1. Бивалирудин
при инвазивном лечении
острого коронарного синдрома
д.м.н. И.С. Явелов
Москва, 2012

2. Патогенетическое лечение ОКС без стойких ↑ ST
Раннее (острое)
• в первые 24-72 ч от боли
• обычно до 1 недели
Антиагреганты
• Ацетилсалициловая кислота
Антикоагулянты
+ Блокатор 2PY12 рецепторов
-клопидогрел • Нефракционированный гепарин в/в
-тикагрелор • Низкомолекулярные гепарины п/к
-прасугрел (только если стент) • Фондапаринукс п/к
± Блокатор ГП IIb/IIIa • Бивалирудин в/в
(во время ЧКВ) (планируемый инвазивный подход)
Реваскуляризация миокарда

3. Инвазивное лечение ОКС без стойких ↑ ST. Рекомендации
Европейского кардиологического общества (2011)
Неотложное = Раннее = Избирательное =
коронарография коронарография коронарография
в первые 2 часа •в первые 24 часа при осложнениях
•в первые 72 часа (ишемия, сердечная
недостаточность,
после контакта после контакта
аритмии)
с медперсоналом с медперсоналом
Определение показаний к реваскуляризации
(1) Нет оснований для вмешательства
(2) ЧКВ (обычно сразу после коронарографии; преимущественно стент)
(3) Коронарное шунтирование (обычно через несколько дней)

4. Бивалирудин и ранний инвазивный подход к ОКС без ↑ ST
Результаты исследования ACUITY (n=13 819)
Коронарография 99% → ЧКВ 56%, КШ 11%, медикаментозно 33%
Медиана времени от поступления до коронарографии – 19,7 часа
Медиана времени от начала исследуемых препаратов до ЧКВ – 4 часа
Смерть, ИМ или внеплановая Крупные кровотечения,
реваскуляризация из-за ишемии не связанные с операцией КШ
Бивалирудин [+ БГП IIb/IIIa 9,1%]
8,0%; p=0,30
Гепарин + БГП IIb/IIIa (5,7%)
Гепарин
+ БГП IIb/IIIa (7,4%)
Бивалирудин (3,1%; p<0,001)
сутки после рандомизации
N Engl J Med 2006: 355: 2203-16

5. Бивалирудин и ранний инвазивный подход к ОКС без ↑ ST
Результаты исследования ACUITY (n=13 819)
Смерть, ИМ или внеплановая
Стратегия лечения: реваскуляризация из-за ишемии
ЧКВ
Коронарное шунтирование
Медикаментозная терапия
Крупные кровотечения
ЧКВ
Коронарное шунтирование
Медикаментозная терапия
Бивалирудин НФГ/эноксапарин
лучше с БГП IIb/IIIa лучше
N Engl J Med 2006: 355: 2203-16

6. Роль кровотечений и инфаркта миокарда
в итоговом эффекте лечения ОКС без ↑ ST
Анализ исследования ACUITY
В первые Относительный риск смерти
30 суток: в первые 30 суток*
• инфаркт
миокарда
• крупное
кровотечение
не связанное
с операцией КШ
* с учетом наличия других факторов риска

7. Роль кровотечений и инфаркта миокарда
в итоговом эффекте лечения ОКС без ↑ ST
Анализ исследования ACUITY
Относительный риск смерти*
В первые Время после
30 суток: события:
• инфаркт 0-1 сутки
миокарда 2-7 сутки
8-30 сутки
31 сутки - 1 год
В равной степени
повышают
риск смерти
0-1 сутки
• крупное 2-7 сутки
кровотечение 8-30 сутки
вне связи с КШ 31 сутки - 1 год
* с учетом наличия других факторов риска

8. Взаимосвязи между кровотечением и смертностью
Повышенный Кровотечение
риск кровотечения
Последствия Реакция врачей
кровотечения на кровотечение
• смертельное кровотечение • отмена антитромботических препаратов
• гиповолемия → гипотония • отмена бета-адреноблокаторов, ИАПФ
• анемия → гипоксемия • переливание крови → воспаление
• активация гемостаза
Ишемия/инфаркт миокарда
Тяжелая аритмия
Тромбоз стента
Смерть

