1. Jamerson et al. New Engl J Med, 2008

2. Rationelle
• Principes du traitement anti-hypertenseur
– Réduction de la tension artérielle vers une
cible.
– Ajouter des bénéfices vasculaires
supplémentaires à la réduction seule de la
tension artérielle.

3. Rationelle
• Réduction de la tension artérielle
– 2 mm HG peut être significatif
– Une plurithérapie est souvent nécessaire
• HOT: felodipine (78%) + IECA (41%) ou β-bloqueur (28%)
• UKPDS
• ALLHAT: 30% des patients sont contrôlés avec un seul
agent
– Chlorthalidone: 5,8% avec BCC, 9,3% avec IECA
– Amlodipine: 16,6% avec diurétique
– Lisinopril: 15,7% avec IECA
– Une seule pilule combinée peut améliorer la
compliance.

4. Rationelle
• Recommandations actuelles
– JNC7*:
• Débuter monothérapie avec thiazidique (ALLHAT)
• Peut débuter avec IECA chez les blancs (ANBP2)
• Débuter en bithérapie si > 20/10 mm Hg au-
dessus des cibles tensionnelles.
– CHEP 2008:
• Débuter monothérapie avec TZD (A), β-bloqueur
(B), BCC (B), IECA (B chez les blancs) ou ARA (B)
• Débuter en bithérapie si >20/10 mm Hg au-dessus
des cibles tensionnelles.
*En l’absence d’indication spécifique pour une co-morbidité.

5. Rationelle
• Aucune médication ne semble détenir
d’avantage majeur sur une autre.
• Diurétiques souvent démontrés efficaces, et
souvent combinés à des IECA ou ARA dont
l’effet annule l’activation compensatrice du
SRAA.
• Aucune étude comparant les combinaisons
n’existe.

6. Rationelle
• Certains agents détiendraient des
propriétés vasculoprotectrices que les
diurétiques n’ont pas.
– BCC dihydropyridines
– IECA
• Effet synergique de benazepril et
amlodipine sur la compliance artérielle et
la masse du VG.

7. Méthodologie
• Éthique
– Selon déclaration de Helsinki
– Base de données surveillée par un statisticien
externe
– Résultats publiés peu importe l’issue

8. Méthodologie
• Direction
– Data and Safety Monitoring Committee
• non-aveugle
• surveille la sécurité des patients
• surveille les efficacités relatives des modalités
expérimentales
• construit ses règles d’arrêt
– Il est considéré comme improbable que des différences
dans les issues ne mènent à l’arrêt de l’étude.

9. Méthodologie
• Implication industrielle Novartis
– Absent du comité des issues
– Absent du comité de surveillance (Data & Safety Monitoring)
– Présent au comité opérationnel
• Supervision de la coordination
• Supervision de la collecte de données
– Présent dans l’analyse de données
• Coordonné avec le comité exécutif
• Maintien de la base de données
• Faites par le groupe statistique Clinical Information Sciences chez
Novartis selon le plan du comité exécutif
– Non-spécifié au comité exécutif
• « [...] experts in the design, conduct, and analysis of large clinical
trials with cardiovascular and renal endpoints. »

10. Méthodologie
• Localisation
– États-Unis: 500 sites, 9000 patients
– Suède: 120 sites, 2400 patients
– Pays nordiques: 52 sites, 1540 patients

11. Méthodologie
• Population: haut risque
– ≥ 60 ans
– TAsys ≥ 160 mm Hg ou Rx anti-HTA
– Un indice d’atteinte d’organe cible
– 55-59 ans et deux indices d’atteinte d’organes
cibles

12. Méthodologie
• Critères d’exclusion:
– Tout symptôme angineux dans les 3 mois
– IC symptômatique ou FEVG < 40%
– IM, SCA ou revascularisation < 1 mois
– Ischémie cérébrale dans les 3 mois
– HTA excessivement sévère, réfractaire ou 2º
– Toute condition pouvant interférer avec la
complétion de l’étude

13. Méthodologie
• Structure
– Randomisée
• ratio global 1:1
• assignation centrale téléphonique
– Double insu

14. Méthodologie
• Structure

15. Méthodologie
• Hypothèse
– Une thérapie constituée d’une combinaison
benazepril/amlodipine à dose fixe élevée
sera plus efficace qu’une combinaison
benazepril/hydrochlorothiazide pour la
réduction de la mortalité et la morbidité
cardiovasculaire chez les patients avec
hypertension à haut risque.

