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Introducción
El fenotipo se presenta hoy en día en muchas formas diver-
sas y los signos dismórficos se manifiestan frecuentemente
con menor intensidad. El enanismo es en cambio un ele-
mento constante que requiere, en la niña, la práctica siste-
mática de un cariotipo. La talla final espontánea es, en
todos los países, 20 cm inferior a la talla media de la pobla-
ción de referencia: 146 cm en Escandinavia, 136 cm en
Japón, 141 cm en Francia, etc. El tratamiento con hormona
del crecimiento biosintética mejora en 8 a 10 cm la talla
definitiva, y los protocolos siguen intentando optimizar los
resultados. Las disgenesias gonadales debidas a una regre-
sión precoz de los ovarios responden a este tratamiento,
como lo demuestra el notable aumento del porcentaje de
pubertades espontáneas. En los casos en que la ausencia de
ovarios se ve confirmada por los niveles altos de gonadotro-
pinas, las cifras bajas de estradiol y la ecografía pelviana, se
instaura un tratamiento de sustitución, primero con estró-
genos y después con estrógenos y progesterona a partir de
una edad ósea de 12 años. El objetivo de este tratamiento es
obtener una feminización satisfactoria y preparar el útero
para la maternidad, posible en la actualidad gracias a la FIV
(fecundación in vitro). Las aptitudes psicoprofesionales pue-
den ir mejorando con los tratamientos globales actuales,
siempre que el cociente de inteligencia sea normal y al mar-
gen de algunas dificultades en el aspecto visuoespacial. Se
han realizado grandes progresos en el conocimiento de la
genética del síndrome de Turner. La biología molecular
puede aumentar el porcentaje de mosaicos y descubrir un
clon Y indetectable en citogenética, lo que permite extirpar
las gónadas para evitar el riesgo de gonadoblastoma, identi-
ficar el origen parental del cromosoma X presente y esta-
blecer una correlación con el fenotipo. El síndrome de
Turner se define en la actualidad como una haploinsufi-
ciencia de genes homólogos en los cromosomas X e Y, no
inactivables e implicados en el control del crecimiento, el
sistema linfático y el mantenimiento de la función ovárica.
Se estudiarán en este fascículo el síndrome de Turner, que
es el más frecuente, y las disgenesias gonadales puras con
cariotipo homogéneo 46,XX y 46,XY, excluyendo las disge-
nesias gonadales mixtas con ambigüedad genital.
802-A-24
©Elsevier,ParísENCICLOPEDIAMÉDICO-QUIRÚRGICA–802-A-24
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: BATTIN J. –
Dysgénésies gonadiques de phénotype féminin. – Encycl. Méd. Chir.
(Elsevier, Paris-France), Gynécologie 802-A-24, 1998, 8 p.
Disgenesias gonadales
con fenotipo femenino
J. Battin
Jacques BATTIN: Professeur, clinique de pédiatrie et génétique médicale,
hôpital d’Enfants, centre hospitalier universitaire Pellegrin, place Amélie-
Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex.

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Síndrome de Turner
El síndrome de Turner (ST), que se observa con una fre-
cuencia relativamente alta (uno por cada 2 000 a 2 500 naci-
mientos femeninos), se caracteriza por diversas anomalías
externas y viscerales. En su trabajo original, en 1938, el mé-
dico estadounidense Henry Turner describió en siete muje-
res la ausencia de menstruación, el pterygium colli, el cúbi-
to valgo y el enanismo, que intentó tratar sin éxito con hor-
mona del crecimiento bovina. Pensó también, errónea-
mente, que la ausencia de ovarios se debía a una insufi-
ciencia hipofisaria. Se suele asociar al nombre de Turner el
de un pediatra de Munich, Otto Ullrich, que ya había des-
crito en 1930 el mismo conjunto de signos. En 1944, Wil-
kins observó que los ovarios quedaban sustituidos por cinti-
llas fibrosas sin ovocitos y Grumbach, en 1955, propuso el
término de disgenesia gonadal. Polani, en 1954, puso de
manifiesto la ausencia de corpúsculos de Barr, como en el
sexo masculino, y Ford, en 1959, describió la primera ano-
malía relacionada con los cromosomas sexuales con carioti-
po 45,X.
En los últimos años, el concepto del ST se ha modificado
notablemente debido al mejor conocimiento de sus gran-
des variaciones de expresión clínica; en la actualidad, las
formas parciales son más frecuentes que las completas, que
eran las únicas que se identificaban anteriormente. Por otra
parte, el ST no puede seguir considerándose como una alte-
ración grave, gracias a los progresos terapéuticos: trata-
miento del enanismo con hormona del crecimiento (GH)
biosintética, mejora global de la feminización y posibilidad
de maternidad basada en la donación de ovocitos y la fecun-
dación in vitro. Por eso, puede decirse actualmente que el
ST ya no es lo que era hasta hace poco tiempo, gracias a una
auténtica revolución terapéutica.
Además de la monosomía 45,X se han identificado otras fór-
mulas cromosómicas, por ejemplo los mosaicos y las anoma-
lías estructurales. El ST se define entonces como la ausencia
de uno de los cromosomas X, monosomía completa o par-
cial, en todas o sólo algunas de las células, asociada con ras-
gos fenotípicos (enanismo, defecto en el desarrollo ovárico,
diversas malformaciones viscerales y dismorfias).
No debe confundirse el ST con el síndrome de Noonan,
que durante algún tiempo se llamó erróneamente seudo-
Turner o síndrome de Turner masculino. Su causa no es
una anomalía cromosómica, sino una mutación génica
dominante que afecta a los dos sexos y puede afectar a va-
rias generaciones. Es una copia fenotípica del ST con algu-
nas anomalías comparables, por ejemplo el enanismo, el
pterygium colli, el tórax convexo, el cúbito valgo, el estra-
bismo y las orejas de implantación baja. En cambio, las ano-
malías cardíacas son de un tipo particular en el síndrome
de Noonan (estenosis pulmonar) y falta la disgenesia gona-
dal. Los niños suelen padecer criptorquidia asociada a re-
traso puberal y esterilidad.
