Mathematisches Kompartimentmodell                     der menschlichen Granulopoese                      zur Beschreibung ...
License                  This work is licensed under the Creative Commons Attribution-                  ShareAlike 3.0 Unp...
Inhalt                                1. Einleitung, Daten & Methoden                                2. Pharmakokinetische...
Dosisdichte & Therapieergebnis                Zytostatikatherapie von Krebserkrankungen                       Einfluss auf...
Neutropenie/Leukopenie                 Therapieverzögerungen und Dosisreduzierungen                                       ...
Granulopoese   Reguliert durch G-CSF (Granulocyte colony stimulating factor)Mathematisches Kompartimentmodell der menschli...
G-CSF-Derivate                      Zugelassen zur Neutropenieprophylaxe                                                  ...
Problemstellung         Entgegengesetzte Wirkmechanismen von Chemotherapie und G-CSF         Komplexe Zeitverläufe von G...
Ziele                  1. Aufbau eines PK/PD-Modells                                                      Wirkmechanismen...
Vorgehensweise                     1. Isoliertes PK-Modell                     2. Kombiniertes PK/PD-Modell               ...
Verwendete Daten                                                       Auszug                             Umfangreiche Dat...
Modellanpassung                                                                                                          ...
Hämatotoxizität                                      Quantitative KriterienMRV: Minimal Recovery ValueMLC: Minimal Leukocy...
Inhalt                                1. Einleitung, Daten & Methoden                                2. Pharmakokinetische...
Pharmakokinetisches Modell                                             ModellstrukturMathematisches Kompartimentmodell der...
Pharmakokinetisches Modell                                         Simulationsergebnisse (Auswahl)Daten:Borleffs et al., 1...
Inhalt                                1. Einleitung, Daten & Methoden                                2. Pharmakokinetische...
PK/PD-ModellAmplifikation                                                                                                 ...
Filgrastim                Einfache & Mehrfache Subkutane Injektionen (Auswahl)Daten:van der Auwera et al.; Am J Hematol, 2...
Filgrastim                                            Einmalige Subkutane InjektionDaten:van der Auwera et al.; Am J Hemat...
Pegfilgrastim                                           Einmalige Injektion (Auswahl)Daten:Roskos et al.; J Clin Pharmacol...
Chemotherapie               Beispiel: BEACOPP-21 “escalated” mit Filgrastim (Tage 4-13)Daten: Engel. et al., Blood 2004, 1...
Chemotherapie                                       BEACOPP ohne G-CSF-InjektionenDaten:Engel et al.; Blood, 2004, 104, 23...
Chemotherapie                                              CHOP mit FilgrastimDaten:Engel et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2...
Inhalt                                1. Einleitung, Daten & Methoden                                2. Pharmakokinetische...
Optimierung der G-CSF-Applikation                                 Problem mit 3 Dimensionen                Zeitpunkt der  ...
ModellvorhersagenGrundprinzip der Visualisierung Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...   27
CHOEP 14 mit Filgrastim                Weniger Injektionen und gleiches Outcome?Pfreundschuh M. et al.,Blood. 2004 (NHL-B-...
CHOEP 14 mit Filgrastim               Weniger Injektionen und gleiches Outcome?                   Filgrastim 480 µg s.c., ...
Doxorubicin + Docetaxel mit Pegfilgrastim            Späterer Injektionszeitpunkt und besseres Outcome?                   ...
Doxorubicin + Docetaxel mit Pegfilgrastim        Späterer Injektionszeitpunkt und besseres Outcome?                       ...
Vorhersagen zur Therapieoptimierung                     Zusammenfassung für Filgrastim (Auswahl)Chemotherapie             ...
Vorhersagen zur Therapieoptimierung                 Zusammenfassung für Pegfilgrastim (Auswahl)Chemotherapie          Bish...
Zusammenfassung     Erfolgreiche Entwicklung eines PK/PD-Modells                         Pharmakokinetik (PK) von 2 versc...
Danksagung                             Betreuung durch das Institut für Medizinische Statistik,                           ...
