1. The International Federation
of Head and Neck Oncologic Societies
Current Concepts in Head and Neck Surgery and Oncology 2012
Молекулярная терапия и химиотерапия
при плоскоклеточном раке головы и шеи
Ян Верморкен

2. План
Инновации в лечении опухолей головы и шеи
Местно-регионарное распространённое заболевание
• Поиск направлений таргетной терапии (ТТ)
Рецидив/метастатическое заболевание
• Исследования с цитуксимабом
• Рандомизированные исследования с анти-EGFR агентами
без цитуксимаба
• Новые таргетные агенты
Заключение
2012

3. Инновации в лечении опухолей
головы и шеи
Хирургия - реконструктивная хирургия
- органосохраняющие техники
Лучевая терапия - изменение режима фракционирования
- химиолучевая терапия, лучевая
терапия с модулированной интенсивностью
- биолучевая терапия
Химиотерапия - введение таксанов (TPF индукция)
2012
- молекулярная таргетная терапия

4. Местно-регионарный распространенный
плоскоклеточный рак головы и шеи Что мы
знаем?
1. Химиолучавая терапия является важным стандартом лечения
для резектабельных и нерезектабельных плоскоклеточных
карцином головы и шеи и для органосохранения. Улучшение 5-
летней выживаемости на 8% в MACH-NC (Lancet, 2000)
2. Большим недостатком такого подхода являются острые и
поздние побочные эффекты (JCO, 2008)
3. ЛТ + EGFR ингибитор (Цетуксимаб) эффективнее
самостоятельного применения ЛТ, однако без дополнительных
токсических воздействий на слизистые или возрастания
отдаленных побочных эффектов (NEJM, 2006)
2012 4. Химиолучевая терапия и ЛТ – EGFR ингибитор (Цетуксимаб)
как правило не влияют на развитие отдаленных метастазов

5. Местно-регионарный распространенный
плоскоклеточный рак головы и шеи
Что мы знаем?
5. PF индукция улучшает 5-летнюю выживаемость на 5% в MACH-NC и
эффективна для сохранения органа у пациентов с раком гортани и
гипофаринкса (Ann Oncol, 2002)
6. TPF является новым стандартом индуцирующей химиотерапии с
меньшей токсичностью и лучшим качеством жизни, чем PF (NEJM,
2007)
7. TPF имеет преимущества перед PF с точки зрения сохранения гортани
(JNCI, 2009)
8. Наблюдается рост случаев раков ротоглотки, ассоциированных с
вирусом папилломы человека, которые иначе отвечают на
индуцирующую химиотерапию и ЛТ и имеют более благоприятный
прогноз (JNCI, 2008)
2012

6. Какие задачи?
• Минимизировать токсичность при максимальной
эффективности (меньше LRR, DM, SPT)
• Лучше разделять пациентов, нуждающихся в
более агрессивном лечении и пациентов,
которым нужен менее агрессивный подход
• Индивидуализация лечения
2012

7. Мишени для терапии следующего
поколения
Опухолевая клетка
1. Факторы роста и рецепторы 3. Пути передачи сигналов
факторов роста 1
Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, AKT
HER семейство, c-kit/SCFR протеин киназа C, PI3K
3
2
Ядро
2. Внеклеточное 4
пространство/
5
4. Пути клеточного выживания
пути ангиогенеза
циклин-зависимые киназы,
VEGFR, интегрины, MMPs
mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2
2012 5. Производство белков
Протеасомы

8. Экспрессия EGFR в опухолях человека
Экспрессия EGFR: Высокая экспрессия
обычно ассоциируется с:
• НМКРЛ 40-80%
• Простата 40-80%
• Голова и шея 90-100% • Инвазией
• Желудок 33-74% • метастазированием
• Поздней стадией
• Молочная железа14-91%
• Устойчивостью к
• КРР 75-89%
химиотерапии
• Поджелудочная 30-95%
• Неблагоприятным исходом
• Яичники 35-77%
• Мочевой пузырь 31-72%
• Глиома 40-63%
2012

