungen
trathekale Aktivierung der IL-17/IL-18- (wie auch der anderen zirkumventriku-
über 3 oder mehr Segmente
Achse, die die neutrophile Beteiligung mit- lären Organe weitgehend fehlt), macht sie 3. Liquorpleozytose >50/μl oder >5 Neu-
erklären könnte [32]. Mandler et al. fanden zudem zu einer möglichen Prädilektions- trophile/μl
erhöhte Liquorwerte für MMP-9, eine u.a. stelle für den Immunzell- und Antikörper- „Minor“
an der Migration von Entzündungszellen übertritt ins ZNS [74]. Interessanterweise 1. Optikusneuritis betrifft beide Augen
ins Gewebe beteiligten Matrixmetallopro- sollen sich AP-Läsionen histopathologisch (nicht notwendig simultan)
teinase, nur bei MS-, nicht aber bei NMO- von gewöhnlichen NMO-Läsionen unter- 2. Optikusneuritis mit bleibendem Visusde-
Patienten [51]. Auch die Spiegel der beiden scheiden (s. unter „Histopathologie“), je- fizit <20/200 auf mindestens einem Auge
3. Schubbedingte, persistierende schwere
MMP-Regulatoren TIMP-1 und TIMP-2 doch steht eine unabhängige Bestätigung Parese (MRC ≤2) in mindestens einer
unterschieden sich bei NMO nicht von je- dieser Befunde bislang aus [71]. Extremität
nen der Kontrollpatienten.
Seronegative NMO Tab. 2 Neue Diagnosekriterien nach
Intrathekale Synthese? Wingerchuk et al. [91]
Auch mit verbesserten Untersuchungs- Neben den beiden Indexkriterien, Optikus-
Ob Aqp4-AK intrathekal synthetisiert methoden (s. oben) sind Antikörper ge- neuritis und akute Myelitis, müssen min-
wird, ist unklar. Der Umstand, dass oli- gen Aquaporin-4 bei einigen NMO-Pa- destens zwei von drei supportiven Kriterien
erfüllt sein:
goklonale Banden oft nicht nachweisbar tienten nicht nachweisbar. Ob andere,
1. Kraniales MRT bei Erstmanifestation erfüllt
sind sowie das häufig gute Ansprechen auf noch unbekannte Antikörper bei diesen nicht die Kriterien für MS nach Paty [41]
Plasmapherese im Schub (s. unter „Schub- Patienten eine Rolle spielen ist unklar.
2. Spinales MRT zeigt eine zusammenhän-
therapie“) könnten einen extrathekalen Cree et al. konnten kürzlich mittels Pro- gende Läsion über 3 oder mehr Segmente
Ursprung vermuten lassen. Auch ist ei- tein-Array-Technik bei einem seronega- 3. Seropositivität für NMO-IgG
ne intrathekale Synthese aufgrund der ex- tiven NMO-Patienten Antikörper gegen
ponierten Lage des Antigens an der Blut- 1. „cleavage and polyadenylation specifi-
Hirn-Schranke womöglich nicht erforder- city factor“ (CPSF-73), 2. „ring finger pro- heitsaktivität und gewähltem Therapiere-
lich. Eine japanische Studie fand mittels tein 141“ (RNF141) und 3. „precursor lym- gime [78], so dass bei seronegativen Pati-
eines semiquantitativen, immunzytoche- phocyte-specific myosin light chain 2“ enten u.U. eine Wiederholung der Testung
mischen Ansatzes eine Aqp4-Ak-Liquor- nachweisen [40]. Allerdings darf nicht im Schub sinnvoll sein könnte.
