Presentación del Profr. George Gray, Director del Centro de Riesgo y Salud Pública de la Universidad George Washington, en el Taller sobre Evaluación de Riesgo y Análisis de Impacto Regulatorio, Sesión 9, México, 9-11 Junio 2014. Información adicional disponible en: http://www.oecd.org/gov/regulatory-policy/

1. Center for Risk Science and Public Health
Identificación de Riesgos
George Gray
Centro de Ciencias del Riesgo y Departamento de
Salud Pública Ambiental y Ocupacional
Instituto Milken de Salud Pública

2. Center for Risk Science and Public Health
Riesgos Actuariales vs Modelados
• Riesgos Actuariales
• basados en experiencia previa con el mismo riesgo
• se pueden realizar predicciones con un alto
grado de precisión
• algunos ejemplos son enfermedades, accidentes
automovilísticos, etc.
• Riesgos Modelados
• basados en datos y teoría, no en la observación
directa del riesgo
• predicciones sujetas a incertidumbre considerable
• algunos ejemplos son: riesgo de cáncer derivado de
sustancias químicas, calentamiento global, etc.

3. Center for Risk Science and Public Health
¿Cómo se Realiza
el Análisis de Riesgos?
• Identificación de Riesgos
• Evaluación Dosis-Respuesta
• Análisis de Exposición
• Caracterización de Riesgos

4. Center for Risk Science and Public Health
La Identificación de Riesgos
Responde a las Preguntas:
• ¿Qué efectos nocivos puede ocasionar el agente?
• ¿A qué dosis se ven los efectos?
• ¿Hay información adicional que nos pueda ayudar a
comprender el riesgo que presenta el agente?

5. Center for Risk Science and Public Health
Identificación y Causalidad
de Riesgos
• La identificación de riesgos se trata realmente de
sopesar la evidencia para encontrar una relación causal
entre un agente y un resultado
• Todas nuestras fuentes de información tienen
incertidumbre
• Epidemiología – datos parciales, confusos y
conflictivos
• Toxicología – relevancia de modelos animales,
relevancia de altas dosis, ¿cuál es la respuesta
adversa?

6. Center for Risk Science and Public Health
Algunas Definiciones
• “El objetivo del análisis de riesgos es revisar y evaluar
datos relevantes para dos preguntas: (1) si un agente puede
presentar un riesgo cancerígeno para el ser humano y (2)
bajo qué circunstancias se puede expresar un riesgo
identificado.
US EPA – Directrices Propuestas para Análisis de Riesgos Cancerígenos
(Proposed Guidelines for Carcinogen Risk Assessment) EPA/600/ P-92/003C
• “La Identificación de Riesgos es la identificación de
los efectos adversos que una sustancia tiene la
capacidad inherente de producir”
Directiva de la Comisión 93/67/EEC, Artículo 2

7. Center for Risk Science and Public Health
Tipos de Efectos Adversos
• Toxicidad grave
• Irritación
• Corrosividad
• Sensibilización
• Toxicidad por repetición de dosis
• Mutagenicidad
• Carcinogenicidad
• Toxicidad por reproducción
Fuente: Directiva de Comisión 93/67/EEC, Anexo I

8. Center for Risk Science and Public Health
Determinar el Riesgo
• Epidemiología
• Estudio de tasas de enfermedad en poblaciones humanas
con y sin exposición a las sustancias químicas en estudio
• Puede descubrir una asociación estadística entre la exposición y la
enfermedad
• En raras ocasiones puede establecer una relación causal o
mecanismo que ocasione la enfermedad
• Toxicología
• Pruebas en animales
• Medir varios tipos potenciales de toxicidad
• Experimentos bien controlados
• Se tienen que generalizar los resultados en todas las especies y con
diferentes exposiciones

9. Center for Risk Science and Public Health
Preguntas Clave en Epidemiología
• ¿Una asociación es diferente de lo que se hubiera
esperado por una posibilidad azarosa?
• ¿Se han descartado los factores de confusión?
• ¿La asociación es biológicamente plausible?

