Hipercortisolismo

CORTISOLIS
MO
R3MI JOSE MIGUEL PINEDA SANCHEZ
MEDICINA INTERNA
27- ENERO DEL 2016

DEFINICIÓN.
•“Conjunto de manifestaciones
clínicas causadas por exceso
de glucocorticoides.”
Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing's syndrome. Lancet
2015; 386:913.

DEFINICIÓN
• El Sindrome de Cushing (SC) es una entidad clínica producida
por la exposición prolongada del organismo a cantidades
suprafisiológicas de glucocorticoides (GC).
La causa más frecuente es la iatrogénica
2015; 386:913.

CLASIFICACIÓN DE SC ENDÓGENO
• ACTH Dependiente
• ACTH Independiente
2015; 386:913.

CLASIFICACIÓN DE SC ENDÓGENO
• ACTH independientes (25-30%):
Tumores adrenales
Hiperplasia adrenal macronodular
Displasia adrenal nodular primaria pigmentada
Complejo de Carney
Receptores ilícitos adrenales a péptidos varios (LH, HCG, etc)
2015; 386:913.

EPIDEMIOLOGÍA.
• El síndrome de Cushing es una enfermedad con una prevalencia
muy baja.
• Se dan menos de 35-40 casos por millón de habitantes.
Ross NS. Epidemiology of Cushing's syndrome and subclinical
disease. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 23:539.

 Pituitarios 2 a 5 casos/ millón/año.
 Adrenales 1 a 3 casos/millón/año.
 Ectópicos 1 caso/millón/año.
 En individuos con sindrome metabólico fue reportado en 3 - 5 %.
 Es más frecuente en adultos y en mujeres. (3-8: 1).
Ross NS. Epidemiology of Cushing's syndrome and subclinical
disease. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 23:539.

Administracion
prolongada y/o
secrecion
excesiva de
glucocorticoide
s
Aumento
del
catabolism
o proteico
Incremento
de
produccion
de glucosa
y
glucogeno
Elevacion de
la
concentracio
n P. de
lipidos
Disminucion
de la
formacion
osea y
aumento de
la
reabsorcion
Inhibicion
de la
respuesta
inflamatoria
a la lesion
tisular
FISIOPATOLOGÍA.
Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman
LK. Cushing's syndrome. Lancet 2015;
386:913.

FISIOPATOLOGÍA
Secrecion
Excesiva de
mineralocortic
oides
(aldosterona)
Retencio
n de Na
y agua
Aumento
de la
excrecion
renal de
K
2015; 386:913.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Inmunosupres
ion
• Mayor riesgo de infeccion
• Ausencia de los signos de infeccion
Toxicidad
cardiovascula
r
• Edemas
• Hipertension
Alteraciones
Hidroelectrolitica
s
• Hipopotasemia
• Hipocalcemia
Alteraciones de
la piel
• Piel fragil con equimosis
• Estrias rojo vinosas Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing's
syndrome. Lancet 2015; 386:913.

• Agotamiento y debilidad muscular
• Cifosis
• Osteoporosis
• Fracturas patologicas de los huesos largos
Alteraciones
musculoesqueleticas
• Nauseas, dolor abdominal
• Ulcera Peptica
Alteraciones
Gastrointestinales
2015; 386:913.

• Cataratas
• Infecciones oculares
Alteraciones
oftalmologicas
• Aumento de peso
• Cara de luna llena
• Extremidades delgadas
• Obesidad de tronco
• Depositos de grasa en el cuello
Alteraciones
fisicas
• Hiperglucemia, sed y poliuria
• Cambios en el ciclo menstrual
• Impotencia y ginecomastia (H)
• Virilismo e hirsutismo (M)
• Supresion de la ACTH endogena
Alteraciones
Endocrinologicas
2015; 386:913.

• Cuello bisonte.
2015; 386:913.

• Fascies Cushinoide.
O.C
2015; 386:913.

• Estrías purpúreas.
2015; 386:913.

SIGNOS CLÍNICOS DE BAJA ESPECIFICIDAD
 Obesidad faciotroncular
 HTA
 Osteoporosis
 Diabetes
Signos clínicos de alta especificidad
 Atrofia cutánea
 Relleno del hueco supraclavicular
2015; 386:913.