Serum-Ratio von 1:500 [55]; allerdings feh- übersehen werden, dass die Sensitivität
len Angaben zur Erkrankungsaktivität, ob- der zur Verfügung stehenden Assays be- Diagnose und Differenzial­
wohl IgG-Index-Untersuchungen nahele- grenzt sein könnte. So ist die immunhis- diagnose der NMO
gen, dass eine intrathekale Synthese nur im tochemische Testung auf murinem Hirn-
Schub nachweisbar sein könnte [54]. Un- gewebe signifikant weniger sensitiv als die Neue Diagnosekriterien
tersuchungen, die den Antikörperindex als Testung mittels rekombinanter Verfahren
sensitivsten Marker einer spezifischen in- (s. Abschnitt „Labordiagnostik“). Neben Die Diagnosestellung orientierte sich bis-
trathekalen IgG-Produktion berücksichti- Speziesunterschieden (humanes und mu- lang an den sog. Wingerchuk-Kriterien
gen würden, stehen bislang aus. rines Aqp4 stimmen zu 95% überein, wei- von 1999 [90]. Danach mussten nicht nur
sen aber Unterschiede in den extrazellu- die beiden Indexereignisse (Optikusneu-
Zirkumventrikuläre Organe lären Abschnitten auf [31]) können me- ritis und Myelitis) vorliegen, sondern zu-
thodeninhärente Probleme hierfür ver- sätzlich mindestens eines von drei sog.
Die Beobachtung, dass bei einigen Pati- antwortlich sein. Zudem schwankt die „major supportive criteria“ oder zwei von
enten auch Läsionen im Bereich der zir- Aqp4-Titerhöhe abhängig von Krank- drei sog. „minor supportive criteria“ er-
Der Nervenarzt 12 · 2007 | 1373

10. Übersichten
Tab. 3 Sensitivität und Spezifität verschiedener Diagnosekriterien in der Abgrenzung [91]. Nichtorganspezifische Autoantikör-
zur Multiplen Sklerose nach Wingerchuk et al. [91] per werden in 50% der Patienten beob-
Sensitivität Spezifität LR+ achtet [91].
Wingerchuk-Kriterien von 1999 (vgl. . Tab. 1) 85% 48% 1,65 Für wichtige infektiöse Differenzialdi-
Wingerchuk-Kriterien von 2006 (vgl. . Tab. 2) 99% 90% 10,2 agnosen der transversen Myelitis sei auf
ON + M + ≥3 Segmente + NMO-IgG 73% 100% ∞ zwei aktuelle Übersichtsarbeiten verwie-
ON + M + ≥3 Segmente + cMRT-Kriterien für MS nicht erfüllta 94% 96% 25,4 sen [67, 80].
ON + M + NMO-IgG + cMRT-Kriterien nicht erfüllta 73% 94% 12 Neben den periventrikulären Regionen
aNach Paty [41], bei Erstmanifestation. ON Optikusneuritis, M Myelitis, LR+ positive likelihood ratio. zählt auch der Hypothalamus zu den Or-
ten hoher Aqp4-Expression und dienze-
füllt sein (. Tab. 1). Auf Grundlage einer dass es sich bei vielen LETM-Fällen um in- phale Läsionen wurden entsprechend bei
Auswertung der klinischen, MRT- und La- komplette (inaugurale oder auch langfris- Aqp4-AK-positiven Patienten wiederholt
bordaten von 96 Patienten wurden die Di- tig limitierte) Formen der NMO handeln nachgewiesen [66, 68]. Ob es sich bei der
agnosekriterien der NMO kürzlich umfas- könnte. Die Häufigkeit von „NMO-IgG“- NMO mit Endokrinopathien [65, 69, 81]
send revidiert [91]. Dieser Vorschlag kennt bzw. Aqp4-Antikörpern bei Patienten mit um ein eigenständiges Syndrom handelt,
nur mehr drei supportive Kriterien (longi- rekurrierender Optikusneuritis ist gegen- wie bisweilen behauptet [65, 81], ist daher
tudinal extensive Myelitis, MRT untypisch wärtig Gegenstand mehrerer Studien. fraglich. Weitere Differenzialdiagnosen
für MS, NMO-IgG im Serum nachweis- sind in . Tab. 4 zusammengefasst.
