1. La esquizofrenia resulta de una combinación de factores genéticos y ambientales que afectan el desarrollo del sistema nervioso central. 2. Más de un millar de subtipos de receptores acoplados a proteínas G reconocen hormonas y neurotransmisores, dando lugar a diferentes respuestas celulares. 3. Los heterodímeros, unidades formadas por diferentes subtipos de receptores acoplados a proteínas G, representan un nuevo desafío para el desarrollo de fármacos antipsicótic

1. Bases bioquímicas
de la esquizofrenia
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2. El trastorno de la esquizofrenia resulta de una combinación de factores genéticos y ambientales.
Los heterodímeros de receptores para neurotransmisores acoplados a proteínas G
abren una nueva vía en el desarrollo de fármacos antipsicóticos
JOSE L. MORENO, MIGUEL FRIBOURG Y JAVIER GONZALEZ MAESO
L a esquizofrenia es una enfermedad mental
que afecta aproximadamente al 1 % de la
población mundial. Afecta por igual a ricos y
tos secundarios de fármacos originalmente
diseñados para el tratamiento de un tipo de
enfermedades distinto.
pobres, cultos e iletrados, septentrionales o me- RESUMEN
ridionales. Y se numera entre las enfermedades Factores genéticos
Receptores acopla-
con mayor gasto económico, según el Instituto de la esquizofrenia
dos a proteínas G
Nacional de la Salud en los Estados Unidos. En la esquizofrenia convergen factores gené-
El concepto de enfermedades con síntomas
psicóticos existe desde los orígenes de la huma-
nidad. Las culturas clásicas describen compor-
ticos y ambientales. Los factores hereditarios
desempeñan una función destacada, con cifras
de heredabilidad que varían del 70 % al 90 %,
1 Se ha descrito más
de un millar de
subtipos de receptores
tamientos similares a algunos de los síntomas según el tipo de estudio. acoplados a proteínas G,
relacionados con la esquizofrenia. Sin embargo, Las microduplicaciones o microdesapari- también conocidos como
no sería hasta 1908 cuando Eugen Bleuler acu- ciones genómicas, denominadas también va- receptores de siete seg-
ñara el término esquizofrenia. riantes estructurales o variantes en el número mentos transmembrana.
Los primeros síntomas en un paciente esqui- de copias (VNC), son la base molecular de nu-
zofrénico aparecen en la adolescencia o al co-
mienzo de la edad adulta. Se clasifican en sínto-
mas positivos, síntomas negativos y problemas
merosas enfermedades; entre ellas, patologías
neurológicas y del neurodesarrollo. Existen al-
teraciones en los VNC implicadas en el riesgo
2 Los receptores aco-
plados a proteínas
G reconocen y se unen
cognitivos. Los positivos abarcan alucinaciones de padecer esquizofrenia. Los resultados han de forma específica a un
y delirios. Las alucinaciones hacen que la per- abierto una nueva era en la investigación de gran número de hormo-
sona oiga o vea cosas que no están presentes o las alteraciones genéticas relacionadas con la nas y neurotransmisores,
no existen. Los delirios son creencias falsas que enfermedad. Sugieren que ciertas mutaciones dando lugar a las diferen-
suelen implicar una mala interpretación de las poco habituales, capaces de alterar genes rela- tes respuestas celulares.
percepciones o de las experiencias. cionados con vías del desarrollo embrionario
LAS DEMAS ILUSTRACIONES DE ESTE ARTICULO SON CORTESIA DE LOS AUTORES / DIGITAL MEDIA CENTER, MONTE SINAI
Síntomas negativos son los que cursan con
pobreza afectiva y pobreza del lenguaje o alo-
gia, una mayor propensión al agotamiento físi-
del sistema nervioso central, contribuyen al
origen de la esquizofrenia.
Importa también otro tipo de factores que
3 La mayoría de los
fármacos terapéu-
ticos, así como algunas
co y mental o abulia. Los trastornos cognitivos operan de forma independiente de la secuencia de las drogas de abuso,
remiten a alteraciones en la concentración y del genoma: la concordancia observada de la tienen como principal
la atención. enfermedad en hermanos gemelos homocigóti- diana determinados
El avance en el desciframiento de las cau- cos. Un gemelo univitelino de un paciente con subtipos de receptores
sas de la esquizofrenia se vio frenado por la esquizofrenia tiene una probabilidad de alrede- acoplados a proteínas G.
heterogeneidad de la enfermedad y la ausen- dor del 50 % de convertirse en esquizofrénico.
cia de lesiones patológicas que, en otras en-
fermedades neurodegenerativas (alzheimer y
parkinson) sirven de referencia. De hecho, la
Puesto que dos hermanos gemelos son gené-
ticamente idénticos, eso significa que existen
factores ambientales capaces de transformar o
4 Los heterodímeros,
unidades estruc-
turales formadas por
mayoría de los antipsicóticos utilizados en no una determinada predisposición genética diferentes subtipos de
la actualidad fueron descubiertos como efec- en esquizofrenia. receptores acoplados a
proteínas G, suponen
1. “FISH SCHIZOPHRENE” POR BRYAN CHARNLEY (1949-1991) un nuevo desafío en el
© TERENCE JAMES CHARNLEY;
La imagen representa una metáfora de las alteraciones sensoriales en pacientes con esquizofrenia. Bryan desarrollo de fármacos
Charnley, pintor inglés nacido en Stockton on Tees, fue diagnosticado con esquizofrenia en 1969. Su para el tratamiento de
conjunto de obras y autorretratos está expuesto en el Centro de Investigación de Enfermedades Menta- las enfermedades neu-
les de Oxford. El autor muestra de forma gráfica los síntomas de la enfermedad, así como algunas de las ropsiquiátricas.
preguntas y desafíos aún por resolver en este campo de investigación.
