1. Neurofibromatose 1
Doença de Von Recklinghausen
Universidade do Grande R io
Junho, 2013

2. Etiologia
“É uma doença monogênica de herança autossômica dominante, com
expressividade bastante variável e penetrância completa”
• Gene NF-1 está localizado no cromossomo 17q11.2, e codifica a
Neurofibromina
▫ Neurofibromina  regulador negativo da via de transdução de sinal
mediada pela proteína RAS (transmite sinais promotores do
crescimento)
• Mutações no gene NF1 levam a inativação da neurofibromina
▫ RAS “preso” num estado ativo
• Incidência de 1:2500 a 1:3000 nascimentos
▫ 50% dos casos possuem novas mutações
• Progressiva
▫ Elementos característicos podem estar presentes ao nascimento, mas o
desenvolvimento de complicações demora décadas

3. Critérios Diagnósticos
Conferência do National Institute of Health - 1988
• A NF1 é diagnosticada na :
▫ 6 ou mais manchas café-com-leite (100%)
 > 5mm (antes da puberdade)
 >15mm(após puberdade)
▫ Efélides axilares ou inguinais
 Multiplas áreas pigmentadas com 2-3mm
▫ 2 ou mais nódulos de Lisch na íris -74%
 Harmatomas na íris. Sua presença aumenta com a idade
▫ 2 ou mais neurofibromas ou 1 neurofibroma plexiforme
 Aparecem caracteristicamente durante a adolescência/ gravidez  Inf. Hormonal
▫ Lesão óssea distintiva, com displasia da asa do esfenoide ou encurvamento
dos ossos longos
▫ Gliomas ópticos 15%
▫ Parente de 1º grau com diagnóstico de neurofibromatose 1

5. Neurofibromas
Neurofibromas dérmicos Neurofibromas plexiformes
“Tumores benignos, que geralmente
aparecem na adolescência/
gravidez e tendem a progredir em
número e tamanho”
• Lesões elásticas com discreta
mudança da coloração – púrpura
• Geralmente assintomáticos
• Geralmente tendem a aparecer
mais precocemente ou mesmo ao
nascimento
• Acompanham o trajeto do nervo,
atingindo grandes extensões
• Podem evoluir para lesão maligna

7. Gliomas Ópticos
15% dos pacientes com NF1
• Astrocitomas pilocíticos grau I
▫ Nervos ópticos, quiasma óptico ou vias ópticas retro-quiasmáticas
• É a neoplasia intracraniana mais comum nos pacientes com NF1
• A maioria é assintomática
▫ 20% têm distúrbios visuais ou evidências de puberdade precoce
decorrente à invasão tumoral do hipotálamo
• Mais comum na infância
▫ Início dos sintomas antes dos 6 anos de idade
Achados na RM:
Espessamento difuso
Aumento localizado/massa focal originada no N optico ou quiasma

9. UBOs
(Objetos brilhantes não identificados)
“Hipersinais anormais ponderados em T2 nos tratos ópticos, tronco
encefálico, globo pálido, tálamo, cápsula interna e cerebelo”
• Tendem a desaparecer por volta dos 30 anos de idade
• Não possuem tendência a malignização
• Não há acordo quanto a presença de UBOs e deficiência de
aprendizagem, TDA, problemas comportamentais e psicossocias

10. Manifestações clínicas
• Crianças são susceptíveis a complicações neurológicas
▫ Ex.: crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas, hidrocefalia ou
macrocefalia com ventrículos normais
• Podem apresentar alterações esqueléticas: escoliose e pseudoartrose
da tíbia
• Puberdade precoce
• Associação com neoplasias malignas:
▫ Neurofibroma  neurofibrossarcoma ou shwanoma maligno
• Risco de hipertensão
▫ Estenose vascular renal ou feocromocitoma
• Incidência de leucemias mieloproliferativas e mielodisplásicas,
tumor de Wilms, feocromocitoma e rabdomiossarcoma é mais alta
que na população geral

11. Tratamento
• Como não há tratamento específico para NF1:
▫ Aconselhamento genético e detecção precoce das afecções ou complicações
• Solicitação de neuroimagem:
▫ Realização para todos os casos sintomáticos
▫ Não deve ser realizada de rotina (NIH)
 Raramente há necessidade de tratamento nos casos assintomáticos

12. Tratamento
Rotina de acompanhamento dos pacientes deve incluir:
• 1. Consulta anual do paciente acompanhado de um familiar;
• 2. Exame oftalmológico (anualmente, na infância, e menos freqüentemente
nos adultos);
• 3. Avaliação do desenvolvimento na infância;
• 4. Monitorização regular da pressão arterial;
• 5. Outros estudos devem prosseguir somente quando indicados com base na
clínica (sinais e sintomas).