9. Бивалирудин и ранний инвазивный подход к ОКС без ↑ ST
Результаты исследования ACUITY (n=13 819)
Смерть, ИМ или внеплановая
реваскуляризация из-за ишемии
Тиенопиридин до КАГ/ЧКВ
Без тиенопиридина
Крупные кровотечения
Тиенопиридин до КАГ/ЧКВ
Без тиенопиридина
Один из наиболее сильных
предикторов тромбоза
стента в первые 30 суток –
отсутствие приема Бивалирудин НФГ/эноксапарин
тиенопиридина до ЧКВ1
лучше с БГП IIb/IIIa лучше
N Engl J Med 2006: 355: 2203-16. 1 Circulation 2009; 119; 687-98

10. Подходы к ведению больных ОКС с ↑ ST
Реперфузионное лечение
Первичное ЧКВ
Тромболитическая терапия
• Спасающее (rescue) ЧКВ в первые 12 ч
• Рутинная КАГ с возможным ЧКВ
в первые 24 часа
заболевания
(фармакоинвазивный подход)
• КАГ с ЧКВ или КШ по показаниям (ишемия, тяжелые осложнения)

11. Патогенетическое лечение ОКС с ↑ ST
Реперфузионное лечение
Антиагреганты
• Ацетилсалициловая кислота
Антикоагулянты
+ Блокатор 2PY12 рецепторов
-клопидогрел • Нефракционированный гепарин в/в
-тикагрелор • Низкомолекулярные гепарины п/к
(планируемое первичное ЧКВ)
-прасугрел (первичное ЧКВ) • Фондапаринукс п/к
± Блокаторы ГП IIb/IIIa • Бивалирудин в/в (первичное ЧКВ)
(только при ЧКВ)

12. Бивалирудин при инвазивном лечении ОКС с ↑ ST
Исследование HORIZONS-AMI (n=3 602)
ИМ с ↑ ST <12 ч + планируемое первичное ЧКВ
Аспирин (324-500 мг → 300-325 мг в стационаре → 75-81 мг)
Клопидогрел (300-600 мг до КАГ → 75 мг как минимум 6 месяцев)
± в/в НФ гепарин (не запрещалось) [получили ≈70% больных]
Рандомизация с учетом недавнего применения НФ гепарина,
начальной дозы клопидогрела 300 или 600 мг, планируемого использования эптифибатида
или тирофибана, местонахождения в США или других странах
открытое
НФ гепарин во время ЧКВ Бивалирудин во время ЧКВ
•в/в болюс 60 ЕД/кг, затем по АВС • в/в 0,75 мг/кг → инфузия 1,75 мг/кг/ч
• через 30 минут после НФ гепарина
+ абциксимаб или эптифибатид
•в/в инфузия 12-18 часов ± БГП IIb/IIIa (no reflow, большой тромб)
За 30 суток, 1, 2 и 3 года
1-я конечная точка: крупные кровотечения
1-я конечная точка: крупные кровотечения или с-судистые осложнения

13. Исследование HORIZONS-AMI (n=3 602)
Первичное ЧКВ 92,7% (из них стент у 95,5%), первичное КШ 1,7%
БГП IIb/IIIa в группе бивалирудина 7,2%
Исходы за 30 суток НФ гепарин + Бивали- ∆ ОР р
БГП IIb/IIIa рудин
Крупное кровотечения или 12,1% 9,2% - 24% 0,005
с-сосудистые осложнения
• общая смертность 3,1% 2,1% - 34% 0,047
• сердечная смерть 2,9% 1,8% - 38% 0,03
• повторный ИМ 1,8% 1,8% нд
• срочн. реваск. того же 1,9% 2,6% нд
сосуда
• инсульт 0,6% 0,7% нд
Крупные кровотечения
• вне связи с операцией КШ* 8,3% 4,9% - 40% <0,001
• по критериям TIMI 5,0% 3,1% 0,002
• тяжелые/умеренные по GUSTO 5,6% 3,5% 0,002
Тромбоцитопения 2,9% 1,1% 0,003
* критерии HORIZONS-AMI