CUADROS CLÍNICOS QUE PUEDEN CURSAR
CON HIPERCORTISOLISMO
• Sindrome de Cushing iatrogénico
• Pseudocushing
Cuadro clínico que puede semejar un verdadero SC endógeno
con alteraciones en el laboratorio, que cuando se trata la
enfermedad primaria desaparece.
2015; 386:913.

PSEUDOCUSHING
Alcoholismo
Obesidad
Depresión Hiperactivación del
Anorexia y bulimia nerviosa eje Hipotálamo-Hipófisis-Adrenal
Enfermedad crítica
Stress
Gestación Aumento de CBG
Anticonceptivos orales
2015; 386:913.

¿EN QUÉ PACIENTES DEBERÍAMOS
DESCARTAR UN SINDROME DE CUSHING?
Obesidad
Sindrome metabólico
Sindrome de Ovario Poliquístico
Cambios neuropsiquiátricos recientes
Osteoporosis
Incidentaloma adrenal
2015; 386:913.

DIAGNÓSTICO DE SC
Diagnóstico de detección
Diagnóstico etiológico
Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of
Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice
Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.

DIAGNÓSTICO.

DIAGNÓSTICO DE DETECCIÓN
Descartar Hipercortisolismo
1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU)
2- Test de Nugent
3- Test de Liddle 2 mg.
4- Ritmo circadiano de cortisol

1- CLU (RIA). Refleja la secreción integrada de cortisol
VN: 80 – 120 ug/24 hs
Sensibilidad 95- 100 % Especificidad 98 %
Falsos + (3.3 %)
Falsos - (5.6%)
Realizar 2 a 3 muestras. (11 % de pacientes con CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones).

2- Test de Nugent (1mg dexametasona)
Evalúa la conservación del feed- back negativo normal del eje H-H-A a los GC.
Valor de corte: < 1.8 ug/dl
Cuanto más bajo es el valor de corte > sensibilidad y < especificidad
Falsos + (Pseudocushing) Falsos – (SC cíclico)

3- Test de Liddle 2 mg
0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y luego cortisol basal a las 6
hs de la última ingesta
VN: < 1.8 ug/dl
Sensibilidad 98 % Especificidad 97-100 %

4- Pérdida del ritmo circadiano
A- CLU de 22-23 hs
B- Cortisol plasmático 23 hs
C- Cortisol salival 23 hs

A- CLU en orina 22-23 hs ( ng/mg de creatinina )
VN: < 30 ng/mg de creatinina
 Ayuno previo de 3 hs
 Vaciar la vejiga a las 22 hs
 Recolectar el vol total de orina a las 23 hs

B- Cortisol plasmático 23 hs.
Se debe realizar con el paciente previamente internado 48 hs para evitar el
stress de la hospitalización
Valor de corte superior a 7.5 ug/dl tiene una especificidad
del 96 % en el Dx de SC.

4- Perdida del ritmo circadiano
C- Cortisol en saliva 23 hs
Alta correlación con el cortisol libre
En el Cushing se sensibiliza el método (con más de 20 ug/ 100 ml de plasma se satura la
CBG y aumenta la fracción libre).
VN: < 3 nmol/ L
SC > 6 nmol/ L S: 96- 100 % E: 100 %

Recolección Cortisol salival 23 hs:
 Tubo de polipropileno o vidrio.
 2 hs de ayuno
 Evitar alcohol, infusiones, enjuague bucal previo con agua, y
cepillado dental por 2 hs previas.
 Puede permanecer congelado por 9 meses
 Estable a temperatura ambiente por una semana
 La contaminación de la muestra con sangre puede dar falsos +.

“Para el diagnóstico de hipercortisolismo se requiere la combinación de 2 o
más pruebas positivas”.

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO
¿Es ACTH Dependiente o ACTH Independiente?
Si es ACTH Dependiente, ¿ es hipofisario o ectópico?