10. Center for Risk Science and Public Health
¿Posibilidad Azarosa?
• Usualmente se explica por medio de exámenes de
relevancia estadística
• Tener cuidado con las comparaciones múltiples
• ¿Evaluación de hipótesis o estudio que genere hipótesis?

11. Center for Risk Science and Public Health
Beber café
Fumar
Factores de
Confusión
Cáncer de Páncreas
• Uno de los temas más delicados y polémicos en la
interpretación de estudios epidemiológicos
• Con frecuencia “controlados” por medio de métodos
estadísticos – preguntas sobre idoneidad

12. Center for Risk Science and Public Health
¿Plausible Biológicamente?
• ¿El debate sobre plausibilidad es post hoc o es parte de la
comprobación de hipótesis?
• Plausible no significa correcto
• Factor importante en el análisis de evidencia de
causalidad basado en la epidemiología

13. Center for Risk Science and Public Health
Pruebas de Toxicidad
• Se realizan pruebas en animales (usualmente roedores)
para evaluar y estudiar las reacciones adversas
• Se eligen roedores debido a su corta vida, tamaño
pequeño y por relativamente de fácil cuidado
• Las pruebas pueden enfocarse en toxicidad aguda
(1-7 días), sub-crónica (3-6 meses), o crónica (1-2
años)
• Otros exámenes analizan tejidos, células o
biomoléculas aisladas

14. Center for Risk Science and Public Health
Preguntas Clave de Toxicología
• ¿Los animales son como los humanos? (y viceversa)
• ¿Se pueden extrapolar los efectos de diferentes
niveles de exposición?
• ¿Qué es una respuesta adversa?

15. Center for Risk Science and Public Health
De Animales a Humanos:
Ensayos Biológicos de Cáncer
Pregunta 1 – Extrapolación del Efecto de Animal a Humano
• ¿Qué tan bien se traduce la carcinogénesis de una
especie a otra?
• Todos los carcinógenos humanos son carcinógenos para algunas
especies animales bajo algunas condiciones
• la concordancia entre ratas y ratones es de 71% - muy raramente
es el mismo tipo de cáncer
• la concordancia entre ratones y ratas es de 75%
• la concordancia de rata macho a rata hembra es de 87%
• la concordancia de ratón macho a ratón hembra es de 89%
• ¿Hay motives para creer que pueda haber
respuestas carcinogénicas específicas por especie?
• d-limoneno
• ¿respuestas específicas en humanos?

16. Center for Risk Science and Public Health
Extrapolación de Dosis:
Ensayos Biológicos de Cáncer
• Para maximizar la sensibilidad, los roedores son expuestos a
sustancias químicas a niveles de 1000 a 10,000 veces
mayores a la exposición ambiental
• Pregunta 2: ¿Los efectos carcinogénicos observados en altas
dosis en las pruebas en animales son relevantes a las
respuestas humanas en bajas dosis?
• Sí
• Teoría mutacional de carcinogénesis
• Hipótesis de no umbral para efectos carcinogénicos
• No
• Todos los efectos toxicológicos tienen umbrales
• Los mecanismos de carcinogénesis de alta dosis no se
aplicarán debido a la baja exposición

17. Center for Risk Science and Public Health
¿Qué es una Respuesta Adversa?
Ensayos Biológicos de Cáncer en Roedores
Pregunta 3 - ¿Qué es una respuesta carcinogénica en un
ensayo biológico con animales?
• ¿Respuesta en cualquiera de los animales en prueba?
• En los ensayos biológicos del Programa Nacional de Toxicología,
de todos los estudios positivos
• 28 % de los exámenes son positivos en todos los 4 sexo/especies
• 16 % son positivos en 3 de 4
• 35 % son positivos en 2 de 4 (usualmente las mismas especies)
• 21 % son positivos en 1 de 4
• ¿Qué ocurre con los tumores en órganos de roedores que no tienen
equivalente humano?
• ¿Enfoque en tipos específicos de tumores o en la tasa general de cáncer?