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3. Factores ambientales Antipsicóticos
Características
de la esquizofrenia El primer fármaco antipsicótico, la clorproma-
de la esquizofrenia
La investigación epidemiológica ha sacado a zina, fue descubierto en 1952 por Jean Delay
Síntomas positivos: la luz factores prenatales y perinatales que (1907-1987) en el curso de la búsqueda de fár-
Alucinaciones, delirios, tras-
aumentan el riesgo en la descendencia. Hay macos antiinflamatorios para el tratamiento
tornos del pensamiento.
elementos ambientales que ocurren durante del choque traumático postoperatorio. Tam-
Síntomas negativos: el proceso de desarrollo del feto; pensemos en bién él acuñó el término neuroléptico para
Pobreza afectiva, empo- infecciones víricas de la madre, hambruna, ex- designar fármacos capaces de mitigar los sín-
brecimiento del pensa- posición de la madre a desastres ambientales tomas psicóticos. Dos de los fármacos antipsi-
miento y la cognición, o pérdida de seres queridos, y complicaciones cóticos más utilizados, haloperidol y clozapina,
falta de energía, falta obstétricas o del parto. se encontraron asimismo en la búsqueda de
de interés por las activida- ¿Cuál es el mecanismo por el que el am- otro tipo de objetivos terapéuticos. El halope-
des consideradas normal- biente prenatal y perinatal del feto aumenta ridol se estaba desarrollando como fármaco
mente placenteras. el riesgo de padecer la enfermedad? ¿Existen analgésico; la clozapina fue descrita en 1958
diferentes mecanismos moleculares que lle- como fármaco antidepresivo con propiedades
Trastornos cognitivos:
van al desarrollo de la esquizofrenia? ¿Hay neurolépticas.
Problemas en la concentra-
un mediador común responsable que sea Nada de extrañar, pues, que los antipsicóti-
ción y en la atención.
inducido por los diferentes tipos de factores cos presenten un perfil farmacológico similar
Prevalencia: ambientales? al de la clozapina o el haloperidol. Compar-
0,5-1,5 % de la población. A propósito del mediador se habla de las ci- ten una afinidad elevada por receptores para
Independiente de clase toquinas, un grupo de proteínas producidas neurotransmisores monoaminérgicos, como
social, cultura o poder fundamentalmente por linfocitos y macrófa- la dopamina y la serotonina. Catalogamos de
adquisitivo. gos, así como por otras células del sistema in- primera generación o típicos a los similares al
Primeros síntomas gene- munitario. Les compete regular el mecanismo haloperidol y, de segunda generación o atípi-
ralmente entre los 15 de inflamación en respuesta a daños del tejido cos, a los similares a la clozapina. Todos tienen
y los 25 años. e infecciones. Los tipos de citoquinas que pro- como objetivo el tratamiento de los síntomas
Una de las 10 principales mueven la inflamación en el sistema inmunita- de la enfermedad, no a las causas.
causas de incapacidad en rio intervienen en el mecanismo de respuesta El tratamiento requiere una administración
los países desarrollados. a condiciones ambientales hostiles. crónica, persistente a lo largo de decenios. Mu-
El eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, chos pacientes ni siquiera responden a la te-
Diabetes dependiente
parte esencial del sistema neuroendocrino, rapia. El uso de los fármacos antipsicóticos se
Esclerosis múltiple
Distrofia muscular
controla la digestión, el sistema inmunitario halla, además, limitado por efectos adversos
Esquizofrenia
y el metabolismo energético. Asimismo, ese eje como parkinsonismo, distonías musculares,
de insulina
Alzheimer
responde a situaciones de estrés y condiciones ganancia de peso y disminución de glóbulos
ambientales desfavorables, contribuyendo a la blancos en la sangre (agranulocitosis).
liberación y acumulación de citoquinas. Las En los últimos años, las nuevas líneas de
citoquinas modulan también los procesos de investigación abiertas han proporcionado un
migración y posición final de los diferentes mejor conocimiento de las causas neuroquími-
tipos neuronales durante el desarrollo em- cas y moleculares. Y han aportado el descubri-
brionario. miento de una nueva generación de fármacos
Estudios recientes en modelos animales antipsicóticos: los antipsicóticos del glutamato
sugieren que ciertos factores ambientales o glutamatérgicos. Cabe destacar, sin embar-
adversos inducen la expresión de determina- go, que tanto los antipsicóticos de primera y
dos subtipos de citoquinas que, atravesando segunda generación como los del glutamato
la barrera placentaria, alterarían el correcto tienen como principal diana molecular a di-
desarrollo embrionario del sistema nervioso ferentes miembros de la familia de receptores
central del feto. Un mejor entendimiento del conocida como acoplados a proteínas G.