9. EGFR-таргетные агенты в клинических
исследованиях при плоскоклеточных
карциномах головы и шеи
Моноклональные антитела Токсичность
Цетуксимаб IMC225 химерные чел/мышь IgG1 Кожа
Матузумаб EMD72000 гуманизированные мыш IgG1 кожа
Нимотузумаб h-R3 гуманизированные мыш IgG1 сис/гемодинамические
Залутузумаб 2F8 человеческие IgG1 Кожа
Пинитузумаб ABX-EGF человеческие IgG2 Кожа
Ингибиторы тирозин киназы
Гефитиниб ZD1839 обратимые EGFR кожа/ЖКТ
Эрлотиниб OSI-774 обратимые EGFR кожа/ЖКТ
Лапатиниб GW-572016 обратимые EGFR/erbB2 кожа/ЖКТ/системные
Афатиниб BIBW-2992 необратимые EGFR/erbB2 кожа/ЖКТ/системные
Цанертиниб CI-0033 необратимые EGFR кожа/рот/ЖКТ/систем
2012

10. Цетуксимаб: свойства и механизм
действия
• IgG1 моноклональное антитело
• Специфично связывается с EGF
рецептором с более высокой
аффинностью чем природный лиганд
(TGFα, EGF), и таким образом
конкурентно ингибирует их
связывание
• Высокая аффинность: Kd = 0.39 nM
• Индуцирует апоптоз и АЗКЦ1
• Доклиническая синергетическая
2012 АЗКЦ = антитело-зависимая клеточная
активность в сочетании с ХТ и ЛТ цитотоксичность

11. Предпосылки и обоснование – в
доклинических исследованиях цетуксимаб
усиливает ответ опухоли на цисплатин и
облучение A431 Tumor
Цетуксимаб Control
Контроль
Cetuximab x 3х 3
Цетуксимаб
14
Размеры опухоли (cм3)
Цисплатин
4
Tumor Size (mm)
Размеры опухоли (мм)
12
Контроль
(PBS) 18 Gy
3
10 Cetuximab x3 х 3
Цетуксимаб
Цетуксимаб
+ 18 Gy
2 8
Цисплатин
1 A43 Цетуксимаб
6 A43
1 + Цисплатин
Cetuxima 1
4 b
0
0 5 10 15 20 25 30 35 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
Время (дни) Days After Initial Treatment
Время после начала лечения
2012
Fan (Mendelsohn), Cancer Res 53:4637, 1993
Courtesy Dr. Ang Milas (Fan), Clin Cancer Res 6:701, 2000

12. Предпосылки и обоснования– Клинические
исследования Фаза III Цетуксимаб с ЛТ или ХТ на
основе платины улучшает выживаемость
1.0 |
Общая выживаемость
0.9
Местно-распространенный плоскоклеточный
0.8 рак головы и шеи
Bonner et al, NEJM, 2006
Доля выживших
0.7 HR: 0.73 (0.56, 0.95), P= 0.02
0.6 ЛТ+Цетуксимаб
(≤8 доз)
0.5
Δ 2.7 Месяцев 20 Месяцев
0.4 10%
0.3 ХТ ≤6 циклов + ЛТ самостоятельно
Цетуксимаб (Med: 29 доз)
0.2 Рецидив/метастатический плоскоклеточный
рак головы и шеи
0.1
ХТ самостоятельно Vermorken et al, NEJM, 2008
0.0 HR: 0.80 (0.64, 0.99), P= 0.04
2012 0 10 20 30 40 50 60 70
Месяцы
Courtesy Dr. Ang

13. MACH-NC
Meta-Analysis of Chemotherapy
in Head & Neck Cancer
Таксан-Цисплатин-5-фторурацил как
индуцирующая химиотерапия при
местно-распространенном
плоскоклеточном раке: мета-анализ
индивидуальных данных пациента в
MACH-NC группе
2012 Pierre Blanchard, Abderrahmane Bourredjem, Jean Bourhis, Ricardo Hitt, Marshall R. Posner, Jan B.
Vermorken, Gilles Calais, Adriano Paccagnella, Jean Pierre Pignon
on behalf of the Meta-Analysis of Chemotherapy in Head and Neck Cancer (MACH-NC) Collaborative
Group

15. Рандомизированные исследования
последовательного лечения против
одновременного применения только
химиолучевой терапии
Группа Режимы
ТПФ (или ПФ) x 3 → ХЛТ (Цисплатин)
TTCC (Испания)
ХЛТ (Цисплатин)
ТПФ x 3 → ХЛТ (карбоплатин)
Boston (США)
ХЛТ (Цисплатин)
ТПФ x 2 → THFX
Chicago (США)
THFX
XRT (цетуксимаб)
2012
ТПФ x 3 XRT (PF)
GCTCC (Италия) XRT (Цетуксимаб)
XRT (PF)

