Nguyễn Khoa Diệu Vân

1. VAI TRÒ CỦA STATIN TRONG PHÒNG
NGỪA BIẾN CHỨNG TIM MẠCH Ở
BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Ts.Bs. Nguyễn Khoa Diệu Vân
Đại học Y Hà nội

2. 0
5
10
15
20
25
30
1990 2020
MillionsofDeaths
fromCardiovascularCauses
Western countries
Non-Western (developing)
countries
5 million
Tỷ lệ tử vong do biến cố TM trên toàn thế giới
KS Reddy. NEJM 2004; 350:2438
9 million
19 million
6 million
Trên
70%
các nguyên
nhân tử vong
là do các
biến cố TM
và đột quỵ
tại các nước
đang phát
triển.

3. Các yếu tố nguy cơ tim mạch
• YẾU TỐ KHÔNG THAY ĐỔI
ĐƯỢC
• Tuổi
• Giới
• Di truyền
• YẾU TỐ THAY ĐỔI
ĐƯỢC
• Hút thuốc lá
• Béo phì
• Tăng insulin máu
• Tăng glucose máu
• THA
• Tăng Cholesterol
máu:↑ TG;↓ HDL-C
↑ LDL - C
Bierman EL. Arterioscle Thromb 1992;12 : 647-656

4. Kannel WB. Importance of hypertension as a major risk factor in cardiovascular disease. In: Genest J, Koiw E, Otto K, eds.
Hypertension: Physiopathology and Treatment. New York, NY: McGraw-Hill Book Co; 1977:888-910.
.
Phối hợp các yếu tố nguy cơ tăng bệnh lý TM
X3.5
X2.8 X4
RL lipid maùu
TC 260 mg/dL
(6.72 mmol/L)
X2.3
Taêng HA
HATThu 150 mm Hg
X1.5
Ñaùi thaùo ñöôøng
X1.8
X6.2
X2.8 X4

5. 5

6. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T,et al. N Engl J Med.1998;339:229-234.
Trong nghieân cöùu naøy, beänh nhaân ÑTÑ chöa bò NMCT coù nguy cô bò
NMCT cao nhö ôû beänh nhaân ñaõ töøng bò NMCT maø khoâng coù ÑTÑ
Bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ bệnh
tim mạch tăng gấp 2-4 lần
0
10
20
30
40
50
60
XuaátñoäNMCTcoùtöûvong
vaøkhoângTVtrong7naêm
ÑTÑ, ñaõ bò NMCT; n=169
Khoâng ÑTÑ, Ñaõ bò NMCT; n=69
ÑTÑ, chöa bò NMCT; n=890
Khoâng ÑTÑ, chöa bò NMCT; n=1304

7. UKPDS: Mối liên quan giữa RL Lipid máu và
nguy cơ tim mạch ở BN ĐTĐ
Turner RC et al. BMJ. 1998;316:823-828.
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
<189
189-223
>223
Total cholesterol
P<0.0001
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
<117
117-150
>150
LDL-C
P<0.0001
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
<108
108-166
>166
Triglycerides
P<0.0001
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
<37
37-44
>44
HDL-C
P<0.0001
Hazardratio
Lipid tertiles (mg/dL)
*Age- and sex-adjusted.
(2693 bệnh nhân ĐTĐ)

8. ?
?
?
?
Vì sao bệnh nhân ĐTĐ có rối loạn
Lipid máu lại tăng nguy cơ
các biến cố TM ?

9. H L

10. Rối loạn Lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ
Fat Cells
TG
Apo B
VLDL
Liver
IR
Insulin
FFA
CE (↑CETP) TG
(hepatic lipase)
Kidney
Apo A-1
VLDL
LDL
CE
(↑CETP)
TG
HDL
SD
LDL
(hepatic lipase)
GÝnberg HN. J Clin. Invest.2000;406 : 453-458
↓LPL
↑HL

11. Small-dense LDL
LDL
Endothelium
Vessel LumenMonocyte
Macrophage
Adhesion
Molecules
Vai trò của LDL nhỏ đậm đặc trong
VX ĐM
Foam Cell
Intima
ox-LDL
Cytokines
Cell Proliferation
Matrix Degradation
Growth Factors
Metalloproteinases
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
MCP-1
Unstable plaque

