3. Życiowe ryzyko złamania osteoporotycznego u mężczyzny
po 50 roku życia wynosi 13 -30% (zależnie od populacji, u Azjatów
ryzyko złamań u mężczyzn i kobiet jest 1:1)
U mężczyzn rasy białej ryzyko złamania b.k.k.u
stanowi 1/3 ryzyka u kobiet
U mężczyzn śmiertelność w konsekwencji dużych złamań jest
2- 3 krotnie większa niż u kobiet
Uwagi epidemiologiczne
4. Jaworski M i wsp. Risk of hip fracture in Poland.Med.Sci Monit.2007:
Mężczyźni w wieku 40 - 44 lata ------- 249 złamań b.k.k.u
65 – 69 lat --------- 940 złamań b.k.k.u
>80 lat --------- 2369 złamań b.k.k.u
Kobiety w wieku 65 – 69 lat---------- 1250 złamań b.k.k.u
> 80 lat---------- 10245 złamań b.k.k.u
Łącznie kobiety i mężczyźni w Polsce w 2010 - 28 000 złamań b.k.k.u,
Ivergard M. i wsp. Arch. Osteoporos. 2013
5. Kobiety 50+ Mężczyźni 50+
586 497
Liczba zgonów w pierwszym roku po złamaniu b.k.k.u.
Polska 2010 r
Svedbom A, Hernlund E Ivergard M i wsp.Arch.Osteoporos. 2013
6. Osteoporoza u mężczyzn często nie jest rozpoznawana i nie jest
leczona
kraj
Populacja
mężczyzn
≥ 50 r.ż
w milionach
Populacja mężczyzn
≥ 50r.ż z osteoporozą
w tysiącach (%)
Liczba i odsetek
mężczyzn leczonych
tys.(%)
Odsetek mężczyzn
nieleczonych %
Francja 10’318 694 (6.7) 286 (2.8) 58.8
UK 10’030 673 (6.7) 198 (2.0) 70.6
Niemcy 15’195 997 (6.6) 158 (1.0) 84.2
Włochy 10’710 745 (7.0) 204 (1.9) 72.6
Hiszpania 7’200 492 (6.8) 275 (3.8) 44.1
Szwecja 1’645 112 (6.8) 21 (1.3) 81.3
razem 53’453 3’600 (6.7) 1’120 (2.1) 68.9
• W Europie Zachodniej ok. 3.600 000 mężczyzn w wieku ≥ 50 lat cierpi na
osteoporozę. 70% nie otrzymuje leczenia
Tabela wg. Ström O. et al. Arch Osteoporos 2011;6:59-155.
9. – Niedobory w zakresie hormonów płciowych
– Czynniki genetyczne (osteoporoza idiopatyczna)
– Choroby i leki sprzyjające osteoporozom wtórnym
Zmiany w zakresie stężeń hormonów
•Obniżenie stężenia testosteronu i estradiolu3
70% mężczyzn z osteoporozą starczą–
niedobór testosteronu < 200ng/dl (6,9nmol/l)
Zmiany w zakresie stężeń hormonów
•Obniżenie stężenia testosteronu i estradiolu3
70% mężczyzn z osteoporozą starczą–
niedobór testosteronu < 200ng/dl (6,9nmol/l)
Czynniki genetyczneCzynniki genetyczne
Męska OP wtórna1,2
•Hipogonadyzm (np.ADT)
•Leczenie glikokorytkosterydami
•Nadużywanie alkoholu
•Palenie tytoniu
•Niedobory pokarmowe
Męska OP wtórna1,2
•Hipogonadyzm (np.ADT)