bar), von denen mindestens zwei erfüllt Differenzialdiagnosen
sein müssen (. Tab. 2). Hierdurch wird Therapie
eine deutliche Zunahme der Spezifität (in Die wichtigste Differenzialdiagnose der
Abgrenzung zur MS) erreicht. Durch die NMO ist die Multiple Sklerose. Die Ver- Schubtherapie
Berücksichtigung des Serostatus und die fügbarkeit eines hochspezifischen se-
Entscheidung, extraoptikospinale Symp- rologischen Markers – NMO-IgG bzw. Für die Therapie der NMO liegen kei-
tome nicht weiter als Ausschlusskriterium Aqp4-AK – erleichtert die differenzial- ne gesicherten Empfehlungen vor. Akute
zu werten, ließ sich gleichzeitig die Sensi- diagnostische Unterscheidung beider Er- NMO-Symptome werden bevorzugt mit
tivität verbessern (. Tab. 3). krankungen. Auch kann in der Abgren- hochdosierten intravenösen Kortikos-
zung zur MS die vertikale Extension der teroiden (z. B. 3- bis 5-mal 1000 mg Me-
LETM und rekurrierende spinalen Läsion richtungsweisend sein thylprednison) behandelt. In einer retros-
Optikusneuritis (. Tab. 3; vgl. auch Abschnitt „Bildge- pektiven Analyse von 71 NMO-Patienten
bung“). ließen sich durch Kortikosteroide 80%
Lennon et al. fanden „NMO-IgG“-Anti- In der Literatur finden sich immer der akuten Attacken positiv beeinflussen
körper außer bei NMO-Patienten auch wieder klinische Einzelfallberichte sowie [90]. Sprechen Visusminderung und my-
bei Patienten mit isolierter longitudinaler kleine Fallserien, die Patienten mit syste- elitische Symptome nicht oder nur man-
transverser Myelitis über 3 oder mehr Seg- mischen Kollagenosen (systemischer Lu- gelhaft auf Kortikosteroide an, was ins-
mente (LETM; 14/27; 52%) sowie bei Pa- pus erythematodes [SLE], Sjögren-Syn- besondere bei fulminanten NMO-Schü-
tienten mit isolierter rekurrierender Op- drom [SS], Antiphospholipidsyndrom) ben zu erwarten ist, ist als Eskalationsthe-
tikusneuritis (2/8; 25%) [42]. Weinshen- und Beteiligung von Sehnnerv und/oder rapie in erster Linie eine Plasmapherese
ker et al. untersuchten 23 Patienten mit Rückenmark beschreiben [34, 84, 90]; indiziert. Ein Nutzen von Plasmaphere-
LETM und konnten „NMO-IgG“ nach auch wurden gelegentlich Fälle mit para-/ se und – im Einzelfall – auch Lymphozy-
dem 1. Schub in 40% der Fälle nachwei- postinfektiöser sowie postvakzinaler Op- tenplasmapherese, die angesichts der mut-
sen; nach einem Jahr hatten 5 der sero- tikusneuritis und longitudinal extensiver maßlichen humoralen NMO-Immunpa-
positiven, aber keiner der seronegativen Myelitis berichtet [62, 90]. Allerdings wird thogenese therapeutisch sinnvoll erschei-
Patienten einen 2. Schub (4× Myelitis, 1× das Konzept einer „sekundären“ Genese nen, wurde in mehreren Kasuistiken und
Optikusneuritis) entwickelt [87]. Die Au- durch eine kürzliche Studie, die NMO- kleineren Fallserien [1, 49, 60, 85, 90] nahe-
toren schlossen daraus, dass der Nachweis IgG-Antikörper bei Patienten mit SLE- gelegt. In einer Studie von Keegan et al.
von „NMO-IgG“ bei Patienten mit LETM oder SS-assoziierter NMO mit gleicher verbesserten sich nach Plasmapherese 7
von prognostischer Bedeutung ist. Häufigkeit wie bei Patienten mit „un- von 10 Patienten mit kortikosteroidre-
In einer aktuellen Studie fanden sich komplizierter“ NMO fand und also eher fraktären NMO-Attacken [37].