16. Индуцирующая ХТ и таргетная терапия
Есть ли преимущества перед стандартной
индуцирующей ХТ?
Индуцирующая Одновременно
D P F E C T P E C T
Wanebo
200 2 90 200 1 30
2010
Ferris
75 75 250 30 250
2010
Argiris
75 75 250 30 250
2010
Posner
75 100 1000 x5 1.5
2007
2012
D=docetaxel; P=cisplatin; F=5-FU; E=cetuximab (Erbitux® ); C=carboplatin; T: paclitaxel (Taxol®)

17. Индуцирующая ХТ и таргетная терапия
Есть ли преимущества перед стандартной
индуцирующей ХТ?
Wanebo Ferris Argiris Posner
К-во пациентов 63 39 39 255
Стдия IV (%) 64 92 92 84
OPC (%) 61 59 59 52
ВПЧ + - 65 68 29
PFS (%) 66 (2yr) 70 (3yr) 70 (3yr) 52 (3yr)
OS 82 (2yr) 74 (3yr) 74 (3 yr) 62 (3yr)
ICT-resp (%) 74 86 86 72
2012

18. Выводы о добавлении цетуксимаба к ТПФ
• Сложности с полной дозой ТПФ (EORTC 24061:
EHNS 2012)
• Возможно в сочетании 2 лекарственных режимов
• Преимущества индуцирующей ХТ + цетуксамаб
перед индуцирующей ХТ самостоятельно сложно
оценить в нерандомизированных исследованиях
(характеристики пациента и опухоли)
• Необходимо проведение рандомизированных
исследований
2012

19. Рецидивная и/или метастатическая
плоскоклеточная карцинома головы и шеи
Вступление
• Более 50% впервые выявленных случаев не излечимы с
развитием местных рецидивов или отдаленных
метастазов
• 10% впервые выявленных случаев имеют отдаленные
метастазы
• Варианты лечения: - Химиотерапия (ХТ)
- повторное облучение 10-15%
- операция
местных
• по жизненным показаниям рецидивов
- поддерживающая терапия
2012
• ХТ с циспалтином: - Ответ: 30%
- Общая выживаемость: 6–9
месяцев

20. Устойчивая к платине рецидивная/метастатическая
плоскоклточная карцинома головы и шеи
Варианты лечения
• Лучшая поддерживающая терапия (ЛПТ)
• ХТ
• ЛТ
• Другие методы локального лечения
• В ретроспективном анализе 141 пациента с устойчивым к
платине заболеванием 45% получали ЛПТ, а 55% другие
методы лечения (Leon et al, Clin Oncol 2005; 17: 418-424)
• Общий уровень ответа составил2.6%, частота клинической
2012
эффективности 15.2%, и выживаемость 103 дня.
(для пациентов, получавших ЛПТ 56.5 дней, ХТ 107 дней)

21. EGFR ингибиторы уровень ответа при
плоскоклеточном раке головы и шеи
Препарат Фаза/ перед Ссылки Уровень
ХТ ответа, %
Цетуксимаб II Pt- устойч Vermorken, JCO, 2007 10-13
Эрлотиниб II 0-1 линии Soulieres, JCO, 2004 4
Гефитиниб II 0-1 линии Cohen, JCO, 2003 11
II 0-5 линии Cohen, CCR, 2005 2
II 0-1 линии Kirby, BJC, 2006 9
III Pt + (A) Stewart, JCO, 2009 3-8
Лапатиниб II неясно Abidoye, ASCO 2006 0
Цетуксимаб II перед Pt Seiwert, THNO 2011 7
Афатиниб II перед Pt Seiwert, THNO 2011 16
2012
Перед ХТ= перед рецидивным/метастатическим
заболеванием

22. ХТ + Цетуксимаб в 1й-линии:
Согласованная эффективность, не зависимо
от типа ХТ
ORR Медиана Медиана
Автор Фаза К-во Режим (%) БРВ (мес) ОВ (мес)
Vermorken ПФ 20 3.3 7.4
III 442
2008 ПФ + Цетуксимаб 36* 5.6* 10.1*
Цисплатин +
Burtness Плацебо 10 2.7 8.0
III 117
2005 Цисплатин + 26* 4.2 9.2
Цетуксимаб
Bourhis
I/II 53 ПФ + Цетуксимаб 36 5.1** 9.8
2006
Hitt Паклитаксел +
II 46 54 4.2 8.1
2011 Цетуксимаб
Buentzel Пакли/Карбо +
II 23 56 5.0**
2007 Цетуксимаб 8.0
2012
*Significant; **TTP
Vermorken et al. NEJM 2008; Burtness et al. JCO 2005;
Bourhis et al. JCO 2006; Hitt et al. Ann Oncol 2011; Buentzel et al. ASCO 2007

