THL:n Rokotusohjelmayksikön ylilääkäri Hanna Nohynekin esitys Valtakunnallisella tartuntatautikurssilla 8.4.2017.

1. Rokotusturvallisuusseuranta uuden
tartuntatautilain hengessä
20170330 HUS / Nohynek 1
Hanna Nohynek
Tartuntatautikurssi 6.4.2017

2. Omat sidonnaisuudet
• Valtion virkanainen, THL:n ylilääkäri
– kansanterveys, rokotukset
• Ammatinharjoittaja Aava, Pikkujätti
- matkalääketiede
• THL tekee yhteisrahoitteista tutkimusta
lääketeollisuuden kanssa
20170330 HUS / Nohynek 2

3. Rokotteiden turvallisuuden valvonta
• Ennen
myyntilupaa
kliiniset kokeet
• Myyntiluvan
jälkeen
– Aktiivinen tai
passiivinen
seuranta
– Epidemiologiset
tutkimukset, ad-
hoc, ekologiset
tutkimukset

4. Uuden rokotteen
kehityksen vaiheet
4
Prekliininen Faasi I Faasi II Faasi III
•Turvallisuus
• Teho
• Immunog.
• 1000 – 60 000
tutkittavaa
• Turvallisuus
• Immunog.
• 100-999
tutkittavaa
•Turvallisuus
• Immunog.
• Annosvaihtelu
• 20-80 tutkittavaa
Myöhempi vaiheVarhainen vaihe
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek

5. Miten tutkimuksen otoskoko, voima ja kyky
löytää (haitta)tapahtuman
kaksinkertaistuminen liittyvät toisiinsa ?
Tarvittava
tutkittavien
määrä
Kun halutaan nähdä ilmiön / haitan 2-
kertainen lisääntyminen ja ilmiön
yleisyys on
5->10 % 1->2 % 0.1–>0.2 %
1 000 0.82 0.17 0.05
5 000 0.99+ 0.80 0.07
10 000 0.99+ 0.98+ 0.17
50 000 0.99+ 0.99+ 0.79
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 5
S.Ellenberg

6. 1.3.2017 lähtien
20170330 HUS / Nohynek 6

7. 20170330 HUS / Nohynek 7

8. 2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 8
Heureka !

9. Turvallisuussignaalin havaitsemisen taustalla
olevat tietolähteet
• Signaali voi tulla hyvinkin erilaisista tietolähteistä, jossa
raportoidaan ilmiö tai odotettua korkeampi
haittavaikutusilmaantuvuus, jonka epäillään liittyvä
rokotteeseen
• Esimerkiksi
– Kansalainen
– Ammattilainen
– Rokotusten haittavaikutusrekisteri
– Lääketurvaviranomaiset (Fimea, EMA)
– Kirjallisuus, tieteelliset julkaisut
– Media
– Aktiivinen seurantajärjestelmä

10. Passiivisen
haittaseurantajärjestelmän
perusongelma
Haittatapaus Terve
Rokotettu
a b
Rokottamaton
c d
10

11. Passiivinen turvallisuusseuranta
• Perinteinen passiivinen seuranta perustuu
terveydenhuollon ammattilaisen tai kansalaisen
raportoimaan mahdolliseen haittavaikutukseen
• Perimmäinen tarkoitus on tuoda esiin signaaleja, jotka
varmistetaan epidemiologisilla tutkimuksilla
• Ilmoittamiseen vaikuttaa rokotettujen ja heitä hoitavan
henkilökunnan aktiivisuus
• Passiivinen järjestelmä on altis harhalle johtuen
ilmoitusaktiivisuudesta, jota ohjaa tietoisuus haitan
mahdollisuudesta

12. 122016-05-30 Vacc&Narcolepsy / HNohynek
Esimerkki 1

13. Esimerkki 2
Tanskan POTS CRPS signaali HPV
rokottamiseen liittyen
2016-08-25 HPV turvallisuus / Nohynek
Kåre Mölbak SSI NorVac2016

14. Signaali Validaatio
Hypoteesin
testaus

15. Turvallisuussignaalin havaitseminen, validointi
ja testaus käyttäen kansallisia, väestön
kattavia rekistereitä
• Passiivista seurantaa kattavampi lähestymistapa
signaalin havaitsemiseen ja vahvistamiseen
• Suomessa laajat terveysrekisterit mm.
hoitoilmoitusrekisteri
• Yksilökohtaisen henkilötunnuksen käyttö mahdollistaa
rekisteritietojen yhdistämisen
• Menetelmien kehittäminen mahdollistaa entistä
toimivamman selvitysketjun mukaanlukien
yksityiskohtaiset riskianalyysit