16. Méthodologie
• Objectifs
– 1º: Temps au 1er événement composé de
M&M CV pendant l’étude.
– 2º: Comparer les effets des deux
combinaisons sur la morbidité CV, le diabète
de novo, la progression de maladie rénale et
l’hospitalisation pour ICC.

17. Méthodologie
• Issue 1º: Temps au 1er événement composé
M&M CV
– Morbidité CV
• IAM non-fatal, évident cliniquement
• AVC non-fatal
• Hospitalisation pour angine instable
• Mort CV ressucitée
• Revascularisation coronarienne
– Mortalité CV
• Mort 2º à mort subite, IAM, AVC, revascularisation ou ICC
• ou autre cause cardiovasculaire

18. Méthodologie
• Issues 2º:
– Morbidité CV (issue 1º)
– Mortalité CV, AVC non-fatal et IAM non-fatal
– Diabète de novo - retiré
– Maladie rénale (Cr x2 ou TFG < 15 mL) - retiré
– Hospitalisation pour ICC - retiré
• Autres issues
– Mortalité toute cause
– Hospitalisation toute cause
– Changement microalbuminurie, protéinurie
– Changement du TFG
– HVG
– Procédure pour MVAS
– ICT

19. Méthodologie
• Collecte de données
– Patient assis x 5 minutes
– Moyenne de trois mesures tensionnelles
prises à intervalles de 2 minutes

20. Méthodologie
• Analyse de puissance
– 0,90
– Taille de l’effet: 15% réduction issue 1º
– α = 0,05, bilatéral
– 1 642 événements au total requis
– 12 600 patients (6 300 par groupe) requis,
assumant perte au suivi de 5%.
– Amendement 2 octobre 2007:
• puissance 0,80 pour requérir 1199 événements au
total.

21. Méthodologie
• Analyses statistiques
– Analyse 1º
• Intention de traiter
• log-rank
– Cumulatif d’événements
• Kaplan-Meier
– Estimé ponctuel + intervalle de confiance
• régression Cox univarié
– Issues 2º
• log-rank et régression Cox univarié
• Procédure de Hochberg pour limiter le taux d’erreurs de type
I après plusieurs analyses

22. Méthodologies
• Analyses de sous-groupes
– Âge: <70 ans et ≥ 70 ans
– Genre
– Ethnicité
– Présence de Rx anti-HTA
– ATCD de diabète
– ATCD d’événement CV
– ATCD d’atteinte d’organe cible

23. Méthodologie
• Observations additionnelles
– Biomarqueurs (hsCRP)
– MAPA chez 280 patients
– QdV chez 1200 patients
• Psychological Well-Being Index
• Physical Symptoms Distress Scale

24. Méthodologie
• Résumé:
– Population: Patients à haut risque
– Intervention: Benazepril+Amlodipine vs
Benazepril-Hydrochlorothiazide
– Hypothèse:
• Benazepril + Amlodipine (Lotrel 40/10) >
Benazepril + Hydrochlorothiazide (40/25) pour les
issues cardiovasculaires.

