Avril 2010

1. GENETIQUE DE LA DMLA
Atrophique
Eric H. SOUIED,
Nicolas LEVEZIEL, Jennyfer ZERBIB,
Nathalie PUCHE, Julien TILLEUL, Pascale BENLIAN, Veronique
FREMEAUX BACCHI, Josseline KAPLAN
Créteil

2. ABCA4 ET DMLA

3. STRATEGIE GENE CANDIDAT
ABCR
• Septembre 1997, Allikmets:
Mutations faux-sens hétérozygotes dans 20% des
formes atrophiques de DMLA.
• Stone, 1998; De La Paz, 1999:
Controverse sur la fréquence des mutations dans la
DMLA versus contrôles

4. ABCR ET DMLA
1. The International Consortium

5. ABCR ET DMLA
1. The International Consortium
Objectif:
Analyser une large population DMLA pour 3 particularités
génétiques spécifiques
Consortium International:
15 groupes, 1385 patients et 1478 contrôles
3 changements de Codons analysés: G1961E, D2177N, R943Q
Methodes:
Séquencage direct des exons 19, 42 et 49

6. ABCR ET DMLA
1. The International Consortium
G1961E D2177N R943Q
AMD Controls AMD Controls AMD Controls
Total 0.8% 0.27% 2.1% 0.61% 7.9% 8.5%
P <0.0001 = 0.00072 = 0.5866
--> Facteurs de prédisposition pour la DMLA ?
The International ABCR Screening consortium. Am J Hum Genet. 2000; 67: 487-491

7. ABCR ET DMLA
Réponse au Consortium International
 Guymer 2001 (Arch Ophthalmol)
- Analyse des allèles G1961E et D2177
- 544 patients; Pas de résultats statistiquement
significatif
- G1961E : ancêtre Somalien : 100 x plus fréquent

8. Patient #701: First Symptoms, LE, at 76 years old

9. Patient #701: The ABCR genotype
Souied, IOVS 1999

10. CFH et DMLA

11. Activation et rôles du complément
Formation du complexe Activation spontanée
Antigène-Anticorps à la surface du pathogène
Voie classique Voie alterne
Facteur H du
complément
Activation du complément
Recrutement des cellules Opsonisation Lyse des pathogènes
de l’inflammation des pathogènes

12. CFH/C5b-9 co-localization in drusen
Localisation of factor H in the retina

13. Identification of complement
factor H gene on chromosome 1q
Science, April 2005

14. CFH et AMD : 2005
Risque relatif de DMLA pour les heterozygotes ou les
porteurs du polymorphisme Tyr402His

15. Le locus LOC387715
ARMS2

16. LOC387715 vs HTRA1
Increased risk of AMD for heterozygous and homozygous individuals
at locus LOC387715 (fragment Chr 10q26)
LOC387715
Schaumberg 2007
LOC387715
Gene HTRA1: Regulation of degradation of proteoglycanes within extracellular
matrix OR = 1.9 pour heterozygotes
OR = 7.5 pour homozygotes Yang, 2007

17. Alleles frequencies PLEKHA1-LOC387715-HTRA1

18. Corrélations génotype-phénotype
• 1241 patients atteints de DMLA
– Recrutés dans 4 centres d’Ophtalmologie
– Examen clinique complet, Imagerie
– ATCD médicaux et familiaux
– Questionnaire d’hygiène de vie
– Prélèvement sanguin pour extraction ADN
• 297 contrôles de plus de 55 ans

19. Corrélations génotype-phénotype
MLA
rs10611710
(CFH) TT (ww) CT (wp) CC (pp)
rs10490924
(LOC387715)
group 1 group 3
GG (ww) 211 (17.3%)
49 (4.0%) 106 (8.7%)
134 (11.0%) 289 (23.8%) 170 (14%)
GT (wp)
group 2 group 4
140 (11.5%)
TT (pp) 57 (4.6%) 52 (4.2%)

20. Corrélations génotype-phénotype
MLA
CFH ARMS2
p < 0.0001
p < 0.006
Leveziel, IOVS 2009

21. Association de la DMLA atrophique avec les gènes CFH, ARMS2, et C3
Scholl HP et coll. PLoS One. 2009

22. ARMS2/HTRA1 Locus Confers Differential
Susceptibility to Choroidal Neovascularization
and Geographic Atrophy, and CFH, C2/CFB,
C3, CFI, LIPC and TIMP3 have Similar Effects
on Advanced Age-Related Macular
Degeneration
Lucia Sobrin, Robyn Reynolds, Yi Yu, Jesen Fagerness,
Nicolas Leveziel, Paul S. Bernstein, Eric H. Souied, Mark J. Daly,
Johanna M. Seddon
ARVO 2010

23. Exsudative vs Atrophique
CFH

24. Exsudative vs Atrophique
C3

25. Exsudative vs Atrophique
LIPC

26. Exsudative vs Atrophique
ARMS2

27. GENETIQUE DE LA DMLA
Atrophique
Eric H. SOUIED,
Nicolas LEVEZIEL, Jennyfer ZERBIB,
Nathalie PUCHE, Julien TILLEUL, Pascale BENLIAN,
Veronique FREMEAUX BACCHI, Josseline KAPLAN
Créteil