13. Aconselhamento genético
Consiste no processo de oferecer, a indivíduos e famílias, informações
a respeito da natureza, herança e complicações de doenças
genéticas, no intuito de auxiliá-los com decisões pessoais e
médicas.
• Quando herdada, segue o padrão de
uma doença autossômica dominante.
Dessa forma, o risco de
acometimento de cada filho é de
50%, independentemente do sexo da
criança, assim como do número de
irmãos afetados.

14. Aconselhamento genético
• Em casos de mutação nova, o risco não é o maior do que a
população geral.
Cerca de 50% dos indivíduos portadores de NF-1 decorrem de
mutação nova esporádica. Se nenhum dos pais de um indivíduo com
NF-1 possui critérios que determinem o diagnóstico dessa síndrome,
o risco dos irmãos desse indivíduo afetado de possuir NF-1 é baixo,
exceto em casos de mosaicismo germinativo, quando uma pessoa
aparentemente normal possui filhos com o quadro clássico da
doença.

15. “Fatores prognósticos dos tumores
do SNC na neurofibromatose”
Jean-Se Âbastien Guillamo, Alain Cre Âange, Chantal Kalifa,
Jacques Grill, Diana Rodriguez, Franc Ëois Doz, Se Âbastien
Barbarot, Michel Zerah, Marc Sanson, Sylvie Bastuji-Garin, Pierre
Wolkenstein1, for the Re Âseau NF France
Universidade do Grande R io
Junho, 2013

16. Introdução
• NF1 é uma doença genética comum com
incidência de 1/3500
• Gene da NF1 é um gene supressor tumoral
localizado no cromossomo 17q11.2
• Codifica neurofibromina, um regulador negativo
do oncogene Ras
Inativação  proliferação celular  tumor

17. Introdução
• A NF1 predispõe o desenvolvimento de tumores
no SNC e periférico
▫ Os tumores do SNP são os mais frequentes, e sua
malignidade é responsável pela principal causa de
mortalidade na população adulta
▫ Os tumores do SNC são importantes devido às
suas altas taxas de mortalidade e morbidade
 Gliomas do tronco cerebral e tumores ópticos são
tumores frequentes e têm menor agressividade
quando comparados aos pacientes que não-NF1

18. Introdução
▫ Poucos dados estão disponíveis para tumores
localizados fora das vias ópticas e do tronco
cerebral, e para os tumores provenientes de
adultos com NF-1
▫ Fatores preditivos de mau prognóstico ainda têm
de ser identificados

19. Introdução
▫ Objetivo:
Estudo retrospectivo multicêntrico, com base numa
grande população NF-1 incluindo crianças e
adultos com tumores do SNC, a fim de abordar
estas questões e identificar fatores prognósticos
em pacientes com tumores do SNC e NF-1

20. Pacientes e métodos
• Pacientes:
▫ 104 pacientes
▫ Diagnóstico de NF1 de acordo com National Institute of Health
▫ TC no diagnóstico foi mandatória antes 1987 e RNM após 1987
▫ Pacientes >18 anos ao diagnóstico de tumor SNC foram considerados
adultos
• Diagnóstico tumoral:
▫ Foi baseado na confirmação patológica
 Exceto nos tumores cuja infiltração atingiu o trato óptico e o tronco cerebral,
nos quais o diagnóstico foi baseado nos critérios radiológicos
 Para os casos assintomáticos: 2 ou mais critérios radiológicos (lesão expansiva,
efeito de massa e captação de contraste)
▫ Meningiomas foram excluídos do estudo

21. Pacientes e métodos
• Classificação do tumor
▫ Classificados de acordo com sua localização:
 Tumores do trato óptico (OPT)  nervo óptico, quiasma e trato
retroquiasmático
 Tumores extra-ópticos (extra-OPT)  tronco cerebral e outras localizações
• Coleta de dados
 Idade, sexo, HF de NF1, data do diagnóstico do tumor, circunstancias e
idade no diagnostico, nº e localizaçao dos tumores, caract. radiologicas,
histologicas, tratamento, evolução da doença e complicações.
• Análise estatística
• Comparando as curvas de sobrevida  obteve significância estatística

