Kommentierung zur Stellungnahme des BfR - Treffen mit Frau Ministerialrätin Dr. Pia Noble, BMELV am 28.11.2007; Maßnahmen des BfR - Aktualität der vom BfR herangezogenen Unterlagen - Bedeutung der Estrogenrezeptoren α/ für die Sicherheitsbewertung - Übertragbarkeit der in vitro-Daten und Tiermodelle auf den Menschen - Epidemiologische Grundlagen - Klinische Daten - Isoflavone und Schilddrüse - Aktuelle Forschung an Soja Schlussfolgerungen: Der Nutzen von Isoflavonen für Frauen in der Menopause ist in modernen klinischen Doppelblindstudien nachgewiesen und in Metaanalysen bestätigt. Nachgewiesen sind positive Effekte auf Wechseljahresbeschwerden und die Knochenstruktur. Diskutiert und intensiv untersucht wird ein Schutz vor Krebserkrankungen einschließlich Brust- und Uteruskrebs. Sämtliche epidemiologischen und klinischen Daten mit adäquatem Studiendesign (weit über 120 Arbeiten) sprechen für die Sicherheit von Isoflavonen und gegen das vom BfR postulierte Risiko. Aus den 5 dargestellten kritischen Arbeiten lässt sich wegen der schlechten Studienqualität kein Risiko ableiten. Visit our Website: www.imi.co.at

1. Sicherheitsbewertung von Isoflavonen
aus Soja und Rotklee:
Kommentierung zur Stellungnahme des
BfR
Treffen mit Frau Ministerialrätin Dr. Pia Noble, BMELV am 28.11.2007
Univ.-Doz. Dr. med. Martin Imhof
Oberarzt am Clinicum Weinviertel
Korneuburg, Österreich

2. Themenüberblick
1. Maßnahmen des BfR
2. Aktualität der vom BfR herangezogenen Unterlagen
3. Bedeutung der Estrogenrezeptoren α/β für die
Sicherheitsbewertung
4. Übertragbarkeit der in vitro-Daten und Tiermodelle auf den
Menschen
5. Epidemiologische Grundlagen
6. Klinische Daten
7. Isoflavone und Schilddrüse
8. Aktuelle Forschung an Soja
9. Schlussfolgerungen

3. 1. Maßnahmen des BfR
Ableitung des BfR:
- Positive Effekte von Isoflavonen bei
Wechseljahresbeschwerden nicht gesichert
 kein Nutzen!
- Erhöhtes Risiko von Brust- und Endometriumkrebs unter
Einnahme von Isoflavonen möglich
- Kropfbildende Effekte von Isoflavonen möglich
 Anwendungsrisiko!
Maßnahmen: Warnung vor der Einnahme, insbesondere
durch Frauen mit einem erhöhten Krebsrisiko.

4. Warnungen nicht haltbar!
- Die Nutzen-Risikobewertung des BfR widerspricht den
klinischen Daten
- Das Risiko wird überwiegend aus in vitro-Daten und
Tierexperimenten ohne Relevanz für den menschlichen
Organismus abgeleitet
- Klinische und experimentelle Daten jüngeren Datums
wurden nicht berücksichtigt
 Die vom BfR herangezogenen Daten sind nicht geeignet,
ein Risiko zu belegen
 Aktuelle Daten sprechen für die Sicherheit und den Nutzen
von Isoflavonzubereitungen

5. 2. Aktualität der vom BfR
herangezogenen Unterlagen
Die für die BfR-Ausarbeitung herangezogene Literatur ist
fragmentarisch, nicht aktuell, und für die Beantwortung
der Fragestellung ungeeignet.
BfR-Stellungnahme:
- Nutzen: 1 Editorial, 3 Reviews/
Metaanalysen
- Sicherheit: 6 Klinische Studien, 8
Reviews zu Brustkrebs, keine
einzige epidemiologische Studie
Häufige Zitierung von
Sekundärliteratur und Editorials
Dem stehen gegenüber:
in vitro-Daten: 18 Studien
Tierexperimentell: 15 Arbeiten
Imhof/Winterhoff-Gutachten:
- Nutzen: 38 klinische Studien, 12
Reviews/Metaanalysen
- Sicherheit: 31 klinische Studien,
80 epidemiologische Studien und
Reviews

