Rapport ADC 2015 BioNeed - Octobre 2015

Les données communiquées dans ce rapport sont issues des investigations de BioNeed. L’objectif est
de partager ces connaissances compilées avec les acteurs des Sciences de la vie-Santé à la date
d’édition du présent document en Octobre 2015.
1
RAPPORT TECHNICO-
ECONOMIQUE SUR LES ADC
Antibody Drug Conjugate
Octobre 2015
ELODIE PANIER
BioNeed
epanier@bioneed.fr

2
Table des matières
Glossaire/termes anglophones: ............................................................................................................3
Introduction..................................................................................................................................................3
PROCESS DE FABRICATION D’UN ADC .............................................................................................4
Les principaux enjeux technologiques ...............................................................................................4
CHOIX DE LA MOLECULE CYTOTOXIQUE .........................................................................................5
Agents cytotoxiques et propriété intellectuelle..............................................................................5
TECHNIQUES DE BIOCONJUGAISON .................................................................................................5
ANALYTIQUE.................................................................................................................................................6
Le marché des ADC....................................................................................................................................7
Le marché de la sous-traitance en bioproduction pharmaceutique spécifiques aux
ADC...............................................................................................................................................................10
Les coûts de fabrication........................................................................................................................12
Les barrières à l’entrée...........................................................................................................................13

3
GLOSSAIRE/TERMES ANGLOPHONES:
ADC : Antibody Drug Conjugate– Anticorps monoclonaux conjugués
CMO : Contract Manufacturing Organization
USP : Upstream Process (process de fabrication)
DSP : Downstream Process (process de purification)
Opération de revolving : modification industrielle
GMP : Good Manufacturing Practice – Bonnes Pratiques de Fabrication
INTRODUCTION
ADC : classe de médicaments consistant à un anticorps thérapeutique associé à une
molécule cytotoxique. Médicament jugé comme à haut potentiel d’efficacité dans le
traitement de pathologie notamment en oncologie.
Les ADC s’adressent souvent à une population de patients qui ne sont pas répondeurs
à la chimiothérapie (résistance) et/ou pour réduire les effets secondaires de la
chimiothérapie qui ne différencie pas un tissu sain d’un tissu malade.
Structure avec 3 principaux composants :
 L’anticorps (Mab)
 La molécule cytotoxique
 L’agent de liaison (linker)
Les ADC facilitent la délivrance de molécules à haut potentiel cytotoxique directement
dans les cellules tumorales qui expriment des antigènes spécifiques de l’anticorps
monoclonal.
Principe de fonctionnement succinct :
Le complexe est construit pour rester stable après l’administration jusqu’à l’atteinte de
la cible. L’Anticorps se fixe à l’Ag cible sur la cellule tumorale. Une fois l’ADC localisé à
la surface de la cellule, l’intégralité du complexe est internalisée par un phénomène
d’endocytose médié par le récepteur. Ce fonctionnement n’est toutefois pas général
parfois l’Ac reste à la surface des cellules.

4
PROCESS DE FABRICATION D’UN ADC
Le process de fabrication d’un ADC peut être découpé en cinq activités majeures.
Celles-ci sont externalisées ou pas par le développeur d’ADC :
LES PRINCIPAUX ENJEUX TECHNOLOGIQUES
 La maîtrise du ratio de conjugaison (DAR) - Il est difficile d’obtenir un mélange
homogène du produit (stœchiométrie définie), ce qui influe sur la maîtrise du
produit au niveau de sa caractérisation (dossier CMC), son profil de toxicité et
sa fenêtre thérapeutique
 La maîtrise du phénomène d’agrégation qui a souvent pour conséquence de
réduire l’efficacité du produit et d’augmenter la toxicité dont les réactions
d’immunogénicité (rejet immunitaire du traitement par le patient),
 Le contrôle des « starting materials » résiduels à la fin du process de conjugaison
c’est-à-dire les matières premières libres (anticorps non conjugués, agent linker
ou molécules cytotoxiques non liées) considérés comme des contaminants.
On parle de DAR0,
 La mise en place de tests de caractérisation de l’ADC qui requiert des
équipements et des compétences de pointe.
Lire aussi : « Process challenges of ADC by Cynthia Wooge Bioprocess international
June 2014 »
Production de
l’anticorps
monoclonal
Production du linker
Production de la
molécule
cytotoxique
Conjugaison :
Drug Substance
Activités Analytiques : test sur les matières premières, les produits intermédiaires, les
équipements, les installations
Formulation et remplissage (Fill
& Finish) : Drug Product
• Lots expérimentaux pour les études cliniques (Phase 1,
2 et 3)
Lots commerciaux (post-AMM)
Affaires réglementaires et Assurance Qualité
Activités majeures
Activités essentielles connexes

