Ruiz gayo

02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 151

CAPÍTULO

12 Receptores de clase 3:
con actividad enzimática
C. Peiró Vallejo y C. Sánchez-Ferrer
F. Sánchez-Ferrer

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
■ Conocer las características diferenciales de los receptores de clase 3.
■ Describir la estructura general de las subunidades proteicas que configuran los receptores
de clase 3.
■ Describir cada subclase de receptor en función de la actividad enzimática asociada, citando
algún ejemplo concreto.
■ Explicar el mecanismo de activación de los receptores con actividad tirosinacinasa intrín-
seca.
■ Explicar el concepto de proteínas con dominio SH2 y enumerar los distintos tipos de ac-
tividad enzimática que éstas pueden presentar.
■ Describir la ruta de señalización Ras/Raf/MAPK y comprender la importancia de los pro-
cesos de fosforilación/desfosforilación en esta ruta.
■ Explicar el papel de las proteínas JAK y STAT en la transmisión de señales asociada a los
receptores de citocinas.
■ Describir la estructura de los receptores de TGF-β, así como su mecanismo de activación.
■ Enumerar los diferentes tipos de proteínas Smad, y señalar su papel en la señalización in-
tracelular.
■ Describir la estructura y la función de los diferentes dominios de los receptores de péptidos
natriuréticos, y explicar el papel del GMPc en los procesos de señalización asociados.
■ Citar algunos ejemplos de fármacos que utilizan como diana los receptores de clase 3 y
los sistemas de señalización asociados a éstos.

Resumen conceptual
Los receptores de clase 3 son receptores farmacológicos que poseen actividad enzimática
tirosina-cinasa, serina-treonina-cinasa o guanilciclasa, y cuyos principales ligandos son fac-
tores de crecimiento, citocinas y péptidos natriuréticos. Estos receptores activan diversas
vías de señalización intracelular que intervienen en procesos de proliferación, crecimiento y
diferenciación celulares, así como en la inmunidad y la inflamación. Son en la actualidad
dianas de un número cada vez mayor de fármacos, tanto comercializados como en fase de
desarrollo.

Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.

151


152 Sección II. Farmacodinamia

RECEPTORES DE CLASE 3: crecimiento, como el factor de crecimiento
CARACTERÍSTICAS Y ACTIVIDAD derivado de las plaquetas (PDGF), el fac-
ENZIMÁTICA tor de crecimiento epidérmico (EGF), el
factor de crecimiento del endotelio vascu-
Características generales lar (VEGF) o el factor de crecimiento ner-
vioso (NGF).
Estos receptores constituyen la diana de nu- – Los receptores con actividad tirosina-ci-
merosos factores de crecimiento (imprescindi- nasa extrínseca no presentan capacidad
bles para el crecimiento y la diferenciación ce- enzimática per se; sin embargo, tras su ac-
lulares), citocinas (esenciales en la señalización tivación, se asocian a proteínas citoplás-
intercelular en procesos de inflamación e inmu- micas dotadas de actividad tirosina-cinasa.
nidad) y hormonas. Todos los receptores de esta Este grupo de receptores es muy nume-
clase presentan, al menos, una subunidad con roso, y comprende los receptores de cito-
un dominio transmembrana, y tienen actividad cinas, incluyendo la mayoría de las inter-
enzimática, que puede ser de diferentes tipos. leucinas (IL), los receptores de interferón
(IFN) y los receptores de la hormona del
Actividad enzimática crecimiento (GH). En este grupo también
se incluyen los denominados receptores
La Unión Internacional de Farmacología de tipo Toll (Toll-like receptors) capaces de
(IUPHAR, International Union of Pharmacology), unir moléculas liberadas por agentes in-
clasifica los receptores de clase 3 en varias sub- fecciosos y de desencadenar respuestas in-
clases, dependiendo de su actividad enzimática flamatorias de defensa.
(Tabla 12-1):
• Receptores con actividad serina-cinasa o
• Receptores con actividad tirosina-cinasa (ca- treonina-cinasa. Estos receptores pueden fos-
paces de fosforilar proteínas en residuos de forilar proteínas en residuos de serina o treo-
tirosina): nina, y entre ellos se encuentra el receptor
del factor de crecimiento transformante β
– Receptores con actividad tirosina-cinasa (TGF-β).
intrínseca: el propio receptor tiene capa- • Receptores dotados de actividad guanilci-
cidad para fosforilar residuos de tirosina. clasa, que transforman el trifosfato de gua-
Es lo que sucede con el receptor de insu- nosina (GTP) en 5’-monofosfato de guano-
lina o algunos receptores de factores de sina cíclico (GMPc). Como ejemplos de este

TABLA 12-1. Subclases de receptores clase 3 en función de su actividad enzimática
Subclase Descripción Ligandos
3.1 Receptores con actividad tirosina-cinasa intrínseca Insulina
PDGF, EGF, NGF, VEGF
3.2 Receptores asociados a actividad tirosina-cinasa extrínseca IL
IFN, GM-CSF
GH, PRL, EPO
3.3 Receptores con actividad serina-cinasa o treonina-cinasa TGF-β
3.4 Receptores con actividad guanil-ciclasa ANP, BNP, CNP
Los subtipos aparecen numerados de acuerdo con el código aceptado por la IUPHAR. ANP, BNP, CNP: péptidos natriuréticos
de tipos A, B y C, respectivamente; EGF: factor de crecimiento epidérmico; EPO: eritropoyetina; GH: hormona del crecimiento;
GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; IFN: interferón; IL: interleucina; NGF: factor de crecimiento
nervioso; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PRL: prolactina; TGF-β: factor de crecimiento transformante β;
VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.


Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática 153

grupo, se pueden mencionar los receptores ceptores de algunas citocinas, como el factor
de los péptidos natriuréticos de tipo A, B o C estimulante de colonias de granulocitos-ma-
(ANP, BNP, CNP). crófagos (GM-CSF). Estos receptores se com-
ponen de dos tipos de subunidades denomina-
CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES das α y β. La subunidad α, de localización
eminentemente extracelular, confiere afinidad
Estructura general de los receptores por el ligando, mientras que la subunidad β,
de clase 3 que posee un dominio transmembrana, estabi-
liza la subunidad α, a la vez que facilita la trans-
La estructura general básica de los receptores ducción de señales en el interior celular.
de clase 3 consiste en una cadena polipeptídica
con dominios extracelulares e intracelulares, Dominios estructurales
unidos entre sí por un segmento transmem-
brana. Los receptores pueden estar formados En los receptores de clase 3, el dominio extra-
por una única cadena polipeptídica, como su- celular contiene el extremo aminoterminal de
cede con los receptores de los factores de creci- la cadena polipeptídica y presenta el sitio de
miento (Fig. 12-1 A); también pueden ser dí- fijación del ligando. Suele ser de gran tamaño
meros formados por dos subunidades iguales, y consta de unos 400 a 700 aminoácidos. El
como ocurre con los receptores de citocinas, e dominio transmembrana constituye el nexo
incluso tetrámeros (receptor del TGF-β). de unión entre el dominio extracelular y el
En algunos casos, los receptores de esta clase dominio intracelular, es de carácter hidrófobo
poseen subunidades sin dominio transmem- y presenta una estructura secundaria de hélice α.
brana. Este tipo de estructura se encuentra en El dominio intracelular suele ser, al igual que
el receptor de insulina (Fig. 12-1 B) o en los re- el extracelular, de gran tamaño, y está dotado
de actividad enzimática, ya sea de tipo tiro-
sina-cinasa, serina-treonina-cinasa o guanil-
A B ciclasa. El dominio intracelular posee sitios de
fosforilación que, como se comentará más
Ligando adelante, son importantes para la regulación
Dominio L α α de la actividad del receptor. Además, en el do-
extracelular INS INS
(NH2 terminal) minio intracelular se encuentran lugares de
S S unión para el trifosfato de adenosina (ATP),
Dominio S S S S
que se utiliza como sustrato en los procesos
transmembrana
(hélice α) de fosforilación.

Dominio β β
intracelular Los receptores de clase 3:
(COOH terminal) • Presentan actividad enzimática tirosina-
cinasa, serina-treonina-cinasa o guanil-
Figura 12-1. Estructura general de los receptores de ciclasa.
clase 3. A) La estructura incluye un dominio extracelular • Cuentan en su estructura molecular con,
con lugares de unión para el ligando (L), un dominio al menos, un dominio transmembrana,
intracelular dotado de actividad catalítica, y un dominio que une el extremo aminoterminal extra-
transmembrana que une los dos dominios anteriores. celular, al que se une el ligando, con el
B) Algunos receptores de clase 3 (p. ej., el receptor de extremo carboxiterminal intracelular, que
insulina) se componen de dos subunidades alfa extra- desencadena la transducción de señales.
celulares, que contienen sitios de unión para el ligando, • Poseen un gran número de ligandos de
y dos subunidades beta, que atraviesan la membrana diferente naturaleza, entre los que se en-
plasmática y presentan un dominio intracelular de gran cuentran la insulina, los péptidos natriuré-
tamaño. Las subunidades alfa están unidas entre si por ticos, y numerosos factores de crecimiento
puentes disulfuro (-S-S-). Estas uniones también apa- y citocinas.
recen entre las subunidades alfa y beta.



En los receptores formados por subunidades
A B
α y β (receptor de insulina), la subunidad α (ex-
tracelular) no es la continuación del segmento L L
transmembrana, sino que está unida a la subu- L L
nidad β por un puente disulfuro (Fig. 12-1 B).

MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN
DE SEÑALES LIGANDOS
A LOS RECEPTORES DE TIPO 3
A continuación se analizan los principales
mecanismos de señalización celular asociados a
las diferentes subclases de receptores de clase 3.
C D
Receptores con actividad
tirosina-cinasa intrínseca
L L L L
Los receptores con actividad tirosina-cinasa
intrínseca son capaces de fosforilar directamente
residuos de tirosina localizados en su propia es-
tructura molecular (autofosforilación) o en otras
proteínas señalizadoras diferentes del propio
P P P P
receptor. Entre los receptores que pertenecen a
este grupo, pueden citarse el receptor de insu- SH2
lina, y los receptores de factores de crecimiento SH2
como PDGF, EGF o NGF. En los apartados si-
guientes, se explica la activación del receptor Figura 12-2. Secuencia de activación de los receptores
por su ligando, así como el desencadenamiento con actividad tirosina-cinasa intrínseca. A) Interacción
de los correspondientes sistemas de señaliza- ligando-receptor. B) Dimerización. C) Autofosforilación
ción celular. de residuos de tirosina. D) Interacción de proteínas
con dominios SH2 con los residuos de fosfotirosina.