mecanismo molecular por el cual factores ge-
néticos, ambientales e inmunitarios alteran Receptores acoplados a proteínas G
el desarrollo embrionario y predisponen a la La función de un organismo multicelular re-
aparición de la esquizofrenia u otros estados quiere que sus tipos celulares cumplan funcio-
psicóticos daría lugar al desarrollo de nuevos nes especializadas y respondan a los diferen-
fármacos destinados no sólo a tratar los sín- tes estímulos para mantener la homeostasis
tomas de la enfermedad, sino dirigidos hacia fisiológica. Entre los mediadores extracelulares
a su prevención. que modulan y coordinan la actividad celu-
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4. Evolución de los fármacos para el tratamiento de la esquizofrenia
Clasificación Ejemplos Mecanismo Eficacia Efectos secundarios
cincuenta
Típicos Clorpro- Bloqueo del receptor Síntomas positivos Síntomas
Años
(primera mazina, de dopamina D2 Ausencia de eficacia extrapiramidales
generación) Haloperidol en la reducción de síntomas Parkinsonismo
negativos Distonia muscular
Atípicos Clozapina Bloqueo del receptor Síntomas positivos Menos parkinsonismo
noventa
(segunda de serotonina 5-HT 2A Algunos síntomas negativos Graves efectos
Años
generación) Menor bloqueo Es el fármaco más eficaz secundarios en
del receptor en la esquizofrenia resistente algunos pacientes,
de dopamina D2 al tratamiento lo cual limita su uso
Nuevos Olanzapina, Similar a la clozapina Síntomas positivos Menos efectos
atípicos Risperidona, Algunos síntomas negativos secundarios
1995
Quetiapina Menor eficacia en pacientes
resistentes al tratamiento
Glutamatérgicos LY404039 Activación del receptor Síntomas positivos Ausencia de efectos
2007
metabotrópico Algunos síntomas negativos secundarios
de glutamato mGlu2 conocidos
lar se citan hormonas, neurotransmisores, presentan un dominio extracelular con el ex-
péptidos, proteínas, iones y lípidos, así como tremo amino, siete segmentos transmembrana
otros estímulos sensoriales (los fotones y los formados por hélices α (los cuales forman el
Haloperidol
compuestos químicos responsables del olor y núcleo transmembranal) y un dominio intra-
el sabor). celular con el extremo carboxilo. Cada uno de
Los receptores para neurotransmisores se los segmentos transmembrana consta de unos
clasifican según su mecanismo de señalización 20-27 aminoácidos. La longitud de los extre-
celular. Esta clasificación funcional describe al mos amino y carboxilo, así como los bucles
menos tres tipos de receptores para neurotrans- que conectan los segmentos transmembrana,
misores: canales iónicos, receptores asociados a varían de un subtipo de receptores a otro.
enzimas y receptores de siete segmentos trans- El análisis de las propiedades hidrofóbicas
membrana acoplados a proteínas G. e hidrofílicas de la secuencia de aminoácidos
Conocidos por sus siglas en inglés GPCR, los en las familias de receptores acoplados a pro-
receptores citados en último lugar deben su teínas G había sugerido ya una estructura pro-
Clozapina
nombre al mecanismo de señalización celular teica integrada por siete dominios transmem-
mediado a través de la interacción directa con brana. Sin embargo, no se resolvió la primera
un grupo de proteínas heterotriméricas que se estructura cristalina de un receptor acoplado
Quetiapina
unen a nucleótidos de guanina (proteínas G). a proteína G hasta el último decenio.
Para percatarnos de la utilidad de ese modelo La estructura de la rodopsina (receptor de
estructural, baste advertir su conservación a lo los fotones de luz en la retina) fue publicada
largo de la evolución de las especies. Encontra- recientemente, con una resolución de 2,8 Å.
mos miembros de la familia de los receptores Representa un punto de inflexión en el estu-
acoplados a proteínas G en hongos mucilagino- dio estructural de los receptores acoplados a
sos, levaduras, plantas vasculares, protozoos y proteínas G y en el conocimiento de su meca-
metazoos. En vertebrados, esta clase de recep- nismo molecular de activación. Sin olvidar que Olanzapina
tores forma una de las familias más diversas. la rodopsina, un subtipo de receptor altamente
Representan alrededor del 3 % del genoma de especializado para la detección de la luz, exhi-
los mamíferos, y entre el 1 % y 5 % del total de be características funcionales y bioquímicas
la proteína celular. que la distinguen de los receptores acoplados
Los receptores acoplados a proteínas G a proteínas G para hormonas y neurotransmi-
constituyen la diana de más de la mitad de los sores. Fue a partir de 2007 cuando un grupo de
LY404039
fármacos. Presentan todos el mismo tipo de laboratorios determinaron las estructuras cris-
estructura proteica. Consta de siete hélices α talinas de los receptores de adrenalina β2 y β1,
que atraviesan la membrana plasmática celu- de la opsina (forma de la rodopsina en ausencia
lar. Así, los receptores acoplados a proteínas G de ligando) y del receptor de adenosina A 2A .