12. Nguy cơ biến cố TM ở bệnh nhân ĐTĐ
HDL-C
↑ LDL
nhỏ đặc ↑TG
(Austin et al. Circulation 1990)
Nguy cơ
biến cố TM
tăng gấp
3 đến 6 lần

13. Grundy SM, et al. JAM Coll Cardiol 2004;44:720
Liên quan giữa LDL – C và nguy cơ của bệnh lý
mạch vành
Khi có yếu tố nguy cơ rất cao, giảm LDL-C được coi là mục
tiêu tốt trong quan điểm điều trị,và cũng là chiến lược chính
và cơ bản trong các nghiên cứu lâm sàng.

14. 1.Điều trị rối loạn lipid máu ở BN
ĐTĐ có làm giảm nguy cơ biến
chứng tim mạch không ?
2. Statin có vai trò thế nào trong
phòng ngừa biến chứng tim
mạch ?

15. Yếu Tố nguy
Cơ
Bệnh lý
trung Gian
Biến cố LS cuối
cùng (NMCT, Đột
qụy, tử vong)
Dự Phòng
tiên Phát
Dự phòng thứ phát
Ngăn ngừa phát triển
Và làm chậm tiến triển
của bệnh
Mục đích của điều trị

16. [[TIME - ascent of man]]
Change in risk factors

18. CT TG VLDL LDL HDL
TYPE 1
KS tốt = = = = = o
Ko KS tốt = o o o = o
TYPE 2
KS tốt = o = o = o = = o
Ko KS tốt o o o = o
Kiểm soát đường máu và rối loạn Lipid máu ở
bệnh nhân ĐTĐ

19. Hiệu quả các thuốc ĐT tăng Lipid máu
Thuốc TC LDL HDL TG
Dung nạp
của BN
Bile acid
sequestrants
7-10% 10-18% 3% Neutral or Kém
Nicotinic
acid
10-20% 10-20% 14-35% 30-70%
Kém đến
TB
Fibrates 19% 4-21% 11-13% 30% Tốt
Statins* 19-37% 25-50% 4-12% 14-29% Tốt
Ezetimibe 13% 18% 1% 9% Tốt

22. Statin đã chứng minh hiệu quả lâm sàng
ở bệnh nhân ĐTĐ
*Ñaùnh giaù phaân nhoùm coù ÑTÑ.
Möùcgiaûmnguycô(%)
Döï phoøng nguyeân phaùt Döï phoøng thöù phaùt
-45
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
4S* CARE*GREACE* HPS
42%
25%
42%
24%
P=.001
P=.05
P<.0001
P<.0001
HPS* ASCOT-
LLA*
33%
P=.0003
P=.036
-45
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
23%
Study populations and end points are not directly comparable. CVD end
points varied between studies.

23. Nghiên cứu gộp điều trị Cholesterol
• Nghiên cứu gộp hồi cứu từ 90,056 BN trong 14 thử
nghiệm ngẫu nhiên với statin:
– Giảm LDL-C 1 mmol/L với statin trên BN có hoặc
không có bệnh lý tim mạch giúp giảm:
• Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân: 12%
• Bệnh TM: 19%
• Biến cố mạch chính: 21%
• NMCT ko tử vong: 26%
• Tử vong do bệnh TM: 19%
• Tỷ lệ cần tái thông mạch máu: 24%
• Đột quỵ: 17%
Lancet 2005;366:1267-78

27. Nghiên cứu CARDs
(The Collaborative
AtoRvastatin Diabetes Study)

28. LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol.
Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.
• Là thử nghiệm đầu tiên duy nhất sử dụng statin trong
phòng ngừa tiên phát biến cố tim mạch ở bệnh nhân
ĐTĐ type 2 .
• Thử nghiệm đa trung tâm mù đôi, ngẫu nhiên có đối
chứng giả dược. Hai nhóm ĐT : một nhóm sử dụng,
placebo, nhóm sử dụng atorvastatin 10 mg/ngày
• Tiêu chuẩn chọn: nhóm BN ĐTĐ typ 2 có tăng nguy cơ
tử vong do TM, nhưng ko có biểu hiện LS của bệnh lý
TM.
– 2838 BN ĐTĐ có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ TM
• Mức LDL-C TB là 3.0 mmol/L (117 mg/dL)