Dimerización, autofosforilación
y unión a proteínas con dominios SH2 toplásmicas denominadas proteínas con domi-
nio SH2 (src homology 2) (Fig. 12-2 D). Las pro-
Los receptores con actividad tirosina-cinasa teínas SH2 reciben este nombre porque poseen
intrínseca constan generalmente de una única en su estructura un dominio muy conservado
subunidad. Sin embargo, tras la unión del ligando de unos 100 aminoácidos, que es responsable de
(Fig. 12-2 A), los receptores suelen asociarse for- la avidez por los residuos de fosfotirosina y que
mando dímeros (Fig. 12-2 B). Esta dimerización fue identificado por primera vez en la proteína
desencadena la actividad tirosina-cinasa intrín- del protooncogén src. Las proteínas SH2 son de
seca, de forma que se produce una fosforilación naturaleza muy diversa, y pueden presentar ac-
recíproca de residuos de tirosina entre las dos tividad enzimática de tipo fosfolipasa, cinasa o
subunidades del dímero (Fig. 12-2 C). Este pro- fosfatasa. En la tabla 12-2 se muestran las prin-
ceso de autofosforilación redunda en un aumento cipales proteínas SH2 asociadas a receptores con
de la actividad catalítica del receptor, así como actividad tirosina-cinasa. En algunos casos, las
en la creación de unos puentes de unión reco- proteínas SH2 carecen de actividad catalítica in-
nocidos por otras proteínas encargadas de con- trínseca, pero contienen sitios de fosforilación
tinuar el proceso de señalización celular. que son reconocidos, a su vez, por otras proteí-
A estos residuos de tirosina fosforilados se nas que intervienen en los sistemas de señali-
une con gran afinidad un grupo de proteínas ci- zación celular. En estos casos, las proteínas SH2



TABLA 12-2. Principales proteínas con dominio SH2
Proteína Actividad enzimática Principal efecto
PLC-γ Fosfolipasa Liberación de IP3 y DAG a partir de PIP2: aumento de Ca2+
intracelular y activación de PKC
PI3-cinasa Cinasa Activación de algunas MAPK y determinados subtipos
de PKC
Grb2 Sin actividad catalítica: Activación de Ras mediante su unión al nucleótido Sos
proteína adaptadora que convierte Ras-GDP (inactivo) en Ras-GTP (activo)
STAT Proteína de unión al ADN Inducción de la transcripción génica
GAP GTPasa Desactivación de Ras por transformación de Ras-GTP (activo)
en Ras-GDP (inactivo)
IRS Sin actividad catalítica: Enlace entre el receptor de insulina/IGF-1 y proteínas
proteína adaptadora señalizadoras como PI3-cinasa y ERK
DAG: diacilglicerol; ERK: cinasa regulada por señales extracelulares; GAP: proteínas adaptadora de GTPasa; IGF-1:factor de
crecimiento insulinoide 1; IP3: fosfatidilinositol-trisfosfato; IRS: sustrato del receptor de la insulina; MAPK: proteína-cinasa
activada por mitógenos; PI3-cinasa: fosfatidilinositol 3-cinasa; PIP2: fosfatidilinositol-bifosfato; PKC: proteína-cinasa C; PLC-γ:
fosfolipasa C γ.

se denominan proteínas puente o adaptadoras, de poner en marcha una cascada de fosforila-
ya que conectan el receptor con otras proteínas ciones. Así, Raf fosforila a su sustrato MEK,
efectoras. Un ejemplo típico lo constituyen las una cinasa capaz de fosforilar residuos de ti-
proteínas sustrato del receptor de insulina (ISR) rosina y treonina. A su vez, MEK fosforila las
que, como su nombre indica, se unen al receptor denominadas cinasas reguladas por señales ex-
de insulina activado. Además de los dominios tracelulares 1 y 2 (ERK1 y ERK2), que forman
SH2, algunas proteínas adaptadoras contienen parte de una importante familia de proteínas
otros dominios denominados PTB (Phosphoty- conocidas como proteínas-cinasas activadas
rosine binding), que les permite reconocer y por mitógenos (MAPK). Las MAPK están muy
unirse a los residuos de fosfotirosina. conservadas a lo largo de la evolución, e in-
tervienen en la diferenciación y el crecimiento
Vía Ras/Raf/MAPK celular. Los sustratos de ERK1 y ERK2 son di-
versos, e incluyen factores de transcripción,
Una de las proteínas con dominio SH2 de como el factor del complejo ternario (TCF), y
mayor importancia es la proteína Grb2, que in- proteínas citoplásmicas como la cinasa S6, que
terviene en la vía Ras/Raf/MAPK. La proteína favorece la síntesis proteica. De este modo, se
Grb2 es una molécula adaptadora que se asocia estimula la transcripción de genes y la síntesis
a la proteína Sos mediante un dominio especí- de proteínas, que son elementos esenciales en
fico. La autofosforilación del receptor facilita la los procesos de crecimiento y diferenciación
interacción del complejo Grb2/Sos con la pro- celulares.
teína Ras. Ésta, producto del protooncogén ras, Una vez transmitida la señal, las MAPK
es una pequeña proteína G unida a la mem- ERK1 y ERK2 son desfosforiladas e inactivadas
brana plasmática que, en su forma inactiva, se mediante la acción de fosfatasas específicas, lo
encuentra unida a GDP. La interacción de que favorece la terminación de la señal. De he-
Grb2/Sos con Ras permite el intercambio de cho, los procesos de fosforilación/desfosforila-
GDP por GTP, que va asociado a la activación ción de los componentes de la cascada de las
de Ras (Fig. 12-3). cinasas constituyen el principal mecanismo re-
La proteína Ras activa una serina-treonina- gulador de la activación y desactivación de este
cinasa de unos 74 kDa denominada Raf, capaz sistema.



Figura 12-3. Vía de las Ras/
L L L L Raf/MAPK.