6. 2. Aktualität der vom BfR
herangezogenen Unterlagen
In der BfR-Stellungnahme überwiegen die in vitro-
Studien und tierexperimentellen Arbeiten die
klinischen Daten.
Die Gutachten zitieren allein 32 Studien zu
Sicherheit und Nutzen aus dem Jahr 2007,
gegenüber keiner einzigen in der BfR-
Stellungnahme.
Fazit: Wie kann das BfR auf der Basis
offensichtlich unvollständiger und negativ
selektierter Literatur eine konkrete Warnung für
den Verbraucher aussprechen?

7. 3. Bedeutung der Estrogenrezeptoren
α und β für die Sicherheitsbewertung
- In der ersten online verfügbaren Fassung der
Stellungnahme geht das BfR von einer Wirkung der
Isoflavone am Estrogen-α-Rezeptor aus.
- Die Ableitung des kanzerogenen Risikos wird mittels
pharmakologischer Modelle allein über Effekte am ER-α
begründet.
Aber:
- Isoflavone wirken nicht am ER-α, sondern an dessen
Gegenspieler ER-β, und damit an einem System, das
Krebs-protektive Effekte vermittelt!

8. Isoflavone und Estrogenrezeptoren
Update des BfR vom 29. Oktober 2007
- Hier wird erstmals vom BfR ein Effekt der Isoflavone am
ER-β angegeben.
- Die sonstige Argumentation blieb unverändert.
 Die Diskrepanz der Aussage wird verschlimmert:
- Wenn Isoflavone am ER-β wirken, wie kann dann ein
Krebsrisiko mit einer Wirkung an einem Rezeptor
begründet werden, an dem Isoflavone nachweislich keinen
für den Menschen relevanten Effekt ausüben?

9. Isoflavone und Estrogenrezeptoren,
Hintergründe
ER-α
• Eigentlicher
Estrogenrezeptor
• einseitige Aktivierung
steigert das Krebsrisiko
Aktivierung durch
• 17β-Estradiol
(natürliches Hormon)
• Hormonersatztherapie)
α β
ER-β
• Schutzsystem vor
überschießenden ER-α-
Effekten
• Aktivierung senkt das
Krebsrisiko
Aktivierung durch
• 5α-Androstan-3β,17β-diol
(3β-Adiol, natürliches
Hormon)
• Isoflavone

10. 4. Übertragbarkeit der in vitro-Daten
und Tiermodelle auf dem Menschen
Isoflavone sind selektive Agonisten am ER-β:
 Ihre Affinität zu ER-α beträgt maximal nur 4% derer von
Estrogen, aber ca. 87% der Estrogenwirkung am ER-β!
 Die Restaktivität am ER-α hat im menschlichen
Organismus keinerlei Relevanz, weil selbst niedrige
Estrogenspiegel diesen Effekt überwiegen.
 Die Aktivität der Isoflavone am ER-β ist dagegen
hochrelevant, weil die notwendigen Plasmaspiegel für
eine Aktivierung des Rezeptors durch Verzehr von Soja
und/oder Isoflavonen erreicht werden.
 Modelle, die selektiv nur den ER-α betrachten, können
keine für den Menschen relevanten Antworten auf das
Risikopotenzial geben!

11. Keine Übertragbarkeit der in vitro-
Daten und Tiermodelle!
- Die einschlägigen Versuche an MCF-7-Krebszellen und
ovarektomierten Mäusen sind reine ER-α-Modelle.
- In Abwesenheit von Estrogen wird die niedrige
Restaktivität von Isoflavonen am ER-α zwangsweise zur
Beobachtung proliferationsfördernder Effekte führen
müssen!
- Literaturdaten und eigene Studien belegen: In
Anwesenheit von Estrogen hat Soja keinen
krebsfördernden Effekt!
 Die in vitro-Studien und Daten an genmanipulierten Tieren
ohne ER-β und ohne Estrogen können für die Ableitung
eines Risikos nicht herangezogen werden!

