Este documento discute la insuficiencia hepática, incluidas sus causas, síntomas, clasificación y efectos en la farmacocinética de los fármacos. Explica cómo la enfermedad hepática afecta la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos, lo que requiere ajustes de dosis para muchos fármacos. También proporciona recomendaciones para monitorear y evitar ciertos medicamentos en pacientes con insuficiencia hepática.

1. INSUFICIENCIA
HEPATICA.
Generalidades y Dosificación de
Fármacos
Susana Belda Rustarazo
R1 HU San Cecilio

2. INSUFICIENCIA HEPATICA:
• Es la consecuencia mas grave de la enfermedad hepática.
• Indica la existencia de daño hepatocelular o
hepatocirculatorio que se acompaña de alteraciones
morfológicas: Necrosis hepática masiva, enfermedad hepática
crónica, disfunción hepática ...
• El higado posee gran reserva funcional por lo que se requiere un
daño severo entre el 80% y 90% para que este se traduzca en
alteración de las pruebas de función hepática.
Las enfermedades hepáticas son la quinta causa de muerte en España
Anualmente se realizan en España más de 1.000 trasplantes hepáticos

3. INSUFICIENCIA HEPATICA
Etiología
1 Virus 4 Vascular
-Virus de hepatitis (A,B,C,D,E?) - Hepatitis isquémica
- Otros virus - Budd Chiari agudo
2 Toxicos - Ligadura de arteria hepática más
-Tetracloruro de carbono trombosis de vena porta
- Compuestos fosforados
- Hongos (Amanita F) 5 Esteatosis aguda del embarazo
3 Fármacos
- Paracetamol 6 Miscelánea
- Isoniacida - Enfermedades de Wilson
- Halotano - Sindrome de Reye
-Tetraciclinas - Hepatitis autoinmune
- IMAO - Infecciones bacterianas sistémicas
- AINES - Invasion tumoral hepática masiva.
- Antitiroideos

4. SINTOMAS Y SIGNOS DE
INSUFICIENCIA HEPATICA
• ictericia.
• ascitis-edemas.
• encefalopatìa portal.
• alteraciones cutàneas y endocrinas.
• compromiso del estado general.
• alteraciones circulatorias.
• hemorragias y alteraciones de la coagulación sanguínea.
• hipoalbuminemia.
• sindrome hepatorrenal. ( 55% )

5. INSUFICIENCIA HEPATICA
AGUDA O FULMINANTE
• Rápido desarrollo de una disfunción hepatocelular,
• Presencia de encefalopatía hepática en un período variable que
puede abarcar hasta las ocho semanas del inicio del cuadro.
• Ausencia de enfermedad hepática previa.
Causa mas frecuente: Hepatitis Viral Aguda
tóxicos y fármacos,
lesiones vasculares e inflitraciones grasas de
tipo microvesicular.

6. INSUFICIENCIA HEPATICA
CRONICA
• Es la consecuencia de un daño hepático crónico,
independiente de su etiologìa y del tipo de lesión existente.
• Aparece sólo en afecciones intensas y difusas del hígado, en
especial la cirrosis y hepatitis crónicos.
• Es un proceso irreversible, que cursa con remisiones y
reagudizaciones.
• Se caracteriza por variadas manifestaciones clínicas que se
expresan con diferente intensidad.

7. CAUSAS MAS FRECUENTES DE
INSUFICIENCIA HEPATICA CRONICA:
• Cirrosis Hepática y Enfermedad hepàtica alcohólica:
• Hepatitis crónica viral: virus C y B.
• Hepatitis crónica autoinmune.
• Hepatitis crónica por drogas.
• Cirrosis Biliar Primaria y secundaria.

8. La cirrosis hepatica probablemente es la que produce mayor
grado de alteración de la farmacocinética de los fármacos
(alteracion global de la estructura del hígado):
– reducción del flujo sanguıneo hepático,
– presencia de derivación intra y extrahepática,
– capilarización de los sinusoides
– reducción del número de hepatocitos.
Se estiman 800.000 muertes cada año a nivel mundial.
En España, se estima una prevalencia de 1,5%. Mortalidad entre 5 y 30
casos por cada 100.000 habitantes
(En 2007 se dieron 20.965 altas hospitalarias con dicho diagnóstico principal
de las cuales un 10% correspondieron a fallecimientos)

9. Parámetros analíticos en la enfermedad hepática
Transaminasas.
• La AST(GOT) y la ALT (GPT) son las de mayor valor diagnóstico
• Valores normales de ALT (5-55 U/L) y AST (5-40 U/L).
• La ALT está elevada en: hepatitis aguda (viral), colestasis intrahepática.
• La AST es mayor que la ALT en: hepatitis alcohólica, cirrosis, colestasis
extrahepática
 Fosfatasa alcalina.
• Valores normales entre 85 y 190 U/L.
• Aumenta en la ictericia obstructiva, neoplasias de vías biliares, cirrosis
biliar primaria.