5
CHOIX DE LA MOLECULE CYTOTOXIQUE
Deux mécanismes sont utilisés pour stopper le cycle cellulaire (inhibition de la division
cellulaire, apoptose) selon le choix de la molécule cytotoxique:
- Inhibition de la polymérisation de la tubuline (auristatins et maytansines =
analogues)
- Couplage direct à l’ADN and inhibition successive des replicons (calicheamicins,
duocamycins, pyrrolobenzodiazepines)
Ces molécules cytotoxiques sont extrêmement complexes à fabriquer avec une
cascade d’étapes de synthèse qui demande une réelle expertise en chimie
organique et des équipements/infrastructures car les molécules sont à l’état
brute et très concentrées (contrairement à la chimiothérapie pour laquelle il y a
de la galénique).
AGENTS CYTOTOXIQUES ET PROPRIETE INTELLECTUELLE
La molécule cytotoxique utilisée dans les ADC est utilisée pour stopper le cycle
cellulaire au niveau de la tumeur. Deux mécanismes sont utilisés selon le choix de la
molécule cytotoxique:
- Inhibition de la polymérisation de la tubuline (auristatins et maytansines =
analogues)
- Couplage direct à l’ADN and inhibition successive des replicons
(calicheamicins, duocamycins, pyrrolobenzodiazepines)
Ces molécules sont très protégées par des brevets. Notamment l’auristatine de Seattle
et la maytansine de Genetech.
Pour accéder à ces molécules ou être autorisés à fabriquer ces molécules, les CMOs
bénéficient de l’accord de licence préalablement négocié par le client (développeur de
l’ADC). Il en est de même pour les plateformes de conjugaison.
TECHNIQUES DE BIOCONJUGAISON
2 familles de techniques de conjugaison :
 Intégration d’acides aminés non naturels dans la séquence de l’Ac – cette
approche présente une grande versatilité sur la position de la conjugaison
 Technique enzymatique, plus légère à mettre en œuvre, qui fait apparaître des
sites de conjugaison grâce à des mutations ponctuelles ou des glycosylations.
Certains industriels comme Pfizer développent leur méthode interne.

6
Les techniques « site-directed » émergent. Elles semblent plus homogènes avec une
« optimal drug loading » qui facilite le développement. Cela devrait devenir des « gold
standards de la bioconjugaison » dans le futur.
Il existe des sociétés spécialisées dans les techniques de bioconjugaison bien avancées
dans cette approche telles que :
 Ambrx et Sutro Biopharma aux USA (accord avec Astellas, BMS, Lilly,
Merck&co et Merck KgaA).
 Polytherix (Thiobridges™), Redwood biosciences, Seattle genetics.
Les techniques « site-directed » émergent. Elles semblent plus homogènes avec une
« optimal drug loading » qui facilite le développement. Cela devrait devenir des « gold
standards de la bioconjugaison » dans le futur.
Voir article : « New learning makes ADC development less empirical » Laurent Ducry
University of Lausanne April 2015.
ANALYTIQUE
L’article de la revue ADC Review «Consideration for the safe and effective manufacturing
of ADC - Thomas Rohrer Senior Director of ADC & biochemical technology at Lonza »
indique :
• qu’environ 58 % des heures totales allouées au projet lors du transfert
technologique sont liées au développement des méthodes analytiques, la
validation et le support des activités de R&D,
• que lors de la fabrication d’un lot GMP au grade clinique, 55% des heures sont
liées aux activités de contrôle qualité avec les tests au cours du process de
fabrication et les tests pour libérés le lot.
Les tests de QC sur matières premières et en cours de process avec des molécules
cytotoxiques requièrent un environnement au laboratoire spécifique pour éviter un
risque d’exposition par le personnel. Cela nécessite donc des « isolateurs » pour la
manipulation des échantillons et les équipements analytiques doivent avoir des
systèmes d’auto-injection fermés pour éviter les aérosols.