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Simulationsmodell der menschlichen Granulopoese

  1. 1. Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese zur Beschreibung der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften der G-CSF-Derivate Filgrastim und Pegfilgrastim Marcus Wetzler Leipzig, Mai 2012Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 1
  2. 2. License This work is licensed under the Creative Commons Attribution- ShareAlike 3.0 Unported License. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/ or send a letter to Creative Commons, 444 Castro Street, Suite 900, Mountain View, California, 94041, USA.Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 2
  3. 3. Inhalt 1. Einleitung, Daten & Methoden 2. Pharmakokinetisches Modell 3. PK/PD-Modell 4. ModellvorhersagenMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 3
  4. 4. Dosisdichte & Therapieergebnis Zytostatikatherapie von Krebserkrankungen Einfluss auf:  Remissionsrate  Rezidivrate  Heilungschancen Beispiele:  Lymphome (Morbus Hodgkin, NHL)  Mammakarzinom  NSCLC (Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom)Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 4
  5. 5. Neutropenie/Leukopenie Therapieverzögerungen und Dosisreduzierungen   Folgen ↑ Infektionsrate ↑ Mortalität ↓ Heilungschancen ↑ Behandlungskosten Start der Zytostatikatherapie Diagramm: Harker L., et al; Blood January 1, 1997 vol. 89 no. 1 155-165Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 5
  6. 6. Granulopoese Reguliert durch G-CSF (Granulocyte colony stimulating factor)Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 6
  7. 7. G-CSF-Derivate Zugelassen zur Neutropenieprophylaxe Filgrastim (Neupogen®) x 11 Pegfilgrastim (Neulasta®) x1 Daten: Auwera 2001, Am J (Filgrastim); Roskos 2006, J Clin Pharmacol (Pegfilgrastim) Bild nach: Molineux G, 2003 Pharmacotherapy, 23, 3s-8sMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 7
  8. 8. Problemstellung  Entgegengesetzte Wirkmechanismen von Chemotherapie und G-CSF  Komplexe Zeitverläufe von Granulozyten und G-CSF im Blut  Schwer ohne Weiteres vorhersagbar  Experimente und Studien im vollen Umfang praktisch nicht durchführbar → Modell für qualitatives & quantitatives Verständnis der WirkmechanismenMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 8
  9. 9. Ziele 1. Aufbau eines PK/PD-Modells  Wirkmechanismen von G-CSF und Zytostatika auf die Granulopoese verstehen (qualitativ, quantitativ)  Auf welche Zellstufen wirken G-CSF und Zytostatika?  Wie stark? → Quantitativ Schätzen 2. Modellvorhersagen zur Therapieoptimierung  Neutropeniedauer und -tiefe optimierbar?  Kostenoptimierung?Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 9
  10. 10. Vorgehensweise 1. Isoliertes PK-Modell 2. Kombiniertes PK/PD-Modell 3. Parameteranpassung / Abgleich mit Studiendaten 4. Vorhersagen zur Optimierung der G-CSF-AnwendungMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 10
  11. 11. Verwendete Daten Auszug Umfangreiche Datensammlung: • Aus Literatur und Originaldaten • Phase I, II und III • Verschiedene G-CSF-Dosierungen • Verschiedene Applikatoinsintervalle • Verschiedene Chemotherapien • Verschiedene KrebserkrankungenMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 11
  12. 12. Modellanpassung  Stochastischer Algorithmus  Fit-Wert = Summe der Abstände zwischen Daten und Modellkurve  Objektives Gütekriterium Ziel: Minimierung Fit-WertMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 12
  13. 13. Hämatotoxizität Quantitative KriterienMRV: Minimal Recovery ValueMLC: Minimal Leukocyte CountDoN: Duration of NeutropeniaAOC: Area Over Curve Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 13
  14. 14. Inhalt 1. Einleitung, Daten & Methoden 2. Pharmakokinetisches Modell 3. PK/PD-Modell 4. ModellvorhersagenMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 14
  15. 15. Pharmakokinetisches Modell ModellstrukturMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 15
  16. 16. Pharmakokinetisches Modell Simulationsergebnisse (Auswahl)Daten:Borleffs et al., 1998 Clin Ther 20(4), 722-736Roskos et al., 2006 J Clin Pharmacol 46(7), 747-757 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 16
  17. 17. Inhalt 1. Einleitung, Daten & Methoden 2. Pharmakokinetisches Modell 3. PK/PD-Modell 4. ModellvorhersagenMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 17
  18. 18. PK/PD-ModellAmplifikation Beschreibung Basismodell: Stamm- CFU-GM Myeloblasten, Matamyelozyten, Engel, C, et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331 zellen Promyelozyten, Stabkernige, Neutrophile Transitzeit Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... Myelozyten Segmentkernige Granulozyten 18 Scholz, M, et al.; J Math Biol, 2005, 50, 397-439