10. Parámetros analíticos en la enfermedad hepática
 γ−Glutamil transpeptidasa.
• Valores séricos normales: 8-37 U/L en varones y 5-24 U/L en
mujeres.
• Su actividad aumenta en hepatitis vírica, mononucleosis infecciosa,
citomegalovirus, obstrucción biliar y, en particular, la enfermedad
alcohólica.
 5´-nucleotidasa.
•Valores normales <5 U/L.
• Determinación complementaria a FA,(confirmar la naturaleza
hepática de su elevación, y descartar su origen óseo. )
• Los valores aparecen elevados en la colestasis (extra o
intrahepática), cáncer hepático.
 LDH. Es más inespecífica.

11. Cambios farmacocinéticos en la
enfermedad hepática
• hígado órgano principal de detoxificación del
organismo y metabolizador, por lo que determina la
disposición de un gran número de fármacos.
• La enfermedad hepática va a afectar por tanto la
farmacocinética, fundamentalmente el metabolismo,
pero también puede afectar de manera sustancial la
dinamia de algunos fármacos.

12. Absorción y biodisponibilidad
Efecto de primer paso hepático
(detoxificación de fármacos)
INSUFICIENCIA HEPATICA
capacidad funcional del sistema P450
BIODISPONIBILIDAD

13. Fármacos que presentan primer paso hepático que se
metabolizan más del 50% antes de alcanzar la
circulación.
Cuidado
Acetilsalicílico Isoprenalina Nitroglicerina
Clometiazol Labetalol Prazosina
Clorpromazina Lidocaína Salbutamol
Dextropropoxifeno Meperidina Terbutalina
Dinitrato isosorbida Metoprolol Verapamilo
Hidralazina Morfina Propanolol

14. Distribución
INSUFICIENCIA HEPATICA
HIPOALBUMINEMIA
HIPERBILIRRUBINEMIA
( alfa1-glicoproteína ácida
Y/O ASCITIS)
Vd Fármacos unen a Pp Desplazamiento de la unión a Pp
Vida media, Tee
ACUMULACION DE FARMACO

15. Fármacos cuya unión a proteínas está
reducida en la Enfermedad Hepática.
Cuidado
Acido valproico Fenitoína Salicilatos
Clonazepam Morfina Sulfadiazina
Diazepam Naproxeno Tiopental
Disopiramida Oxprenolol Tolbutamida
Etomidato Penbutolol Verapamilo
Fenilbutazona Quinidina
Eritromicina Propranolol

16. Metabolismo hepático
NUMERO DE HEPATOCITOS CAPACIDAD METABOLIZADORA
Especialmente en cit 450
ALTA Eh Cl F QUE SUFREN 1
(flujo hepático) PASO HEPATICO
FARMACOS CON
METABOLISMO
HEPATICO
BAJA Eh
(fracción unida a Pp y Variaciones
procesos metabólicos menos
predecibles
(el Cl puede ó )

17. Fármacos que se excretan por
vía biliar
Acebutolol Digitoxina
Ampicilina Digoxina
Carbenoxolona Doxiciclina
Estradiol Rifampicina
5-fluorouracilo Cloranfenicol
Hidrocortisona Testosterona
Indometacina Vincristina
Metronidazol

18. Cambios farmacodinámicos en la enfermedad
hepática
permeabilidad de BHE o
Sensibilidad del SNC sensibilidad de los receptores.
Opioides, barbitúricos
episodio pre-coma o coma hepático con dosis únicas.
HEPATOPATIAS
Bdz, antidepresivos, IMAO
disminución de la síntesis de los
Mayor sensibilidad a factores de coagulación, alteración
Anticoagulantes orales en la absorción de vit K
AINEs, IECA y paracetamol HEPATOTOXICIDAD Y
FALLO HEPATORRENAL

19. Ajuste de dosis en la enfermedad hepática
El problema fundamental:
no hay una prueba de laboratorio o
prueba funcional que sea
claramente útil para guiar en el
ajuste de dosis en la
insuficiencia hepática.