1- Determinación de ACTH basal
2- Pruebas funcionales:
 Prueba de inhibición con dexametasona 8 mg.
3- Cateterismo del seno petroso inferior
4- Imágenes

1- Determinación basal de ACTH
ACTH Independiente. < a 10 pg/ml
ACTH Dependiente: > 20 pg/ml

1- Determinación de ACTH basal
Puede existir superposición en las cifras de ACTH plasmática entre
la Enfermedad de Cushing y el Cushing Ectópico
Un valor muy elevado de ACTH plasmática es sugestivo de Cushing
Ectópico.

2- Pruebas funcionales
Prueba de inhibición con Dex 8 mg:
- Cortisol basal 8 hs (día 0)
- Dexametasona 8 mg a las 23 hs (día 0)
- Cortisol basal 8 hs (día 1)
No inhibe: Ectópico Inhibición > 80 %:
EC:Adrenal

Prueba de Inhibición con Dex 8 mg
Aún en pacientes con EC puede no suprimir por:
Trastorno en la absorción de la dexametasona.
Incremento en su clearence metabólico.
Falta de cumplimiento en la toma de la medicación.

3- Cateterismo de seno petroso inferior
Para el Dx diferencial del SC ACTH dependiente.
Si la imagen es dudosa, pequeña o no evidente.
Se basa en el drenaje anterohipofisario homolateral a cada seno
petroso inferior.
Tumor corticotropo la secreción de ACTH está aumentada en dicho
seno respecto de la concentración periférica.

4- Imágenes
RM hipofisaria con/sin gadolinio localiza un tumor
hipofisario con una sensibilidad de 50- 60 %.
La incidencia de incidentalomas hipofisarios es del 10 %
(la mayoría menores a 5 mm).

4- Imágenes
TAC de torax con/sin contraste multislice con reconstrucción torácica, con cortes
seriados finos (para descartar lesiones de 3 mm si es posible).
Octreoscan con octreotide marcado para identificar tumor ACTH dependiente con R
de somatostatina.
Otros estudios: dosaje de calcitonina, catecolaminas, serotonina, gastrina, Ac 5
Hx indolacético.

SC ACTH DEPENDIENTE
Conducta terapéutica
 Enfermedad de Cushing:
 De elección cirugía TSE.
 Tratamiento médico: Preparación prequirúrgica, disminuir el cortisol cuando hay contraindicación quirúrgica y
asociada a la radioterapia.
- Nivel de acción: Hipotálamo hipofisario
Suprarrenal (ketoconazol)
Receptor de GC
 Radioterapia
 Adrenalectomía bilateral
Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. Treatment of Cushing's
Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin
Endocrinol Metab 2015; 100:2807.

SC ACTH DEPENDIENTE
Enfermedad de Cushing
 Tratamiento médico: Ketoconazol
- Inhibe varias enzimas de la esteroideogénesis: 20-22 desmolasa, 11 beta hidroxilasa y 17 alfa
hidroxilasa.
- Dosis: 400 a 1200 mg/día
- Efectos colaterales: hepatotoxicidad, náuseas, vómitos, prurito, cefalea, ginecomastia y disminución
de la libido.

Estudio Multicentrico, longitudinal, abierto,
multicentrico
24 Semanas
14 Unidades Hospitalarias en EUA
50 Pacientes con comorbilidades como DM2/HAS/
Resist. A la Insulina
El Objetivo era evaluar mejoría en los parámetros
bioquímicos tales como: Glucosa Serica, Hb1Ac, T/A,
Peso, Circunferencia abdominal
RESULTADOS:
HB1Ac bajo de 7.43±1.52% a 6.29±0.99%
(P<0.001)
Glucosa Serica Plasmatica de149.0±75.7 mg/dl
(8.3±4.1 mmol/liter) a 104.7±37.5 mg/dl (5.8±2.1
mmol/liter, P<0.03).
Peso Promedio bajo -5.7±7.4% (P<0.001)
Circunferencia Abdominal -6.78±5.8 cm
(P<0.001) en mujeres y -8.44±5.9 cm (P<0.001)
en hombres.
Overall, 87% (P<0.0001) had significant
improvement in clinical status. Insulin resistance,
depression, cognition, and quality of life also
improved. Common adverse events were fatigue,
nausea, headache, low potassium, arthralgia,
vomiting, edema, and endometrial thickening in
women.