18. Center for Risk Science and Public Health
ProportionResponding
Las Tasas Individuales de
Tumores se Pueden Incrementar
100.0
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0
liver tumors
pulmonary
tumors
0 1 10 100
Dose

19. Center for Risk Science and Public Health
ProportionResponding
Las Tasas Individuales de
Tumores Pueden Disminuir
100.0
90.0
mammary gland tumors uterus tumors
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0
0 1 10 100
Dose

20. Center for Risk Science and Public Health
¿Y Si Observamos la Tasa
Total de Tumores?
300.0
250.0
200.0
150.0
100.0
total tumors
50.0
0.0
0 1 10 100
Dose

21. Center for Risk Science and Public Health
Evaluar el Peligro – Análisis
de Riesgo
• Análisis de Riesgo
• Surgió para su uso en el establecimiento de estándares y límites
• Necesita operar a pesar de la incertidumbre científica
• “como una política de la Agencia, los procedimientos para el
análisis de riesgos, incluyendo las opciones predeterminadas
que se utilizan al no haber datos científicos en contrario,
deben proteger la salud.” “El uso de procedimientos de
análisis de riesgo para protección de la salud como se
describen en estas directrices de cáncer significa que las
estimaciones, aunque inciertas, tienen más probabilidad de
exagerar que de minimizar el peligro y/o riesgo.”
Foro de la Agencia para el Medio Ambiente de EUA sobre Análisis de Riesgos (2005), Directrices para el Análisis de
Riesgos Carcinógenos (U.S. EPA Risk Assessment Forum (2005) Guidelines for Carcinogen Risk Assessment).
EPA/630/P-03/001F

22. Center for Risk Science and Public Health
Elecciones en Identificación
de Riesgos
Pregunta Elección Regulatoria de
Análisis de Riesgos
• ¿Qué especie predice mejor
la respuesta en humanos?
• ¿Qué sexo predice
mejor la respuesta en
humanos?
• ¿Son relevantes los efectos
carcinogénicos en animales
expuestos a niveles de
sustancias químicas 10,000
veces mayores que la
exposición de humanos?
⇒ La más sensible
⇒ La más sensible
⇒ Sí

23. Center for Risk Science and Public Health
Riesgos Potenciales de Cáncer
Identificados por Ensayos Biológicos en
Animales
Se ha descubierto que varios cientos de compuestos aumentan cierto tipo de
tumores en roedores en un ensayo biológico estándar de 2 años
Agente Evidencia Animal Evidencia Humana
Acrilamida suficiente inadecuada
Cloroformo suficiente inadecuada
Tetracloruro de Carbono suficiente inadecuada
1,4-Dioxano suficiente inadecuada
Naftaleno suficiente sin datos adecuados
Ocratoxina A suficiente inadecuada
Fenitoína suficiente sin datos adecuados
PCBs suficiente inadecuada/en conflicto
Fuente: Departamento de Salud de EUA, 12º Reporte sobre Carcinógenos

24. Center for Risk Science and Public Health
Utilizar Datos de Riesgo
• Clasificación de Carcinógenos de la Agencia para el
Medio Ambiente (EPA) de EUA o Agencia Internacional
para la Investigación del Cáncer (IARC)
• “Lista de Sustancias Peligrosas” de la Unión Europea
• “Libro del Bicho Malo” de la Agencia de Alimentos y
Medicamentos (FDA)
• Pueden generar requisitos de etiquetado – por ej.,
• Directiva 67/548/EEC y modificaciones
• Etiquetas de Pesticidas de la EPA de EUA