12. Eigene Studie
Studiendesign: Untersuchung an Frauen
 Supplementierung von Isoflavonen, Estrogenen oder
Isoflavonen+Estrogenen
 Testung von Serumproben an MCF-7-Zellen und im
Genchip-Assay auf proliferationsfördernde Effekte
 Spiegelt das Anfluten von Metaboliten in Körper wider und
ist damit wirklichkeitsnaher als die üblichen in vitro-
Modelle
 Vergleich der Effekte in An- und Abwesenheit
physiologischer Estrogenmengen!

13. Ergebnisse:
0
1
2
3
4
5
6
7
A: Kontrolle B: Isoflavone C: Estradiol D: Isoflavone+Estradiol
RelativeProliferation
p=0.03
p=0.007
n.s.
- Erwartete marginale Förderung der Proliferation bei
Abwesenheit von Estrogen (unphysiologisch!)
- Erwartete Steigerung der Proliferation durch Estrogen
- Keine Proliferation bei Kombination von Estrogen und
Isoflavonen! (physiologisch anzutreffende Situation)

14. Fazit aus den eigenen Daten
- Die verwendeten Estrogenkonzentrationen in diesem Versuch
entsprechen der physiologisch typischen Situation in der
Menopause
 Bereits mit so geringen Estrogenmengen lässt sich die
Schutzfunktion der Isoflavone vor ER-α-bedingten
Proliferationseffekten der Hormone nachweisen!
 Die Daten stehen im Einklang mit der klinischen, präklinischen
und epidemiologischen Datenlage
 Isoflavone verursachen nicht Krebs, sondern können im
Gegenteil zu einem Schutz vor Krebs beitragen!

15. 5. Epidemiologische Grundlagen
Die epidemiologischen Daten und Langzeiterfahrungen mit
Sojaernährung bzw. Isoflavonen wurden vom BfR nicht
berücksichtigt.
 3 Fall-Kontrollstudien zeigen einen Schutz vor
Endometriumkrebs, 2 weitere das Fehlen eines Risikos
 19 Studien zeigen einen Schutzeffekt von Isoflavonen vor
Brustkrebs, 16 Studien das Fehlen eines Risikos
 Publizierte Sicherheitsdaten aus 5 Jahrzehnten Anwendung in
Asien zeigen kein Risiko
 Die verfügbaren epidemiologischen Studien stützen die These
eines Krebsrisikos nicht!

16. Übertragbarkeit epidemiologischer
Daten
 Einige der einschlägigen Studien zur Sicherheit wurden an
europäischen Frauen durchgeführt.
 Die Isoflavondosen in Supplementen entsprechen einer
typischen Tageszufuhr bei Soja-reicher Ernährung: ca. 150
Millionen Menschen führen täglich 100 mg Soja-Isoflavone zu
(berechnet als Aglyka).
 Die Daten aus Fallkontrollstudien werden durch die
Sicherheitsparameter moderner klinischer Studien bestätigt.
 Die Studiendauer der jüngeren Sicherheitsstudien betrug
mehrfach zwei Jahre.
 Das Argument des BfR, die epidemiologischen Daten seien
nicht übertragbar, ist nicht nachvollziehbar
 Das Argument des BfR, es lägen keine Langzeitstudien vor,
stimmt nicht

17. 6. Klinische Daten
 Das BfR behauptet das Fehlen eines Nutzens für Frauen in den
Wechseljahren. Begründet wird dies im Detail lediglich mit
einem Editorial aus dem Jahr 2001 (Davis 2001), und einer
fehlerhaften Darstellung einer im Grunde positiven Metaanalyse
(Nelson et al. 2006).
 Nicht berücksichtigt werden die aktuellen Studien nach
modernen Standards, die ohne Ausnahme positive Ergebnisse
gezeigt haben!
 In eigenen Studien zu Rotklee- und Soja-Isoflavonen wurden
Nutzen und das Fehlen eines Risikos bestätigt!

