05 dia 02 fcvg en esayos clinicos

FARMACOVIGILANCIA EN
ENSAYOS CLINICOS
GESTION DE ACONTECIMIENTOS
ADVERSOS EN ENSAYOS
CLINICOS
Dr. Ernesto Vera Sánchez
Jefe de Servicio
Área de Inspección de Normas de BPC y BPFV
Subdirección General de Inspección y Control de Medicamentos
Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios
AEMPS
Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011

AGENDA

1. Marco Legal
2. Glosario de términos
3. Definiciones
4. Protocolo/Plan de notificación
5. Notificación de AA


MARCO LEGAL

Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y de uso racional de
los medicamentos y productos sanitarios

RD 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los
ensayos clínicos con medicamentos

ORDEN SCO/256/2007, de 5 de febrero, por las que se
establecen los principios y las directrices detalladas de buena
práctica clínica

Aclaraciones de la AEMPS sobre la aplicación de la normativa
de ensayos clínicos con medicamentos de uso humano.
Versión nº 6, mayo de 2008.


MARCO LEGAL

Directiva 2001/20/CE …de aplicación de buena práctica
clínica en la realización de ensayos clínicos…

Directiva 2005/28/CE DE LA COMISIÓN, de 8 de abril de
2005, por la que se establecen los principios y las directrices
detalladas de las buenas prácticas clínicas respecto a los
medicamentos en investigación de uso humano…

Directiva 75/318/EEC: Guidelines Good Clinical Practice:
versión julio 1996.
Volumen 10. Guía detallada de recogida, verificación y
presentación de notificaciones de reacciones adversas
provenientes de un ensayo clínico


GLOSARIO DE TÉRMINOS

AA: Acontecimiento adverso
AE: Evento adverso
AAG: Acontecimiento adverso grave
SAE: Serious Adverse event
EECC: Ensayos clínicos
MI: Manual del investigador
ICSR: Individual Case Safety Report (notificación individual de
sospecha de reacción adversa)
RAGI: Reacción adversa grave e inesperada
SUSAR: Suspected unexpected Serious Adverse Reaction
Promotor
Investigador


Acontecimiento Adverso

cualquier incidencia perjudicial para la
salud en un paciente o sujeto de ensayo
clínico tratado con un medicamento,
aunque no tenga necesariamente
relación causal con dicho tratamiento.

Fuente: RD 223/2004


Reacción Adversa
Cualquier respuesta a un medicamento
que sea nociva y no intencionada, y que tenga
lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser
humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento
de enfermedades, o para la restauración, corrección o
modificación de funciones fisiológicas. Este término
incluye también todas las consecuencias clínicas perjudiciales
derivadas de la dependencia, abuso y uso incorrecto
de medicamentos, incluyendo las causadas por el
uso fuera de las condiciones autorizadas y las causadas
por errores de medicación.

Fuente: RD 1344/2007


Acontecimientos adversos vs Reacciones Adversas

Acontecimientos adversos Reacciones adversas


Acontecimiento adverso o Reacción adversa grave

ocasione la muerte,
pueda poner en peligro la vida,
hospitalización del paciente o la prolongación de la
hospitalización ya existente,
ocasione una discapacidad o invalidez significativa o
persistente
constituya una anomalía congénita o defecto de
nacimiento.
consideren importantes desde el punto de vista
médico,
transmisión de un agente infeccioso a través de un
medicamento.


“Amenaza la vida”
El AAG (SAE) que a juicio del
investigador, sitúa al sujeto en riesgo
inmediato de muerte

(no es aquel que si hubiese sido más intenso
hubiese situado al paciente en riesgo inmediato
de muerte…)


“Incapacidad persistente o significativa”

…..no necesariamente permanente……

El AAG (SAE) que interrumpe
sustancialmente la capacidad del sujeto
para realizar correctamente sus funciones
vitales


“Clínicamente relevante”
Los episodios adversos importantes que:
- no ponen en peligro inmediato la vida
- no ocasionan la muerte ni la hospitalización del
paciente
Pero que se juzgan clínicamente
relevantes
El criterio de gravedad “clínicamente relevante”
requiere juicio médico