Ras GDP Ras GTP
P P P P
Sos
Grb2
Raf
Dominio SH2 Sos
Cascada de
Grb2 fosforilación MEK

ERK1/2
Núcleo MAPK
Factores
de transcripción

Transcripción Quinasa S6

- Diferenciación
- Crecimiento
Síntesis de proteínas

Receptores con actividad Las proteínas JAK se unen al dominio intrace-
tirosina-cinasa extrínseca lular del receptor activado, sufren un proceso
de autofosforilación recíproca y fosforilan resi-
Este tipo de receptores suelen ser diméricos duos de tirosina, creando puentes de fosfotiro-
cuando no existe ligando, por lo que el proceso sina para la unión de proteínas con dominio
de dimerización no suele ser necesario. Tras la SH2, pertenecientes a una familia de proteínas
unión del ligando a su receptor, se ponen en transductoras de señales y activadoras de la
marcha diversos mecanismos de señalización, transcripción (STAT) (Fig. 12-4). En los mamí-
de los cuales el más significativo es la activación de feros, existen siete genes diferentes que codifi-
la vía JAK/STAT (Fig. 12-4), que es compartida can proteínas STAT (STAT1, STAT2, STAT3,
también por algunos receptores de factores de STAT4, STAT5A, STAT5B y STAT6), lo que ase-
crecimiento como el receptor de EGF. gura una gran variabilidad en las respuestas
mediadas por estas proteínas. Cuando no hay
Vía de señalización JAK/STAT estimulación, las proteínas STAT se encuentran
en el citoplasma en forma inactiva, pero cuando
Tras la unión del ligando, el receptor sufre se unen a las proteínas JAK son fosforiladas en
un cambio de conformación, que favorece la residuos de tirosina por las mismas proteínas
fosforilación de residuos de tirosina del domino JAK, se dimerizan formando homodímeros u
intracelular por parte de las denominadas ci- heterodímeros, y sufren una rápida transloca-
nasas Janus (JAK). Las JAK constituyen una fa- ción hasta el núcleo celular. Allí, los dímeros
milia de cinasas conservadas a lo largo de la STAT reconocen secuencias consenso del ADN
evolución, de las que se conocen cuatro tipos (denominadas elementos GAS), situadas en la
en los mamíferos (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2). región promotora de numerosos genes impli-



Figura 12-4. Vía JAK/STAT.
L L L L L L

P P P P

JAK

JAK

JAK

JAK
P P P STAT STAT P
P P
JAK

JAK

SOCS STAT STAT
P P
Núcleo

STAT STAT

STAT STAT PIAS
P P
Transcripción

GAS

cados en fenómenos de inflamación e inmuni- • La actuación directa de moléculas inhibidoras
dad. La interacción STAT-GAS produce un sobre los dímeros de STAT y las cinasas JAK,
aumento drástico de la actividad transcripcional denominadas proteínas inhibidoras de STAT
del gen diana (Fig. 12-4). activadas (PIAS) y proteínas supresoras de
Las proteínas STAT también pueden ser fos- la señalización de citocinas (SOCS), respec-
foriladas en residuos de serina por otras cinasas tivamente.
señalizadoras, como las MAPK. Estas STAT fos-
foriladas adquieren así la capacidad de poner Receptores de tipo Toll
en marcha otras vía adicionales de señalización
celular, amplificando de este modo el estímulo En el grupo de receptores con actividad en-
inicial. La modulación de STAT por MAPK pone zimática extrínseca también se pueden incluir
de manifiesto la convergencia e interrelación los denominados receptores de tipo Toll (TLR,
existente entre las diferentes rutas de señaliza- Toll-like receptors), especialmente abundantes en
ción intracelular. las células del sistema hematopoyético y que
Existen varios mecanismos celulares que fi- son capaces de unir diferentes moléculas libe-
nalizan o inhiben la señalización mediada por radas por agentes infecciosos, como el lipopo-
JAK/STAT, entre los hay que señalar: lisacárido. La unión del ligando al receptor TLR
desencadena respuestas inflamatorias de de-
• La internalización y degradación del receptor fensa frente a los patógenos.
de citocinas. El primer paso tras la unión del receptor TLR
• La inactivación del receptor y las proteínas con su ligando es la dimerización, que favorece
STAT por desfosforilación mediada por tiro- el reclutamiento de proteínas adaptadoras,
sina-fosfatasas específicas. como Mal y MyD88. Estas proteínas, a su vez,



reclutan las cinasas asociadas a interleucina GS). La fosforilación de la subunidad I facilita,
(IRAK), que se autofosforilan a través de su ac- a su vez, la activación de la actividad enzimática
tividad serina-treonina-cinasa, lo que estabiliza serina-treonina-cinasa que se encuentra ubi-
el complejo IRAK/proteínas adaptadoras. El cada en dicha subunidad I (Fig. 12-5 B).
complejo estabilizado, a través del reclutamiento
de otras proteínas intracelulares, desemboca fi- Señalización intracelular: proteínas
nalmente en la inducción del factor de trans-
Smad y regulación nuclear
cripción nuclear NF-κB, muy relacionado con la
(NF)-κB, muy relacionado con
la expresión de genes asociados arespuesta in-
expresión de genes asociados a la la respuesta Los receptores de TGF-β activados propagan
flamatoria.
inflamatoria. la señal en el interior celular a través de la fos-
forilación de las denominadas proteínas Smad.
Receptores con actividad Se trata de una familia de proteínas muy con-
serina-treonina-cinasa servadas a lo largo de la evolución, que está
constituida por tres subtipos de proteínas que
El ejemplo más característico de receptor de se denominan Smad reguladas por receptor
clase 3 con actividad serina-treonina-cinasa lo (R-Smad), Smad colaboradoras (Co-Smad) y
constituye la superfamilia del receptor de TGF-β, Smad inhibidoras (I-Smad) (Tabla 12-3). Así, la
constituida por una treintena de polipéptidos, subunidad I activada fosforila dos residuos de
cuyo primer miembro (TGF-β1) fue identificado serina localizados en el extremo carboxiloter-
hace unos 20 años. Estos receptores controlan minal de la proteína R-Smad que, de esta forma,
numerosas funciones celulares y desempeñan se unen a una Co-Smad, formando un hetero-
un papel esencial en los procesos de desarrollo. dímero (Fig. 12-5 B). El complejo R-Smad/
Además, el TGF-β tiene un efecto doble sobre Co-Smad sufre, a continuación, una transloca-
la proliferación celular, ya que puede actuar ción al núcleo celular, donde es capaz de unirse
como promotor o, por el contrario, como inhi- al ADN, ya sea de forma directa o mediante la
bidor de ésta. La vía de transducción de señales unión a diversos factores de transcripción, como
del TGF-β interviene en diversos procesos tu- AP-1 o SP-1, capaces de regular la expresión
morales. de genes y que intervienen en procesos de cre-
cimiento y diferenciación celular. Este meca-
Formación del complejo receptor nismo de señalización puede inhibirse por la
y activación de la actividad acción de las proteínas I-Smad, que impiden la
serina-treonina-cinasa fosforilación de las R-Smad (Fig. 12-5 B).