25. Résultats
• Population
– Recrutement 10/2003 à 05/2005
– 13 782 sujets dépistés
– 11 506 inclus
• 5 744 benazepril-amlodipine (-7)
• 5 762 benazepril-hydrochlorothiazide (-2)
– Groupes identiques
– Suivi 35,6 mois

26. Résultats
• Benazepril-Amlodipine 40/10 (dose niveau 3):
– 60,9%
• Benazepril-Hydrochlorothiazide 40/25 (dose
niveau 3):
– 60,3%
• Médication additionnelle: 32,3% dans
chaque groupe

27. Résultats
• Tension artérielle
– 97,2% déjà traités
• 37,3% contrôlés (< 140/90 mm Hg)
• 74,4% sous polymédication anti-hypertensive
– Réduction
• Benazepril-amlodipine: 131,6/73,3
• Benazepril-hctz: 132,5/74,4
• Différence: 0,9/1,1 (p<0,001)
• 75,4% et 72,4% contrôlés, respectivement

28. Résultats
• Issue 1º
– Analyse interimaire 10/2007
• z = 2,92 > 2,74  Étude interrompue 01/2008
• 1231 issues 1º atteintes
– benazepril-amlodipine: 552 (9,6%)
– benazepril-hctz: 679 (11,8%)
– RRA = 2,2%
– RRR = 19,6%

29. Résultats
• Issues 2º:
– Mortalité CV + IAM et AVC non-fataux
• benazepril-amlodipine: 288 (5,0%)
• benazepril-hctz: 364 (6,3%)
• RRA: 1,3%
• RRR: 21,2%
– Événements CV
• benazepril-amlodipine: 494 (8,6%)
• benazepril-hctz: 592 (10,3%)

30. Résultats
• Effets indésirables
– Discontinuation cumulative
• benazepril-amlodipine: 28,8%
• benazepril-hctz: 31,2%

31. Résultats
• Abandons
– benazepril-amlodipine: 15,1%
– benazepril-hctz: 15,4%
– 1% globalement perdu au suivi

32. Discussion des auteurs
• Événements cardiovasculaires
• Mortalité
• Chez les patients avec hypertension artérielle à haut risque.
Benazepril > Benazepril
Amlodipine Hydrochlorothiazide

33. Discussion des auteurs
• Excellent contrôle tensionnel dans les
deux groupes.

34. Discussion des auteurs
• Les diurétiques sont efficaces
– HYVET

35. Discussion des auteurs
• ALLHAT
– Les groupes Amlodipine et Chlorthalidone
étaient d’efficacités égales
• mortalité
• AVC
• IM
– Comment expliquer la différence ici?
• Chlorthalidone ≠ Hydrochlorothiazide pour effets
non-tensionnels.
• Combinaison Amlodipine + IECA lui donne des
effets bénéfiques uniques.

36. Discussion des auteurs
• Dose HCTZ insuffisante?
– Dose souvent rencontrée en pratique
– TA semblables dans les deux groupes
– Les diurétiques n’ont pas d’effets bénéfiques
vasculaires autres que tensionnels.

37. Discussion des auteurs
• Hospitalisation pour IC n’était pas dans les
issues 1º, mais lorsqu’on l’ajoute à l’issue
1º composée, les résultats restent
fortement significatifs
• L’issue 1º significative n’était pas conduite
par une composante seule.

38. Discussion des auteurs
• Limites
– Forte proportion de patients MCAS et
diabétiques, pénalisant la validité externe de
l’étude.

39. Rappel: ALLHAT
• Étude randomisée double-insu publiée 12/2002
• Population: 33 357 patients ≥ 55 ans, HTA et 1
facteur de risque MCAS
• Intervention:
– Chlorthalidone: 12,5-25 mg
– Lisinopril: 10-40 mg
– Amlodipine: 2,5-10 mg
• Résultats
– Chlorthalidone légèrement supérieur pour ↓ TA
– Chlorthalidone = Amlodipine à tous les niveaux, sauf
ICC.

40. Les auteurs
• Kenneth A Jamerson
– Interniste
– Professeur à l’université du Michigan
– Détien le brevet sur Lotrel avec Novartis

41. Les auteurs
• Michael A Weber
– Interniste
– Professeur au SUNY Downstate Medical College of
Medicine
– Co-fondateur de l’American Society of Hypertension
• L’a présidé
– Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Board de la
FDA
– Participé à 10 manuels médicaux
– Co-auteur de l’idée originale d’ACCOMPLISH

42. Points forts
• Excellent contrôle tensionnel.
– 72-74% de contrôle
– 50% des patients maintenus sur Rx originale.
• Traitement tensionnel égal dans les deux groupes
permettant de tester l’hypothèse.
• Bénéfices cardiovasculaires notés malgré une forte
médication d’arrière plan.
– 67% hypolipémiants
– 64% antiplaquettaires
• L’issue 1º reste en faveur de benazepril-amlodipine
malgré l’inclusion de l’ICC, une issue connue comme
favorablement influencée par les thérapies diurétiques.
Cependant, l’ICC devrait figurer parmi les issues
primaires.