Aqp4-Antikörper bei 6 von 6 LETM-Pa- eine Koninzidenz als einen kausalen Zu- Die Datenlage bez. des Stellenwerts von
tienten, aber nur bei 5 von 291 neurolo- sammenhang beider Erkrankungen ver- intravenösen Immunglobulinen (IVIG)
gischen und gesunden Kontrollen [64]. muten lässt, teilweise in Frage gestellt [84]. ist ungenügend. In einem Fall wurde ein
Das Vorliegen von „NMO-IgG“- und Begleitende Autoimmunerkrankungen in primärer Effekt von hochdosierten IVIG
Aqp4-Antikörpern, deren Spezifität für die der Anamnese finden sich in 28–38% der berichtet [99]. Andere Kasuistiken wei-
NMO wiederholt gezeigt wurde, im Serum Patienten [16, 91] und eine diesbezüglich sen darauf hin, dass durch IVIG die aku-
von Patienten mit LETM lässt vermuten, positive Familienanamnese in sogar 63% te Krankheitsaktivität nach Versagen von
1374 | Der Nervenarzt 12 · 2007

11. Kortikosteroiden nicht entscheidend ver- nur 3 von 9 Patienten unter einer Thera- Tab. 4 Differenzialdiagnose der NMO/
bessert werden kann [60]. pie mit Azathioprin oder Cyclophospha- LETM
mid [90]. In einem Fall wurde eine NMO Autoimmun
Schubprophylaxe im Kindesalter nach Versagen von Kortio- MS, ADEM
kosteroiden und Azathioprin durch eine Systemische Kollagenosen und Vaskulitiden
(SLE, Sjögren-Syndrome, Antiphospholipid-
Die optimale Erhaltungstherapie bei Pa- Langzeittherapie mit Mycophenolat Mofe-
syndrom, Sklerodermie, Sharp-Syndrom,
tienten mit der meist prognostisch un- til in eine stabile Remission gebracht [20]. Wegener-Granulomatose, Isolierte ZNS-
günstigen relapsierenden NMO ist un- Eine japanischen Arbeitsgruppe berich- Vaskulitis)
klar. Auch hier mehren sich Hinweise, tete kürzlich eine Abnahme der Schub- Paraneoplastische neurologische Syndrome
dass durch gezielte therapeutische Beein- rate unter Dauertherapie mit Prednisolon (Anti-Hu, -CRMP5/CV2, -amphiphysin,
flussuung der pathogenetisch dominie- (≥10 mg/Tag). Jedoch ist die Aussagekraft sonstige)
Neurosarkoidose, Morbus Behçet
renden humoralen Immunantwort eine dieser Studie durch das retrospektive De-
Infektiös
Stabilisierung der Krankheitsaktivität er- sign, die geringen Fallzahl (n=9) sowie die
Viral (HTLV, HIV, HSV, VZV, EBV, CMV, HHV-6,
zielt werden kann. Nach selektiver B-Zell- inhomogene Zusammensetzung des Pati- Hepaviridae, Enteroviridae, Masern, Röteln,
Depletion mit Rituximab, einem chimä- entenkollektives eingeschränkt [83]. Mumps, LCV, West Nil Virus, sonstige)
ren monoklonalen Antikörper mit Affi- Kontrollierte Studien zur Wirksamkeit Bakteriell (Borreliose, Tuberkulose, Syphilis,
nität für das CD20-Oberflächenmolekül von β-Interferonen (IFNβ) und Glati- Meningitis, Epidurale/intraspinaler Abszess)
auf Vorläufer- und reifen B-Zellen, wur- ramerazetat (GA) liegen nicht vor und der Selten parasitär, mykotisch
de bei 7 von 8 Patienten, die mehrheit- Stellenwert einer Therapie mit immunmo- Metabolisch
SACD (Vitamin-B12-Mangel), Adrenomyelo-
lich mit verschiedenen immunsuppres- dulatorischen Substanzen ist kontrovers. neuropathie
siven und immunmodulatorischen Subs- Theoretisch sind angesichts der anzuneh-
Toxisch
tanzen vorbehandelt waren, eine Verbes- menden humoralen Immunpathogenese Postradiatioschaden, Chloroiodoquine,
serung der NMO-assoziierten Krank- der NMO sowohl IFNβ als auch GA we- Bupivacaine (nur Einzelfallberichte)
heitsaktivität und neurologischen Behin- niger geeignet, da GA einen Shift von ei- Neoplastisch
derung berichtet [15]. Auch Mitoxantron, ner Th1- zu einer überwiegend Th2-ver- Intraspinale Tumoren, leptomeningeale