Los receptores de TGF-β son complejos for- Receptores con actividad guanilciclasa
mados por dos tipos diferentes de subunidades,
denominadas I y II, constituidas por un dominio Esta subclase de receptores, dotados de acti-
extracelular y otro intracelular unidos mediante vidad guanilciclasa (GC), son capaces de trans-
un segmento transmembrana. Los complejos formar el GTP en GMPc. Al receptor de mem-
tetraméricos, formados por dos subunidades I brana con actividad GC intrínseca se le conoce a
y dos subunidades II, no se encuentran prefor- menudo como GC particulada, en contraposición
mados en la membrana plasmática, sino que su con la GC soluble que se encuentra en el cito-
constitución depende de la presencia de TGF-β plasma celular y que es activada por mediadores
que, al unirse al dominio extracelular de la su- como el óxido nítrico.
bunidad II, es capaz de reclutar la subunidad I A este grupo de receptores pertenecen los
para formar el complejo tetramérico (Fig. 12-5 A). receptores de los péptidos natriuréticos auricu-
Tras la formación del complejo, la subunidad II, lares A (ANP), B (BNP) y C (CNP), que consti-
que es una cinasa originalmente activa, fosforila tuyen una familia de hormonas polipeptídicas
una región del dominio intracelular de la su- que intervienen en el mantenimiento de la ho-
bunidad I cercana a la membrana plasmática y meostasis cardiovascular frente a los cambios
rica en residuos de glicina y cisteína (dominio de volumen o de presión arterial.



Figura 12-5. Receptores
con actividad serina-treo- A TGF-β B TGF-β
nina-cinasa intrínseca. Me-
canismo de señalización
acoplado al receptor del
factor de crecimiento trans-
formante β (TGF-β).
P
Dominio GS
II I II I R-Smad

Subunidad II Subunidad I
I-Smad
R-Smad P
Co-Smad
Núcleo

R-Smad P
Co-Smad
Factores de
transcripción
(AP-1, SP-1) Transcripción

Existen tres tipos de receptores para los pép- mayor afinidad por la GC-B. Los tres péptidos
tidos natriuréticos. Dos de ellos, denominados natriuréticos también tienen capacidad para
receptores A y B, poseen actividad guanilciclasa unirse al receptor de tipo C.
intrínseca, por lo que también se les conoce
como guanilciclasa particulada A (GC-A) y B Estructura y activación
(GC-B), respectivamente. El tercer receptor de los receptores GC-A y GC-B
(tipo C) carece de actividad intrínseca, y se cree
que forma parte de un mecanismo de interna- Los receptores GC-A y GC-B tienen una es-
lización que regula los niveles de los péptidos tructura molecular global similar. En la figura
natriuréticos. Mientras que el ANP y el BNP se 12-6 se muestra la estructura de estos receptores
unen preferentemente a la GC-A, el CNP tiene que, en ausencia de ligando, se encuentran for-

TABLA 12-3. Tipos de proteínas Smad
Tipo Descripción Miembros
R-Smad Proteínas Smad reguladas por receptor: transmiten la señal Smad 1
en el interior celular tras la activación del receptor de TGF-β Smad 2
Smad 3
Smad 5
Smad 8
Co-Smad Proteínas Smad colaboradoras: se unen a las proteínas R-Smad Smad 4
tras su activación, favoreciendo la transmisión de la señal
al núcleo celular
I-Smad Proteínas Smad inhibidoras: antagonizan los efectos Smad 6
de las proteínas R-Smad inhibiendo la señalización celular Smad 7
mediada por TGF-β
TGF-β: factor de crecimiento transformante β.



