1. Mathematisches Kompartimentmodell
der menschlichen Granulopoese
zur Beschreibung der
pharmakokinetischen und pharmakodynamischen
Eigenschaften der G-CSF-Derivate
Filgrastim und Pegfilgrastim
Marcus Wetzler
Leipzig, Mai 2012
Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 1

2. License
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Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 2

3. Inhalt
1. Einleitung, Daten & Methoden
2. Pharmakokinetisches Modell
3. PK/PD-Modell
4. Modellvorhersagen
Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 3

4. Dosisdichte & Therapieergebnis
Zytostatikatherapie von Krebserkrankungen
Einfluss auf:

Remissionsrate

Rezidivrate

Heilungschancen
Beispiele:

Lymphome (Morbus Hodgkin, NHL)

Mammakarzinom

NSCLC (Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom)
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5. Neutropenie/Leukopenie
Therapieverzögerungen und Dosisreduzierungen
Folgen
↑ Infektionsrate
↑ Mortalität
↓ Heilungschancen
↑ Behandlungskosten
Start der
Zytostatikatherapie
Diagramm: Harker L., et al; Blood January 1, 1997 vol. 89 no. 1 155-165
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6. Granulopoese
Reguliert durch G-CSF (Granulocyte colony stimulating factor)
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7. G-CSF-Derivate
Zugelassen zur Neutropenieprophylaxe
Filgrastim (Neupogen®)
x 11
Pegfilgrastim (Neulasta®)
x1
Daten: Auwera 2001, Am J (Filgrastim);
Roskos 2006, J Clin Pharmacol (Pegfilgrastim)
Bild nach: Molineux G, 2003 Pharmacotherapy, 23, 3s-8s
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8. Problemstellung

Entgegengesetzte Wirkmechanismen von Chemotherapie und G-CSF

Komplexe Zeitverläufe von Granulozyten und G-CSF im Blut

Schwer ohne Weiteres vorhersagbar

Experimente und Studien im vollen Umfang praktisch nicht
durchführbar → Modell für qualitatives & quantitatives
Verständnis der Wirkmechanismen
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9. Ziele
1. Aufbau eines PK/PD-Modells

Wirkmechanismen von G-CSF und Zytostatika auf die
Granulopoese verstehen (qualitativ, quantitativ)

Auf welche Zellstufen wirken G-CSF und Zytostatika?

Wie stark? → Quantitativ Schätzen
2. Modellvorhersagen zur Therapieoptimierung

Neutropeniedauer und -tiefe optimierbar?

Kostenoptimierung?
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10. Vorgehensweise
1. Isoliertes PK-Modell
2. Kombiniertes PK/PD-Modell
3. Parameteranpassung / Abgleich mit Studiendaten
4. Vorhersagen zur Optimierung der G-CSF-Anwendung
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11. Verwendete Daten
Auszug
Umfangreiche Datensammlung:
• Aus Literatur und Originaldaten
• Phase I, II und III
• Verschiedene G-CSF-Dosierungen
• Verschiedene Applikatoinsintervalle
• Verschiedene Chemotherapien
• Verschiedene Krebserkrankungen
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12. Modellanpassung

Stochastischer Algorithmus

Fit-Wert = Summe der Abstände
zwischen Daten und Modellkurve

Objektives Gütekriterium
Ziel: Minimierung Fit-Wert
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13. Hämatotoxizität
Quantitative Kriterien
MRV: Minimal Recovery Value
MLC: Minimal Leukocyte Count
DoN: Duration of Neutropenia
AOC: Area Over Curve
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14. Inhalt
1. Einleitung, Daten & Methoden
2. Pharmakokinetisches Modell
3. PK/PD-Modell
4. Modellvorhersagen
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15. Pharmakokinetisches Modell
Modellstruktur
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16. Pharmakokinetisches Modell
Simulationsergebnisse (Auswahl)
Daten:
Borleffs et al., 1998 Clin Ther 20(4), 722-736
Roskos et al., 2006 J Clin Pharmacol 46(7), 747-757
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17. Inhalt
1. Einleitung, Daten & Methoden
2. Pharmakokinetisches Modell
3. PK/PD-Modell
4. Modellvorhersagen
Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 17

18. PK/PD-Modell
Amplifikation
Beschreibung Basismodell:
Stamm- CFU-GM Myeloblasten, Matamyelozyten, Engel, C, et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331
zellen Promyelozyten, Stabkernige, Neutrophile Transitzeit
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Myelozyten Segmentkernige Granulozyten 18
Scholz, M, et al.; J Math Biol, 2005, 50, 397-439