43. Population
• Représentation afro-américaine
– 12%
– ALLHAT: 31%
– Cette population est considérée comme répondant
mieux aux thiazidiques.
• Population à risque
– >50% obèses
– Tour de taille > 103 cm (♂♀ confondus)
– 60% diabétiques
– >50% ont > 68 ans
– >33% ont eu PTCA
– Combien sont sous HCTZ ou BCC avant l’étude?

44. Méthodologie
• Structure globale correcte
• Analyses statistiques bien choisies
• Choix des issues modifié entre 2004 et
2008
• Analyses de sous-groupes non-
présentées
• Étude terminée précocément
• Présence importante de Novartis

45. Points faibles
• L’effet bénéfique sur l’issue 1º peut-il être
entièrement expliqué par un effet bénéfique
sur la TA nocturne?
• La Chlorthalidone aurait-elle été un comparatif
plus utile et intéressant que
l’hydrochlorothiazide?
• L’utilisation d’hydrochlorothiazide aux doses de
25 mg po die, que l’on explique correspondre
aux doses usuelles en pratique, était-elle
suffisante?

46. Effet sur la TA nocturne
• Données collectées au bureau du médecin, donc
pendant le jour, donc pendant que les médications
agissent. Les deux groupes ont donc une TA semblable.
• L’hydrochlorothiazide a un effet moins prononcé sur la
TA nocturne que chlorthalidone. Cela peut être
documenté au MAPA.
• L’effet moins prononcé d’hydrochlorothiazide sur la TA
nocturne pourrait expliquer les résultats.
• Les données du MAPA (280 patients) seront publiées
éventuellement.

47. Effet sur la TA nocturne
• Les auteurs répliquent:
– Les TA furent mesurées à la fin de l’intervalle
de dosage, et l’hydrochlorothiazide démontrait
des tensions systoliques plus basses et donc
certainement adéquates sur les 24 heures.
Cependant, il est vrai qu’il sera intéressant de
voir les données du MAPA.

48. Effet sur la TA nocturne
• T1/2
– Hydrochlorothiazide: 8-12 heures
– Amlodipine: 38-50 heures
– Donc amlodipine agit à 100% pendant 24
heures.

49. Points faibles
• L’effet bénéfique sur l’issue 1º peut-il être
entièrement expliqué par un effet bénéfique sur
la TA nocturne?
• La Chlorthalidone aurait-elle été une
comparaison plus utile et intéressante que
l’hydrochlorothiazide?
• L’utilisation d’hydrochlorothiazide aux doses de
25 mg po die, que l’on explique correspondre
aux doses usuelles en pratique, était-elle
suffisante?

50. Choix du diurétique
• Chlorthalidone
– Les évidences appuyant les thiazidiques sont basées
principalement sur ce diurétique.
• ALLHAT
• MRFIT
• SHEP
– t1/2 45-60 heures
– Potentiel de réduction tensionnel plus grand:
• 1,5-2 fois plus puissant qu’HCTZ
• Pour une réduction TA 15-20 mm Hg, il faut:
– 25-50 mg HCTZ
– 12,5-25 mg Chlorthalidone
• Plus efficace dans la réduction de la TA nocturne

51. Choix du diurétique
• ALLHAT:
– Chlorthalidone amène une meilleure réduction
tensionnelle qu’amlodipine.
• TAs 0,8 mmHg plus bas, p = 0,03
• TAd 0,8 mmHg plus bas, p < 0,001
• ACCOMPLISH:
– Benazepril+amlodipine amènent une meilleure
réduction tensionnelle que benazepril-
hydrochlorothiazide.
• 0,9/1,1 mm Hg, p>0,001 pour chacune des mesures.