Figura 12-6. Receptores
GC-A y GC-B con actividad
guanilciclasa intrínseca.
Disminución Dominio
de afinidad extracelular
por el ligando

Desfosforilación Dominio de homología
por fosfatasas P P de quinasas (KHD)

Dominio bisagra

Dominio guanilciclasa

GTP

Fosfodiesterasas GMPc + PPi

- Vasodilatación
- Diuresis, natriuresis
- síntesis renina y aldosterona
- Efecto antiproliferativo

mando dímeros. Siguiendo el patrón caracte- de GMPc a partir de GTP y el inicio de la se-
rístico de los receptores de clase 3, el dominio ñalización intracelular.
extracelular posee los sitios de unión del li- • Disminución de la afinidad del receptor por
gando, mientras que la actividad catalítica GC su ligando
se encuentra en el dominio intracelular (los re- • Acceso de fosfatasas a los residuos fosforila-
ceptores de tipo C poseen un dominio intrace- dos de KHD, que hacen que este dominio no
lular pequeño que carece de actividad catalítica). sea sensible a la acción del ligando.
En el dominio intracelular, se encuentra también
una región cercana a la membrana plasmática, Estas dos últimas consecuencias constituyen
denominada dominio de homología de cinasas en realidad mecanismos de finalización de la
(KHD), que posee diversos sitios de fosforilación señal. Además, el GMPc se degrada por la ac-
y capacidad para unir ATP. Cuando no existe li- ción de fosfodiesterasas (transforman GMPc en
gando, esta región se encuentra fosforilada y GMP), lo que representa un mecanismo adi-
reprime la actividad enzimática GC. Los domi- cional de la célula para la finalización de la señal
nios KHD y GC se unen mediante una región (Fig. 12-6).
bisagra, imprescindible para la dimerización de
los dominios con actividad GC (Fig. 12-6). Señalización mediada por GMPc
La unión del ligando produce un cambio de
conformación que afecta al dominio KHD, y El aumento de GMPc intracelular pone en
que tiene varias consecuencias: marcha diversas vías de señalización celular. El
GMPc actúa como segundo mensajero que ac-
• Pérdida de la actividad represora de KHD tiva la proteína-cinasa G (PKG). Esta cinasa re-
sobre la actividad GC, que permite la síntesis gula la expresión de diferentes genes, entre los



que se encuentra el gen del factor de creci- Así, por ejemplo, existen agonistas de los re-
miento VEGF. ceptores de clase 3 muy utilizados, como la in-
El GMPc regula la actividad de otras proteí- sulina y sus análogos para el tratamiento de
nas, como determinados canales iónicos y fos- una enfermedad tan extendida como la diabetes
fodiesterasas. mellitus. Otro agonista de receptores de clase 3
Finalmente, la señalización celular iniciada utilizado como fármaco es la hormona del cre-
por los péptidos natriuréticos a través de recep- cimiento (somatotropina) para el tratamiento
tores GC-A y GC-B se traduce en diversos efec- de patologías que cursan con déficit de ésta.
tos fisiológicos, como vasodilatación, aumento Además, la eritropoyetina, el factor estimulador
de la diuresis y natriuresis o disminución de la de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor
síntesis de moléculas como la renina y la aldos- estimulador de colonias de granulocitos-ma-
terona, favoreciendo en definitiva una disminu- crófagos (GM-CSF), que favorecen el creci-
ción de la presión arterial. Recientemente, se ha miento hematopoyético, se emplean en el tra-
propuesto que los péptidos natriuréticos pueden tamiento de determinados tipos de anemia. Por
tener efectos antiproliferativos en diferentes tipos otro lado, algunas citocinas recombinantes, como
celulares del aparato cardiovascular. la IL-2 y la IL-11 y distintos tipos de interferón,
están comercializadas para su uso en diversos
• La activación de los receptores de
procesos patológicos, por su efecto estimulador
clase 3 produce numerosas respuestas de la respuesta inmunitaria (Tabla 12-4). Ade-
celulares, entre las que pueden desta- más, recientemente se han comercializado an-
carse la proliferación, el crecimiento y la tagonistas de los receptores de clase 3 como la
diferenciación celular, así como las res- anakinra, un análogo recombinante del anta-
puestas inflamatorias e inmunológicas. gonista natural de los receptores de IL.
• Estas respuestas suelen incluir fenóme- Otra estrategia farmacológica que permite
nos de transcripción génica, que pueden interferir en los receptores de clase 3 es la ob-
ser regulados por diferentes vías de se- tención de anticuerpos monoclonales frente a
ñalización intracelular.
ellos. De este modo, se impide que el receptor
• Entre los principales elementos de se-
ñalización activados por receptores de
se active y desencadene determinadas respues-
clase 3, pueden destacarse: tas celulares. Con estos fármacos, se intenta im-
pedir determinados procesos de replicación ce-
– Las proteínas con dominio SH2.
– La vía Ras/Raf/MAPK. lular que se incrementan enormemente en los
– La vía JAK/STAT. procesos neoplásicos. Para ese fin, se ha comer-
– Las proteínas Smad. cializado el trastuzumab (el sufijo -mab alude a
– El sistema guanilciclasa/GMPc. las siglas en inglés para anticuerpo monoclonal),
dirigido frente a un subtipo de receptor del EGF
denominado HER-2, que está sobreexpresado
RECEPTORES DE CLASE 3 en determinadas células tumorales. Desde el
Y DESARROLLO DE FÁRMACOS año 2000, el trastuzumab es un fármaco cuyo uso
está autorizado en España para el tratamiento
Hasta la fecha, más de la mitad de los fár- del cáncer de mama metastatizante.
macos desarrollados frente a los cuatro tipos de En otros casos, los anticuerpos se diseñan para
receptores farmacológicos tienen como diana bloquear un determinado ligando, como ocurre
farmacológica los receptores de tipo 1 (canales con el infliximab, que neutraliza el TNF-α, una
iónicos) y de tipo 2 (receptores acoplados a pro- citocina que interviene en diversas enfermedades
teínas G). Existe un grupo menos numeroso de inflamatorias, entre las que destacan la artritis
fármacos dirigidos a los receptores de clase 3 reumatoide o la enfermedad de Crohn. En el año
(Tabla 12-4); sin embargo, en este grupo se en- 2002, se comercializó el bevacizumab, que se uti-
cuentran numerosos fármacos de naturaleza liza para neutralizar la acción de VEGF, con el fin
proteica, obtenidos principalmente por tecno- de inhibir los procesos de angiogénesis que per-
logía recombinante. miten el crecimiento de los tumores sólidos.