Etiología
La primera explicación causal del ST fue la ausencia de cro-
matina sexual, que se encuentra normalmente en los núcleos
de las células femeninas; la segunda, el descubrimiento del
cariotipo 45,X, demostró la función determinante que
desempeña el cromosoma Y en la diferenciación sexual
masculina, puesto que cuando falta este último se desarro-
lla un fenotipo femenino. La frecuencia del cariotipo 45,X
es clásicamente del 50 al 60 % de los casos, pero si en vez de
una decena de células se estudiara un centenar, por citoge-
nética, o varios miles, por biología molecular, el porcentaje
de mosaicos se elevaría hasta el 67 %, cifra que sería mayor
aún si el análisis abarcara otros tejidos además de los leuco-
citos sanguíneos (fibroblastos cutáneos y cintillas fibrosas) y
si se completara el estudio con la técnica de la citogenética
molecular con hibridación in situ (FISH). Sin embargo, en
varios casos de monosomía sanguínea no se ha encontrado
ningún mosaico en los fibroblastos, utilizando la biología
molecular, aunque quizás exista en las gónadas que no se
someten a biopsia sistemáticamente. Se piensa cada vez más
que la monosomía 45,X es letal como las demás monoso-
mías y que la supervivencia requiere un grado mínimo de
mosaicismo [16
].
Además de las anomalías numéricas, existen muchas ano-
malías estructurales de uno de los dos cromosomas X:
homogéneos o en mosaico, deleciones de un brazo corto o
largo, cromosoma X en anillo, isocromosoma para los bra-
zos corto o largo, es decir una duplicación de uno de los bra-
zos del cromosoma con pérdida del otro y, en raras ocasio-
nes, translocación X-autosómica. El ST se diferencia por lo
tanto de las demás anomalías de los cromosomas sexuales,
en especial del síndrome de Klinefelter, por su enorme
variedad cariotípica. La biología molecular presenta además
la ventaja de que permite precisar la naturaleza de un frag-
mento cromosómico no identificable y poner de manifiesto
un clon Y indetectable para la citogenética. Esta ventaja
merece tenerse en cuenta a pesar de la escasa incidencia
(menos del 5 %), en razón del riesgo de un gonadoblastoma
que requiere la resección de las cintillas fibrosas [26
].
Los mosaicos formados por dos o tres poblaciones diferen-
tes resultan de una pérdida cromosómica posterior a la fer-
tilización y constituyen una originalidad del ST, mientras
que las demás anomalías cromosómicas, como la trisomía
21, se deben en la mayoría de los casos a una falta de dis-
yunción meiótica asociada, entre otros factores, a la eleva-
ción de la edad materna. Conviene precisar que la edad de
los padres no influye en absoluto en la aparición de un ST,
a fin de evitar eventuales complejos de culpabilidad.
Otra de las originalidades del ST radica en su muy alta fre-
cuencia en las concepciones humanas: la mayoría de las for-
mas se eliminan espontáneamente en las 10 primeras sema-
nas de gestación, debiéndose esta mortalidad intrauterina a
la monosomía X [10
]. En períodos más avanzados de la ges-
tación, es frecuente que la ecografía descubra la existencia
de un Turner fetal, forma grave que se manifiesta por un
voluminoso higroma quístico en el cuello, causante de una
interrupción del embarazo que no es sino la prolongación
del proceso espontáneo de selección natural (fig. 1). Esta
situación es completamente distinta del descubrimiento
fortuito de un cariotipo turneriano con ocasión de un diag-
nóstico cromosómico prenatal en un feto sin anomalías
fenotípicas graves, en cuyo caso resulta más discutible la
interrupción del embarazo habida cuenta de los progresos
realizados en el tratamiento del ST.
La posibilidad de que la biología molecular precise el ori-
gen parental del cromosoma X presente ha llevado a pen-
sar que la impronta genómica diferencial podría explicar el
carácter letal o no del ST, y también sus variaciones fenotí-
picas, pero los datos actuales sólo se refieren al comporta-
miento [10, 15
].
Síndrome dismórfico y malformativo
Se hace hincapié actualmente en la necesidad de un trata-
miento precoz, tanto en el caso de las formas clásicas como
en el de las atípicas. El diagnóstico se sospecha por lo gene-
ral ante la coexistencia de diversos signos: rasgos dismórfi-
cos, enanismo, disgenesia gonadal y linfedema. En cual-
quier caso, la expresión clínica puede ser extremadamente
variable y limitarse incluso a un simple retraso del creci-
miento [6
] (fig. 1). Por ello se observa, todavía con dema-
siada frecuencia, un reconocimiento tardío del cuadro, con

3. Ginecología DISGENESIAS GONADALES CON FENOTIPO FEMENINO
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1 Diversidad fenotípica del síndrome de Turner (observaciones personales).

4. página 4
las consiguientes consecuencias psicosociales. Cabe la posi-
bilidad de clasificar actualmente los diferentes estigmas tur-
nerianos en función del mecanismo que presuntamente los
provoca, pero sin precisar los porcentajes respectivos, que
varían considerablemente según las series publicadas [17
].
Anomalías del crecimiento esquelético
Estas anomalías sugieren que el ST es una verdadera displa-
sia ósea, que interviene en el mecanismo del enanismo. El
cuello puede ser corto por hipoplasia o por bloqueo de las
vértebras cervicales y la cabeza parece estar hundida entre
los hombros. El tórax es convexo, con gran separación de los
pezones, que se presentan invaginados. Los cuartos meta-
carpianos y metatarsianos son cortos. El cúbito valgo es exa-
gerado. La relación segmento superior/segmento inferior
del cuerpo está modificada. Las radiografías ponen de mani-
fiesto diversas anomalías: en las manos (signo de Archibald)
y las rodillas (signo de Kosowicz), hipoplasia de la epífisis
radial inferior, aspecto enrejado de la trama ósea [34
], etc. El
retraso de la maduración ósea es más pronunciado después
de los 10 años de edad a causa de la insuficiencia ovárica.