14. Исследование HORIZONS-AMI (n=3 602)
Неблагоприятные исходы между 1 месяцем и 1 годом
НФ гепарин + Бивали- ∆ на р
БГП IIb/IIIa рудин 1000
Крупное кровотечения или 7,8% 7,3% нд
с-сосудистые осложнения
• общая смертность 1,8% 1,4% нд
• сердечная смерть 0,9% 0,4% -5 0,046
• повторный ИМ* 2,8% 1,7% - 11 0,041
• срочн. реваск. того же 4,3% 4,7% нд
сосуда
• инсульт 0,5% 0,4% нд
Тромбоз стента 1,1% 1,0% нд
* за счет ИМ без зубца Q

15. Роль кровотечений и инфаркта миокарда
в итоговом эффекте инвазивного лечения ОКС с ↑ ST
Анализ исследования HORIZONS-AMI
Относительный риск смерти*
В первые Время после
30 суток: события:
• крупное 0-1 сутки
кровотечение, 2-7 сутки
не связанное 8-30 сутки
31 сутки - 1 год
с операцией КШ
0-1 сутки
• инфаркт 2-7 сутки
миокарда 8-30 сутки
31 сутки - 1 год
* с учетом наличия других факторов риска

16. Исследование HORIZONS-AMI (n=3 602)
Неблагоприятные исходы между 1 месяцем и 3 годом
Сердечная смерть Повторный ИМ
ОР за 3 года
-34% (p=0,07)
ОР за 1 мес
-38% (p=0,03) ОР за 3 года
НФГ гепарин + БГП IIb/IIIa
-51% (p=0,01)
Бивалирудин
мес
Несомненный или возможный тромбоз стента (критерии ARC)
НФ гепарин + БГП IIb/IIIa Бивалирудин p
• 24 часа – 3 года 4,8% 3,1% 0,01

17. Исследование HORIZONS-AMI (n=3 602)
Больные с имплантированным стентом (n=3 124)
Несомненный или возможный тромбоз стента (критерии ARC)
НФ гепарин + Бивали- p
БГП IIb/IIIa рудин
• острый (первые 24 часа) n=4 (0,3%) n=21 (1,5%) 0,002
• подострый (24 часа – 30 суток) 1,7% 1,2% нд
• 24 часа – 3 года 4,8% 3,1% 0,01

18. Роль инфаркта миокарда и кровотечений
в итоговом эффекте лечения ОКС
Анализ исследования HORIZONS-AMI
Исходы в первые 30 суток
Относительный р Доля среди
риск смерти 93 умерших
в сравнении с
больными без
осложнения
• Несомненный 5,54 <0,001 n=5
тромбоз стента
• Рецидив ИМ 9,75 <0,001 n=10
• Крупное 9,12 <0,001 n=26
кровотечение

19. Снижение риска тромбоза стента на бивалирудине
по данным исследования HORIZONS-AMI
Несомненный или возможный тромбоз стента (критерии ARC)
Величина нагрузочной Введение НФ гепарина
дозы клопидогрела до рандомизации
Бивалирулин
Клоп- 300 мг
ОР -76%
3,2% ОР -31% p<0,001
р=0,033
1,9% НФГ+БГП
НФГ→Бива
Клоп- 600 мг
НФГ→НФГ+БГП

20. Бивалирудин и первичное ЧКВ при ОКС с ↑ ST
Анализ подгрупп в HORIZONS-AMI (n=3 602)
Исходы за 30 суток ∆ ОР на p для
бивалирудине взаимодействия
в
сравнении с
НФГ+БГП
IIb/IIIa
Крупные кровотечения*
• НФ гепарин до рандомизации - 43% нд
• без НФ гепарина до рандомизации - 31%
• клопидогрел 300 мг - 38% нд
• клопидогрел 600 мг - 44%
* критерии HORIZONS-AMI

21. Бивалирудин и первичное ЧКВ при ОКС с ↑ ST
Возможные способы предупреждения
раннего тромбоза стента
• Как можно раньше клопидогрел 600 мг
• Болюс НФ гепарина за >30 минут до начала бивалирудина
• Продление инфузии бивалирудина после процедуры
• Перспектива: блокаторы рецептора 2PY12
с быстрым гарантированным эффектом (прасугрел, тикагрелор)