das als immunsuppressive Substanz be- mittelten und damit dominant antikörper- Metastasierung
vorzugt die Reaktivität von B-Zellen und assoziierten Immunantwort erzeugt und Traumatisch/degenerativ
Makrophagen herabsetzt [21, 22] scheint dieser Mechanismus auch für IFNβ postu- Traumatische Syringomyelie, Kompression
des Rückenmarks (z. B. Spinalkanalstenose)
für die Stabilisierung der NMO-assoziier- liert wurde, allerdings weniger gut belegt
ten Krankheitsaktivität geeignet. Eine po- ist [19, 94]. Für eine ungenügende Wirk- Vaskulär
Spinale Ischämie, Blutung, arteriovenöse
sitive Beeinflussung des Krankheitsver- samkeit von IFNβ spricht eine retrospekti- Malformation
laufs konnte bei 4 von 5 Devic-Patienten ve Untersuchung von 26 Devic-Patienten,
allerdings nur durch eine relativ aggres- bei denen unter einer Erhaltungstherapie
sive Induktionsbehandlung mit monat- mit IFNβ kürzere Remissionsphasen im tienten mit optikospinaler MS in die Stu-
lich 12 mg/m2 Mitoxantron in Kombina- Vergleich zu verschiedenen Immunsup- die eingeschlossen, um zweifelsfrei ein
tion mit 1000 mg Methylprednison über pressiva beobachtet wurden [63], sowie therapeutisches Benefit von IFNβ für die-
6 Monate, gefolgt von einer Monotherapie eine ebenfalls retrospektive, japanische se Subgruppe nachzuweisen. Ein positiver
mit 12 mg/m2 Mitoxantron alle 3 Monate Studie, die eine Schubexazerbation unter Effekt von GA auf den Langzeitverlauf der
bis zu einer kumulativen Gesamtdosis Therapie mit IFNβ bei DPB1*0501-posi- NMO wurde bisher nur in zwei Einzelfäl-
von 100 mg/m2 erzielt werden [88]. Dage- tiven Patienten mit LETM oder rekurrie- len berichtet [8, 9, 26].
gen wurde ein positiver Effekt von IVIG render ON und symptomatischen ZNS-
auf den Langzeitverlauf der mutmaßlich Beteiligung beschreibt [82]. Demgegen- Ausblick
überwiegend humoral vermittelten NMO über wurden jedoch positive Effekte von
bisher nur in einem Fall berichtet [6]. IFNβ in Einzelfällen beschrieben [90] und Die Forschung der letzten Jahre hat viel
Als Hinweis auf den Stellenwert einer eine kürzlich publizierte randomisier- zur Klärung der Immunpathogenese
generellen Immunsuppression wurde in te Studie bei japanischen MS-Patienten der Neuromyelitis optica beigetragen –
einer kleinen prospektiven Studie unter fand hinsichtlich des Nutzens einer The- und doch sind noch viele Fragen offen.
einer Langzeittherapie mit Azathioprin rapie mit IFNβ keine Unterschiede zwi- Zu den wichtigsten Aufgaben der ge-
(2 mg/kgKG täglich) in Kombination schen Patienten mit klassischer MS und genwärtigen Forschung zählt die Klä-
mit Prednison (1 mg/kgKG täglich initi- der NMO-analogen optikospinalen MS rung der pathogenetischen Relevanz der
al, nachfolgend Dosiseduktion bis 10 mg/ [72]. Kritisch zu beachten ist allerdings, bei einem Großteil der NMO-Patienten
Tag) bei 7 Patienten eine Reduktion von dass für die beiden Subgruppen keine se- nachweisbaren und offenbar hochspe-
NMO-Attacken und eine Optimierung parate Randomisierung vorgenommen zifischen Immunantwort gegen Aqua-
neurologischer Behinderung beobachtet und die Unterform optikospinale MS aus- porin-4. Neue Therapieansätze werden
[50]. Demgegenüber verbesserten sich in schließlich klinisch definiert wurde. Au- hieran anknüpfen. Die neuen Möglich-
der bisher größten retrospektiven Studie ßerdem wurden insgesamt zu wenige Pa- keiten der Immundiagnostik werden da-
Der Nervenarzt 12 · 2007 | 1375

12. Übersichten
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