23. 2012
Степень3/4 AEs (%)
Grade 3/4 АЕs (%)
A
0
5
10
15
20
25
ne
m
N ia
eu
Th tr
ro op
m en
bo ia
cy
to
pe
ni
H a
yp
ok
H al
yp em
om ia
ag
ne
se
C m
ar ia
di
ac
ev
en
ts
Vo
m
iti
ng
A
st
he
ni
a
Se
Sk ps
in is
re
(n=219)
ac
In tio
fu ns
si
ХТ (n=215)
on
re
ac
ХТ + Цетуксимаб
tio
n
Vermorken et al. NEJM 2008
EXTREME: Профиль безопасности

24. EXTREME: контроль симптомов
Улутшение
-20
ХТ ХТ + Цитуксимаб
-15
Среднее изменение от исходной
-9.99 -9.98
-10 -9.17
-7.81
до худшей отметки
-5 -2.64 -2.55
-2.60
-0.43
0
+0.24
+1.33
5 +3.51 +4.42
+5.21 +4.37
10 p=0.0027 p=0.0162 p=0.5702 p=0.0787 p=0.0694 p=0.7732 p=0.2237
15 Ухудшение
20
Боль Проблемы Проблемы с Проблемы Еда в обществ Проблемы с Проблемы со
глотания чувствительностью речи месте общением снижением
сексуальности
2012
QLQ-H&N35 module
Modified from Mesía et al. Ann Oncol 2010

25. EXTREME: Качество жизни
Глобальное состояние здоровья/Качество жизни
100 ХТ
ХТ + Цетуксимаб
80
60 <50% пациетов
заполнили базовый
Оценка
опросник; =95% ДИ
40
для разных групп
лечения
20
0
-20
Базовый Цикл 3 6 месяцев
ХТ: n=94 n=63 n=20
ХТ+ цитуксимаб: n=109 n=80 n=45
2012
EORTC QLQ-C30
Mesía et al. Ann Oncol 2010

26. Роль цетуксимаба в терапии первой линии
рецидивного/метастатического
плоскоклеточного рака головы и шеи
Добавление цитуксимаба к платине/5-фторурацилу:
• Значительное улучшение общей выживаемости1
• Значительно повышает выживаемость до прогрессирования1
• Практически удваивает количество ответов1
• Возможно с приемлемым профилем побочных эффектов1
• Существенно уменьшает боль и проблемы глотания2
• Не отказывает отрицательное действие на каество жизни2
Первый режим при котором достигнута 30-летняя выживаемость
Является стандартом лечения рецидивного/метастатического
плоскоклеточного рака головы и шеи3,4
2012 1Vermorken et al, N Engl J Med 2008; 359: 1116-1127
2Mesia et al, Ann Oncol 2010 (doi 10,1093/annonc/mdq077)
3Licitra L and Felip E, Ann Oncol 2009; 20 (suppl 4): 121-122
4Petrelli et al, J Clin Oncol 2009; 27: 6052-6069

27. Цетуксимаб и не только
Куда двигаться дальше?
2012

28. Не содержащие цитуксимаб рандомизированные
исследования при рецидивной/метастатической
плоскоклеточной карциноме головы и шеи
Анти-EGFR терапия
ВБП ОВ
Исследование/Ссылка N Режимы ОР (%)
(мес) (мес)
SPECTRUM/ 657 ПФ2 + Панитумумаб 36* 5.8** 11.1
Vermorken et al 2010 ПФF2 4.6** 9.0
25*
ZALUTE 286 Z + BSC (-MTX) 6 2.3… 6.7°
Machiels et al, 2010 BSC (optional MTX)a 1.9… 5.2°
1
IMEX 486 Гефитиниб (250 мг) 2.7 НД 5.6
Stewart et al, 2009 Гефитиниб (500 мг) 7.6 НД 6.0
Метотрексат НД 6.7
3.9
ECOG 1302 270 D + Гефитиниб 12 3.3 6.8
Argiris et al, 2009 D + плацебо 2.2 6.2
2012 6
a87% received MTX
*p=0.007; **p=0.004; …p=0.001; °p=0.0648

29. Проблема резистентности
EGFR подтвержденная терапевтическая мишень при
плоскоклеточном раке головы и шеи
Несоответствие между экспрессией EGFR и ответом
Возможные механизмы резистентности
EGF рецепторов мутации
Возрастающая интернализация EGF рецепторов
Параллельные сигнальные пути
• IGF-1R, MET, erbB2
• PI3K/AKT мутации
2012
• Циклин D1 амплификация

30. Другие новые таргетные агенты при
плоскоклеточном раке головы и шеи
Анти-ангиогенез
• VEGF
• VEGF рецептор
Ингибиторы интегринов
Ингибиторы гистондеацетилазы
PI3K/Akt/mTOR
Ингибиторы протеосом
IGF рецепторов ингибиторы
2012
SRC ингибиторы
Нет данных III фазы!