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5. acoplan. La activación del receptor por ligandos
endógenos (hormonas, neurotransmisores, etcé-
Esquizofrenia: factores genéticos y ambientales
tera) o por fármacos terapéuticos dispara el pro-
ceso de transducción de señales celulares, que
Las hipótesis más establecidas en la actualidad describen la esquizo- comienza con la activación de la proteína G.
frenia como una enfermedad mental causada por la combinación de Se han descrito varios mecanismos estruc-
alteraciones genéticas y factores ambientales. Los estudios epidemio- turales por los cuales los receptores acoplados
lógicos han demostrado que la infección y los estados de estrés severo a proteínas G reconocen de forma específica a
de la madre durante el embarazo aumentan el riesgo de que su des- estos ligandos. Cabe citar la unión del ligando
cendencia desarrolle esquizofrenia en la edad adulta. Las citoquinas al núcleo integrado por los siete segmentos
y quemoquinas liberadas por el sistema inmunitario de la madre en transmembrana del receptor (receptores de
respuesta a estos factores ambientales atraviesan la barrera placentaria serotonina, dopamina, noradrenalina, etc.), al
y, en combinación con las alteraciones genéticas del feto, afectan el dominio extracelular del receptor en el que se
desarrollo embrionario con riesgo de esquizofrenia. encuentra el extremo amino terminal (recepto-
res metabotrópicos de glutamato y receptores
Infección de la madre del ácido γ-amino butírico o GABA) e incluso
(gripe, rubeola, ligandos que hidrolizan y cortan el dominio
poliomielitis...) extracelular del receptor para activarlo (recep-
tor de trombina).
Estrés materno severo La unión del ligando produce cambios con-
(hambruna, desastres formacionales que exponen al citoplasma los
ambientales...)
residuos y grupos de aminoácidos alojados
en el segundo y tercer bucle intracelular. Los
aminoácidos situados en el tercer bucle intra-
Citoquinas Alteraciones Esquizofrenia celular desempeñan la capacidad del receptor
y quemoquinas en el desarrollo
para activar a las proteínas G, encargadas de
embrionario
transmitir la configuración estructural activa
Genotipo vulnerable del receptor a las cadenas transducción de se-
ñales citoplasmáticas.
En cambio, la selectividad de un determinado
subtipo de receptor por las diferentes familias
de proteínas G (Gi, Gs, Gq y G12) viene determi-
nada por los residuos y aminoácidos alojados
De acuerdo con esa investigación, los siete en el segundo bucle intracelular del receptor.
segmentos transmembrana se hallan orien- La estructura de las familias de proteínas G
tados en sentido horario, del dominio trans- consta de tres subunidades (α, β y γ) agrupadas
membrana uno al siete, visto desde la super- en dos dominios: G α y G βγ. Estas subunidades
ficie intracelular. Se aprecia un cuarto bucle participan en la especificidad del acoplamiento
intracelular, que forma la octava hélice α del con el receptor, siendo el extremo carboxilo de
receptor, colocada en paralelo a la cara citoplas- G α y el dominio Gβγ las regiones implicadas en
mática de la membrana celular. dicha especificidad.
Las estructuras de estos subtipos de recep- Hasta finales de los años noventa, el mo-
tores acoplados a proteínas G representan un delo estructural más aceptado para entender
avance en el conocimiento del mecanismo por el mecanismo de interacción entre el recep-
el cual un determinado subtipo de receptor re- tor y la proteína G asumía que una molécula
conoce, de manera específica, a su ligando y de receptor era capaz de acoplarse y activar a
transmite la señal a los grupos de proteínas una molécula de proteína G. Sin embargo, en
expresadas en el citoplasma. los últimos años, una serie de hallazgos han
Mediante la unión con su ligando, los recep- obligado a revisar ese modelo de acoplamiento
tores acoplados a proteínas G transmiten al entre el receptor y la proteína G.
interior de la célula la señal que reciben. Las Ciertos experimentos biofísicos en los que
proteínas G operan, pues, a la manera de un fueron reconstituidos determinados subtipos
interruptor que se encuentra en dos estados de receptores en vesículas de bicapas fosfo-
diferentes (activo e inactivo), en razón de la lipídicas (similares a la membrana celular)
conformación estructural del receptor al que se demostraron que se requiere la interacción
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6. física entre receptor y subunidades G α y G βγ tipsicóticos en cultivos celulares in vitro y en
de la proteína G para que esta última adquiera modelos animales de laboratorio.
su conformación estructural activa e inicie la
cadena de señales intracelulares. Este modelo Diana molecular
de activación se ve apoyado por las estructuras de los fármacos antipsicóticos
cristalinas de los receptores y las proteínas G, La esquizofrenia es una enfermedad sólo des-
así como por ensayos bioquímicos y biofísicos crita en humanos. Por eso, los ensayos expe-
con quimeras, creadas con diferentes fragmen- rimentales que se acometen para reproducir
tos de las subunidades G α y G βγ. algunos de sus síntomas sobre modelos anima-
les resultan de entrada cuestionables. Uno de
Dímeros, oligómeros los modelos más aceptados es aquel que hace
y heterocomplejos una correlación con el mecanismo por el cual
¿Cómo es posible que los receptores, aceptados actúan ciertos fármacos que inducen un estado
durante décadas como proteínas monoméricas, de psicosis similar al que sufren los pacientes
se acoplen y activen una proteína G dando lugar con esquizofrenia.