19. Filgrastim
Einfache & Mehrfache Subkutane Injektionen (Auswahl)
Daten:
van der Auwera et al.; Am J Hematol, 2001, 66, 245-251
Chatta et al.; Blood, 1994, 84, 2923-2929
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20. Filgrastim
Einmalige Subkutane Injektion
Daten:
van der Auwera et al.; Am J Hematol, 2001, 66, 245-251
Chatta et al.; Blood, 1994, 84, 2923-2929
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21. Pegfilgrastim
Einmalige Injektion (Auswahl)
Daten:
Roskos et al.; J Clin Pharmacol, 2006, 46, 747-57
Johnston et al.; J Clin Oncol, 2000, 18, 2522-2528
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22. Chemotherapie
Beispiel: BEACOPP-21 “escalated” mit Filgrastim (Tage 4-13)
Daten: Engel. et al., Blood 2004, 104(8), 2323-2331.
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23. Chemotherapie
BEACOPP ohne G-CSF-Injektionen
Daten:
Engel et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331
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24. Chemotherapie
CHOP mit Filgrastim
Daten:
Engel et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331
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25. Inhalt
1. Einleitung, Daten & Methoden
2. Pharmakokinetisches Modell
3. PK/PD-Modell
4. Modellvorhersagen
Wirksamere Neutropenieprävention?
Kostengünstiger?
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26. Optimierung der G-CSF-Applikation
Problem mit 3 Dimensionen
Zeitpunkt der
1. Injektion
Dosis Injektionen pro
Zyklus (nur Filgrastim)
Jeweils für:
CHOP, CHOEP, BEACOPP, ESHAP,
Doxorubicin + Docetaxel, Carboplatin + Paclitaxel
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27. Modellvorhersagen
Grundprinzip der Visualisierung
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28. CHOEP 14 mit Filgrastim
Weniger Injektionen und gleiches Outcome?
Pfreundschuh M. et al.,
Blood. 2004 (NHL-B-Studie)
Etwas geringere AOC,
weniger Injektionen
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29. CHOEP 14 mit Filgrastim
Weniger Injektionen und gleiches Outcome?
Filgrastim 480 µg s.c., Tage 4-13 → 72 Injektionen pro Therapie
Filgrastim 480 µg s.c., Tage 5-11 → 48 Injektionen pro Therapie
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30. Doxorubicin + Docetaxel mit Pegfilgrastim
Späterer Injektionszeitpunkt und besseres Outcome?
Optimaler Bereich
Holmes et al.;
Ann Oncol, 2002, 13, 903-909
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31. Doxorubicin + Docetaxel mit Pegfilgrastim
Späterer Injektionszeitpunkt und besseres Outcome?
Pegfilgrastim 60 µg/kg s.c. an Tag 1
Pegfilgrastim 2000 µg s.c. an Tag 5
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32. Vorhersagen zur Therapieoptimierung
Zusammenfassung für Filgrastim (Auswahl)
Chemotherapie Bisherige Vorhergesagtes Ver- Eingesparte
Applikation Optimum besserung Injektionen/
der Zyklus
Zytopenie
CHOP-14 (> 60 J.) Tage 4-13: 350 µg Tage 5-11: 350 µg 0 3
BEACOPP-14 Tage 4-13: 480 µg Tage 4-9: 350 µg 0 4
BEACOPP-21 esc. Tage 4-13: 480 µg Tage 5-13: 350 µg + 1
ESHAP Tage 1-11: 5 µg/kg Tage 5-10: 350 µg 0 5
Carboplatin + Tage 1-9: 5 µg/kg Tage 3-7: 350 µg + 4
Paclitaxel
Doxorubicin + Tage 1-12: 5 µg/kg Tage 4-8: 350 µg + 8
Docetaxel
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33. Vorhersagen zur Therapieoptimierung
Zusammenfassung für Pegfilgrastim (Auswahl)
Chemotherapie Bisherige Applikation Vorhergesagtes Ver- Eingesparte
Optimum besserung Dosis pro
der Injektion (%)
Zytopenie
Doxorubicin + Tag 1: Tag 4: ++ 0
Docetaxel 30, 100 od. 300 µg/kg 2000 µg
ESHAP Tag 1: Tag 5: ++ 0
30, 100 od. 300 µg/kg 2000 µg
Carboplatin + Tag 1: Tag 5: + 50
Paclitaxel 100 µg/kg 3000 µg
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34. Zusammenfassung
Erfolgreiche Entwicklung eines PK/PD-Modells

Pharmakokinetik (PK) von 2 verschiedenen G-CSF-Derivaten

Pharmakodynamik (PD) von G-CSF und Toxikodynamik der Zytostatika

Hypothesen über PK und PD von G-CSF verträglich mit klinischen Daten
Modellvorhersagen:

Geringere G-CSF-Dosis → Gleichwertige Neutropenieprophylaxe

Spätere G-CSF-Applikation → Verbesserte Neutropenieprophylaxe
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35. Danksagung
Betreuung durch das Institut für Medizinische Statistik,
Informatik und Epidemiologie der Universität Leipzig:

Prof. M. Löffler

Dr. C. Engel

Dr. M. Scholz
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36. Kontakt
www.mindfulmess.com/contact
twitter.com/@MarcusWetzler
.
Image by Dale Gillard
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