7
LE MARCHE DES ADC
Des études ont démontrés que les ADC étaient plus performants que des anticorps
monoclonaux thérapeutiques dans le champ de l’oncologie ce qui a eu pour
conséquence de booster les industriels pharmaceutiques à développer ce type de
médicament innovant.
Selon une étude publiée dans « ADC Review le 24 mars 2014 », la vente mondiale
d’ADC devrait atteindre 3.45 milliards de dollars US en 2018. Cette estimation est basée
sur le fait que les médicaments en phase d’essais cliniques couvrent plusieurs
indications en oncologie.
Le marché mondial était de 179 millions de dollars US en 2012 (article ADC review
02/2014 « report presents latest development in CMO market for ADCs »).
Seulement 2 molécules commercialisées à ce jour (AMM obtenues) avec des
perspectives de ventes annuelles proches de 1 milliards de dollars à court terme :
• Adcetris® (Seattle Genetics) – AMM en 2011 pour 2 indications :
Lymphomes hodgkinien and Anplastic Large Cell Lymphoma.
• Kadcyla® (Genentech/Roche) – AMM en 2013 pour le cancer du sein,
…mais un pipeline dense avec 47 molécules en essais cliniques (dont 25% en
Phase II et III) d’après les données de 2014-2015 dans le champ de l’oncologie
qui représente une réelle opportunité pour les acteurs de ce marché.
Mylotarg® (Pfizer/wyeth) a été retiré du marché en 2010 par la FDA dû à un manque d’efficacité
et une toxicité trop haute mais pourrait être de nouveau autorisé suite à de nouvelles études.

8
Parmi les entreprises du médicament, une vingtaine est impliquée dans le
développement d’ADC en oncologie, 70 % sont basées aux USA.
Données issues de l’article ADC review 1/08/2014 « the clinical landscape of ADC in
oncology”
Note : Hervé Brailly, PDG d’Innate Pharma, indique dans une interview menée par
BioPharmAnalyses en juin 2015 sur les “nouvelles générations d’anticorps” que
Genentech (Roche) développe actuellement 19 ADC dont certains viennent de Seattle
Genetics. Astra Zeneca (Medimmune) serait également très actif avec des toxines de
haute activité.
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NOMBRE DE CANDIDATS ADC EN ONCOLOGIE

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Données issues de l’article ADC review 1/08/2014 « the clinical landscape of ADC in oncology”
Parmi les 47 candidats ADC listés dans ce tableau, les inhibiteurs de tubuline sont les
molécules cytotoxiques (warheads) les plus courantes telles que les maytansinoids et
l’auristatins.

10
D’après l’article d’ADC Review « The landscape of antibody drug conjugates - 1er
août 2014 », rédigé par des employés de MedImmune, 238 essais cliniques étaient
recensés en oncologie:
- Hématologie, pathologies malignes (=146) = 61% avec prédominance de la
leucémie en indication testées suivie par lymphome non –hodgkinien
- Tumeurs solides (n=89) =37% avec prédominance du cancer du sein
Parmi ces 238 essais cliniques impliquant 47 candidats médicaments :
 77 essais de phase I
 83 essais de phase II
 26 essais de phase III avec 4 ADC testés.
Vers de nouvelles indications thérapeutiques :
Par ailleurs, l’amélioration des technologies autour des ADC permet d’obtenir des
produits mieux caractérisés ce qui devrait permettre de sortir du champ de l’oncologie
dans un intervalle de temps raisonnable pour éliminer spécifiquement des populations
cellulaires jouant un rôle pathologique, dans des situations d’inflammation ou de
maladie chronique.
Les investissements réalisés par les CMOs au cours des dernières années, ainsi que la
mise en place de collaborations (concept de guichet unique) ont aidé le marché à
atteindre sa croissance actuelle.
Pour exemple, SAFC et Baxter BioPharma Solutions se sont associés pour mener toutes
les étapes de la fabrication d'ADC et répondre aux besoins des clients. Plus tôt,
Goodwin et Coldstream dans la même optique de « full service providers of ADCs ».
LE MARCHE DE LA SOUS-TRAITANCE EN BIOPRODUCTION
PHARMACEUTIQUE SPECIFIQUES AUX ADC
Face à une production très complexe, à risque et coûteuse, la sous-traitance est la
solution majoritairement retenue (70 à 80%) pour la production des ADC.
La tendance à la sous-traitance auprès de CMOs devrait se poursuivre avec des
prévisions de taille de marché qui devraient atteindre à 1 ou 2 milliards de dollars
dans les prochaines décades.
Roche est l’un des seuls industriels pharmaceutiques qui a fait le choix d’investir dans
des installations internes à Bâle. Le retour sur investissement peut s’envisager dans ce
cas car Roche (dont Genentech) a déjà un ADC commercialisé et le plus important
pipeline de candidats ADC.
Données issues de l’article ADC Review « Roots Analysis Report presents latest
development in CMO market for ADCs – February 2014 ».