Dismorfia facial
Es probablemente el resultado combinado de la displasia
ósea y la obstrucción linfática fetal. Se caracteriza por diver-
sos signos: orientación antimongoloide de los ojos, epican-
to, ptosis, estrabismo, micrognatia con maloclusión denta-
ria y paladar óseo ojival, orejas de implantación baja y mal
definidas, pterygium colli («cabeza de esfinge»), implanta-
ción baja del cabello con aspecto de tridente en la nuca.
Linfedema de manos y pies
Permite realizar un diagnóstico precoz en el 20 % de los ca-
sos. Más tarde puede determinar una cutis laxa. Se debería
a una conexión linfaticovenosa defectuosa. El linfedema
fetal podría explicar también las malformaciones viscerales
por un mecanismo de compresión.
Malformaciones cardíacas
Se observan en la tercera parte de los casos y, al contrario
de lo que ocurre en el síndrome de Noonan, afectan a la
circulación sistémica con estenosis del istmo de la aorta, lo
que, en un lactante de sexo femenino, permite sentar casi
con certeza un diagnóstico de ST. Se han descrito asimismo
válvulas aórticas bicúspides, prolapsos de la válvula mitral y
necrosis de la media aórtica.
Malformaciones renales
Se descubren por lo menos en la mitad de los casos con oca-
sión de exámenes sistemáticos, porque se encuentran fre-
cuentemente en estado latente. Es muy característico el
riñón «en herradura», aunque también se observan ecto-
pias, malrotaciones, duplicaciones y anomalías vasculorre-
nales causantes de hipertensión arterial.
Anomalías cutáneas
Además de la cutis laxa, cabe citar los hemangiomas y los
nevos múltiples, que son muy evocadores de ST en una niña
con enanismo. Su posible extensión deberá vigilarse duran-
te el tratamiento con GH biosintética, aun cuando no pare-
ce que exista ningún riesgo de malignidad. También puede
observarse propensión a las cicatrices queloides y uñas hi-
perconvexas.
Anomalías metabólicas
Consisten en una intolerancia a la glucosa con hiperinsuli-
nemia por insulinorresistencia en general latente, que no
requiere tratamiento, y una adiposidad frecuente que,
junto con el enanismo y la presencia de estrías, puede hacer
pensar erróneamente en un hipercorticalismo suprarrenal.
Enfermedades autoinmunes
Pueden observarse en el transcurso de la vida de una tur-
neriana como en otras aberraciones cromosómicas: tiroidi-
tis con hiper o hipotiroidismo, con menor frecuencia dia-
betes, enfermedad de Addison, ileítis de Crohn, alopecia y
vitíligo.
Colestasis
Se ha descrito desde hace poco tiempo y justifica un segui-
miento periódico de las funciones hepáticas mediante aná-
lisis de laboratorio.
Anomalías sensoriales
No suele concedérseles la atención que merecen. Los oídos
y la audición de estas niñas deben ser controlados regular-
mente debido a la frecuencia de otitis medias, colesteato-
mas e hipoacusias, que afectan el desarrollo del lenguaje y
la escolaridad. La valoración de la visión de los colores debe
ser practicada por lo menos una vez por un especialista, con
el objeto de descartar un posible daltonismo, discromatop-
sia ligada al cromosoma X que puede expresarse a veces en
el ST y tener consecuencias en el ámbito profesional.
Es de destacar que el diagnóstico de ST depende del feno-
tipo relacionado con la edad. En el recién nacido y el lac-
tante de sexo femenino, el linfedema de manos y pies y/o
crecimiento intrauterino retardado (CIR), así como una
cardiomegalia por estenosis de la aorta, constituyen signos
sugerentes. Luego puede considerarse un enanismo inex-
plicado, con dismorfias muchas veces menores.
Retraso estatural y tratamiento
La reducción de la velocidad de crecimiento que culmina
en un enanismo verdadero es el signo más sugerente por la
constancia con que se observa. En consecuencia, es impe-
rativo realizar sistemáticamente un cariotipo en todas las
niñas de baja estatura, incluso aunque no exista ningún
rasgo turneriano. Los caracteres auxológicos del ST son
diferentes de los de la insuficiencia somatotrópica. Como el
crecimiento antenatal es menor en la mayoría de los casos,
los neonatólogos pueden contribuir al diagnóstico precoz
realizando cariotipos en todos los CIR femeninos idiopáti-
cos. Después del nacimiento, la inflexión de la curva esta-
tural se va haciendo cada vez más evidente; es moderada,
alrededor de -2 DE (desviación estándar) hasta los 6 años,
pero se va agravando después progresivamente hasta llegar
a -4 DE, sin pico puberal, es decir un verdadero enanismo.
A pesar de la progresión lenta de la edad ósea y del cierre
tardío de las epífisis, el déficit final es de alrededor de 20 cm
como mínimo con respecto a las tallas medias de la pobla-
ción. Se han elaborado curvas de crecimiento específicas y
de tallas finales espontáneas en diferentes poblaciones
(europea, estadounidense, japonesa). La influencia étnica
es evidente: las tallas adultas medias se sitúan en torno a los
137 cm en Japón y a los 147 cm en Europa del Norte. En
una serie coordinada por P. Rochiccioli en el sur de Fran-
cia, con un total de 217 casos, las tallas adultas se situaron
en 141,5 ± 6,4 cm, pero con grandes variaciones individua-
les, de 129 a 161 cm, es decir una diferencia de 32 cm entre
los extremos. Esta diferencia guardaba estrecha correlación
con las tallas parentales, sobre todo la del padre, lo que
demuestra la influencia indiscutible de la genética [36
].