29. CARDS: thiết kế nghiên cứu
Bệnh nhân:
 Chọn tại 132 trung tâm tại Anh và Ireland
 BN ĐTĐ typ 2 chưa có NMCT hoặc bệnh
mạch vành
 ≥1 yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành với LDL-
C ≤4.14 mmol/L (160 mg/dL) và TG ≤6.78
mmol/L (600 mg/dL)
 Tuổi từ 40-75
Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.
2838 BN
Atorvastatin 10 mg/ng
Placebo
6- tuần trước khi chia
Nhóm ngẫu nhiên
Placebo

30. CARDS : Tiêu chí đánh giá
• Tử vong do BMV cấp
• NMCT ko tử vong,gồm cả NMCT im lặng
• Đau thắt ngực ko ổn định
• Ngừng tim hồi sức thành công
• Can thiệp tái thông mạch vành
• Đột quị
Biến cố
mạch
vành cấp
Chính:
Phụ
• Tử vong do mọi nguyên nhân
• Bất kỳ biến cố tim mạch nào
• Thay đổi chỉ số Lipid

31. CARDS : Đặc điểm của BN ĐTĐ trong nghiên cứu
214 (15.0%)228 (16.2%)CĐĂ đơn độc
932 (65.3%)916 (65.0%)Thuốc uống hạ ĐH đơn trị
210 (14.7%)207 (14.7%)Insulin đơn trị
72 (5.0%)59 (4.2%)Insulin+ thuốc viên
10.0 (3.3)9.8 (3.2)Glucose máu (mmol/L)
7.9 (1.4)7.8 (1.4)HbA1c %
ĐT ĐTĐ
7.9 (6.4)7.8 (6.3)Thời gian bị ĐTĐ (năm)
Atorvastatin
Mean (SD) or N (%)
Placebo
Mean (SD) or N (%)
BMI Kg/m2 (SD)
Béo phì (BMI >30Kg/m2)
28.8 (3.5) 28.7 (3.6)
537 (38.1%) 515 (36.1%)

32. CARDS : Đặc điểm của BN ĐTĐ trong nghiên cứu
Hút thuốc
498 (34.9%)485 (34.4%)
Đang
622 (43.6%)601 (42.7%)Đã ngưng hút
308 (21.6%)323 (22.9%)
Ko hút bao giờ
956 (67%)940 (67%)Đang ĐT thuốc THA
Huyết áp
83 (8.5)83 (8.4)Tâm trương (mmHg)
144 (15.9)144 (16.1)Tâm thu (mmHg)
Atorvastatin
Mean (SD)
or N (%)
Placebo
Mean (SD)
or N (%)

33. Lipid trước nghiên cứu
1.4 (0.3)
54 (12)
1.4 (0.3)
55 (13)
HDL-C mmol/L
(mg/dL)
3.0 (0.7)
117 (28)
3.0 (0.7)
117 (27)
LDL-C mmol/L
(mg/dL)
5.4 (0.8)
207 (32)
5.4 (0.8)
207 (32)
Total cholesterol mmol/L
(mg/dL)
Atorvastatin
N=1428
Mean (SD)
Placebo
N=1410
Mean (SD)
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

34. 150 (134, 169)
116 (101, 132)
150 (132, 169)
115 (98, 131)
Apolipoprotein A1 (mg/dL)
Apolipoprotein B (mg/dL)
4.00 (3.42, 4.50)
155 (132,174)
3.93 (3.38, 4.50)
152 (131, 174)
Non-HDL-C (mmol/L)
(mg/dL)
1.70 (1.20, 2.40)
150 (106, 212)
1.67 (1.17, 2.40)
148 (104, 212)
Triglycerides (mmol/L)
(mg/dL)
Atorvastatin
Median (IQR)
Placebo
Median (IQR)
IQR = Interquartile range
Lipid trước nghiên cứu

35. Hiệu quả của Atorvastatin trên các biến cố thuộc
tiêu chí chính: Biến cố TM nặng kể cả đột quị
Relative Risk Reduction 37% (95% CI: 17-52)
Years
328
305
694
651
1074
1022
1361
1306
1392
1351
Atorva
Placebo
1428
1410
Placebo
127 biến cố
Atorvastatin
83 biến cố
Cumulativehazard(%)
0
5
10
15
0 1 2 3 4 4.75
P=.001
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