52. Choix du diurétique
• Chlorthalidone
– MRFIT:
• Choix du thiazidique laissé à la discrétion du
médecin (HCTZ ou Chlorthalidone)
• Comité de surveillance recommanda un
changement de tous les patients à la
Chlorthalidone étant donné un bénéfice sur la
mortalité.

53. Choix du diurétique
• Chlorthalidone
– Méta-analyse
• La chlorthalidone ne semble pas associée à de
meilleures issues que les études utilisant d’autres
thiazidiques.

54. Points faibles
• L’effet bénéfique sur l’issue 1º peut-il être
entièrement expliqué par un effet bénéfique sur
la TA nocturne?
• La Chlorthalidone aurait-elle été une
comparaison plus utile et intéressante que
l’hydrochlorothiazide?
• L’utilisation d’hydrochlorothiazide aux doses
de 25 mg po die, que l’on explique
correspondre aux doses usuelles en
pratique, était-elle suffisante?

55. Dose du diurétique
• Hydrochlorothiazide
– La plupart des études utilisent la médication à 75-
80% de la dose maximale.
– Hydrochlorothazide était utilisé à 50% de la dose
maximale.
– Aucun bénéfice démontré vs placebo aux doses
utilisées dans ACCOMPLISH, même si ces doses
sont utilisées couramment en pratique.
– Comparé à des doses maximales de benazepril +
amlodipine.
– Le choix d’une dose expérimentale ne devrait-il pas
plutôt être basé sur les évidences existantes?

56. Correspondance
• Hypokaliémie:
– SHEP: Les patients sous chlorthalidone avec
hypoK+ avaient un risque CV équivalent au
placebo.
– Réplique des auteurs:
• Aucune interaction significative découverte entre
ces deux variables dans ACCOMPLISH.

57. Correspondance
• Choix du diurétique
– MRFIT: Recommandation de changer tous les
patients pour chlorthalidone.
– Réplique des auteurs:
• Les opinions d’experts continuent de
recommander les « thiazidiques ».
• De plus, l’hydrochlorothiazide est fortement utilisé
en clinique.

58. Correspondance
• Utilisation des Rx concomitants
– Y avait-il plus de diurétiques de l’anse dans le
groupe amlodipine, permettant à un diurétique
d’être responsable des résultats de l’étude?
– Réplique des auteurs
• Amlodipine: 8%
• Hydrochlorothiazide: 5%

59. Correspondance
• Utilisation des Rx concomitants
– Y avait-il plus de diurétiques de l’anse dans le
groupe amlodipine, permettant à un diurétique
d’être responsable des résultats de l’étude?
– Réplique des auteurs
• Amlodipine: 8%
• Hydrochlorothiazide: 5%

60. Correspondance
• Médication antérieure
– 36% des patients étaient sous BCC à
l’enrôlement et en furent retirés sans
washout.

61. Conclusion
• ACCOMPLISH démontre qu’un bon contrôle tensionnel
peut être atteint avec différentes bithérapies chez une
population à haut risque.
• La question posée est très pertinente. Il faut des études
comparant les bithérapies entre elles, puisque beaucoup
de patients sont sous plurithérapie.
• La validité externe est bonne, confirmant une bonne
combinaison pour les patients à haut risque.
• Les conclusions sont intéressantes, mais la validité
interne est diminuée par un contrôle affaibli.

62. Références
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through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: a
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• Jamerson, K. A., Bakris, G. L., Wun, C.-C., Dahlöf, B., Lefkowitz, M., Manfreda, S., Pitt, B., Velazquez, E. J.,
Weber, M. A. Rationale and Design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy
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• Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in
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ACCOMPLISH Study Into Perspective. J Clin Hyperten 2009; 11(1): 5-10.
• Psaty, B. M., Furberg, C. D. Meta-analysis of Health Outcomes of Chlorthalidone-Based vs Nonchlorthalidone-
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