Varios mecanismos intervienen en el origen del retraso del
crecimiento. Las anomalías de la estructura ósea y del car-
tílago de crecimiento sugieren una osteocondrodisplasia.
El estudio de la secreción de GH aporta resultados contra-

5. Ginecología DISGENESIAS GONADALES CON FENOTIPO FEMENINO
página 5
dictorios: si bien la mayoría de las pacientes presentan res-
puestas normales o subnormales en las diferentes pruebas,
otras tienen un déficit. La secreción empieza a disminuir a
partir de los 10 años y el IGF (insulin-like growth factor)-1 no
aumenta de modo normal; esta deficiencia funcional se
interpreta como una consecuencia de la carencia de estró-
genos. La anomalía cromosómica también interviene, y esto
puede deducirse del gráfico que pone en relación la talla
final con determinadas deleciones de los brazos corto o
largo del cromosoma X. Los determinantes del crecimiento
son numerosos en todo este cromosoma, pero sobre todo
en el brazo corto, como lo demuestran los casos de trans-
misión del ST de madre a hija con enanismo y deleción en
p-11. El efecto de la determinación genética en el creci-
miento estatural puede ponerse de manifiesto en otras
aneuploidías de los cromosomas sexuales, por ejemplo en
los individuos XYY, XXY y XXX, en los que la talla adulta es
superior a la media de la población general, hecho que
resulta de la copia suplementaria de genes que rigen el
desarrollo.
Los primeros ensayos terapéuticos en los que se administra-
ron por separado estrógenos o anabolizantes resultaron un
fracaso. Por el contrario, la GH biosintética, administrada
en dosis de 0,7 a 0,9 unidades/kg/semana, en forma de
inyecciones subcutáneas diarias, ha demostrado ser eficaz,
proporcionando una velocidad de crecimiento de 6 a 8 cm
el primer año. Como en las demás indicaciones, se observa
a continuación una disminución de la ganancia anual de
mecanismo desconocido, con una estabilización que se
sitúa entre los 4 y los 6 cm/año. Esta ganancia estatural
tranquiliza a las pacientes, que sienten complejo de inferio-
ridad con respecto a sus compañeras de clase. Durante el
primer año de tratamiento, la aceleración de la velocidad
de crecimiento evidencia una correlación negativa con la
edad cronológica: el mayor incremento se observa en las
pacientes más jóvenes, en algunas de las cuales el trata-
miento se inició antes de los 4 años de edad. Diversos estu-
dios realizados en Estados Unidos, Europa y Japón han
demostrado sin lugar a dudas el efecto favorable a corto y
largo plazo, con un aumento de la talla final de 10 cm en
promedio [35
]. En el estudio piloto estadounidense, que co-
menzó en 1985, la media de las tallas se situó en 151,9 cm,
es decir una mejora de 8,1 cm con respecto a la talla adulta
proyectada [39
].
En el estudio multicéntrico francés, con un total de 117 ca-
sos, la media de las tallas máximas se situó en 147,7 ± 5,6 cm,
lo que representa una ganancia de 1,5 DE [37
]. Se han anali-
zado diversos parámetros a fin de optimizar los resultados. En
la serie francesa, el tratamiento se inició a una edad más tar-
día que en el estudio estadounidense (12,9 años frente a 9),
con lo cual la duración fue más corta (4 años en lugar de 7).
La correlación entre la duración del tratamiento y la talla
final es positiva. Como en el caso de las tallas finales espon-
táneas, se aprecia una gran dispersión de los valores indivi-
duales, de 135 a 160 cm, siendo claras las correlaciones con
la talla parental y la magnitud del retraso estatural. En con-
secuencia, la recuperación de talla será tanto mayor cuanto
más altos sean el padre y la madre, sobre todo el primero, y
cuanto más importante sea el retraso estatural en la fecha de
comienzo del tratamiento. El déficit somatotrópico, cuando
puede evidenciarse, es también un factor de predicción, por-
que el tratamiento resultará tanto más eficaz cuanto más
bajo sea el pico de GH en las pruebas secretagogas. La dosis
de GH biosintética también influye, como lo demuestran
diversos protocolos actualmente en curso en los que se
administran dosis superiores a 1 unidad/kg/semana.
Además de actuar sobre el crecimiento, el tratamiento con
GH biosintética ejerce efectos metabólicos: disminuye el
colesterol total, reduce la masa de tejido adiposo en benefi-
cio de la masa muscular y favorece la mineralización ósea.
Esto se manifiesta en un aumento de los niveles plasmáticos
de osteocalcina y fosfatasa alcalina ósea y en la densitome-
tría ósea. En lo que se refiere a la talla final, la eficacia del
tratamiento sólo es parcialmente satisfactoria y varía según
los individuos, por lo que es necesario seguir investigando
pautas terapéuticas.
Cabe agregar finalmente que el alargamiento quirúrgico es
factible en jovencitas turnerianas que consideran insufi-
ciente su talla adulta, independientemente de que hubie-
ran sido tratadas o no con GH.
Disgenesia gonadal y feminización
Disgenesia ovárica
Explica la ausencia de pubertad y la amenorrea primaria,
que ya no pueden en la actualidad ser causantes de diag-
nósticos demasiado tardíos.