20. Ajuste de dosis en la enfermedad hepática
• Ausencia de relación entre las alteraciones de las pruebas
funcionales hepáticas y los parámetros de eliminación de los
fármacos.
• Eliminación a través de metabolismo microsomal y no
microsomal, y de la excreción biliar simultáneamente en un
mismo fármaco.
• Diferentes consecuencias del metabolismo: inactivación del
fármaco con transformación en un derivado inofensivo,
activación del fármaco y/o transformación en metabolitos más
tóxicos.
• Alteraciones asociadas de fcion renal e hipoalbuminemia que
incidirán en provocar alteraciones específicas y
sobreañadidas a las de la propia función hepática.

21. Ajuste de dosis en la enfermedad hepática
Recomendaciones serán necesariamente poco
precisas
• estudios clínicos y cinéticos que evalúan el impacto de la enfermedad y su
gravedad (leve, moderada, grave) sobre un fármaco concreto.
• evaluación del tipo de cambios fisiopatológicos existentes: fallo hepático,
reducción del flujo, existencia de derivación portosistémica.
En cualquier caso,
iniciar el tratamiento a dosis bajas y ajustar según respuesta del paciente
monitorizar niveles plasmáticos en los casos en que sea posible,
vigilar siempre la posible aparición de eventos adversos.

22. Clasificación Child –Pugh
El sistema más usado para clasificar el grado de disfunción hepática.
Medición 1 punto 2 puntos 3 puntos
Bilirrubina (total) <2 2-3 >3
Albúmina sérica >3.5 2.8-3.5 <2.8
INR / Tiempo de
<1.7 / >50 1.71-2.20 / 30 - 50 > 2.20 / <30
protrombina
Suprimida con
Ascitis Ausente
medicinas
Refractaria
Grado I-II (o
Grado III-IV (o
Encefalopatía hepática Ausente suprimida con
refractaria)
medicinas)
Supervivencia al cabo Supervivencia al cabo
Puntos Clase
de 1 año de 2 años
5-6 A 100% 85%
7-9 B 81% 57%
10-15 C 45% 35%

23. De forma general…
 Fármacos con alta tasa Eh
(fenómeno de primer paso importante)
 Fármacos altamente unidos a Pp
Riesgo de alteración farmacocinética
NECESIDAD DE MODIFICAR
DOSIS
Fármacos Eh y unión Pp el impacto de la disfunción hepática
es mucho menos predecible.

24. Farmacos que necesitan reducción de
dosis
• Diazepam (50%): Riesgo de encefalopatía. Utilizar oxazepam o lorazepam
• Clometiazol (50%)
• Labetalol
• Lidocaina Riesgo de toxicidad por del
• Petidina primer paso hepático
• Propanolol
• Pirazinamida, Rifampicina: Riesgo de hepatotoxicidad por eliminación
• Amiloride • Metronidazol
• Amiodarona • Pentazocina
• Teofilina
• Ciclosporina
• Tetraciclinas
• Fenobarbital • Valproico
• Fluoxetina • vancomicina

25. Fármacos que necesitan
monitorizacion
• Fenitoína: Alteraciones cerebelosas en pacientes con síndrome
hepatorrenal por aclaramiento y de la fracción libre
• Lidocaína: Riesgo de convulsiones por eliminación en la cirrosis
• Teofilina: Riesgo de convulsiones por metabolismo
• Amitriptilina
• Carbamacepina M. tiempos
• Ciclosporina
• Fenobarbital • Acenocumarol
• Valproico • Warfarina
• vancomicina

26. evitar
• Anticoagulantes orales: riesgo de hemorragias
• Carvenoxolona: Retención de sodio y agua por menor
metabolismo y mayor fracción libre
• Cloranfenicol: Riesgo de alteraciones hematológicas cuando
hay ascitis e ictericia por menor eliminación
• Diuréticos: Pueden provocar encefalopatía en pacientes cirróticos
con edemas y ascitis por hipopotasemia y alcalosis hipoclorémica. Evitar o
asociar a ahorradores de K
• Hipoglucemiantes orales: Riesgo de hipoglucemia
(sulfonilureas) y de acidosis (biguanidas) por metabolismo
• Aas, Morfina: ef. 1er paso hepático y alta unión a Pp.
• Pentazocina
• Colchicina
• Ibuprofeno
• Metadona