a la señal celular de la que son responsables? La La psilocibina, la mescalina y la dietilamida
hipótesis de que el acoplamiento a las proteí- del ácido lisérgico (LSD), fármacos alucinóge-
nas G requiere la formación de dímeros o inclu- nos, se caracterizan por los efectos que inducen
so oligómeros de receptores ha recibido reciente en los procesos de percepción, las alteraciones
respaldo experimental. Se han descrito ejemplos de los sentidos y de la cognición, así como de
como el receptor GABAB, que necesita formar un
dímero para expresarse en la membrana celular
y dar lugar a un receptor funcional. Así, aunque
Acoplamiento receptor-proteína G
la subunidad GABAB-R1 reconozca al ligando
que lo activa, se requiere también la subunidad
GABAB-R2 para activar a la proteína G. Tal ha- La figura muestra dos modelos computacionales del acoplamiento
llazgo abrió una nueva línea de investigación en receptor-proteína G. A la izquierda se muestra el modelo de la confor-
farmacología molecular y bioquímica. mación activa del receptor expresado como monómero y acoplado a
En la actualidad se han descrito una gran la proteína G. El modelo computacional del receptor está basado en la
variedad de receptores acoplados a proteínas G, estructura cristalina de la rodopsina. Los residuos ubicados en el segundo
que forman dímeros (dos subunidades) y oligó- y tercer bucle intracelular del receptor (naranja) son los encargados de
meros (más de dos subunidades). Un paso más reconocer y activar la proteína G. El receptor expresado como monómero
en la complejidad del mecanismo de señaliza- ha de interactuar simultáneamente con las subunidades G α y G βγ de la
ción mediada por receptores acoplados a pro- proteína G para que esta última adquiera su conformación estructural
teínas G es la formación de heterocomplejos. activa e inicie las vías de señalización intracelular. Las subunidades G α , G β
Es decir, dímeros u oligómeros formados por y G γ de la proteína G están representadas en color rojo, azul y amarillo,
diferentes subtipos de receptor. respectivamente. A la derecha se muestra el modelo computacional del
Algunos ejemplos de heterocomplejos con receptor expresado como homodímero. Un dímero es la unidad mínima
implicaciones en ciertas enfermedades del sis- estructural del receptor necesaria para activar una proteína G.
tema nervioso central son los formados por
los receptores opioide μ y adrenérgico α2A , los
receptores opioides κ y δ, los receptores de do-
pamina D1 y D2 , y receptores de adenosina A 1
y dopamina D1.
Los hallazgos relacionados con las interac-
ciones funcionales entre los heterocomplejos
formados por receptores acoplados a proteí-
nas G abren una nueva línea en farmacología
molecular. Parece probable que la constitución
de heterocomplejos de receptores acoplados
a proteínas G afecte a la actividad funcional
y a la respuesta terapéutica de ciertos fárma-
cos utilizados en la clínica. Una hipótesis que
ha recibido apoyo a través de la investigación
del mecanismo de acción de los fármacos an-
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7. los cambios en el metabolismo cerebral. Esas ¿Neuronas corticales o del tálamo?
alteraciones comportamentales generadas por La distribución neuroanatómica y la pobla-
los fármacos alucinógenos sirven como modelo ción de neuronas responsable de los efectos
de los estados de psicosis que padecen los pa- del LSD mediante la activación del receptor de
cientes con esquizofrenia. serotonina 5-HT2A han merecido la atención de
Entender el mecanismo por el cual los fár- muchos laboratorios. En la corteza cerebral se
macos alucinógenos inducen estados de psico- encuentran dos tipos principales células neu-
sis puede facilitar la comprensión de las bases ronales: neuronas piramidales e interneuronas.
moleculares de la esquizofrenia y permitir el El glutamato es el neurotransmisor excitato-
desarrollo de nuevos y mejores fármacos para rio de las neuronas piramidales, mientras que
su tratamiento. GABA es el neurotransmisor inhibitorio de las
Los receptores del neurotransmisor seroto- interneuronas corticales.
nina representan una de las familias de recep- Las neuronas piramidales de la corteza son la
tores acoplados a proteínas G más grandes y principal fuente de las vías aferentes, así como
mejor conservadas en el curso de la evolución. de las vías que interconectan la corteza cere-
La función de muchos de los tipos y subtipos de bral y los sistemas límbicos, áreas del cerebro
receptores de serotonina ha sido asociada con implicadas en la patofisiología de la esquizo-
respuestas fisiológicas (modulación de actividad frenia. De este modo, la función de las neuro-
2. EXPERIMENTOS EN MURIDOS neuronal y liberación de neurotransmisores) y nas piramidales de corteza controla el balance
Investigar el mecanismo de con cambios en el comportamiento animal. adecuado de señales entre las zonas corticales
accion de los fármacos aluci- El descubrimiento en 1943 de los efectos y subcorticales del cerebro. Una de estas zonas
nógenos en modelos de ratón del LSD por Albert Hofmann (1906-2008), y subcorticales es el tálamo, el cual actúa como
ayuda a entender las bases la similitud entre las estructuras del LSD y la filtro de los estímulos sensoriales, los elabora
moleculares de los estados de serotonina, dio lugar a una de las primeras hi- y proyecta hacia zonas definidas de la corteza.