SC ACTH DEPENDIENTE
Síndrome de Cushing ectópico
El tratamiento está orientado al tumor primario, paliativo o curativo según el caso,
bloqueo farmacológico para disminuir la secreción de cortisol o adrenalectomía
bilateral.

SC ACTH INDEPENDIENTE
Adenoma adrenal
 En los tumores el adenoma suma el 65 % de los casos.
 Tener en cuenta:
La alta frecuencia de adenomas no funcionantes o incidentalomas en las glándulas
adrenales (aprox. 2 % de la población).
Las metástasis adrenales en pacientes portadores de carcinomas, sobre todo de
pulmón, mama, riñón y colon.

Adenoma adrenal
 Representa entre el 10 y 20 % de todos los Cushing.
 Es más frecuente en mujeres que en hombres.
 La edad más frecuente de presentación es entre los 30 y 50 años.
 Origen monoclonal, asientan en la corteza.
 Generalmente secretan cortisol.
 Comienzo insidioso

Adenoma adrenal
 ACTH suprimida, con aumento de cortisol y disminución de SDHEA
y no suprime con dexametasona 8 mg.
 En la TC es unilateral, homogéneo, contornos netos, no invade la
grasa retroperitoneal, sin calcificaciones. Tiene un tamaño entre 1.5
y 3 cm. Tiñe escasamente con los contrastes y es hipodenso por el
contenido graso.
 En RM es hipointenso con anillo periférico hipointenso por el
contenido graso.

Adenoma adrenal
 El tratamiento de elección es la adrenalectomía unilateral.
 Porcentaje de curación es cercano al 100 %.
 Luego de la cirugía tratamiento sustitutivo con glucocorticoides por
vía oral hasta que se recupere el eje corticotrópo.

Carcinoma adrenal
• Muy infrecuente, con gran potencial maligno y con una pronóstico muy
pobre.
• Es más frecuente en mujeres y en la quinta década de la vida.
• Causa el 5 % de todos los Cushing
• Generalmente unilateral, mayor a 6 cm al momento de la presentación,
con compresión e invasión a estructuras vecinas. Solamente el 15 %
tiene menos de 6 cm.

Carcinoma adrenal
• La presentación típica incluye dolor abdominal, masa palpable y
pérdida de peso.
• El SC es típico y de rápida evolución por el crecimiento tumoral.
• La virilización es un signo característico.
• La HTA y la hipokalemia son más comunes que en el adenoma.

Carcinoma adrenal
 Lab: Niveles muy altos de CLU, ACTH suprimida, ausencia de
supresión con 8 mg de dexametasona y niveles altos de SDHEA.
Menos de la mitad de los pacientes con adrenocarcinoma tienen
aumento de SDHEA. Pero un valor elevado es altamente sugestivo.

Carcinoma adrenal
Tratamiento adrenolítico: Mitotane
 Se indica en pacientes con carcinoma adrenal no resecable y en casos de
recurrencia y enfermedad metastásica no pasibles de cx.
 Bloquea la enzima 11 beta hidroxilasa, lo que inhibe la biosíntesis de glucocorticoides
y mineralocorticoides.
 Su eficacia a largo plazo es subóptima.
 Si es altamente efectivo para disminuir el hipercortisolismo en el 80 % de los casos.
 Efectos colaterales: diarrea, náuseas, vómitos, somnolencia, ataxia, aumento de
transaminasas, leucopenia, ginecomastia, rash cutáneo.

Displasia adrenal nodular primaria pigmentada o
hiperplasia micronodular
 Posible causa autoinmune.
 Pequeños nódulos suprarrenales pigmentados.
 Por lo general los síntomas aparecen durante el 2do decenio de la
vida.
 Puede ser esporádica, familiar.
 Tto: adrenalectomía bilateral.

Complejo de Carney
 Autosómica dominante, con tumores multicéntricos (mixomas
cardíacos, lesiones cutáneas pigmentadas, PPNAD, fibroadenomas de
mamas, tumores testiculares, adenomas hipofisarios secretores de GH y
lesiones nerviosas periféricas).

Hiperplasia suprarrenal macronodular
 Se vincula con niveles elevados de ACTH en forma crónica, con
formación de nódulos que pueden autonomizarse.
 Tto: adrenalectomía bilateral.

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