18. Klinische Belege für ein Risiko?
Das BfR führt zum Beleg des Risikos Details aus 4 klinischen
Untersuchungen an.
 Keine dieser Studien ist geeignet, das behauptete Risiko zu
belegen (siehe die folgenden Ausführungen)
 Ein klinisch nachvollziehbares Risiko wurde vom BfR nicht
dargestellt!

19. Studienkritik: Petrakis et al. 1996
 unkontrollierte Studie an 37 Frauen
 inhomogene Gruppe, t.w. Verwendung von Hormonen
 65% Dropout-Rate
 Nach 6 Monaten reversible epitheliale Hyperplasie bei 7 Frauen,
reversibel trotz Einnahme von Hormonen!
 Proliferation ist ER-α-vermittelt und hätte wegen der
Hormontherapie nach Absetzen der Isoflavon erst recht
beobachtet werden müssen!
 Hyperplasie wurden in modernen, kontrollierten
Sicherheitsstudien explizit ausgeschlossen!

20. Studienkritik: McMichael-Phillips et
al. 1998
 unkontrollierte Studie: Zwischenauswertung an 48 Frauen mit
Brustkrebsanamnese
 45 mg Isoflavone über lediglich 14 Tage
 Anstieg der Proliferationsrate im Brustgewebsepithel
Aber:
 Vollständige Daten von Hargreaves et al. (1999) publiziert: Der
Effekt auf das Brustgewebsepithel konnte nicht bestätigt
werden (84 Studienteilnehmerinnen)!
 Das BfR zitiert selektiv nur das Vorabergebnis, nicht aber das
vollständige Resultat!
 Diese Studie gibt keinen Anhaltspunkt für ein Risiko

21. Studienkritik: Frankenfeld et al. 2004
 offene Studie an 55 übergewichtigen Frauen
 Isoflavonzufuhr korrelierte bei Equol-Bildnern mit geringerer
Brustgewebsdichte als bei O-DMA-Bildnern
Aber:
 Aus den Details lässt sich kein Risiko ableiten
 Die beobachteten Veränderungen lagen innerhalb der
physiologischen Schwankungsbreite.

22. Studienkritik: Herndandez et al. 2004
Studie nicht vom BfR zitiert (der Vollständigkeit halber erwähnt)
 Fallkontrollstudie an 122 hawaiianischen Frauen
 Isoflavonzufuhr korrelierte mit Cervixläsionen
Aber:
 Auch Knoblauch, Zwiebeln, Grapefruitsaft und Getreide
korrelierte mit den Cervixläsionen!
 Studie hat keinerlei Aussagekraft

23. Studienkritik: Unfer et al. 2004
Hauptargument des BfR gegen Isoflavone
 5jährige Doppelblindstudie, 150 mg Isoflavone/Tag, 298 Frauen
 nach 5 Jahren 3,37% Endometriumshyperplasien in der
Isoflavongruppe versus keinem Fall unter Placebo.
Aber:
 25% der Biopsien waren zu Begin der Studie in beiden Gruppen
nicht auswertbar Studie, am Ende der Studie fehlten 20% der
Werte unter Verum und 25% unter Placebo.
 Es ist nicht bekannt, ob die unter Verum beobachteten Fälle
nicht schon zu Studienbeginn vorlagen
 Es ist nicht bekannt, ob unter den 25% fehlenden
Placebowerten am Ende der Studie ggf. Hyperplasiefälle waren.
 Die Aussagekraft der Studie wurde in Abrede gestellt (Foth &
Nawroth 2005).

24. Zusammenfassung: Klinische Daten
 Keine der aufgeführten klinischen Studien ist geeignet, ein
Risiko von Hyperplasie plausibel zu machen
 Diesen Studien steht eine Vielzahl von klinischen
Beobachtungen und Befunden gegenüber, die entweder das
Fehlen eines Risikos aufzeigen, oder im Gegenteil protektive
Effekte der Isoflavone beweisen!
 Eigene Studien belegen Nutzen und Sicherheit der
Supplementierung von Rotklee- und Sojaextrakten!