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 Les entreprises présentes sur le marché
Au cours des deux dernières années, on note une augmentation des CMOs proposant
des services spécifiques au développement d’ADC.
Dans son dernier rapport « ADC Contract Manufacturing Market, 2015 – 2025 », Roots
Analysis a identifié plus de 40 CMOs capables de produire un ou plusieurs composants
de l’ADC.
Parmi eux, des CMOs établis et leaders:
• Sigma-Aldrich Fine Chemicals (SAFC)
• Lonza (CH)
• Piramal Healthcare Pharma Solutions, collaboration avec Fujifilm Diosynth
Biotechnologies
• Albany Molecular Research (AMRI Global)
• BSP Pharmaceuticals (Italie)
• Pierre Fabre (Fr)
• Catalant Pharma Solutions (USA)
• Novasep (ex-site Seripharm prochainement en France au Mans)
et des nouveaux arrivants, pas toujours positionnés en tant que CMO mais qui
proposent des technologies, des innovations tels que :
- AbGenomics (US),
- Abzena (UK),
- Affinicon (groupe Novo Nordisk),
- Allozyne (US),
- Endo Pharmaceuticals (Irlande),
- Formation Biologics (US),
- Intellect Neurosciences (US),
- Kairos Therapeutics (Canada),
- Menarini Biotech (Italie),
- Mersana Therapeutics (US),
- Oxford BioTherapeutics (US),
- Philochem (Suisse),
- Synthon
- et Zymeworks (Canada).
Plus de 20 CMOs ont des capacités de production de molécules cytotoxiques et
fournissent des services de conjugaison.
Plus de 15 CMOs ont étendus leurs capacités de formulation et remplissage
(Fill/Finish) spécifiques aux ADC.
Les CMOs ont en effet investi considérablement ces dernières années pour étendre leur
capacité de production ou en acquérir de nouvelles. Notamment, CARBOGEN AMCIS
qui a été l’un des plus actifs acteurs.

12
Les CMOs proposant une gamme de service complet « One stop shop services »
ou plusieurs activités du process de fabrication présenté en amont restent
toutefois rares.
Selon les industriels pharmaceutiques, l’intégralité ou une partie des activités sont
externalisées à une ou plusieurs CMOs partenaires qui fournissent différents
composants.
Exemples:
Médicament Société Anticorps Linker Molécules
cytotoxique
Conjugaison Fill/finish
Adcetris Seattle
Genetics/Millenium
X
AbbVie
X
SAFC
X
SAFC
X
Piramal
X
Pierre
Fabre/BP
pharma
Kadcyla Genentech (Roche) x x X
Seripharm
(Novasep)
x x
Certains de ces acteurs ont développé de la propriété intellectuelle sur les molécules
cytotoxiques, d’autres sur les techniques de conjugaison. La PI peut alors être valorisée
par des accords de licence d’application, source importante de revenus.
LES COUTS DE FABRICATION
Informations déduites d’un graphe d’un extrait du rapport de Roots Analysis
05/02/2014
Le coût relatif par étapes de fabrication d’un ADC varie d’un projet à un autre.
La proportion moyenne est proche de celle-ci :
- Anticorps : 45 %
- Cytotoxic : 15.5%
- Linker : 12%
- Conjugaison : 12%
- Fill & finish : 12%
- Autres (résines, WFI…) : 3.5 %
La production de l’anticorps est de loin l’étape la plus coûteuse toutefois il existe des
cas où les linkers peuvent être très couteux du fait de leur production complexe.
• Autres données issues de l’article ADC Review «Consideration for the safe and
effective manufacturing of ADC” - Thomas Rohrer Senior Director of ADC &
biochemical technology at Lonza

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La répartition des coûts des matières premières nécessaires à la fabrication d’un
lot d’ADC de phase 1 est exposée dans la première figure ci-dessous :
L’accès à l’innovation technologique nécessite souvent le paiement d’une licence.
La seconde figure ci-dessus montre l’impact d’une redevance de 1millions de CHF
(920K€) pour la technologie de conjugaison sur la distribution du coût des matières
premières
LES BARRIERES A L’ENTREE
Les deux principales barrières à l’entrée sont :
 d’ordre financier compte tenu de l’investissement requis pour construire une
entité de fabrication d’ADC,
 d’ordre technologique compte tenu des compétences à intégrer et des
équipements à acquérir.
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