Aunque inicialmente se pensaba que existía un defecto de
migración de las células germinales, éstas se hallan presen-
tes en el ovario turneriano, que sigue siendo similar a una
gónada normal hasta el tercer mes de vida intrauterina. Sin
embargo, a partir del quinto mes, se acelera la regresión de
los gonocitos. Siguen persistiendo en forma de grupos o
bien aislados, presentan escasos esbozos de folículos y su
degeneración parece guardar relación con la ausencia de
formaciones foliculares. La aneuploidía parece ser la causa
de la mala proliferación de los gonocitos, de su desapari-
ción precoz y de la falta de organización folicular de las
células epiteliales; por otra parte, como ya no se induce una
proliferación de tejido mesenquimatoso reticular, se forma
un tejido conjuntivo cicatrizal, que acaba dando origen a las
cintillas fibrosas. En el momento del nacimiento, la morfo-
logía ovárica puede variar desde la cintilla residual hasta
una gónada macroscópicamente normal (cerca de la mitad
de los casos) y, en ocasiones, el ovario es funcional al llegar
la pubertad [45
].
Pueden observarse disgenesias gonadales del mismo tipo en
otras aneuploidías, lo cual sugiere que son secundarias a un
defecto de apareamiento cromosómico durante la meiosis.
La disgenesia gonadal y la esterilidad constituyen una carac-
terística de los híbridos interespecies, como la mula, debido
a las diferencias cariotípicas de los genomas parentales.
La presencia de los dos cromosomas X resulta entonces nece-
saria para mantener la función ovárica y los ovocitos, con
determinantes génicos que se ha intentado identificar ponien-
do en relación la amenorrea o las menstruaciones espontá-
neas con las zonas de rotura de algunas deleciones [43
]. Así,
por ejemplo, las pacientes con mosaico 45,X/46XX o
45,X/46,XrX y, sobre todo, las deleciones del brazo corto
del cromosoma X, a saber 46,XXp-, presentan una inciden-
cia alta de pubertades espontáneas con menstruaciones.
También se han descrito casos de transmisión del síndrome
de Turner de madre a hija [25, 50
] y formas familiares de
menopausia precoz de transmisión dominante.
Pubertades espontáneas en el síndrome de Turner
En las series importantes, se sitúan en torno al 10 al 15 % [38
].
Se dan principalmente en los mosaicos, pero también pue-
den observarse en casos con cariotipo 45,X, con la salvedad
de que éstos podrían corresponder a mosaicos desconoci-
dos por falta de estudios de otros tejidos o como conse-
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6. página 6
cuencia de la modificación en el tiempo de la distribución
de los diferentes clones celulares. El seguimiento interna-
cional de 858 pacientes turnerianas del estudio Kabi
Pharmacia tratadas con GH biosintética puso de manifiesto,
después de los 10 años de edad, que el 34 % desarrolló de
modo espontáneo las mamas hasta fase S2, cifra más elevada
que la registrada en anteriores evaluaciones y que cabe atri-
buir probablemente al efecto del tratamiento con GH [33
].
La frecuencia de la pubertad espontánea es variable en fun-
ción del cariotipo: el 28,5 % para el cariotipo 45,X; el 34,4 %
para la fórmula 45,X/46XX; el 25,6 % con un Xi; el 21,1 %
con un Xr; el 55,6 % con un Xdel, etc. Las turnerianas del
Reino Unido y Alemania presentan una frecuencia de
pubertad espontánea significativamente mayor que la de las
turnerianas suecas (respectivamente, el 45,5 %, el 40,4 % y
el 20,7 %). Con respecto a la ganancia estatural, el estudio
confirma que es similar, independientemente de que la
pubertad sea espontánea o inducida.
De todas formas, un desarrollo S2 de las mamas no puede
considerarse en modo alguno signo de una posterior puber-
tad normal. En efecto, en el síndrome de Turner, la evolu-
ción de las pubertades espontáneas es muy variable, lenta o
incompleta, y si bien en el estudio de Kabi Pharmacia la
menarquia se produjo a una edad cronológica normal (13
años), las reglas pueden ser irregulares con fases de ame-
norrea secundaria.
Función de la ecografía pelviana
La ecografía pelviana permite confirmar la presencia o
ausencia de ovarios y el grado de desarrollo de éstos en los
casos de pubertad espontánea, con todas las posibles varian-
tes entre la hipotrofia uni o bilateral, un volumen normal
en ambos lados e incluso en ocasiones un ovario quístico.
No ver ovarios en la ecografía en el período prepuberal no
significa de modo indefectible que éstos falten, porque pue-
den descubrirse en exploraciones posteriores, como lo
demuestra la aparición en estos casos de una menarquia
espontánea.
Estudio hormonal
La insuficiencia ovárica se expresa mediante una hiper-
gonadotropinemia, que contrasta con la cifra baja de
estradiol. Los valores normales de estradiol y gonadotro-
pinas no permiten garantizar el futuro funcional de los
ovarios residuales, que corren el riesgo de agotarse rápi-
damente [24
]. Las determinaciones urinarias reiteradas de
FSH, LH, estradiol y pregnandiol ponen de manifiesto la
existencia de anomalías cíclicas en las turnerianas con
menstruaciones espontáneas. Los niveles plasmáticos de
FSH siguen una curva bimodal: son altos hasta los 2 a 4
años, disminuyen a continuación y aumentan de nuevo a
partir de los 10 años [11
]. Se está realizando actualmente
en la región Rhône-Alpes (Francia) un estudio de detec-
ción precoz basado en la determinación de FSH en una
gota de sangre secada, extraída en el noveno mes de vida,
con el objeto de determinar cuál es el momento más pre-
coz en que puede comenzarse un tratamiento con GH bio-
sintética. Por otra parte, no se ha demostrado aún que los
tratamientos muy precoces permitan mejorar la talla final.
Tratamiento feminizante
En la mayoría de los casos, el desarrollo puberal ausente o
incompleto requiere un tratamiento sustitutivo estropro-
gestágeno secuencial y prolongado, que además debe ser
objeto de un control regular a fin de comprobar la buena
observancia y su adecuada adaptación con vistas a obtener
una feminización normal, con un desarrollo uterino y vagi-
nal capaces de permitir una vida sexual satisfactoria y futu-
ros embarazos. Este tratamiento tiende asimismo a prevenir
la osteoporosis, al contribuir a la constitución de una masa
ósea adulta, y reducir el riesgo cardiovascular secundario a
la carencia de estrógenos [8, 47
].