22. Resultados
104 pacientes
(50 Mulheres e 54 homens)
NF1 esporádica: 59
NF1 familiar: 38
20%
apresentaram 2
ou 3 tumores do
SNC
Observou-se 127
tumores
88 crianças
(mediana de 5,2
anos – 3meses a
17 anos)
16 adultos
(mediana de
28,8 anos)

23. Resultados
Resultados
OPT
84 pacientes – 68% -
(74 cças e 10 adultos)
34  assintomáticos
(24 cças e 10 adultos)
50 sintomáticos
(50 crianças, todas
com >6 anos)
Extra-OPT
43 pacientes (33 cças
e 10 adultos)
24  assintomáticos
(20 cças e 4 adultos)
19  sintomáticos
(13 cças e 6
adultos)

24. Resultados

25. Resultados
• Localização: Trato óptico anterior foi o mais frequente – 84%
• Exames de imagem (TC ou RNM):
▫ Efeito de massa – 27%
▫ Componente cístico -5%
▫ Captação de contraste – 56%
• Tratamento:
▫ Não trataram: 28 dos assintomáticos e 13 sintomáticos
▫ Regressão espontânea: 1 paciente
▫ Tratamento: 6 dos assintomáticos e 37 sintomáticos
 Ressecção cirúrgica: 9
 Shunt do fluido cerebroespinhal: 7
 Radioterapia: 28
 17 tiveram aumento da lesão ao exame radiológico
▫ 4  resposta parcial/ 11 estaveis/ 2 progressiva
 Quimioterapia: 11
• 24  puberdade precoce (5 no diagn./19 durante/9 após
radioterapia)

26. Resultados
• Exame de imagem (TC e RNM):
▫ Efeito de massa: 44%
▫ Componente de massa ou cístico:21%
▫ Captação de contraste: 82%
• Tratamento:
▫ Não trataram: 19 dos assintomáticos e 1 dos sintomáticos
▫ Trataram: 5 assintomáticos e 18 sintomáticos
 Ressecção cirúrgica: 14
 Shunt fluido cerebroespinhal: 4
 Radioterapia: 15
 Quimioterapia: 13
▫ Não houve complicação endócrina
▫ Disseminação leptomeníngea em 3 tumores

27. Resultados
• 11% morreram durante o acompanhamento

28. Resultados
• Taxa de
sobrevida: 90%
em 5 anos e 82%
em 10 anos

29. Resultados
• Pior prognóstico: pacientes adultos, localização
extra-optica e sintomáticos no diagnóstico
• Não houve diferença entre tumores únicos ou
múltiplos e entre homens e mulheres

30. Discussão
• Este estudo incluiu pacientes com NF1 e tumores do SNC
independente do local ou tipo histológico e concluiu que,
no geral, apresentam um bom prognóstico.
Fatores de pior prognóstico: adultos, tumores
sintomáticos e localização extra-óptica
• O tipo histológico mais comum foi o astrocitoma
pilocítico, que costuma ter uma progressão estável ou
muito lenta, explicando, assim, o bom prognóstico destes
pacientes.

31. Discussão
• A maioria dos tumores era OPT, e destes, a
maioria era assintomática  associados a
melhor prognóstico
• O 2º mais frequente em NF1 é o do tronco
cerebral e, em geral, menos agressivo do que em
não NF1

32. Discussão
• O uso da neuroimagem é questionado, não sendo
recomendado na triagem de NF1. Para estes, é
recomendado exame oftalmológico anual, especialmente
em crianças.
• Radioterapia é questionada, devido a associação com
toxicidade grave  AVC e def. de GH
 Uso restrito do tratamento. Considerar quimioterapia

33. Conclusão
A sobrevida dos pacientes com tumores de SNC e
NF-1 depende da idade, dos sintomas e da
presença de tumores extra-opticos.
• Observou-se que a mortalidade é mais elevada em
adultos e extra-OPT, enquanto OPT são
excepcionalmente risco de vida.
• Espera-se que a tomada de decisão para pacientes com
NF-1 com tumores do SNC seja facilitada pelos
resultados do estudo.

34. Referências
• Gutmann DH, Aylsworth A, Carey J. The diagnostic evaluation
andmultidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and
neurofibromatosis 2.Jama 278:A1, 1997.
• Goldman L, Ausiello D. Tratado de Medicina Interna. 22ª Ed. Rio de
Janeiro, Elsevier, 2005.
• Thompson WM., Mcinnes RR., Willard HF. Genética Clínica. 5ª ed.
Rio de Janeiro,Guanabara Koogan, 1993.
• Kim, CA; Albano, LM. Genética na prática pediátrica. São Paulo,
Manole, 2010

35. OBRIGADA!!!!