Changsheng Zhang, Bo Tang, Qian Wang and Luhua Lai.
Discovery of binding proteins for a protein target using protein-protein docking-based virtual screening.
Proteins, 2014 (early access on May 26)
1. スライド作成:大上 雅史 (Masahito Ohue)
2014/06/04
Changsheng Zhang1†, Bo Tang2†, Qian Wang1, Luhua Lai1,2*
Proteins, May 2014, early access
タンパク質ドッキングに基づくバーチャルスクリーニングによるタンパク質結合相手の探索
2. Abstract
Introduction
Materials and Methods
- Data set preparation for all-to-all docking
- Sequence alignment
- Protein-protein docking using SDOCK
- Distance between two docking solutions
- Testing method and performance assessment method
- Screening for potential TNFα-binding proteins
- Hydrophobic packing score for protein-protein interfaces
- Protein expression and purification
- Surface Plasmon Resonance (SPR) binding assays
Results
- Performance using the lowest docking score for estimation of binding probability
- Average Z-score of the docking scores
- Convergency of the low-score conformations
- The hybrid scoring function
- Docking and screening results
- Binding ability of the 16 potential TNFα-binding proteins
Discussion
Conclusions 2
論文の目次
7. バイオインフォマティクスによるアプローチ
- ホットスポットに基づく手法で良い足場タンパク質を選択
- タンパク質ドッキング (protein-protein docking) の
形状相補性情報はスクリーニングの良い条件となる
• エリスロポエチン受容体の阻害剤デザイン
• インフルエンザウイルスのヘマグルチニンの阻害剤デザイン
7
Introduction
[10] Zhang CS, Lai LH. Automatch: Target-binding protein design and enzyme
design by automatic pinpointing potential active sites in available protein
scaffolds. Proteins, 80: 1078-1094, 2012.
[11] Liu S, et al. Nonnatural protein-protein interaction-pair design by key
residues grafting. Proc Natl Acad Sci USA, 104: 5330-5335m 2007.
[12] Fleishman SJ, Whitehead TA, Ekiert DC, Dreyfus C, Corn JE, Strauch EM, Wilson
IA, Baker D. Computational design of proteins targeting the conserved stem
region of influenza hemagglutinin. Science, 332: 816-821, 2011.
8. 低分子のバーチャルスクリーニング(Virtual Screening, VS)
- 比較論文
- 低分子ドッキングプログラムが創薬に使われるようになった
• Glide, DOCK, AutoDock, Gold, etc.
- プログラムの精度も向上しつつある
- 構造ベースの低分子ligandスクリーニングの概念を応用して,
タンパク質ライブラリから足場タンパクをスクリーニングすることが
タンパク質ドッキングで可能かもしれない
8
Introduction
[13] Cross JB, et al. Comparison of several molecular docking programs: pose
prediction and virtual screening accuracy. J Chem Inf Model, 49: 1455-1474, 2009.
10. タンパク質ドッキングによるスクリーニングの可能性
- 相互作用ペアと相互作用しないペアを識別できるかは
まだ分かっていない
• タンパク質の結合原理がそもそもちゃんと分かってない
• スコア関数の精度は親和性を正しく予測できるほどではない
- 一方で2件の関連研究の報告もある
10
Introduction
[15] Moreira IS, Fernandes PA, Ramos MJ. Protein-protein docking dealing
with the unknown. J Comput Chem, 31: 317-342, 2010.
[22] Kastritis PL, Bonvin AM. Are scoring functions in protein-protein docking
ready to predict interactomes? Clues from a novel binding affinity benchmark.
J Proteome Res, 9: 2216-2225, 2010.
[23] Russell RB, et al. A structural perspective on protein-protein interactions.
Curr Opin Struc Biol, 14: 313-324, 2004.
[24] Matsuzaki Y, Matsuzaki Y, Sato T, Akiyama Y. In silico screening of protein-
protein interactions with all-to-all rigid docking and clustering: an application
to pathway analysis. J Bioinform Comput Biol, 7: 991-1012, 2009.
[25] Wass MN, Fuentes G, Pons C, Pazos F, Valencia A. Towards the prediction of
protein interaction partners using physical docking. Mol Syst Biol, 7:469, 2011.
22. バーチャルスクリーニングのテスト方法
- RIE (Robust Initial Enhancement) method[36]を用いた
• 低分子VSのearly recognition problem[37]と似たような感じで評価
Early recognition problem
- active ligand (hit) をどのくらい上の順位で認識できるか
22
Test and performance assessment
[36] Sheridan RP, et al. Protocols for bridging the peptide to nonpeptide gap
in topological similarity searches. J Chem Inf Comput Sci, 41: 1395-1406, 2001.
[37] Truchon J-F, Bayly CI. Evaluating virtual screening methods: good and bad
metrics for the "early recognition" problem. J Chem Inf Model, 47: 488-508, 2007.
1位
2位
3位
VS method A VS method B
hit
protein
ligands
>
25. 「RIEは難しいのでARPも用いた」
ARP (average rank of positives)
- hitの順位の平均
- 「小さい方が良い」値
- 簡単だが,テストしたリガンドの数やhitの数によって
値の良し悪しが変わってくる 25
Average rank of positives (ARP)
- : hitの数
- : 番目のhitの順位
26. 図のような順位分布だった場合
- RIE (α=8.0)
• N=4, n=2
• A: RIE=1.7616
• B: RIE=0.2658
- ARP
• A: ARP=2.0
• B: ARP=2.5
26
RIEとARPの例
1位
2位
3位
4位
VS method A VS method B
hit
hit
hit
hit