•Leczenie glikokorytkosterydami
•Nadużywanie alkoholu
•Palenie tytoniu
•Niedobory pokarmowe
Pierwotna 2
~40%
Wtórna 2
~60%
Główne przyczyny osteoporozy u mężczyzn
1. Kanis JA, et al. Osteoporosis Int 2011;22:2789-2798.
2. Herrera A, et al. World J Orthop 2012;3:223-234.
3. Khosla S, J Clin Endocrinol Metab 2010;95:3-10. ADT androgen deprivation therapy; BMD bone mineral density; OP osteoporosis
12. Diagnostyka OP u mężczyzn wg The Endocrine Society 2012, USA
Watts N.B i wsp. J.Clin.Endo. Metabol. 2012
potwierdzenie dokonanych złamań, w tym utajonych : VFA lub rtg
pomiar BMD u wszystkich mężczyzn po 70 r.ż
u mężczyzn 50-69 lat z określoną obecnością czynników ryzyka
złamań, ocena ryzyka metodą FRAX
pomiar DXA kręgów lędźwiowych lub b.k.k.u,
a jeśli niemożliwe lub nadczynność przytarczyc lub analogi GnRH
– 1/3 dyst. kości promieniowej
diagnostyka różnicowa osteoporoz wtórnych, stężenie 25(OH)D
W Polsce za próg decyzyjny wg.FRAX przyjmujemy ryzyko ≥10%
Vertebral Fracture Assessement -VFA
14. Terapia PMO Mężczyźni GIO
Alendronian TAK TAK TAK
Risedronian TAK TAK TAK
Zoledronian TAK TAK TAK
Teryparatyd TAK TAK TAK
Denosumab TAK TAK
Ranelinian
strontu
TAK TAK
Raloksyfen TAK
Ibandronian TAK
Kalcytonina TAK
FARMAKOTERAPIA OSTEOPOROZY rejestracja UE /Polska
U mężczyzn z hipogonadyzmem leczenie testosteronem zwiększa BMD,
Nie wiadomo czy zmniejsza ryzyko złamań. (po 3 – 6 miesiącach weryfikacja leczenia)
15. Leczenie farmakologiczne:
-Zwykle, ze względu na łatwą dostepność i niską cenę,
w pierwszej kolejności podaje się doustne bisfosfoniany generyczne
-U mężczyzn po złamaniu b.k.k.u US Endocrine Society oraz UK NOGG
zalecają leczenie dożylnym zoledronianem
-U mężczyzn z rakiem stercza w przebiegu leczenia ablacyjnego:
denosumab
-Denosumab posiada aktualnie rejestrację do leczenia osteoporozy
u mężczyzn
- Ranelinian strontu posiada rejestrację do leczenia osteoporozy
u mężczyzn
-Teryparatyd (PTH) także można zastosować u mężczyzn z ciężką
osteoporozą, zwłaszcza wtórną GIO
-
16. Na podstawie jakich danych klinicznych
denosumab został zarejestrowany w leczeniu
osteoporozy u mężczyzn?
17. Plan badania
Badanie 3 fazy: ADAMO
ADAMO = A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to compare the efficacy and safety of DenosumAb versus placebo in Males
with Osteoporosis
SC = subcutaneous; Q6M = every 6 months; BMD = bone mineral density; CTX = C-telopeptide; AE = adverse events
Orwoll E, et al. Presented at: American Society for Bone and Mineral Research Annual Meeting; September 17, 2011; San Diego, CA. Abstract and poster
#MO0442.
Badana populacja
Dorośli mężczyźni w wieku 30–85 lat
Ryzyko złamania w oparciu o BMD
kręgosłupa lędźwiowego lub szyjki
k.udowej ±phistoria przebytych złamań
osteoporotycznych
Punkt pierwszorzędowy
Procentowa zmiana BMD w 12 m-cu
leczenia w kręgosłupie lędźwiowym w
porównaniu do wartości początkowych
Punkty drugorzędowe
Procentowa zmiana BMD w 12 m-cu
leczenia w całym biodrze, szyjce
k.udowej, krętarzu i 1/3 dalszej części
k.promieniowej w porównaniu do wartości
początkowych
Ocena bezpieczeństwa
Częstość zdarzeń niepożądanych w ciągu
12 m-cy
Zmiany w badaniach laboratoryjnych w
czasie każdej wizyty
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
J
A
S
C
R
E
E
N
I
N
G
Faza podwójnie zaślepiona Faza otwarta
Miesiące badania
181260 24
Denosumab
SC 60 mg Q6M
n = 121
Denosumab
SC 60 mg Q6M
Denosumab
SC 60 mg Q6M
Placebo
n = 121
Calcium + Vit. D
19. ADAMO było pierwszym badaniem mającym na celu ocenę skuteczności
i bezpieczeństwa denosumabu w leczeniu mężczyzn z niską masą kostną
Roczny okres leczenia denosumabem wpływał na redukcję resorpcji kostnej
i istotny w stosunku do placebo przyrost BMD we wszystkich lokalizacjach
Przyrost BMD był niezależny od wartosci wyjściowych T-score, 10-letniego
ryzyka złamań wg FRAX, stężenia testosteronu we krwi, przebytych złamań
Leczenie było bezpieczne i dobrze tolerowane
Denosumab więc, może i powinien być stosowany w leczeniu
osteoporozy u mężczyzn.