  19. 19. Filgrastim Einfache & Mehrfache Subkutane Injektionen (Auswahl)Daten:van der Auwera et al.; Am J Hematol, 2001, 66, 245-251Chatta et al.; Blood, 1994, 84, 2923-2929 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 19
  20. 20. Filgrastim Einmalige Subkutane InjektionDaten:van der Auwera et al.; Am J Hematol, 2001, 66, 245-251Chatta et al.; Blood, 1994, 84, 2923-2929 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 20
  21. 21. Pegfilgrastim Einmalige Injektion (Auswahl)Daten:Roskos et al.; J Clin Pharmacol, 2006, 46, 747-57Johnston et al.; J Clin Oncol, 2000, 18, 2522-2528 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 21
  22. 22. Chemotherapie Beispiel: BEACOPP-21 “escalated” mit Filgrastim (Tage 4-13)Daten: Engel. et al., Blood 2004, 104(8), 2323-2331. Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 22
  23. 23. Chemotherapie BEACOPP ohne G-CSF-InjektionenDaten:Engel et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 23
  24. 24. Chemotherapie CHOP mit FilgrastimDaten:Engel et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 24
  25. 25. Inhalt 1. Einleitung, Daten & Methoden 2. Pharmakokinetisches Modell 3. PK/PD-Modell 4. Modellvorhersagen Wirksamere Neutropenieprävention? Kostengünstiger?Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 25
  26. 26. Optimierung der G-CSF-Applikation Problem mit 3 Dimensionen Zeitpunkt der 1. Injektion Dosis Injektionen pro Zyklus (nur Filgrastim) Jeweils für: CHOP, CHOEP, BEACOPP, ESHAP, Doxorubicin + Docetaxel, Carboplatin + PaclitaxelMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 26
  27. 27. ModellvorhersagenGrundprinzip der Visualisierung Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 27
  28. 28. CHOEP 14 mit Filgrastim Weniger Injektionen und gleiches Outcome?Pfreundschuh M. et al.,Blood. 2004 (NHL-B-Studie) Etwas geringere AOC, weniger InjektionenMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 28
  29. 29. CHOEP 14 mit Filgrastim Weniger Injektionen und gleiches Outcome? Filgrastim 480 µg s.c., Tage 4-13 → 72 Injektionen pro Therapie Filgrastim 480 µg s.c., Tage 5-11 → 48 Injektionen pro TherapieMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 29
  30. 30. Doxorubicin + Docetaxel mit Pegfilgrastim Späterer Injektionszeitpunkt und besseres Outcome? Optimaler BereichHolmes et al.;Ann Oncol, 2002, 13, 903-909 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 30
  31. 31. Doxorubicin + Docetaxel mit Pegfilgrastim Späterer Injektionszeitpunkt und besseres Outcome? Pegfilgrastim 60 µg/kg s.c. an Tag 1 Pegfilgrastim 2000 µg s.c. an Tag 5 Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 31
  32. 32. Vorhersagen zur Therapieoptimierung Zusammenfassung für Filgrastim (Auswahl)Chemotherapie Bisherige Vorhergesagtes Ver- Eingesparte Applikation Optimum besserung Injektionen/ der Zyklus ZytopenieCHOP-14 (> 60 J.) Tage 4-13: 350 µg Tage 5-11: 350 µg 0 3BEACOPP-14 Tage 4-13: 480 µg Tage 4-9: 350 µg 0 4BEACOPP-21 esc. Tage 4-13: 480 µg Tage 5-13: 350 µg + 1ESHAP Tage 1-11: 5 µg/kg Tage 5-10: 350 µg 0 5Carboplatin + Tage 1-9: 5 µg/kg Tage 3-7: 350 µg + 4PaclitaxelDoxorubicin + Tage 1-12: 5 µg/kg Tage 4-8: 350 µg + 8Docetaxel Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 32
  33. 33. Vorhersagen zur Therapieoptimierung Zusammenfassung für Pegfilgrastim (Auswahl)Chemotherapie Bisherige Applikation Vorhergesagtes Ver- Eingesparte Optimum besserung Dosis pro der Injektion (%) ZytopenieDoxorubicin + Tag 1: Tag 4: ++ 0 Docetaxel 30, 100 od. 300 µg/kg 2000 µgESHAP Tag 1: Tag 5: ++ 0 30, 100 od. 300 µg/kg 2000 µgCarboplatin + Tag 1: Tag 5: + 50Paclitaxel 100 µg/kg 3000 µg Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 33
  34. 34. Zusammenfassung Erfolgreiche Entwicklung eines PK/PD-Modells  Pharmakokinetik (PK) von 2 verschiedenen G-CSF-Derivaten  Pharmakodynamik (PD) von G-CSF und Toxikodynamik der Zytostatika  Hypothesen über PK und PD von G-CSF verträglich mit klinischen Daten Modellvorhersagen:  Geringere G-CSF-Dosis → Gleichwertige Neutropenieprophylaxe  Spätere G-CSF-Applikation → Verbesserte NeutropenieprophylaxeMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 34
  35. 35. Danksagung Betreuung durch das Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität Leipzig:  Prof. M. Löffler  Dr. C. Engel  Dr. M. ScholzMathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 35
  36. 36. Kontakt www.mindfulmess.com/contact twitter.com/@MarcusWetzler .Image by Dale Gillard Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ... 36

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