162

TABLA 12-4. Ejemplos de fármacos comercializados que actúan sobre los receptores de clase 3
Tipo Descripción Principales indicaciones
Agonistas de receptores Insulina Diabetes mellitus
GH Déficit hormonal de GH
EPO Anemia por insuficiencia renal
Filgrastim (G-CSF, CM-CSF) Inmunosupresión por quimioterapia antineoplásica
IFN-α Hepatitis B y C, diversos tipos de cáncer (leucemias, linfomas, melanomas)
Sección II. Farmacodinamia

IFN-β Esclerosis múltiple
INF-γ Enfermedad granulomatosa crónica
Aldesleucina (IL-12) Carcinoma metastásico de células renales

Antagonistas de receptores Anakinra (análogo del antagonista Artritis reumatoide
del receptor de IL-1)
Análogos de receptores solubles Etanercept Artritis reumatoide, psoriasis
(anti-receptor de TNFα soluble)
Anticuerpos monoclonales Infliximab (anti-TNFα) Artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis
frente al agonista Bevacizumab (anti-VEGF) Cáncer colorrectal metastatizante
Anticuerpos monoclonales Cetuximab (antireceptor de EGF) Cáncer colorrectal metastatizante
frente al receptor Trastuzumab (antireceptor HER-2/neu) Cáncer de mama metastatizante
Inhibidores de la actividad cinasa Gefitinib (inhibidor del receptor de EGF) Carcinoma no microcítico de pulmón
intrínseca del receptor Sunitinib (inhibidor del receptor PDGF Carcinoma de células renales, tumores del estroma gastrointestinal

y de VEGF)
Inhibidores de tirosina-cinasas Imatinib (inihibidor de las cinasas Leucemia mielógena crónica, tumores del estroma gastrointestinal
asociadas a los mecanismos Bcr-Abl y c-kit)
de señalización del receptor

EGF: factor de crecimiento epidérmico; EPO: eritropoyetina; G-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos; GH: hormona del crecimiento; GM-CSF: factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos; IFN: interferón; IL: interleucina; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; TNF-α: factor de necrosis tumoral α; VEGF: factor de crecimiento del
endotelio vascular.



En los últimos años también se han comer- ferencia farmacológica puede suponer una gran
cializado fármacos capaces de inhibir la activi- revolución terapéutica al ofrecer estrategias de
dad tirosina-cinasa intrínseca del receptor. Es intervención absolutamente novedosas hasta la
el caso del gefinitib, que inhibe la actividad ci- fecha. En este sentido, en los últimos años, se
nasa del receptor del EGF y, por tanto, reduce ha comercializado y desarrollado una gran fa-
la proliferación celular. Además, se han comer- milia de compuestos inhibidores de tirosina-ci-
cializado fármacos que utilizan como diana te- nasas, de bajo peso molecular y administrables
rapéutica moléculas que forman parte de los por vía oral, dirigidos fundamentalmente a fre-
sistemas de señalización asociados al receptor. nar la proliferación incontrolada de las células
Como ejemplo, el imatinib es un nuevo fármaco tumorales.
cuya diana terapéutica es una tirosina-cinasa Para concluir, se puede afirmar que los re-
con dominio SH2, denominada Abl, que en oca- ceptores de clase 3 y los sistemas de transduc-
siones se fusiona con un receptor celular deno- ción que llevan asociados se muestran como
minado Bcr, y que interviene en la proliferación dianas terapéuticas prometedoras, especial-
anómala de algunos tipos de leucocitos. El uso mente en el tratamiento de enfermedades aso-
del imatinib fue autorizado en España en el año ciadas a procesos de inmunorregulación, infla-
2002 como fármaco de primera línea para el mación y crecimiento celulares.
tratamiento de la leucemia mielógena crónica
positiva para el cromosoma Philadelphia, que
Algunos hitos relevantes en la comerciali-
es el responsable de la fusión anómala entre
zación de fármacos dirigidos frente a los
Abl y Bcr, así como para el tratamiento alterna- receptores de clase 3 son:
tivo en los pacientes con tumores del estroma
• 1982: insulina recombinante humana.
gastrointestinal que no responden al tra-
• 1989: eritropoyetina recombinante hu-
tamiento habitual. Por otro lado, el imatinib mana.
también inhibe la actividad de c-kit, otra cinasa • 1998: etanercept, primera molécula de
citoplásmica, y de la cinasa intrínseca del re- fusión como receptor soluble de TNF-α.
ceptor de PDGF, ambas asociadas a procesos • 1998: primeros anticuerpos monoclo-
neoplásicos. nales, como infliximab (antireceptor de
En la actualidad, el desarrollo de fármacos TNF-α) y trastuzumab (antireceptor Her2/
frente a los receptores de clase 3 está experi- neu).
mentando un auge importante, puesto que se • 2001: imatinib, primer inhibidor de tiro-
sina-cinasa de bajo peso molecular.
están desarrollando y comercializando nuevos
• 2001: anakinra, primer antagonista recom-
fármacos dirigidos contra numerosas citocinas
binante del receptor de IL-1.
y sus receptores. Como ejemplo, el tocilizumab
es un anticuerpo monoclonal que bloquea la ac-
ción de la IL-6 y cuyo uso se aprobó en 2009
para tratar la artritis reumatoide. En la actualidad, BIBLIOGRAFÍA
están en fase de desarrollo otros compuestos di-
rigidos a bloquear la acción de la IL-6, y también Aaronson DS, Horvath CM. A road map for tose who
don’t know JAK-STAT. Science 2002;296:1653-5.
se están desarrollando compuestos frente a ci-
Attisano L, Wrana JL. Signal transduction by the TGF-β
tocinas como la IL-4, la IL-5 o la IL-13 para el superfamily. Science 2002;96:1646-7.
tratamiento del asma. Bubill EM, Yarden Y. The EGF receptor family: Spear-
Por otro lado, cada vez se presta más atención heading a merger of signaling and therapeutics.
a las diferentes vías de señalización asociadas a Curr Opin Cell Biol 2007;19:124-34.
los receptores de clase 3 (proteínas SH2, MAPK, Buettner R, Mora LB, Jove R. Activated STAT signaling
in human tumors provides novel molecular targets
STAT) como posibles dianas farmacológicas. Se
for therapeutic intervention. Clin Cancer Res 2004;8:
está estudiando con gran interés la posible in- 945-54.
hibición farmacológica de estas vías, a menudo Foster D, Parrish-Novak J, Fox B, Xu W. Cytokine-re-
implicadas en procesos inflamatorios y de cre- ceptor pairing: Accelerated discovery of cytokine
cimiento celular, ya que se prevé que su inter- function. Nat Drug Discov 2004;3:160-70.