Hinweis der Redaktion
Zagadnienie osteoporozy u mężczyzn jest mniej znane i często niedoceniane. Dane epidemiologiczne bywają niepewne, a ponadto patogeneza choroby nie jest dobrze poznana. Nie wszystkie też leki stosowane w leczeniu osteoporozy u kobiet posiadają odpowiednio udokumentowaną badaniami klinicznymi skuteczność i zapis rejestracyjny pozwalający na ich stosowanie u mężczyzn.
Około 30% wszystkich złamań bliższego końca kości udowej (b.k.k.u) występuje u mężczyzn.
Liczba złamań osteoporotycznych narasta z wiekiem, co ilustrują wybrane grupy wiekowe. Ogólnie jest wyższa u kobiet niż u mężczyzn. U młodych mężczyzn &lt; 40 roku życia złamania k. udowej występują nawet częściej niż u kobiet w tym samym wieku, co prawdopodobnie ma związek z wykonywaną pracą, wypadkami i urazami.
Ze względu na przyrost liczby ludzi starszych (&gt; 50 lat) w Polsce, zwiększa się także bezwzględna liczba odnotowywanych w każdym kolejnym roku złamań.
Zakłada się, że w roku 2025 liczba złamań b.k.k.u osiągnie 37 000.
Złamania osteoporotyczne występują u mężczyzn znacznie rzadziej niż u kobiet ale stanowią jedną z głównych przyczyn chorobowości i śmiertelności w starszej grupie mężczyzn.
Brak leczenia, czy też zaniedbywanie leczenia osteoporozy u mężczyzn jest zjawiskiem dość powszechnym w wielu europejskich krajach. Średnio ok. 70% mężczyzn chorych na osteoporozę nie otrzymuje leczenia farmakologicznego.
Piśmiennictwo
Ström O, et al. Arch Osteoporos 2011;6:59-155.
Mężczyźni w okresie wzrostu i dojrzewania osiągają wyższą niż kobiety szczytową masę kostną. Utrata masy kostnej w wieku późniejszym jest też wolniejsza i wynosi ok. 1% rocznie po 50 roku życia. Jest to wynikiem rozłożonej w czasie, powolnej andropauzy. U kobiet utrata masy kostnej po menopauzie jest znacznie szybsza i większa, bo sięga kilku procent rocznie. Mając wyższą szczytową masę kostną i zwykle kości o mocniejszej budowie oraz wolniejsze tempo utraty masy kostnej, mężczyźni, jeśli nie ma innych przyczyn, w znacznie
późniejszym wieku (i to nie wszyscy) mogą wejść w obszar zwiększonego ryzyka złamań.
Wpływ zmian w zakresie stężenia androgenów u mężczyzn na patogenezę osteoporozy nie jest tak oczywisty jak efekt niedoboru estrogenów na metabolizm kostny u kobiet.
W tkance kostnej testosteron ulega aromatyzacji do estrogenów oraz redukcji do dihydrotestosteronu. Znaczenia więc nabiera zarówno rola receptorów androgenowych jak i receptorów dla estrogenów. Prawdopodobnie w patogenezie osteoporozy u mężczyzn większą rolę na poziomie tkanki kostnej mogą odgrywać estrogeny. Opisano dodatnią korelację między stężeniem estrogenów a masą kostną. U 70% mężczyzn z osteoporozą inwolucyjną stwierdza się jednak niedobór testosteronu. Hormony płciowe jak i hormon wzrostu wywierają wpływ także na stan mięśni (sarkopenia) i ogólną sprawność, co nie pozostaje bez wpływu na ryzyko złamań.
Około 40% przypadków osteoporozy pierwotnej wiąże się z niedoborem hormonów płciowych i/lub czynnikami genetycznymi.
W 60% przypadków są to osteoporozy wtórne2.
Czynniki podwyższonego ryzyka złamań u mężczyzn są podobne jak u kobiet: niski wskaźnik BMI, dokonane złamanie niskoenergetyczne, złamanie u rodziców, przewlekłe leczenie glikokortykosteroidami, palenie tytoniu, nadmiar alkoholu, reumatoidalne zapalenie stawów (i/lub inne osteoporozy wtórne), niska wartość BMD. Również ryzyko upadków oraz szybki metabolizm kostny (markery). Osteoporozy wtórne związane z unieruchomieniem, chorobami przewodu pokarmowego, nadczynnością tarczycy, przytarczyc, cukrzycą typ. I, układowymi chorobami zapalnymi np. w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, związane z podawaniem leków np. GnRH w leczeniu raka stercza itd. wymagają szczegółowej diagnostyki i leczenia przyczynowego.