El etinilestradiol se utilizó durante mucho tiempo con este
fin, pero ha sido sustituido por los estrógenos naturales, que
tienen una mejor tolerancia hepática y metabólica. También
tienen un efecto favorable en el equilibrio lipídico, al aumen-
tar el colesterol HDL (high density lipoproteins) y disminuir el
colesterol LDL (low density lipoproteins). El 17-estradiol puede
administrarse por vía percutánea y transdérmica o bien en
forma micronizada oral. Esta última preparación se ha desa-
rrollado para uso pediátrico en forma de comprimidos de
0,1, 0,5, 1 y 2 mg, con objeto de reproducir las fases de la
pubertad fisiológica mediante aumentos progresivos de la
dosis. La asociación de progesterona natural se efectúa el
segundo año, del día 15 al 24 de cada mes. Durante mucho
tiempo el tratamiento feminizante se retrasó hasta después
de los 16 años para no acelerar la soldadura de los cartílagos
de crecimiento, pero esto acarreaba efectos desfavorables
sobre el psiquismo. En la actualidad, existe consenso para
comenzar el tratamiento a los 11 a 12 años de edad ósea, es
decir una edad cronológica de 12 a 13 años.
Síndrome de Turner y embarazo
La esterilidad es habitual en el ST, aunque se han descrito
fertilidades espontáneas en el 1 al 2 % de los casos. En 1988,
el autor registró 12 embarazos en cinco turnerianas en mo-
saico y recopiló en la literatura un total de 50 casos de muje-
res con 102 embarazos [5
]. En 1993, otros autores publica-
ron cifras de 167 embarazos en 75 mujeres, con el 18 % de
monosómicas y el 82 % de mosaicos [21
]. Estos embarazos
implican un alto riesgo: 32 % de abortos espontáneos y
repetidos, 10 % de neonatos muertos y 20 % de malforma-
ciones, entre otras la trisomía 21 y el ST. Sólo el 38 % de los
niños nacen normales, por lo que el diagnóstico prenatal
está perfectamente justificado en estos embarazos de alto
riesgo.
Al ser excepcionales los casos de fertilidad espontánea, es
conveniente informar a las jóvenes pacientes de su proba-
ble esterilidad, aunque siempre podrán acogerse a proyec-
tos parentales de donación de ovocitos con posterior FIV,
indicación ésta que representa el 15 % de las mujeres inclui-
das en los programas de tratamiento de menopausias pre-
coces idiopáticas o yatrógenas. En el ST, la tasa de embara-
zos que evolucionaron fue del orden del 33 % como míni-
mo en el estudio de Clamart [22
], es decir un porcentaje
similar al de las otras indicaciones.
Seguimiento del síndrome de Turner en el adulto
e inserción psicosocioprofesional
Contrariamente a lo que parecía desprenderse de las prime-
ras series publicadas, es decir una asociación frecuente de
debilidad mental y ST, las aptitudes intelectuales pueden
considerarse normales, y así lo reivindican las Asociaciones
Turner. Ahora bien, los cocientes intelectuales (CI), global y
de aptitudes, parecen ser inferiores a los de los grupos de
referencia, resultados éstos que podrían atribuirse a la inclu-
sión de pacientes con trastornos del lenguaje secundarios a
problemas de audición no tratados. No se observan en gene-
ral trastornos del aprendizaje de la lectura o la escritura. En
cambio, parece ser más específica la incomprensión de las
matemáticas, que en muchos casos se aprecia ya en la ense-
ñanza primaria en asociación con una mala visualización
espacial y un defecto de memorización. ¿Cabe atribuir estas
deficiencias a una reducción del volumen, puesta de mani-

7. Ginecología DISGENESIAS GONADALES CON FENOTIPO FEMENINO
página 7
fiesto por la resonancia magnética, de determinadas áreas
cerebrales: parietooccipitales, hipocampo, núcleos caudado
y lenticular [27
]? El grupo de P. Jacobs acaba de publicar una
carta en la revista Nature, que ha tenido gran repercusión
en la prensa, según la cual las funciones cognoscitivas y
sociales están mejor ajustadas en aquellas personas en las
que el X presente es de origen paterno, lo cual sugiere la
existencia de un gen no afectado por la inactivación, some-
tido a impronta y no expresado por el cromosoma X mater-
no [44
]. Esto no es una razón suficiente para explicar que los
hombres sean más vulnerables que las mujeres a los trastor-
nos del lenguaje y el comportamiento. En cualquier caso, se
impone realizar siempre exámenes periódicos de las funcio-
nes cognoscitivas a fin de iniciar lo antes posible una reha-
bilitación adecuada y evitar retrasos escolares. El centro
danés que dirige Nielsen no ha encontrado ninguna dife-
rencia entre los niveles escolares finales de 69 adultas turne-
rianas en comparación con los de sus 82 hermanas. Según
una encuesta realizada por Job et al, basada en las respues-
tas a un cuestionario que se remitió a 107 pacientes de 18 a
35 años de edad, el 50 % de ellas cursaron estudios secun-
darios o superiores, el 40 % consiguieron un empleo estable
y el 24 % seguían siendo estudiantes [19
]. En la encuesta de
Toublanc et al, el 13,5 % de pacientes obtuvieron un diplo-
ma universitario, el 20 % optaron por profesiones sanitarias
y la tasa de desempleo fue comparable o inferior a la de la
población de referencia, lo cual muestra la voluntad de estas
personas para insertarse en el mundo laboral [48
].
El futuro de estas jóvenes pacientes depende en gran medi-
da de la manera de plantearse su propia imagen corporal.