psicosis en pacientes con es- pótesis que relacionaba la serotonina con cier- El procesamiento de los estímulos sensoriales
quizofrenia y a diseñar nuevos tas enfermedades psiquiátricas, esquizofrenia requiere conexiones recíprocas entre el tálamo
fármacos terapéuticos. La ima- incluida. Pero se hizo esperar el conocimiento y la corteza. La mayor densidad de expresión
gen representa la estructura del singular mecanismo de acción de los fár- del receptor de serotonina 5-HT2A se encuentra
química del LSD. macos alucinógenos. en las neuronas piramidales de corteza, aunque
El trabajo de investigación de varios labora- también se expresa en los botones terminales
torios sobre las propiedades bioquímicas de los de las neuronas provenientes del tálamo que
fármacos alucinógenos había propuesto dife- proyectan hacia esta última.
rentes subtipos de receptores como candidatos Durante varios años existieron dos teorías
diana. Citemos, entre otros, los receptores de se- diferentes sobre la población de receptores de
rotonina 5-HT1A, 5-HT2A, 5HT2C, 5-HT5A, así como serotonina 5-HT2A responsables de los efectos
receptores de dopamina D1 y D2 . Mas ni siquiera inducidos por los fármacos alucinógenos. Una
hoy contamos con las herramientas necesarias de las hipótesis postulaba que los fármacos
para activar (fármacos agonistas) o bloquear alucinógenos actúan directamente sobre el
(fármacos antagonistas) de forma selectiva los receptor de serotonina 5-HT2A que se expresa
distintos tipos de receptores de serotonina. Así en las neuronas piramidales de corteza. Otro
se explica el estancamiento de nuestro conoci- grupo de laboratorios afirmaba que los fárma-
miento del receptor responsable de los efectos cos alucinógenos podían activar el receptor de
del LSD y otros fármacos alucinógenos. serotonina 5-HT2A que se expresa en las neuro-
Hallazgos recientes han demostrado que el nas tálamo-corticales, y de ese modo afectar a
receptor de serotonina 5-HT2A es la principal la señal cortical de una forma indirecta.
diana de fármacos alucinógenos como el LSD, La colaboración entre varios laboratorios de
la mescalina y la psilobicina. Estos ensayos se la facultad de medicina del Monte Sinaí y la
realizaron en ratones transgénicos, en los cua- Universidad de Columbia en Nueva York llevó a
les no se expresaban los diferentes subtipos generar un grupo de ratones transgénicos que
de receptores (ratones knock-out). Los expe- expresan el receptor de 5-HT2A únicamente y
rimentos han demostrado que el receptor de de forma específica en la corteza cerebral. Se
serotonina 5-HT2A es necesario para la mayoría encontró en ellos que la principal diana del LSD
de los efectos neuroquímicos, electrofisioló- y otros fármacos alucinógenos era el receptor
gicos y de comportamiento inducidos por los de serotonina 5-HT2A alojado en las neuronas
fármacos alucinógenos. piramidales de la corteza cerebral.
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8. Heterodímeros de receptores acoplados a proteínas G, nueva diana en neuropsiquiatría
Los diferentes subtipos de receptores acoplados a proteínas G Monómeros de GPCR:
Oligómeros de GPCR:
se expresan como homodímeros, heterodímeros u oligómeros Modelo tradicional aceptado
El receptor forma complejos
para el descubrimiento
en la membrana plasmática celular. Los diferentes subtipos de que modulan la afinidad
de nuevos fármacos
por el ligando y amplifica la señal
receptores reconocen de forma específica una gran variedad
de ligandos que estabilizan la conformación activa del recep-
tor e inducen el acoplamiento de éste con la proteína G. Cada
subtipo de receptor se acopla con mayor afinidad a una de las
cuatro familias de proteínas G (G s , Gi/o, G q/11, G12/13). Este me-
canismo transfiere al interior de la célula la señal proveniente
del medio extracelular. El receptor de serotonina 5-HT 2A y el r
la
lu
receptor metabotrópico de glutamato mGlu2 forman un hete- ce
ica
rocomplejo en la membrana plasmática celular. Los fármacos át
a sm
que activan el receptor 5-HT 2A son alucinógenos, y los que lo pl
na
bloquean son antipsicóticos. De un modo similar, los fármacos
b ra
que activan el receptor mGlu2 son antipsicóticos. El complejo em
M
Heterodímeros de GPCR:
de receptores 5-HT 2A-mGlu2 abre una vía para el desarrollo de Homodímeros de GPCR:
Representan una nueva
fármacos antipsicóticos. unidad funcional con diferente La mínima unidad funcional
patrón de unión al ligando del receptor, reemplazando al
y vías de señalización modelo tradicional del monómero
• Fotones • Lípidos
• Compuestos • Hormonas
químicos • Neurotransmisores
(gusto y olfato) • Péptidos Fármacos con potencial
• Iones y proteínas antipsicótico
Fármacos antipsicóticos (LY404039, LY379268)
(clozapina, olanzapina,
quetiapina) Fármacos con potencial
psicoactivo
Fármacos alucinógenos (LY341495)
(psilobicina, mescalina,
LSD)
PI3Kγ
Efectores: PLCβ
Canales
iónicos
Gαs Gαi/o Gαq/11 Gα12/13
Adenilato Adenilato PLCβ P115-RhoGEF
ciclasa ciclasa  Ca2+ LARG Receptor Receptor
 AMPc  AMPc PKC PDZ-RhoGEF de serotonina de glutamato
Proteína Fosfodiesterasas Rho Rho 5-HT2A mGlu2
quinasa A Fosfolipasas
Si tenemos en cuenta que todos los fárma- unen a los receptores acoplados a proteínas G.