25. Center for Risk Science and Public Health
Clasificación de
Carcinógenos de la IARC
Categoría*
1
Descripción
carcinogénico
Evidencia Humana
suficiente
Animal Evidence
ninguna, inadecuada,
para humanos limitada o suficiente
2A probable limitada suficiente
2B posible ninguna o inadecuada suficiente
3 no clasificable ninguna o inadecuada inadecuada o limitada
4 probablemente
no cancerígeno
sugiere no ser
carcinogénico
sugiere no ser
carcinogénico
*Todas las categorías pueden ser modificadas con información mecanística que brinde
suficiente apoyo

26. Center for Risk Science and Public Health
Descriptores de Riesgo EPA
• Carcinogénico para el Ser Humano
• Probablemente Carcinogénico para el Ser Humano
• Evidencia que Sugiere un Potencial Carcinogénico
• Información Inadecuada para Analizar el Potencial
Carcinogénico
• Improbable que sea Carcinogénico para el Ser Humano
• Descriptores multiples permitidos para un compuesto simple
(i.e.,factor de carcinogenicidad de ruta específica o dependiente
de la dosis)
• Acompañado de una Caracterización de Riesgos de 1-2
páginas

27. Center for Risk Science and Public Health
Existe Incertidumbre

28. Center for Risk Science and Public Health
FDA
• Aunque las investigaciones siguen en
curso, la Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA) dice que la
evidencia científica disponible —
incluyendo los hallazgos de la
Organización Mundial de la Salud (OMS)
publicados el 17 de mayo de 2010 —
muestra que no existe un aumento en el
riesgo para la salud derivado de la
energía de radiofrecuencia (RF), una
forma de radiación electromagnética
emitida por teléfonos celulares.
• A pesar del drástico aumento en el uso de
teléfonos celulares, los casos de cáncer
cerebral no aumentaron entre 1987 y
2005.

29. Center for Risk Science and Public Hea
Agencia Internacional para la
Investigación del Cáncer
• "Después de revisar toda la evidencia
disponible, el grupo de trabajo de la IARC
clasificó los campos electromagnéticos
como probablemente carcinogénicos para
el ser humano”, comentó en una
teleconferencia para un noticiero el
presidente del panel el Dr. Jonathan
Samet, director de medicina preventiva en
la Escuela de Medicina Keck de la USC.
"Llegamos a esta conclusión basados en
una revisión de evidencia humana que
muestra un aumento en el riesgo de
glioma, un tipo maligno de cáncer
cerebral, relacionado con el uso de
teléfonos inalámbricos”.
lth

30. Instituto Nacional de Cáncer
• Hasta el momento, los estudios no han
mostrado una relación consistente entre el
uso del teléfono celular con cáncer en el
cerebro, nervios u otros tejidos de cabeza
o cuello.
Se requiere más investigación debido a
que la tecnología en los celulares y el uso
que les dan las personas ha cambiado
rápidamente.
• A pesar de haber algunas
preocupaciones de que la energía de
radiofrecuencia de los celulares que se
sostienen muy cerca de la cabeza puede
afectar el cerebro y otros tejidos, a la
fecha no existe evidencia de estudios de
células, animales o humanos de que la
energía de radiofrecuencia pueda
producir cáncer. Center for Risk Science and Public Health

31. Center for Risk Science and Public Health
¿Qué está sucediendo?
• Diferentes preguntas
• ¿Podría haber una relación?
• ¿La evidencia es suficiente para decir que
los teléfonos celulares están relacionados
con las causas que provocan cáncer?
• Incertidumbre científica
• Estudios en conflicto
• Difícil para la ciencia probar lo contrario

32. Center for Risk Science and Public Health
Reflexiones Finales
• Los riesgos que representa un agente se identifican por
medio de propiedades físico-químicas, epidemiología o
estudios toxicológicos.
• Todas las fuentes de información tienen una
incertidumbre inherente en la capacidad de
determinar una relación causal entre la exposición y
el resultado
• Muchos procesos de análisis de riesgo utilizan hipótesis
“conservadoras” de cara a esta incertidumbre
• La incertidumbre puede ser importante cuando
se estiman los beneficios de la MIR.