“Que produce la muerte”

Que produce la muerte se trata de una
clasificación de la reacción. El acontecimiento
adverso no es la muerte, sino la causa que
provoca la muerte. Debe especificarse la causa
de la muerte


“Que resulte en una anomalía congénita o
defecto de nacimiento”
Se trataría de un AAG (SAE) que ocurriera en el
caso de que una persona (varón o mujer), tras
haber estado expuesta al medicamento tuviera
un hijo o hija con una anomalía o defecto de
nacimiento

En caso de exposición accidental durante el
embarazo…debe seguirse el embarazo hasta el
nacimiento del hijo o hija y así recoger los datos


“HOSPITALIZACIÓN-1”
Cuando se trata de un AAG (SAE) :

Un acontecimiento motiva la hospitalización del sujeto
El empeoramiento de una condición preexistente (sea o
no la condición del estudio) motiva una hospitalización.

Debe distinguirse entre tratamiento del AAG y el AAG
(paciente que ingresa para prostatectomía; por
empeoramiento de cáncer de próstata; o si es un
procedimiento planificado previamente)


Cuando no se trata de un AAG (SAE):

Cuando estaba planeado antes de entrar en el estudio, debe
quedar reflejado en la historia (ej. Apendicectomía
programada)
Cuando forma parte del tratamiento habitual de la
enfermedad en estudio, en ausencia de empeoramiento (ej.
Diálisis)
Cuando se produce de forma electiva. Los procedimientos
incluidos en protocolo no se consideran AAGs.
Puede considerarse el empeoramiento de la enfermedad
como variable de eficacia y por lo tanto no anotarse como
AAG especificado en protocolo (ej. Exacerbación EPOC,
evolución de enfermedad maligna)


Cuando no se trata de un AAG (SAE): cont…

Cuando se produce un tratamiento en urgencias, sin
admisión, y si no hay otro motivo de gravedad (Ej.
tos por constipado)
¡¡¡Preferiblemente definido en protocolo!!!

Anotar en Historia clínica y CRD, aunque no
deberá notificarlo en el formulario de recogida
de AAGs

Intensidad de acontecimiento adversos

Leve: el paciente es consciente del signo o síntoma, pero
fácilmente tolerable. No requiere terapia o intervención
médica

Moderado: molestia que produce interferencia con las
actividades habituales. Requiere intervención médica o
terapia mínima

Severo: incapacita e inhabilita para trabajar o efectuar
actividades habituales. Requiere intervención o terapia
médica


Grave vs Severo
Grave/“Serious”: esta en relación con el
pronóstico del cuadro, determina conductas a
seguir.
Requiere notificación rápida por parte del
investigador. Puede requerir notificación
expeditiva a las Autoridades Sanitarias.
Severo: es una clasificación de la intensidad o
grado de afectación del efecto adverso. ej.
cefalea intensa

.. Así pues una reacción puede ser grave y no severa..

Otros acontecimientos adversos

Conocer muy bien la farmacología del
producto y de otros fármacos de su misma
clase terapéutica (de clase de fármacos)

Relacionados con la enfermedad en estudio


Acontecimiento adverso inesperado

Aquella experiencia cuya naturaleza, gravedad
o frecuencia no se corresponde con la
información aplicable referente al producto

Manual del investigador
Ficha técnica autorizada, medicamentos
autorizados


Acontecimiento adverso inesperado

Hasta cuando se considera inesperado……

Continúan siendo “Inesperados” hasta que no
se actualiza la información de referencia
(Manual del investigador o ficha técnica)


Protocolo/Acontecimiento adverso
Puntos de seguridad a tener en cuenta al redactar un
protocolo

Definiciones
Interesante definir AA específicos del protocolo
Procedimiento a seguir ( Plan de notificación de
acontecimientos adversos)
Notificación expeditiva
Seguimientos


Procedimientos a seguir (cont)…

Fin del estudio/Finalización prematura EC por
motivos de seguridad
Embarazo
Apertura del ciego