cos antipsicóticos de la familia de la clozapi- Todos los fármacos antipsicóticos similares a la
na presentan una alta afinidad por ese mismo clozapina tienen alta afinidad por el receptor
subtipo de receptor de serotonina, y que la clo- serotonina 5-HT2A y bloquean la mayoría de
zapina bloquea tanto los efectos bioquímicos sus respuestas funcionales, pero no todos los
como de comportamiento inducidos por los fármacos que bloquean el receptor de seroto-
fármacos alucinógenos, los resultados obteni- nina 5-HT2A son antipsicóticos.
dos sugieren que era el receptor de serotonina De un modo similar, todos los fármacos
5-HT2A expresado en las neuronas piramidales alucinógenos se unen y activan el receptor de
de la corteza la diana responsable de al me- serotonina 5-HT2A , pero no todos los fármacos
nos parte de los efectos terapéuticos de los que activan el receptor de serotonina 5-HT2A
fármacos utilizados en el tratamiento de la son alucinógenos. El lisuride o la ergotamina
esquizofrenia. activan el receptor de serotonina 5-HT2A y no
Con todo, permanece abierta una cuestión sólo no inducen alucinaciones y delirios, sino
fundamental relacionada con el mecanismo que se utilizan en el tratamiento del parkinson
de acción de los fármacos antipsicóticos que se o la migraña.
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9. Para resolver la cuestión fundamental se ha negativos. A diferencia de los fármacos anti-
lanzado una nueva hipótesis: el receptor de se- psicóticos, no tenía efectos secundarios.
rotonina 5-HT2A es necesario para los efectos Dado que todos los fármacos antipsicóticos
de fármacos como LSD o clozapina, pero esto que se utilizan en la actualidad tienen en co-
no significa que sea suficiente. En esta línea, mún una alta afinidad por los receptores de
algunos resultados sugieren que el receptor serotonina 5-HT2A y dopamina D2 , esos ensayos
de serotonina 5-HT2A forma un heterocom- clínicos con los fármacos glutamatérgicos su-
plejo con otro subtipo de receptor, y que es ponen una vía alternativa para el tratamiento
este heterocomplejo la diana responsable de de la esquizofrenia.
los efectos neuroquímicos y comportamenta- Abunda la bibliografía sobre interacciones
les inducidos por los fármacos alucinógenos y en la respuesta celular, electrofisiológica y
antipsicóticos. comportamental mediada por los receptores
de serotonina 5-HT2A y los receptores de glu-
Nueva diana para el tratamiento tamato mGlu 2 y mGlu 3 . Los receptores de
de la esquizofrenia glutamato mGlu 2 y mGlu 3 se parecen en su
El tipo de fármacos antipsicóticos al que per- estructura y función. Todos los compuestos
tenecen la clozapina, la olanzapina, la quetia- químicos disponibles activan con una afini-
pina y la risperidona es el más utilizado para dad similar estos dos subtipos de receptores
el tratamiento de la esquizofrenia. del glutamato.
En septiembre de 2007 se publicaron unos Varios laboratorios demostraron de forma
hallazgos clínicos que abrían un nuevo cami- simultánea con ensayos sobre ratones trans-
no para el tratamiento de la esquizofrenia. génicos que las respuestas mediadas por los
Se descubrió que el tratamiento de pacientes fármacos antipsicóticos del glutamato utilizan
esquizofrénicos con el fármaco LY404039, que como diana el receptor mGlu 2 , y no el receptor
activa los receptores del glutamato mGlu 2 y mGlu 3. Y se ha comprobado que el receptor de
mGlu 3, mejoraba los síntomas positivos y los glutamato mGlu 2 y el receptor de serotonina
5-HT2A se expresan en el mismo grupo de neu-
ronas piramidales de corteza, mientras que el
receptor del glutamato mGlu 3 se expresa en
diferentes tipos neuronales.
Para justificar que la activación del recep-
tor del glutamato mGlu 2 inhibe las respues-
tas mediadas por los fármacos alucinógenos
activando el receptor de serotonina 5-HT2A se
postuló un mecanismo de interacción funcio-
nal a través de conexiones sinápticas entre las
neuronas corticales y las terminales presináp-
ticas procedentes del tálamo.
Sin embargo, la combinación de técnicas
computacionales, farmacológicas, bioquími-
cas, biofísicas y neuroanatómicas demostró
que el receptor de serotonina 5-HT2A y el de
glutamato mGlu 2 forman un heterocomplejo
en las neuronas piramidales de corteza. La co-
laboración entre varios grupos de investigación
en Estados Unidos y Europa llevó al descubri-
3. BLOQUEO DE LA RESPUESTA NEURONAL MEDIANTE FARMACOS miento de un heterocomplejo formado por los
Los fármacos antipsicóticos del glutamato bloquean de forma específica las res- receptores 5-HT2A y mGlu 2 .
puestas neuronales inducidas por los fármacos alucinógenos. Los insertos a y b Tal hallazgo puede ayudar a explicar las ba-
muestran cultivos primarios de neuronas corticales en ausencia (a) y en presencia ses moleculares de algunos de los síntomas en
(b) del fármaco alucinógeno conocido por las siglas DOI. En la imagen principal se pacientes con esquizofrenia. Sugiere, además,
muestra el efecto del fármaco antipsicótico de glutamato LY379268 que bloquea que el heterocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 es la dia-
la respuesta neuronal inducida por el fármaco alucinógeno. La figura muestra na tanto de los fármacos antipsicóticos simila-
también el modelo computacional de la estructura del complejo de receptores res a la clozapina como la de los antipsicóticos
5-HT 2A -mGlu2 y la estructura química de los fármacos DOI y LY379268. del glutamato.
