Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia.Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), bệnh lao nằm trong 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong. Năm 2017, ước tính có khoảng 10 triệu ca mắc lao mới và khoảng 1,6 triệu người tử vong do căn bệnh này trên toàn thế giới [155]. Với nỗ lực của toàn cầu, bệnh lao đang có xu hướng giảm, nhưng đây vẫn là mối đe dọa với công tác chăm sóc sức khỏe người dân. Đặc biệt, lao đa kháng thuốc(MDR-TB) luôn là thách thức lớn cho hoạt động chống lao tại nhiều nước, trong đó có Việt Nam

1. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC,
TÌM TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong Chương trình
Chống Lao Quốc gia.Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), bệnh lao
nằm trong 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong. Năm 2017, ước tính có khoảng 10
triệu ca mắc lao mới và khoảng 1,6 triệu người tử vong do căn bệnh này trên toàn thế
giới [155]. Với nỗ lực của toàn cầu, bệnh lao đang có xu hướng giảm, nhưng đây vẫn
là mối đe dọa với công tác chăm sóc sức khỏe người dân. Đặc biệt, lao đa kháng
thuốc(MDR-TB) luôn là thách thức lớn cho hoạt động chống lao tại nhiều nước, trong
đó có Việt Nam.
MÃ TÀI
LIỆU
CAOHOC.2019.00416
Giá : 50.000đ
Liên Hệ 0915.558.890
Tỷ lệ điều trị thành công MDR-TB trên thế giới hiện không cao, chỉ đạt khoảng 55%.
Tỷ lệ này ở Việt Nam có vẻ khả quan hơn (khoảng 73%) [155], tuy nhiên, đang xuất
hiện các chủng vi khuẩn lao tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc mà chưa có
phác đồ điều trị hiệu quả [108]. Với phác đồ điều trị MDR-TB thường quy, nhiều
thuốc có độc tính cao được phối hợp với nhau trong thời gian dài
làm tăng khả năng xuất hiện biến cố bất lợi (AE), ảnh hưởng xấu đến tiên lượng, tăng
tỷ lệ thất bại điều trị và tử vong. Việc phát hiện, đánh giá, quản lý và truyền thông
nguy cơ gặp AE đóng vai trò quan trọng trong thực hành điều trị MDR-TB.
Các AE của thuốc điều trị MDR-TB đã được ghi nhận qua nhiều nghiên cứu trên thế
giới. Tuy nhiên, sự khác nhau về phác đồ thuốc, yếu tố nhân chủng học, bệnh mắc
kèm, ảnh hưởng của nền kinh tế, sự hiểu biết của người bệnh về bệnh tật có thể dẫn
đến sự khác biệt về tỷ lệ xuất hiện và mức độ nghiêm trọng của các AE này tại Việt
Nam. Đến thời điểm hiện tại, chưa có nhiều nghiên cứu trong nước về AE của thuốc
điều trị MDR-TB. Đồng thời, cũng chưa có tổng kết riêng về phảnứng có hại (ADR)
của thuốc điều trị MDR-TB ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam.
Báo cáo ADR tự nguyện là một phương pháp theo dõi Cảnhgiác Dược dễ thực hiện, ít
tốn kém nhưng tồn tại nhiều hạn chế như báo cáo thiếu(“under-reporting”) cả về số
lượng và chất lượng thông tin, do đó, khó đánh giá ảnhhưởng của ADR đến quá trình
điều trị trên bệnh nhân [5], [119]. Điều này đặt ra nhu cầu cần thiết xây dựng và triển
khai các phương pháp dịch tễ Dược áp dụng2 trong Cảnh giác Dược để giám sát tích
cực AE giúp phân tích đầy đủ về độ an toàn của phác đồ điều trị MDR-TB thường quy
tại Việt Nam.
Phương pháp theo dõi AE chủ động lại càng có ý nghĩa quan trọng hơn khi Việt Nam
trở thành một trong những quốc gia đầu tiên trên thế giới triển khai sử dụng thuốc mới

2. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC,
TÌM TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
bedaquilin (BDQ) trong điều kiện nghiên cứu thăm dò của chương trình chống lao [6].
Rõ ràng, phác đồ chống lao mới đem lại thêm cơ hội sống cho bệnh nhân nhưng độ an
toàn của thuốc mới cũng là vấn đề cần quan tâm, đặc biệt với các vấn đề liên quan đến
tim mạch của BDQ. Trong bối cảnh đó, chỉ có phương pháp Cảnh giác Dược chủ
động mới đáp ứng được yêu cầu quản lý tốt nguy cơ dựa trên việc phát hiện sớm rủi
ro và đánh giá toàn diện về độ an toàn của thuốc mới.
Đây cũng là một trong năm nguyên tắc cơ bản được WHO khuyến cáo trong hướng
dẫn chính sách tạm thời về việc sử dụng BDQ trong điều trị lao kháng thuốc [174].
Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với đề tài
“Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong Chương
trình Chống Lao Quốc gia” các mục tiêu cụ thể sau:
1. Phân tích thực trạng báo cáo ADR liên quan đến thuốc điều trị MDR-TBtrong cơ sở
dữ liệu báo cáo tự nguyện lưu trữ tại Trung tâm DI &ADR Quốc gia từ năm 2009 đến
năm 2015.
2. Xác định tần suất xuất hiện các AE và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuấthiện các
AE trong điều trị MDR-TB thông qua giám sát biến cố thuần tập từ tháng 4/2014 đến
tháng 12/2016.
3. Đánh giá phản ứng có hại trên tim mạch của phác đồ chứa thuốc chống lao mới
BDQ trên bệnh nhân siêu kháng thuốc, tiền siêu kháng thuốc tại Việt Namthông qua
giám sát biến cố thuần tập từ tháng 12/2015 đến tháng 12/2017.
Kết quả của đề tài hy vọng cung cấp được những thông tin đầy đủ và hữu ích về AE
liên quan đến phác đồ điều trị MDR-TB thường quy tại Việt Nam cũng như AE kéo
dài khoảng QTcF của riêng phác đồ chứa BDQ, qua đó, đề xuất được cácbiện pháp
nâng cao hiệu quả giám sát và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân sử dụng các thuốc này
trong Chương trình Chống Lao Quốc gia (CTCLQG)
MỤC LỤC Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong
Chương trình Chống Lao Quốc gia
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN
ĐẶT VẤN ĐỀ Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc
trong Chương trình Chống Lao Quốc gia
…………………………………………………………………………………………
……….1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
……………………………………………………………………………..3
1.1. Tổng quan về bệnh lao kháng thuốc và phác đồ điều trị
……………………………..3
1.1.1. Sơ lược về bệnh lao kháng thuốc

3. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC,
TÌM TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
………………………………………………………………..3
1.1.2. Phân loại bệnh lao kháng thuốc
………………………………………………………………….4
1.1.3. Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng
thuốc……………………………………………………….5
1.1.4. Thuốc và phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc
…………………………………………..6
1.2. Tổng quan về Cảnh giác Dược với thuốc điều trị MDR-TB
……………………….17
1.2.1. Tầm quan trọng của Cảnh giác
Dược…………………………………………………………17
1.2.2. Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược
……………………………………………….18
1.2.3. Dữ liệu về biến cố bất lợi của thuốc chống lao trong điều trị MDR-TB
…………22
1.3. Hệ thống quản lý, điều trị và thực hành Cảnh giác Dược trên bệnh nhân
lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia
………………………………31
1.3.1. Hệ thống quản lý và điều trị bệnh nhân MDR-TB thường quy
……………………..31
1.3.2. Hệ thống quản lý và điều trị bệnh nhân lao tiền siêu và lao siêu kháng
thuốc…32
1.3.3. Thực hành Cảnh giác Dược trong Chương trình Chống Lao Quốc
gia…………..32
CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU………………….36
2.1. Đối tượng nghiên
cứu……………………………………………………………………………….36
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1
………………………………………………………..36
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2
………………………………………………………..36
2.1.3. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 3
………………………………………………………..37
2.2. Phươngpháp nghiên
cứu………………………………………………………………………….382.2.1.
Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1
……………………………………………………38
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2
……………………………………………………39

4. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC,
TÌM TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
2.2.3. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 3
……………………………………………………43
2.2.4. Tóm tắt quy trình toàn bộ luận án
……………………………………………………………..48
2.3. Phươngpháp xử lý số liệu
………………………………………………………………………..49
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ
…………………………………………………………………………………51
3.1. Thực trạng báo cáo ADR của thuốc điều trị MDR-TB theo kênh báo cáo tự
nguyện từ năm 2009 đến
2015…………………………………………………………………………51
3.1.1. Số lượng báo cáo ADR tự nguyện của thuốc điều trị MDR-
TB…………………….51
3.1.2. Chất lượng báo cáo ADR tự nguyện của thuốc điều trị MDR-TB
…………………52
3.1.3. Đặc điểm về thuốc và ADR được báo
cáo………………………………………………….53
3.2. Đặc điểm về biến cố bất lợi và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các
biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB ghi nhận và phân tích thông qua CEM…55
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh
hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB
………………………………………………………………..57
3.2.2. Đặc điểm biến cố bất lợi trên bệnh nhân điều trị lao đa
kháng………………………59
3.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi
………………………………..66
3.3. Phân tích AE kéo dài khoảng QTcF ghi nhận khi sử dụng phác đồ chứa
thuốc chống lao mới BDQ trên bệnh nhân tiền siêu kháng thuốc, siêu kháng
thuốc thông qua
CEM…………………………………………………………………………………….
70
3.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu
………………………………………………………71
3.3.2. Đặc điểm biến cố bất lợi kéo dài khoảng
QTcF………………………………………….73
3.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng
QTcF…………..85
CHƯƠNG 4. BÀN
LUẬN……………………………………………………………………………….87
4.1. Thực trạng báo cáo phản ứng có hại của thuốc trong điều trị lao đa kháng

5. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC,
TÌM TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam
……………………………………..884.2. Kết quả theo dõi thuần tập các biến cố tại 9
cơ sở trọng điểm và phân tích
các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện biến cố bất
lợi……………………………………….93
4.2.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên
cứu…………………………………………………94
4.2.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi
…………………………………………………………..95
4.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi
………………………………102
4.3. Đặc điểm biến cố kéo dài khoảng QTcF và các yếu tố ảnh hưởng trên các
bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao mới bedaquilin
…………………107
4.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
……………………………………………..109
4.3.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố kéo dài khoảng
QTcF……………………………………112
4.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng
QTcF…………116
4.4. Ưu điểm, nhược điểm và ý nghĩa của luận án
………………………………………….117
4.4.1. Ưu
điểm……………………………………………………………………………………
………….118
4.4.2. Nhược
điểm……………………………………………………………………………………
…….121
4.4.3. Ý nghĩa của luận
án……………………………………………………………………………….124
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
……………………………………………………………………….126
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC TRONG LUẬN VĂN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN Giám sát phản ứng có hại của
thuốc điều trị lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia
Bảng 1.1. Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dẫn đến sự kháng thuốc của vi khuẩn

6. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC,
TÌM TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
lao………………………………………………………………………………………
………………………..3
Bảng 1.2. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014
…………………………………6
Bảng 1.3. Các thuốc điều trị MDR-TB theo WHO
(2016)…………………………………..9
Bảng 1.4. Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ dài điều trị MDR-TB
(2018)
…………………………………………………………………………………………
………………..9
Bảng 1.5. Chế độ liều của thuốc chống lao sử dụng trong điều trị lao kháng ……….16
Bảng 1.6. Ưu điểm và hạn chế của phương pháp báo cáo tự
nguyện…………………..18
Bảng 1.7. Ưu điểm và nhược điểm của báo cáo tự nguyện có chủ
đích……………….19
Bảng 1.8. Ưu điểm và hạn chế của phương pháp theo dõi AE thuần tập
……………..22
Bảng 1.9. Tỷ lệ xuất hiện AE trên các hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh
hưởng……………………………………………………………………………………
…………………….23
Bảng 1.10. Đặc điểm AE kéo dài khoảng QTc trên các bệnh nhân sử dụng BDQ
trong điều trị lao kháng thuốc
………………………………………………………………………..28
Bảng 2.1. Xác suất quan sát được ít nhất một biến cố bất
lợi……………………………..39
Bảng 3.1. Số lượng báo cáo thiếu các trường thông tin cần thiết
………………………..53
Bảng 3.2. Đặc điểm các thuốc chống lao nghi ngờ ADR được báo
cáo……………….54
Bảng 3.3. Đặc điểm các ADR được ghi nhận nhiều nhất trong mẫu nghiên cứu…..54
Bảng 3.4. Phân loại các báo cáo về biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB theo hệ
cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng
………………………………………………55
Bảng 3.5. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh
hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB
…………………………………………………………….57
Bảng 3.6. Bệnh mắc kèm và tình trạng bệnh nhân trước điều trị
………………………..58
Bảng 3.7. Tỷ lệ xuất hiện AE theo phác đồ điều
trị…………………………………………..59

7. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC,
TÌM TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
Bảng 3.8. Tỷ lệ xuất hiện
AE…………………………………………………………………………60
Bảng 3.9. Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi phân loại theo hệ cơ quan và tổ chức trong
cơ thể chịu ảnh hưởng
…………………………………………………………………………………..61
Bảng 3.10. Biện pháp xử trí biến cố bất lợi trong điều trị MDR-
TB……………………66Bảng 3.11. Hậu quả của biến cố bất lợi trong điều trị MDR-
TB…………………………66
Bảng 3.12. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện biến cố bất lợi
trong điều trị MDR-TB
…………………………………………………………………………………67
Bảng 3.13. Đặc điểm các bệnh nhân sử dụng phác đồ có
bedaquilin…………………..71
Bảng 3.14. Đặc điểm bệnh mắc kèm và tình trạng của bệnh nhân trước điều trị …..72
Bảng 3.15. Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF
………………….74
Bảng 3.16. Phân loại biến cố kéo dài khoảng QTcF theo từng khoảng giá trị ………74
Bảng 3.17. Tỷ lệ bệnh nhân kéo dài khoảng QTcF theo phác đồ chứa các thuốc có
nguy cơ kéo dài
QTcF…………………………………………………………………………………..7
5
Bảng 3.18. Tỷ lệ bệnh nhân kéo dài khoảng QTcF phân loại theo giai đoạn sử dụng
BDQ so với thời điểm ghi nhận biến
cố…………………………………………………………..76
Bảng 3.19. Tần suất đo giá trị QTcF trong nghiên cứu
……………………………………..76
Bảng 3.20. Thẩm định mối quan hệ giữa biến cố kéo dài khoảng QTcF với các
thuốc có nguy cơ
………………………………………………………………………………………….
79
Bảng 3.21. Đánh giá mối quan hệ giữa AE kéo dài khoảng QTcF và phác đồ có
BDQ đối với các trường hợp phải thay đổi phác đồ
………………………………………….79
Bảng 3.22. Đánh giá mối quan hệ giữa biến cố tử vong và phác đồ điều trị
…………81
Bảng 3.23. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới biến cố kéo dài khoảng QTcF
…………………………………………………………………………………………
………………………..86DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN
ÁN
Hình 1.1. Các thuốc chống lao mới đang trong quá trình nghiên cứu

8. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC,
TÌM TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
………………….12
Hình 1.2. Các phương pháp giám sát ADR
……………………………………………………..18
Hình 2.1. Quy trình thu thập thông tin trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu
tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB
…………………………………………………..41
Hình 2.2. Quy trình thu thập dữ liệu trong nghiên cứu đánh giá phản ứng có hại trên
tim mạch của phác đồ thuốc chống lao chứa
BDQ……………………………………………45
Hình 2.3. Sơ đồ tóm tắt toàn bộ luận
án…………………………………………………………..48
Hình 3.1. Số lượng báo cáo ADR của thuốc điều trị MDR-TB theo từng năm và số
lượng báo cáo ADR/100 bệnh nhân điều trị MDR-TB giai đoạn 2009-2015………..51
Hình 3.2. Số lượng báo cáo ADR và số lượng báo cáo ADR/100 bệnh nhân điều trị
MDR-TB theo các đơn vị nghiên
cứu……………………………………………………………..52
Hình 3.3. Sơ đồ theo dõi bệnh nhân điều trị MDR-
TB………………………………………56
Hình 3.4. Xác suất tích lũy gặp biến cố bất lợi trên
gan…………………………………….63
Hình 3.5. Xác suất tích lũy gặp đau khớp và tăng acid uric huyết
thanh………………64
Hình 3.6. Xác suất tích lũy gặp AE trên thận và hệ thính giác – tiền đình
……………65
Hình 3.7. Sơ đồ theo dõi các bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin
……………..70
Hình 3.8. Cơ cấu thuốc trong phác đồ điều trị có chứa
bedaquilin………………………73
Hình 3.9. Xu hướng giá trị QTcF trong quá trình điều trị
………………………………….77
Hình 3.10. Độ chênh QTcF so với ban đầu trong quá trình điều trị
…………………….78
Hình 3.11. Xác suất tích lũy gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF trong tháng đầu điều
trị
…………………………………………………………………………………………
…………………….84
Hình 3.12. Xác suất tích lũy gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF cho đến khi kết thúc
theo
dõi………………………………………………………………………………………
……

9. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC,
TÌM TÀI LIỆU Y HỌC THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890