Aspectos de seguridad a incluir en el protocolo
Acontecimientos adversos (AAs)
1.- Definiciones
1.1.- Acontecimiento adverso (AA) (AE)
1.2.- Acontecimiento adverso grave (AAG) (SAE)
1.3.- Evaluación de la esperabilidad (según Manual de
investigador)
1.4.- Valoración de la intensidad (Leve/moderado/severo)
1.5.- Valoración de la causalidad (Relacionado/No
relacionado)
1.6.- Acontecimientos adversos específicos del protocolo


Aspectos de seguridad a incluir en el protocolo
2.- Anotación de acontecimientos adversos

3.- Seguimiento de los acontecimientos adversos

4.- Requisitos de notificación
4.1.- Notificación durante el ensayo
4.2.- Notificación después de la finalización
o terminación prematura del ensayo
4.3.- Embarazo
4.4.- Apertura del ciego



No debemos olvidar:

Valores de laboratorio: puede ser clínicamente
significativo: AA o incluso AAG
Examen físico
ECG, Holter… AA o incluso AAG

….Especificar en el protocolo…


Anotación de Acontecimientos Adversos

Debemos recordar:

AA: en la historia clínica y el CRD

AAG (SAE): además en el formulario de
notificación de AAG


Seguimiento de los Acontecimientos Adversos

Debe establecerse un número de contactos
para el seguimiento del AAG: hasta su
resolución

Contactos: documentados

Documentar las pérdidas de seguimiento


Notificación de los Acontecimientos Adversos

Cumplir plazos establecidos

Estudios con Investigador coordinador
(Promotor) establecer plazos para
notificación al investigador ¡¡¡24 horas!!!


Detalles del acontecimiento adverso
Información mínima para notificar

ICH E2B: establece una información requerida, que
permita:
Identificar un paciente
Identificar un fármaco sospechoso
Identificar un acontecimiento adverso
Identificar un notificador

…. ¡¡¡¡Son elementos esenciales!!!!


Criterio de gravedad
Descripción de signos y síntomas
Fecha de inicio del acontecimiento
Fecha de fin o duración del acontecimiento
Información sobre reintroducción del fármaco
Desenlace
Tratamiento para la AAGI/RAGI:
procedimientos, tratamientos farmacológico,
pruebas relevantes


Relación de causalidad

No existe un estándar. Se aceptan muchas frases que
describan la causalidad:
- No relacionado, poco probable, posible, probable, muy
probable
- La relación causal no puede descartarse
- Relación plausible
- Sospecha de causalidad

Existen muchos métodos para evaluar la causalidad:
Karch Lasagna, Naranjo, Karch Lasagna modificado

Relación de causalidad
Relacionado/Sospecha:

La relación temporal del AA con la medicación en estudio indica
una relación causal posible y no puede ser explicado factores
tales como el estado clínico del paciente, intervenciones
terapéuticas o medicación concomitante

No relacionado/No sospecha:

La relación temporal del AA con la medicación del estudio indica
una relación causal improbable, o bien otros factores
(medicación o condiciones concomitantes, otras intervenciones
terapéuticas proporcionan una explicación satisfactoria para el
AA


¿Que tipo de información debe notificarse de forma
expeditiva?

Sospechas de Reacciones Adversas Graves e
Inesperadas (RAGI/SUSARs). Casos
individuales

Cualquier información de seguridad que pueda
variar la relación beneficio/riesgo


¿QUIEN NOTIFICA?
INVESTIGADORES, responsables de la
realización del ensayo clínico en un centro.
Registro y comunicación de acontecimientos
adversos graves de los medicamentos en
investigación.
PROMOTORES, responsables del inicio, gestión
y/o financiación de un ensayo clínico.
Registro y comunicación de sospechas de
reacciones adversas graves e inesperadas a los
medicamentos en investigación.


¿A QUIEN SE NOTIFICA?