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10. 4. CIRCUITOS NEURONALES EN LA ESQUIZOFRENIA
Los núcleos del tálamo reciben los estímulos Interneurona
Glu
sensoriales y los transfieren a las conexiones de
Glu
neuronas piramidales en la corteza cerebral, a DA
5-HT Neurona
través de aferencias glutamatérgicas. Se asocian NA
piramidal
las alteraciones en la respuesta de las neuronas de corteza
piramidales de la corteza a uno de los posibles
mecanismos responsables de los estados de psico-
sis (Glu, glutamato; DA, dopamina; 5-HT, seroto-
nina; NA, noradrenalina).
Tálamo
DA
Tegmento Neurona
ventral de ganglios
basales
Substantia
nigra
Rafe Locus
dorsal coeruleus Estímulo sensorial Respuesta motora
Estructura, función macos antipsicóticos del glutamato actúan sobre
y futuras direcciones el heterocomplejo de receptores 5-HT2A-mGlu2
La formación de ese complejo de receptores expresado en las neuronas piramidales, y abren
acoplados a proteínas G es específica, ya que ni una vía en el desarrollo de nuevos fármacos.
el mGlu 3 (muy similar al mGlu 2), ni el 5-HT2C El reto para el futuro cercano estriba en ca-
(muy similar al 5-HT2A) son capaces de for- racterizar la estructura y la función del hete-
mar un heterocomplejo. Esta especificidad, y rocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 , así como su papel
el uso de ensayos farmacológicos, bioquímicos en la integración de las señales mediadas por BIBLIOGRAFIA
y biofísicos llevó a la constatación de que los los neurotransmisores serotonina y glutama- COMPLEMENTARIA
dominios transmembrana 4 y 5 del receptor to en la corteza cerebral. Los hallazgos con el
mGlu 2 son necesarios y suficientes para for- heterocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 demuestran NEUROBIOLOGY OF SCHIZO-
mar un heterocomplejo con el receptor de que, en la nueva farmacología molecular, los PHRENIA. C. A. Ross et
serotonina 5-HT2A . heterocomplejos de receptores acoplados a al. en Neuron, vol. 52,
Esos son los primeros resultados que reve- proteínas G representan un nuevo escenario págs. 139-153; 2006.
lan la conformación estructural y los dominios donde diseñar fármacos para el tratamiento y
transmembrana de un heterocomplejo forma- prevención de enfermedades neuropsiquiátri- IDENTIFICATION OF A
do por dos subtipos diferentes de receptores cas como la esquizofrenia, la depresión mayor SEROTONIN/GLUTAMATE
acoplados a proteínas G. y el trastorno bipolar. RECEPTOR COMPLEX IM-
En cuanto a sus implicaciones funcionales, PLICATED IN PSYCHOSIS.
los autores demostraron que el heterocomplejo Javier González Maeso es profesor en los depar- J. González-Maeso et
5-HT2A-mGlu 2 , y no el receptor 5-HT2A por sí tamentos de psiquiatría y neurología en la facultad al. en Nature, vol. 452,
solo, era la diana de fármacos alucinógenos de medicina del Monte Sinaí, en Nueva York. Dirige págs. 93-97; 2008.
como el LSD. Se comprobó que la activación el laboratorio de farmacología molecular en el cual
del receptor mGlu 2 inhibe la respuesta celular investiga la estructura y la función de los receptores THE STRUCTURE AND
y comportamental inducida por los fármacos acoplados a proteínas G, así como su implicación en FUNCTION OF G-PROTEIN-
alucinógenos, lo que subraya la implicación di- enfermedades neuropsiquiátricas como la esquizo- COUPLED RECEPTORS.
recta del complejo 5-HT2A-mGlu 2 en el meca- frenia y la depresión mayor. José L. Moreno trabaja D. M. Rosenbaum et
nismo de acción de los fármacos antipsicóticos en el grupo de investigación de González-Maeso al. en Nature, vol. 459,
del glutamato. y realizó la tesis doctoral en el departamento de págs. 356-363; 2009.
Observaron también que el nivel de expre- biología molecular y celular del Centro Nacional de
sión del complejo 5-HT2A-mGlu 2 se hallaba Biotecnología (CNB-CSIC), Madrid. Miguel Fribourg, COMMON VARIANTS CON-
alterado en la corteza cerebral de sujetos con del departamento de neurociencia del Monte Sinaí, es FERRING RISK OF SCHIZO-
esquizofrenia. ingeniero de telecomunicaciones por la Universidad PHRENIA . H. Stefansson
Todos estos hallazgos apoyan la hipótesis de Politécnica de Madrid, y centra su interés en la apli- en Nature, vol. 460,
que tanto los fármacos antipsicóticos similares cación de técnicas experimentales biofísicas al estudio págs. 744-748; 2009.
a la clozapina como la nueva generación de fár- de señalización en células.
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