Piśmiennictwo:
1. Kanis JA, et al. Osteoporosis Int 2011;22:2789-2798.
2. Herrera A, et al. World J Orthop 2012;3:223-234.
3. Khosla S, J Clin Endocrinol Metab 2010;95:3-10.
4. Misiorowski W, Głuszko P. Medycyna Praktyczna 2013;1:58 -63
Jedną z najczęstszych przyczyn osteoporozy wtórnej jest przewlekłe (ponad 3 miesiące) leczenie glikokortykosteroidami (GIO). Postępowanie prewencyjne i lecznicze jest u mężczyzn jak i u kobiet podobne.
Lorenc R i wsp. Medycyna Praktyczna 2013, wyd.spec 1.
Potwierdzenie rozpoznania osteoporozy przeprowadza się podobnie jak u kobiet za pomocą pomiaru densytometrycznego BMD techniką DXA. U mężczyzn jak i u kobiet T-score &lt;- 2,5 SD wskazuje na rozpoznanie osteoporozy.
Jednak ryzyko złamań w poszczególnych grupach wiekowych mężczyzn w zależności od T-score może się znacznie różnić od ryzyka występującego w podobnych grupach u kobiet. Ryzyko złamań w perspektywie kolejnych 10 lat życia ocenia się za pomocą algorytmu FRAX. Eksperci polscy przyjmują obecnie, że zarówno u kobiet jak i mężczyzn ryzyko przekraczające 10% należy uznać za wysokie i jest ono wskazaniem do wdrożenia leczenia. FRAX nie znajduje zastosowania u osób przed 45 rokiem życia i u wcześniej leczonych z powodu osteoporozy.
Stwierdzenie złamania techniką rtg lub morfometrycznie VFA jest zawsze wskazaniem do wdrożenia leczenia. W diagnostyce osteoporozy obowiązują ogólne zasady, takie jak przeprowadzenie wywiadu i badanie fizykalne chorego (należy koniecznie przeprowadzić pomiar wzrostu chorego) oraz podstawowe badania laboratoryjne
Lorenc R i wsp. Medycyna Praktyczna 2013, wyd. spec 1/2013
Warto zaznaczyć, że nawet nie wszystkie bisfosfoniany posiadają rejestrację pozwalającą na leczenie osteoporozy u mężczyzn.
U pacjentów z niskim stężeniem testosteronu we krwi &lt; 200 ng/dL można zastosować ten hormon (jeśli nie ma przeciwwskazań) celem zmniejszenia objawów hipogonadyzmu.
Nie wszystkie leki stosowane w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej posiadają rejestrację pozwalajacą na leczenie mężczyzn. W bieżącym roku taki zapis rejestracyjny w UE uzyskał denosumab. Wszystkie wymienione leki można zastosowac w pierwszej linii, w szerokiej praktyce niska cena generycznych bisfosfonianów doustnych zachęca do ich zastosowania w pierwszej kolejności.
Badanie III fazy, wieloośrodkowe, przeprowadzone w grupie 242 mężczyzn w wieku 30-85 lat z niska masą kostną i w części grupy (ok.39%) ze złamaniami niskoenergetycznymi, polegające w pierwszej, zaślepionej fazie na podawaniu denosumabu lub placebo co 6 miesięcy. Po roku wszyscy w fazie otwartej otrzymywali denosumab s.c. Oceniano po kolejnym roku leczenia zmiany BMD w kręgach lędźwiowych, b.k.k.u oraz 1/3 dalszej części kości promieniowej. Czas całego badania: 24 miesiące
Orwoll E, Teglbjaerg CS, Langdahl BL, et al. A phase 3 study of the efficacy and safety of denosumab in men with low bone mineral density: design of the ADAMO trial. Presented at: American Society for Bone and Mineral Research Annual Meeting; September 17, 2011; San Diego, CA. Abstract and poster #MO0442.
Pomiary BMD przeprowadzono też w innych lokalizacjach: w szyjce k. udowej, krętarzu i 1/3 dalszej części k. promieniowej wykazując istotny wzrost gęstości mineralnej kości.
Dodać należy, że w drugim roku leczenia w fazie otwartej denosumab powodował dalszy przyrost masy kostnej. Denosumab redukował w czasie leczenia stężenie markera resorpcji CTX ( C-telopeptide of type I collagen). Wyniki badania ADAMO udowodniły korzystne działanie denosumabu na metabolizm kostny i przyrost BMD, co pozwala obecnie dzięki zapisowi rejestracyjnemu w UE i USA na szerokie zastosowanie denosumabu w leczeniu osteoporozy u mężczyzn.