Aran et al, en un estudio de 49 turnerianas seguidas desde
la infancia hasta la edad adulta y no tratadas con GH, regis-
traron los resultados siguientes: un CI de 100 ± 20 (el 24 %
entre 40 y 87, el 36 % entre 90 y 110, y el 40 % entre 111 y
128); el 48 % siguieron estudios universitarios; el 72 % son
administrativas o dependientes; el 12 % son obreras u ope-
rarias, y sólo el 18 % están casadas [3
]. Según la encuesta de
Toublanc et al, el 58 % de las pacientes no tenían ninguna
vida sexual y vivían solas o con sus padres [3
].
Si bien las pacientes de más edad se quejan de aislamiento,
de relaciones difíciles con sus colegas e incluso a veces de
depresión, la mayoría de los estudios ponen de manifiesto
la estabilidad afectiva, la fuerza de voluntad y la mejor acep-
tación de la baja estatura que en el grupo de las pacientes
con insuficiencia hipofisaria. Es de esperar que los progre-
sos terapéuticos, unidos a una labor de orientación precoz
y continua de los padres, ayudarán a estas jóvenes a adap-
tarse a una vida normal y mejorarán los resultados.
Siguiendo el ejemplo danés, la creación de los Grupos de
Amigos Turner está contribuyendo a promover una imagen
distinta del ST a través de la organización de reuniones
informativas para las familias. Se está consiguiendo así una
aceptación más favorable de diagnósticos más precoces y
mejor formulados, como han puesto de manifiesto diversas
encuestas transculturales repetidas periódicamente.
El control médico debe mantenerse después de terminado
el crecimiento estatural por varias razones. El riesgo de
tiroiditis autoinmune aumenta con la edad, con una tasa de
anticuerpos alta, hasta del 48 % en un grupo de 52 adultas
de entre 16 y 38 años de edad [14
]. La hipertensión arterial
afecta al 20 % de estas adultas, al margen de la coartación
de la aorta, y estaría implicada en la muerte por disección
aórtica [23, 32
]. La obesidad, que en muchos casos se observa
ya en la edad infantil, afecta al 40 % de las turnerianas adul-
tas, por lo que se impone impartir precozmente una educa-
ción dietética. Se desprende de diversas encuestas escocesas
y danesas que el 20 % de las pacientes turnerianas no han
recibido ningún tratamiento con estroprogestágenos o que
éste se ha seguido de manera incompleta. El control es
necesario para evitar los efectos nefastos de la carencia de
estrógenos sobre el metabolismo lipídico (aumento del
colesterol total y del colesterol LDL) y el aparato cardiovas-
cular [40
]. Siempre se ha pensado que el ST, al ser una
menopausia extremadamente precoz, exponía al riesgo de
osteoporosis y fracturas [41, 42
]. En efecto, en estudios com-
parativos de la densidad mineral ósea medida por absorcio-
metría biofotónica, las pacientes turnerianas, tratadas o no
con GH, han presentado valores inferiores al grupo de refe-
rencia, pero estas diferencias desaparecen cuando la densi-
dad mineral ósea se relaciona con el volumen de las vérte-
bras o con la edad estatural [7, 18, 28
].
¿Existen uno o varios genes Turner?
Muchos son los autores que piensan actualmente que el
fenotipo turneriano se debe a una deficiencia de genes
específicos y no a la monosomía X. El ST plantea una para-
doja. En efecto, si sólo un cromosoma X es activo, ¿por qué
la ausencia del segundo cromosoma X tiene consecuencias
fenotípicas? En 1965, Ferguson-Smith, basándose en el aná-
lisis de las variantes clínicas y cariotípicas del ST, en especial
de las deleciones con zonas de rotura precisadas, sugirió
que podían existir determinantes de la talla en los cromo-
somas X e Y y que los genes implicados en el ST debían ser
dobles y librarse del fenómeno de inactivación; en efecto, se
requieren genes homólogos en el cromosoma Y para paliar
la presencia de un solo cromosoma X en el hemicigoto mas-
culino [12, 13
]. Se pensaba por aquel entonces, de acuerdo
con los estudios de Mary Lyon en ratones, que la inactiva-
ción del cromosoma X era completa, pero se demostró pos-
teriormente que varios genes ligados al X, incluidos el ZFX
y la proteína ribosomial S4 (RPS4), se inactivan completa-
mente en el ratón pero no en el hombre [20, 31
].
La hipótesis según la cual el fenotipo turneriano resultaría
de la configuración haploide, es decir de un desequilibrio
de expresión de los genes comunes no inactivados de los
cromosomas X e Y, fue confirmada por Just et al y por
Asworth et al en pacientes 46XX, 46XY y 45,X, de los cuales
estos últimos presentaban una monoexpresión de los genes
ZFX y RPS4X [4
]. Queda así abierta la vía para localizar y
clonar las secuencias génicas que intervienen en el proceso
del crecimiento, en especial a nivel de la región seudoauto-
sómica de los cromosomas X e Y, cuya deleción es causante
de enanismo, como también las que intervienen en el desa-
rrollo linfático, la viabilidad fetal en Xq, la maduración de
las células germinales y la diferenciación ovárica a la vez en
Xp y Xq [29, 30
].
El ST sería por lo tanto una haploinsuficiencia y el fenotipo
se debería a la presencia de una sola copia génica en lugar
de las dos que requiere la configuración diploide, que es en
general necesaria para el desarrollo normal [51
]. En conse-
cuencia, el ST ha abierto el acceso a algunos de los genes
que intervienen en el crecimiento. Además, el ST, que afec-
ta principalmente a mujeres con un solo cromosoma X, pre-
senta la originalidad de demostrar que el cromosoma Y no
carece tanto de genes como se pensaba y que existen genes
X-Y homólogos. El estudio de las correlaciones genotipo-
fenotipo, que ha sido decepcionante hasta la fecha a causa
del carácter retrospectivo de las series y del cariotipo limi-
tado a pocas mitosis, debería beneficiarse con estos progre-
sos genéticos.