36. Tác động của Atorvastatin trên
biến cố tim mạch bất kỳ
Mức giảm nguy cơ tương đối = 32% (95% CI 15-45)
P=.001
Naêm
306
287
663
621
1040
992
1337
1275
1372
1334
Atorva
Placebo
1428
1410
Placebo
189 biến cố
Atorvastatin
134 biến cố
Nguycôcoängdoàn(%)
0
5
10
15
20
0 1 2 3 4 4.75
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

37. Hiệu quả của Atorvastatin trên mọi
nguyên nhân tử vong
Relative Risk Reduction 27% (95%CI: -1-48)
P=.059
Cumulativehazard(%)
Years
Atorva
Placebo
Placebo
82 tử vong
Atorvastatin
61 tử vong
351
332
730
709
1110
1094
1401
1370
1418
1395
1428
1410
1 2 3 4 4.75
0
2
4
6
8
10
0
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

38. LDL-C ở nhóm BN được điều trị bằng
Atorvastatin
• 75% BN được ĐT
có LDL-C <2.47
mmol/L (96 mg/dL)
• 25% BN được ĐT có
LDL-C <1.66
mmol/L (64 mg/dL)
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Baseline Treatment
3.0 mmol/L
(117 mg/dL)
2.0 mmol/L
(77 mg/dL)
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

39. Tác dụng phụ trên cơ và men gan
0.1% (2)0.7% (10)CPK ≥ 10 ULN
1% (17)1% (14)ALT ≥3 ULN
0.4% (6)0.3% (4)AST ≥3 ULN
0% (0)0% (0)Tiêu cơ vân
0% (0)
0.1% (1)
0.1% (1)
0.1% (1)
CPK ≥ 10 ULN & TC
TD phụ trên cơ
Atorvastatin 10mg
% BN (n)
Placebo
% BN (n)
Loại biến cố

40. Tóm tắt nghiên cứu CARD:
• Atorvastatin giúp đem lại lơi ích đáng kể cho BN ĐTĐ typ 2
ko có tiền sử BMV với mức Cholesterol tăng ở mức độ nhẹ:
– Giảm 37% biến cố TM quan trọng (P=.001)
– Giảm 48% nguy cơ đột quị (P=.016)
– Giảm 27% xuất độ tử vong do mọi nguyên nhân
(P=.059)
• Hiệu quả là đồng nhất bất kể mức lipid ban đầu, giới tính
hoặc tuổi của bệnh nhân.
• Tính an toàn của atorvastatin là rất tốt và tương đương với
giả dược.
• N/C CARDs là nghiên cứu thứ 2 của atorvastatin ngừng
nghiên cứu sớm hơn dự kiến do kết quả đạt được ở nhóm
điều trị là rất tốt.
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

41. Điều thu nhận được sau nghiên cứu CARDS !
• Xác định hiệu quả và tính an toàn của atorvastatin 10 mg
trong việc giảm nguy cơ tiên phát của các biến cố tim mạch ở BN
ĐTĐ có hoặc không có tăng LDL-C
• NC đã góp phần cho các khuyến cáo của hiệp hội ĐTĐ Mỹ ( ADA
2005) đi xa thêm
– Ở những bệnh nhân ĐTĐ >40 tuổi không có biến cố TM đi
kèm , với nồng độ cholesterol toàn phần 135 mg/dL (3.5
mmol/L), khuyến cáo điều trị bằng statin để đạt mục tiêu
giảm LDL-C 30-40% bất kể mức LDL ban đầu là bao nhiêu.
– Mục tiêu phòng ngừa tiên phát với LDL-C <100 mg/dL (2.6
mmol/L)
– BN ĐTĐ có biến cố TM rõ nên ĐT đạt mục tiêu LDL-C <70
mg/dL (1.8 mmol/L)

42. Đồng thuận của các hiệp hội trong
guidelines điều trị rối loạn lipid máu ở
bệnh nhân ĐTĐ