25. Eigene Sicherheitsstudie mit Rotklee-
Extrakt
 108 postmenopausale Frauen
 90 Tage Behandlung mit 80 mg Rotklee-Isoflavonen oder
Placebo, Cross-over
 Verringerung der Endometriumsdicke unter Isoflavonen: keine
Proliferation, kein Hinweis auf ein Risiko!
(Imhof et al. 2006)

26. Eigene Studie zu Nutzen und
Sicherheit von Soja-Isoflavonen
 172 postmenopausale Frauen mit Hitzewallungen
 12 Wochen Behandlung mit 100 mg Soja-Isoflavonen oder
Placebo
 Sicherheitsparameter: u.a. Schilddrüsenwerte, Vaginalzytologie
 Statistisch signifikante Verringerung der Greene Climacteric
Scale
 Keine Hinweise auf Risiken an Uterus und Schilddrüse
 Nachgewiesener Nutzen bei fehlendem Risiko
(Imhof et al. 2007)

27. 7. Isoflavone und Schilddrüse
 Das BfR geht von einem Risiko einer Schilddrüsenunterfunktion
unter Isoflavonzufuhr aus.
 Dieses Risiko wird nicht klinisch belegt.
Aber:
 Der Review von Messina&Redmond (2006) beschäftigt sich
explizit mit dieser Fragestellung und kommt zu dem Schluss,
das Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion Isoflavone nicht
meiden müssen.
 Schilddrüsenparameter sind regelmäßig Gegenstand von
Sicherheitsuntersuchungen bei klinischen Studien, ohne dass
es je zu Auffälligkeiten gekommen wäre.
 In eigenen Studien zu Rotklee- und Sojaisoflavonen wurden die
Schilddrüsenwerte explizit gemessen. Isoflavone hatten keinen
Effekt auf die Schilddrüsenhormone.

28. 8. Aktelle Forschung an Soja
In den USA werden gegenwärtig 45 NIH-geförderte Studien zu den
Effekten von Soja durchgeführt, u.a.:
- Anwendung zum Schutz vor Prostatakrebs (2 Studien)
- Therapeutische Anwendung bei Prostatakrebs (7 Studien)
- Anwendung zum Schutz vor Brustkrebs (4 Studien)
- Therapeutische Anwendung bei Brustkrebs (2 Studien)
- Sicherheitsstudie, allgemein
- Anwendung zum Schutz vor soliden Tumoren (2 Studien)
- Sicherheitsstudie bei Menopausenbeschwerden (2 Studien)
- Sicherheitsstudie am Endometrium
 Die Mehrzahl der Studien geht von einem Nutzen der
Isoflavongabe bei Krebserkrankungen aus!

29. 9. Schlussfolgerungen
 Der Nutzen von Isoflavonen für Frauen in der Menopause ist in
modernen klinischen Doppelblindstudien nachgewiesen und in
Metaanalysen bestätigt.
 Nachgewiesen sind positive Effekte auf
Wechseljahresbeschwerden und die Knochenstruktur
 Diskutiert und intensiv untersucht wird ein Schutz vor
Krebserkrankungen einschließlich Brust- und Uteruskrebs
 Sämtliche epidemiologischen und klinischen Daten mit
adäquatem Studiendesign (weit über 120 Arbeiten) sprechen für
die Sicherheit von Isoflavonen und gegen das vom BfR
postulierte Risiko.
 Aus den 5 dargestellten kritischen Arbeiten lässt sich wegen
der schlechten Studienqualität kein Risiko ableiten.

30. 9. Schlussfolgerungen
 Die Warnung vor der Verwendung von Isoflavonen durch
menopausale Frauen ist klinisch nicht nachvollziehbar
 Diese Warnung ist aus klinischer Sicht kontraproduktiv und
führt mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Erhöhung des
individuellen Risikos der Frauen, die durch die Verunsicherung
auf Isoflavone verzichten:
- Die therapeutisch-arzneilichen Alternativen sind mit teilweise
schwerwiegenden Nebenwirkungen behaftet
- Isoflavone können das durch Hormone gesteigerte Risiko der
Entstehung hormonabhängiger Tumoren vermutlich reduzieren.
 Die Kombination von Isoflavonen und Hormonen wird von der
Internationalen Menopausengesellschaft empfohlen!