INVESTIGADOR PROMOTOR

AA graves(SAE) o inesperadas (SUSAR)

…” el investigador de un ensayo clínico deberá notificar
inmediatamente al promotor todos los acontecimientos adversos
(AA) graves, salvo cuando se trate de procesos señalados en el
protocolo como acontecimientos que no requiere comunicación
inmediata…”

¿COMO NOTIFICAR?

Eudravigilance CT
Soporte digital
http://www.agemed.es/aplicaciones/home.htm
Notificación en papel:
Formularios:
Anexo D ( En España)
CIOMS I (Fuera de España) español o inglés


Notificación a la AEMPS

Para RAGI de España (Formulario Anexo D)
- http://www.agemed.es/aplicaciones/home.htm
- Eudravigilance CT

A SGMUH (Subdirección General Med Uso Humano)
Si medicamento no autorizado o uso en indicación no autorizada
Fax/Correo postal. Carta de acompañamiento A4 o A5

A Div. FV y FE (Farmacovigilancia y Farmacoepidemiologia)
Si medicamento utilizado en indicación autorizada o autorizado en
España
Fax/Correo postal. Carta de acompañamiento A4.

Especificar número EudraCT

¿CUANDO NOTIFICAR?
Cumplir con RD 223/2004
Plazos:
15 días naturales
7 días naturales si es mortal/amenaza la vida + info
completada en 8 días siguientes

Los días empiezan a contar a partir de que el promotor/CRO
disponga de la información mínima requerida
Un sujeto
Una sospecha de reacción adversa
Un fármaco sospechoso
Un notificador-fuente primaria de información


Notificación a los CEICs y CC.AA

Solamente los RAGI/SUSAR ocurridas en sujetos
de su área de influencia Formulario Anexo D,

A no ser que pidan expresamente, en el momento
del dictamen favorable, la notificación
RAGI/SUSAR que ocurra fuera de su área


Durante cuanto tiempo….

A efectos de la notificación expeditiva:

Fecha oficial de comienzo del ensayo:
Autorización de la AEMPS para su realización

Fecha oficial final del ensayo: Cualquier acontecimiento
grave e inesperado que ocurra a un paciente que ha
intervenido en un ensayo clínico y que se sospeche que
tiene relación con el medicamento debe notificarse de forma
expeditiva.


Apertura del ciego
• En los ensayos doble ciego y a efectos de notificación
expeditiva, si se produce una sospecha de
acontecimiento adverso relacionado grave e inesperado
(RAGI/ SUSAR), debe desvelarse el código del tratamiento.
• Siempre que sea posible: mantener el ciego para el
investigador y personas que analicen los resultados
• Si al desvelar el tratamiento, se interfiere con la validez del
estudio (ej. Enfermedades con alta morbilidad o mortalidad),
puede acordarse con AEMPS un sistema de notificación
específico.
• Si no se abre el ciego, deberá indicarse en el protocolo y
mencionarse explícitamente en la carta de acompañamiento
al solicitar la autorización.

Apertura del ciego
Evaluar la gravedad, la causalidad y la esperabilidad para
cada caso como si se tratara del producto en investigación
Si se confirma que es una sospecha de reacción adversa
inesperada, entonces debería romperse el ciego:
Si se trata del producto en investigación, iniciar
proceso de notificación expeditiva según normativa
vigente
Si se trata de comparador autorizado, reevaluar la
esperabilidad frente a la FT autorizada incluida en el
protocolo, y si se confirma que es Inesperado, iniciar
notificación expeditiva según normativa vigente
Si se trata de placebo, no sometido a notificación


Notificación de seguridad
INFORMES ANUALES DE SEGURIDAD (IAS)

PROMOTOR AEMPS
CEICS
CCAA

Deberá mantener un registro detallado de todos los
acontecimientos adversos que le sean comunicados
adicionalmente el promotor enviará……
“Informes periódicos de seguridad”


Notificación de seguridad
PROCEDIMIENTO DE IAS
Documentos de evaluación de seguridad con toda
la información disponible
AEMPS, CCAA y CEICs
Formulario determinado por la AEMPS
Período de notificación
Anual: hasta que finalice el ensayo
Siempre: que las autoridades sanitarias o los CEIC
lo soliciten


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