16. Rokotteiden aktiivisen
turvallisuusseurannan 3 vaihetta
• Turvallisuussignaalin havaitseminen: Epäily rokotteen
haittavaikutuksesta; hypoteesin muodostus
• Signaalin validointi/arviointi: nopea arviointi signaalin
vahvuudesta/heikkoudesta
• Hypoteesin testaus: epidemiologinen tutkimus
=> Selvitys voidaan aloittaa/päättää missä vaiheessa
tahansa

17. Narkolepsia Pandemrixin jälkeen
Onko tämä signaali ?
Sairaaloiden hoitoilmoitusrekisteri HILMO
ROKOKO_2015/ H.Nohynek 17
Year of diagnosis
Ikäryhmät
Ilmaantuvuus
4-19 vuotiailla
Odotettu =
1 / 100 000
Havaittu =
8 / 100 000
2007 2008 2009 2010
2015-09-08

18. Aktiivinen
haittaseurantajärjestelmä
Haittatapaus Terve
Rokotettu
a b
Rokottamaton
c d
18

19. Aktiivisen turvallisuusseurannan
tiedonlähteet
• Taustatiedot: Väestörekisteri: väestötilastot
• Altistumisaineisto: rokotteet
– Perustuu avohoidon tietoihin
– Sisältää perusterveydenhuollon hoitokäynnit (2012-)
• Vastetapahtumat: terveys, sairaudet, kuolema
– Hoitoilmoitusrekisteri (ICD-10 diagnoosit)
– Kelan tietokannat:
• Erityiskorvattavat sairaudet
• Lääkeostot
– Syntyneiden lasten rekisteri, epämuodostumat
– Kuolemansyyrekisteri
• Sekoittavat tekijät: kattavasti rekistereistä

20. Miten
hypoteesi testataan ts.
miten syy-seuraussuhdetta
voi tutkia ?
• Kokeelliset asetelmat
• Kohorttitutkimukset
Prospektiivinen
Retrospektiivinen
• Tapaus-verrokkitutkimukset
• Tapaustutkimukset
• Rokottujen tutkimukset
2016-03-18 TLP / Nohynek

21. ESIMERKKEJÄ TEHDYISTÄ AD HOC-
EPIDEMIOLOGISISTA TUTKIMUKSISTA
hypoteesin testauksessa / varmistamisessa
1. Aiheuttaako Pandemrix narkolepsiaa ?
2. Aiheuttaako rotavirusrokote suolentuppeumaa ?
3. Onko Pandemrix rokotetun äidin vastasyntynyt terve ?

22. • Influenssarokotteen AH1N1 yhteys
narkolepsiaan
• Nohynek et al. PLOS One 2012;7:1-9.
• Retrospektiivinen kohorttitutkimus
• Vuosina 1991-2005 syntyneet lapset
• Pandemrix –rokotusaineisto koko
väestöstä perusterveydenhuollon
hoitoilmoitusrekisteristä vuosilta 2009-
2010
• Kohortin rokotuskattavuus 75%
• Narkolepsiatapaukset
hoitoilmoitusrekisteristä: ensimmäinen
yhteydenotto terveydenhuoltoon
päiväväsymyksen vuoksi
• 2 asiantuntijalääkäriä arvioi
sairauskertomukset
• 67 vahvistettua narkolepsiatapausta
– Rokotetut (v) n=46
– Rokottamattomat (un-v) n=7
• Narkolepsian ilmaantuvuus 4-19 -
vuotiailla
– 9.0/100 000 (v)
– 0.7/100 000 (un-v)
• Esiintyvyyssuhde (rate ratio) 12.7,
95% CI 6.1-30.8

23. Rotavirusrokotuksen jälkeinen riski
suolentuppeumaan suomalaisilla
imeväisikäisillä lapsilla
• Leino et al. PLOS One 2016;
DOI:10.1371
• Rotavirusrokotuksen jälkeinen riski
suolentuppeumaan suomalaisilla
imeväisikäisillä lapsilla
• Self-controlled case-series –metodi
(potilas itsensä kontrolli)
• Rotavirusrokote- ja
suolentuppeumatiedot
hoitoilmoitusrekisteristä
(HILMO/AvoHILMO)
• Suolentuppeuman riskin arviointi
1-21 vs. 22-42 päivää
rokottamisen jälkeen
• 22 varmistettua tapausta <43
päivää minkä tahansa
rokoteannoksen jälkeen (1-3)
• Suolentuppeuman
ilmaantuvuus ensimmäisen
rokotteen saamisen jälkeen
suhteessa vertailuaikaan 2.0
95% CI 0.5-8.4
• Toiseen ja kolmanteen
rokoteannokseen ei liittynyt
kohonnutta riskiä