43. Mục tiêu ĐT lipid máu ở BN ĐTĐ theo ADA
Lipid Mục tiêu ĐT
LDL-C * <100mg/dl (<2,6 mmol/l)
<70mg/dl (<1,8 mmol/l)**
HDL-C >40mg/dl ( >1,0mmol/l) đối với nam
> 50mg/dl (> 1,3mmol/l) đối với nữ
TG*** < 150mg/dl (<1,7mmol/l)
* Nếu đã sử dụng thuốc (statin) liều tối đa mà ko đạt được mục tiêu ĐT, mục tiêu cần
đạt là ↓ 40% LDL so với ban đầu cần đc xét tơi
** Mục tiêu cần đạt đc đối vơi BN nguy cơ rất cao: ĐTĐ + BC tim mạch
*** Theo ATP III nếu TG>200mg/dl (2,26)thì mục tiêu thứ 2 là Cholesterol không HDL
<130mg/dl (3,4mmol/l). ADA Diabetes care; 2008; 31( suppl 1): S12- S54

44. Khuyến cáo ĐT RL Lipid ở BN ĐTĐ theo
ADA, AESD 2008
Khuyến cáo Cấp Mức
1. Tăng LDL và giảm HDL là yếu tố nguy cơ
quan trọng đối với biến cố tim mạch ở BN
ĐTĐ.
2. Statin là thuốc được lựa chọn đầu tiên
trong ĐT giảm LDL ở BN ĐTĐ.
3. BN ĐTĐ có kèm các biến cố TM statin nên
được điều trị ngay ko cần xác định mức
LDL ban đầu là bao nhiêu để đạt được
mục tiêu ĐT LDL < 70mg/dl (1,8mmol/l)
I
I
I
A
A
B

45. Khuyến cáo ĐT RL Lipid ở BN ĐTĐ theo
ADA, AESD 2008
Khuyến cáo Cấp Mức
4. Điều trị bằng Statin nên được áp dụng đối
với BN ĐTĐ typ 2 >40 tuổi không có biến
cố TM đi kèm nếu nồng độ CT >135mg/dl
(>3,5mmol/l) với mục tiêu cần đạt được
là LDL giảm 30-40% so với lượng LDL ban
đầu.
IIB B

46. Khuyến cáo ĐT RL Lipid ở BN ĐTĐ theo
ADA, AESD 2008
Khuyến cáo Cấp Mức
5. Cân nhắc nên sử dụng statin ĐT cho
những BN ĐTĐ typ1 >40t có kèm nguy cơ
biến cố TM suốt đời.
* BN ĐTĐ typ1 tuổi 18-39 typ 2<40t khi có
nhiều các yếu tố nguy cơ như có bc thận,
Ks ĐM kém, bc võng mạc, THA, tăng lipid
máu, có HCCH, tiền sử gia đình có người
bị biến cố TM từ lúc trẻ. Statin nên được
khuyên dùng
IIb C

47. Khuyến cáo ĐT RL Lipid ở BN ĐTĐ theo
ADA, AESD 2008
Khuyến cáo Cấp Mức
6. BN ĐTĐ có tăng TG máu >2mmol/l
(177mg/dl) sau khi đạt được mục tiêu ĐT
của LDL bằng statin, nên tăng liều Statin
để đạt được mục tiêu thứ hai là
Cholesterol không HDL. Trong một số
trường hợp cần cân nhắc ĐT phối hợp với
các thuốc khác như : Ezetimibe, nicotinic
acid hoặc Fibrat
IIb B

48. Tóm lại
• Rối loạn Lipid máu rất hay gặp ở BN ĐTĐ đặc biệt là ĐTĐ
typ 2 với đặc điểm tăng TG, giảm HDL và tăng LDL.
• Phối hợp KSĐM, chế độ ăn- luyện tập và sử dụng các
thuốc hạ lipid máu theo mục tiêu ĐT ( đặc biệt giảm
LDL) giúp phòng ngừa và giảm nguy cơ các biến cố tim
mạch ở BN ĐTĐ.
• Sử dụng sớm Statin đặc biệt là Atorvastatin với liều
10mg có thể giúp phòng ngừa tiên phát các biến cố TM ở
BN ĐTĐ týp 2 có kèm yếu tố nguy cơ tim mạch.

49. Hãy phòng ngừa biến cố tim mạch
sớm để có cuộc sống tốt đẹp hơn !