31. VEGF лиганды в таргетной терапии при
рецидивах/метастазах плоскоклеточного рака
головы и шеи
Лекарства N ОР (%) SD (%) Ссылки
Бевацизумаб 15 мг/кг q. 21д 37 30 (5)* 57 Argiris+
+ 500 мг/м² q. 21д (2011)
пеметрексед
Бевацизумаб 15 мг/кг q. 21д 48 15 (8)* 30 Cohen
+ эрлотиниб 150 мг/день (2009)
Бевацизумаб 15 мг/кг q. 21д 46 18 (0)* 55 Argiris°
+ цетуксимаб 250 мг/м²/нед (2011)
2012 *( ) = percentage CR; +Median TTP 5 months, median OS 11.3 months
°PFS 2.8 months, median OS 7.6 months

32. Фазы III Рандомизированного исследования ХТ
на основе цисплатина с или без
бевацизумабом при плоскоклеточной
карциноме головы и шеи (E1305)
Р
A Цисплатин дублет*
Рецидив/ Н Каждые 21 день
метастазы Д
плоскоклеточный O Конечная точка:
рак M выживаемость
PS 0-1 Цисплатин дублет* N=400
И
Без предыдущей З + Бевацизумаб 15 мг/kг
ХТ А
Каждые 21 день
Ц
И
2012 Я
* Цисплатин/доцетаксел или цисплатин/5-ФУ
Study Chair: A. Argiris

33. Ингибиторы ангиогенеза при рецидивном и
метастатическом плоскоклеточном раке
головы и шеи: заключение
Сорафениб и сунитиниб не рекомендуются для дальнейших
исследований в качестве монотерапии (комбинированные режимы?)
Бевацизумаб в ссочетании с пеметрекседом или цетуксимабом обладает
по предварительным данным перспективной активностью в двух
текущих исследованиях
Бевацизумаб будет оцениваться в III фазе рандомизированных
исследований для рецидивного /метастатического плоскоклеточного
рака головы и шеи
2012

34. Новые агенты не влияющие на EGF
рецепторы при рецидивной/метастатической
КГШ
Мишень Монорежим Комбинация
Перспективный/
Бевацизумаб Ангиогенез Нет данных
Ведутся исследования
Низкая/средняя
Сорафениб Ангиогенез Ведутся исследования
активность
Сунитиниб Ангиогенез Низкая активность -
Дасатиниб Src, другие Низкая активность Ведутся исследования
Бортезомиб Протеасомы Низкая активность Низкая активность
Вориностат HDAC Низкая активность -
Фигитумумаб IGF-1R Низкая активность -
Ведутся
Циксутумумаб
2012 IGF-1R Ведутся исследования
исследования
Ведутся
Эверолимус mTOR Ведутся исследования
исследования

35. Таргетное лечение: комбинации*
Препарат в комбинации с Размер
Фаза II Мишень
цетуксимабом выборки
Бевацизумаб + цетуксимаб II 48 VEGF
Дасатиниб + цетуксимаб I 30 Scr
Циленгитид + цетуксимаб (+ PF) I/II 194 Интегрины
Циксутумумаб ± цетуксимаб II 90 IGF-1R
Цетуксимаб ± EMD1201081 II 104 TLR9
Raf, VEGF1,2,3, Flt3,
Цетуксимаб ± сорафениб II 88
PDGFß, c-KIT, RET
Темсиролимус ± цетуксимаб II 80 mTOR
*Доступно на clinicaltrials.gov
2012

36. Заключение
Лучшее понимание биологии плоскоклеточного рака головы и шеи привело к
изменению лечебных подходов, что может в конечном счете улучшить
результаты и уменьшить токсичность лечения.
Взаимодействие между таргетной терапией и цитотоксической химиотерапией
многообещающее → преимущества в выживаемости при рецидивном/
метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи, однако улучшение
результатов с индуцирующей ХТ сомнительно.
При рецидивном/метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи схемы с
меньшей токсичностью нуждаются в дальнейшем изучении.
Множество таргетных препаратов находятся на стадиях доклинического и
клинического развития: пути интеграции активных агентов являются важной
задачей.
2012