24. • Baum et al. Vaccine 2015;33:4850-
4857.
• Äidin raskaudenaikainen
influenssarokote (AH1N1) ja
syntyneen lapsen perinataaliterveys
• Koko maan kattava retrospektiivinen
kohorttitutkimus, (n=43 600,
rokotuskattavuus 78.5%)
• Syntymärekisteristä elävänä/kuolleena
syntyneet lapset >22 raskausviikkoa
• Kaikki yksisikiöiset raskaudet
1.11.2009
• Seuranta trimestereittäin
synnytykseen
• Tiedot Raskaudenkeskeyttämis-
rekisteristä
• Äidin rokotustiedot perusterveyden-
huollon hoitoilmoitusrekisteristä
vuosilta 2009-2010
• Suuri määrä perinataaliterveyden
mittareita, esim. ennenaikaisuus,
pienipainoisuus, raskauden kestoon
suhteutettu paino
• Runsaasti taustatietoja/potentiaalisia
sekoittavia tekijöitä, mm.: äidin ikä,
aiemmat synnytykset, BMI, tupakointi,
sosioekonominen asema, siviilisääty,
sairaalahoidot, lääkitystiedot
• Pandemrixille altistuminen
raskauden aikana ei ollut
yhteydessä syntyneen lapsen
perinataaliterveyteen
• Eri trimesterien välisillä altistumisilla ei
ollut eroa

25. Epäiltyjä / toteen näytettyjä rokotteiden
aiheuttamia haittoja
Pertussisrokote vs.
kuolema
MPR-rokote vs. autismi
Hepatiitti B-rokote vs.
MS-tauti
Hib-rokote vs. tyypin 1
diabetes
Rotavirusrokote vs.
Kawasakin tauti
Rokotteet ylipäänsä vs.
allergiat
• Rotavirusrokote vs.
suolentuppeuma
• BCG –rokote ja
kuolema
• Pandemrix ja
narkolepsia
2016-03-18 TLP / Nohynek

26. Haittaepäilyihin varautuminen –
tunne odotettavissa olevien
tapahtumien taustailmaantuvuus !
Mahdollistaa vertailun
= Odotettu vs. Havaittu
1. Esimerkki rotavirusrokote vs. 2 kk ikäisen lapsen kuolema
2. Esimerkki vuodelta 2013, kun valmistauduttiin
HPV rokotusten aloittamiseen
2016-03-18 TLP / Nohynek

27. 2016-03-18 TLP / Nohynek

28. Odotetut 1-11 kk ikäisten kuoleman-
tapaukset Suomessa yhden vuoden aikana
2016-03-18 TLP / Nohynek
Kuolinsyytilastot
vv. 1998-2012

29. Odotettavissa olevat erilaiset
terveystapahtumat 11-15v tyttöjen
keskuudessa yhden vuoden aikana
Vuosien 2000 – 2011 HILMO –aineiston perusteella
Diagnoosi Määrän
mediaani
Nivelreuma 73,5
Autoimmuuni tyreoidiitti 19
Chronin tauti 21
Haavainen paksunsuolen
tulehdus
31,5
Tyypin 1 diabetes 76,5
Idiopaattinen
trombosytopeeninen purpura
4,5
MS tauti 2,5
Narkolepsia
ennen pandemiaa
1,5
Diagnoosi Määrän
mediaani
Kuumekouristus 9,5
Epilepsia 110
Enkefaliitti /E-myeliitti
ei-infektioperäinen
5
Guillain-Barré 2
Atooppinen ekseema 230
Astma 385
Anafylaktinen shokki 10,5
Allerginen urtikaria 26
2016-03-18 TLP / Nohynek

30. Viimeisin haaste …
2016-03-18 TLP / Nohynek

31. Rekisteritietoihin perustuvan rokote-
turvallisuustutkimuksen vahvuudet ja heikkoudet
• Vahvuudet
– Väestötiedot mahdollistavat ilmaantuvuuksien arvioinnin
väestötasolla ja pienemmissä ryhmissä
– Kattavat tiedot koko maan sairaaloista
– Laajat altistumista ja vastetapahtumia koskevat tiedot yksilötasolla
– Laajat tiedot mahdollisista sekoittavista tekijöistä
– Tiedot saatavilla pitkältä ajalta taaksepäin (lukuun ottamatta
rokotustietoja)
– Yksinkertainen ja edullinen (vs. kliiniset tutkimukset)
• Heikkoudet
– Vastetapahtumien tapausmääritelmiä ei ole standardisoitu,
erityisesti oireyhtymissä
– Harhan mahdollisuus: ajalliset trendit, muutokset diagnostiikassa,
luokituksissa, hoitokäytännöissä, hoitoonpääsyn mahdollisuuksissa..
– Ajalliset viiveet rekisteritietojen saamisessa

32. 2016-03-18 TLP / Nohynek

33. Kysymyksiä ?