Heldin C-H, Westermark B. Mechanism of action and Kido Y, Nakae J, Accili D. The insulin receptor and its ce-
in vivo role of platelet-derived growth factor. Phar- llular targets. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:972-9.
macol Rev 1999;79:1283-316. Kopf M, Bachmann MF, Marsland BJ. Averting inflam-
Humphrey PPA, Barnard EA, Bonner TI et al. The mation by targeting the cytokine environment. Nat
IUPHAR receptor code 2002. Disponible en: http:// Rev Drug Discov 2010;9:703-18.
iuphar-db.org/iuphar-rd/index.html Lucas KA, Pitari GM, Kazerounian S, et al. Guanylyl
Heogh D, Parker AE. Toll-like receptors as targets for cyclases and signaling by cyclic GMP. Pharmacol
immune disorders. Trends Pharmacol Sci 2011; Rev 2000;52:375-413.
32:435-42. Ross JS, Schenkein DP, Pietrusko R et al. Targeted the-
Khun M. Structure, regulation, and function of mam- rapies for cancer 2004. Am J Clin Pathol 2004;122:
malian membrane guanylyl cyclase receptors, with 598-609.
a focus in guanylyl cyclase-A. Circ Res 2003;93: White MF. IRS proteins and the common path to diabetes.
700-9. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283: E413-22.

Autoevaluación
Preguntas de opción múltiple e ) Receptor de EPO – Actividad tirosina-ci-
nasa intrínseca.
1. Indique cuál de estas asociaciones entre re-
ceptor y actividad enzimática es incorrecta: 4. Indique cuál de estas asociaciones entre re-
a ) Receptor de insulina – Actividad tirosina- ceptor y moléculas de señalización intrace-
cinasa intrínseca. lular es incorrecta:
b) Receptor de TGF-β – Actividad serina- a) Receptor de PDGF – Ruta Ras-Raf-MAPK.
treonina-cinasa. b) Receptor de TGF-β – Proteínas Smad.
c ) Receptor de IL – Actividad tirosina-cinasa c) Receptor de ANP – GMPc.
extrínseca. d) Receptor de EPO – Ruta JAK-STAT.
d) Receptor de ANP – Actividad guanilciclasa. e) Receptor de IFN – Activación de canales
e ) Receptor de EPO – Actividad tirosina-ci- de calcio regulados por voltaje.
nasa intrínseca.
5. Indique cuál de estas asociaciones entre
2. Indique cuál de estas características estruc- proteínas con dominio SH2 y función intra-
turales no es propia de los receptores con celular es incorrecta:
actividad enzimática: a ) PLC – Liberación de IP3 y DAG a partir
a ) Presencia de, al menos, una subunidad de PIP2.
(monómero) con varios dominios trans- b) Grb2 – Activación de Ras mediante su
membrana. unión al nucleótido Sos.
b) Dominio extracelular (aminoterminal) con c ) IRS – Enlace entre el receptor de inter-
sitio de unión del ligando. leucina y proteínas señalizadoras.
c ) Dominio intracelular (carboxiterminal) de d) STAT – Inducción de la transcripción gé-
elevado peso molecular. nica.
d) Dominio transmembrana hidrófobo con e ) PI3-cinasa – Activación de algunas MAPK
estructura en hélice α. y determinados subtipos de PKC.
e ) Existencia de subunidades α y β, unidas
por puentes disulfuro, en el caso del re- Preguntas de revisión
ceptor de insulina.
1. Defina las características estructurales co-
3. Indique cuál de estas asociaciones entre re- munes a los receptores de tipo 3.
ceptor y actividad enzimática es incorrecta:
2. Enumere las diferentes subclases de recep-
a ) Receptor de insulina – Actividad tirosina- tores de tipo 3 en función de su actividad
cinasa intrínseca. enzimática.
b) Receptor de TGF-β – Actividad serina-
treonina-cinasa. 3. Describa la cascada de señalización iniciada
c ) Receptor de IL – Actividad tirosina-cinasa por Ras/Raf.
extrínseca. 4. Explique la cascada de señalización de las
d) Receptor de ANP – Actividad guanil-ci- proteínas JAK y STAT asociadas a los recep-
clasa. tores de citocinas.


Ruiz gayo

Empfohlen

Empfohlen

Weitere ähnliche Inhalte

Ähnlich wie Ruiz gayo

Ähnlich wie Ruiz gayo (20)

Ruiz gayo