802-A-24

8. página 8
Disgenesias gonadales puras
con cariotipo homogéneo
Disgenesias ováricas con cariotipo XX,
denominadas puras (DGP)
Son menos frecuentes y se manifiestan por un impuberismo
con amenorrea primaria o secundaria, o por una meno-
pausia precoz, sin estigmas turnerianos, es decir sin dis-
morfias ni enanismo, pero con ovarios hiperplásicos o bien
reducidos a cintillas fibrosas. Existen formas asociadas, por
ejemplo el síndrome de Perrault autosómico recesivo (aso-
ciación con sordera de percepción) y el síndrome BPES, o
síndrome blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso (asociación
con una blefarofimosis familiar), transmitido de forma auto-
sómica dominante sólo por los hombres, puesto que las
mujeres que lo padecen son estériles. Los estudios de corre-
lación realizados en tres grandes familias (italiana, palestina
y francesa) han permitido localizar en el cromosoma 3q22-23
una región de probables genes contiguos, habida cuenta de
que la blefarofimosis puede estar asociada o no (tipo I y
tipo II, respectivamente) a una insuficiencia ovárica [2
].
Este síndrome demuestra entonces que, además del cromo-
soma X, existe un gen autosómico en 3q22-23, que inter-
viene en el desarrollo de los ovarios y en el mantenimiento
de su función.
El descubrimiento reciente de anomalías de los genes de los
receptores de las gonadotropinas FSH y LH ha proporciona-
do una explicación al síndrome de resistencia ovárica a las
gonadotropinas. Así, por ejemplo, una mutación inactivadora
del receptor de la FSH, frecuente en Finlandia, es causante en
estado homocigoto de amenorrea primaria o secundaria en la
mujer [1
] y de oligoteratospermia en el hombre [46
]. Por últi-
mo, deberán excluirse de este cuadro las ooforitis autoinmu-
nes adquiridas, mediante la búsqueda de una poliendocrino-
patía y de anticuerpos anticélulas con esteroides.
Disgenesias gonadales puras con cariotipo XY
En 1955, Swyer las describió inicialmente como seudoher-
mafroditismos masculinos, pero se trata de una reversión de
sexo descubierta a través del cariotipo, que se contradice
con el sexo fenotípico, en presencia de un impuberismo o
bien después del nacimiento. Se distinguen varios tipos:
— el tipo I incluye las DGP 46,XY, en las que las gónadas
han quedado reducidas a simples cintillas fibrosas (Swyer).
El impuberismo se asocia con una alta estatura, sin estigmas
turnerianos. El útero y la vagina están presentes, ya que el
esbozo gonadal indiferenciado no ha producido la hormo-
na antimülleriana. Se han descrito casos esporádicos y fami-
liares en los que se ha puesto de manifiesto inconstante-
mente una mutación del gen SRY;
— el tipo II. En la DGP 46,XY asociada con signos de la serie
turneriana, esporádica, el gen SRY también puede ser nor-
mal;
— el tipo III corresponde a regresiones testiculares preco-
ces con ausencia de útero;
— el tipo IV. La DGP se asocia a un síndrome de Denys-
Drash causado por la mutación de un gen que predispone
a padecer un tumor de Wilms. Este gen se denomina WT1
y se localiza en 11p13. El WT1 está implicado asimismo en
el síndrome WAGR (aniridia, anomalías genitales, retraso
mental) secundario a un tumor de Wilms.
El gen SRY, situado en el brazo corto del cromosoma Y, en
la frontera de la región seudoautosómica, es el iniciador
principal del determinismo sexual: en efecto, la presencia
del cromosoma Y condiciona el fenotipo masculino y su
ausencia, el femenino. Existen sin embargo muchos otros
genes implicados en esta cascada genética. Se han descrito
hasta 24 mutaciones del gen SRY, que consta de un solo
exón, pero sólo el 15 al 20 % de las DGP pueden explicar-
se de esta manera, ya que la mayoría de ellas son SRY+ [9, 49
].
El cromosoma X, y en especial su brazo corto, está implica-
do con el locus DSS y con los genes identificados a dicho
nivel DAX1 y MAGE-Xp. La intervención de genes autosó-
micos ha quedado demostrada con WT1, así como con
SOX9 en 17q24 en la displasia camptomélica, SF-1 en 9q33,
los loci 9p24.1-p13 y 10q26-qter, las deleciones 18p y XNP
en el síndrome ATR-X.
Además, las DGP con cariotipo 46,XY se caracterizan por el
alto riesgo de cancerización de las gónadas: gonadoblastoma
con imágenes características de calcificación (cf. fig. 2),
seminoma, corioepitelioma, etc., lo que impone un trata-
miento por ablación preventiva sistemática. Por último, y
principalmente para el bienestar psicológico de estas pacien-
tes con reversión sexual, es muy importante reconocer el cua-
dro lo antes posible para desdramatizar la situación y afirmar
que, en última instancia, el fenotipo y el sexo educativo son
los que prevalecen sobre el genotipo, y no a la inversa.
En conclusión, las disgenesias gonadales son modelos pato-
lógicos que conviene explorar lo más profundamente posi-
ble en colaboración con los biólogos moleculares, a fin de
progresar en la vía compleja del determinismo del sexo.
2 Disgenesia gonadal 46,XY. Gonadoblastoma. Nótense las calcifi-
caciones y los cuerpos hialinos homogéneos rodeados de células
germinales, de Sertoli y de Leydig de pequeño y gran tamaño
(observación personal Aurora D).

9. Ginecología DISGENESIAS GONADALES CON FENOTIPO FEMENINO
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Bibliografía