antibióticos primera parte

1. Generalidades de Antibióticos
Daniela Centrón, PhD
UBA/CONICET

3. Antibióticos
• Sitio de Acción
• Mecanismo de Acción
• Efecto Terapéutico
• Efectos Adversos
• Mecanismos de resistencia
• Usos terapéuticos

4. "países civilizados del mundo han eliminado ya todas las enfermedades pestilenciales,
la peste misma, el cólera, el tifus, la viruela, el paludismo y la fiebre amarilla.
La disentería infantil, la escarlatina y la difteria, que fueron origen de la mayor
parte de la mortalidad infantil en el siglo XIX, son ahora raras
y, en general, extremadamente benignas"
Premio Nobel de
Medicina de 1960, Sir Mcfarlane Burnet,

5. Bacterias patógenas de humanos
Aerobios Gram-Positivos
COCOS
racimos
Staphylococcus spp.
pares S. pneumoniae
cadenas
Streptococcus viridans
pares y en cadenas
Enterococcus spp.
BACILOS
Bacillus spp.
Corynebacterium spp.
Listeria monocytogenes
Nocardia spp.
Mycobacterium spp.

6. Aerobios Gram-Negativos
COCOS
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Haemophilus influenzae
BACILOS
E. coli, Enterobacter spp.
Citrobacter, Klebsiella sp.
Proteus spp., Serratia
Salmonella, Shigella
Acinetobacter, Helicobacter
Pseudomonas aeruginosa

7. Anaerobios
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.
Prevotella
Veillonella
Actinomyces
Clostridium perfringens,
tetani, y difficile
Bacteroides fragilis,
disastonis, ovatus,
thetaiotamicron
Fusobacterium

8. Otras Bacterias
Bacterias atípicas
» Legionella pneumophila
» Mycoplasma pneumoniae y hominis
» Chlamydophila pneumoniae y trachomatis
Espiroquetas
» Treponema pallidum
» Borrelia burgdorferi

9. Bacterias por sitio de Infección
Boca
Peptococcus
Peptostreptococcus
Actinomyces
Piel y Tej Blandos
S. aureus
S. pyogenes
S. epidermidis
Pasteurella
Huesos
S. aureus
S. epidermidis
Streptococci
N. gonorrhoeae
Gram-negative rods
Abdomen
E. coli, Proteus
Klebsiella
Enterococcus
Bacteroides sp.
Tracto Urinario
E. coli, Proteus
Klebsiella
Enterococcus
Staph saprophyticus
Respiratorio bajo
S. pneumoniae
H. influenzae
M. catarrhalis
S. pyogenes
Respiratorio bajo
Comunidad
S. pneumoniae
H. influenzae
K. pneumoniae
Legionella pneumophila
Mycoplasma, Chlamydia
Respiratorio bajo
Hospital
K. pneumoniae
P. aeruginosa
Enterobacter sp.
Serratia sp.
S. aureus
Meningitis
S. pneumoniae
N. meningitidis
H. influenza
Group B Strep
E. coli
Listeria

10. Los antibióticos
El término antibiótico se aplicaba solamente a las moléculas producidas
por los microorganismos (bacterias, levaduras, actinomicetes) que
suprimen el desarrollo o destruyen a otros microorganismos.
Actualmente, el término se genearalisa también para los antibióticos sintéticos.

11. Los Antibióticos Naturales
1929 Penicilina G Penicillium notatum
1944 Estreptomicina Streptomyces griseus
1945 Cefalosporina C Cephalosporium acremonium
1946 Clortetraciclina Streptomyces aerufaciens
1947 Cloranfenicol Streptomyces venezuelae
1952 Eritromicina Streptomyces erythreus
1956 Kanamicina Streptomyces kanamyceticus
1963 Gentamicina Micromonospora purpurea
1967 Tobramicina Streptomyces tenebrarius

12. 1) Sulfonamidas y Trimetoprima
2) Fluoroquinolonas
3) β-lactámicos -Penicillinas
-Cefalosporinas
-Carbapenemes
3) Aminoglicósidos
4) Tetraciclinas
5) Cloranfenicol
6) Macrólidos
7) Clindamicina
7) Glicopéptidos-Vancomicina
-Teicoplanina
8) Esreptograminas
9) Oxazolidonas
10) Lipopéptidos cíclicos
11) Rifampicinas
11) Nitroimidazoles
12) Anti-tuberculosos
Las grandes familias de antibióticos

13. Antibióticos semi-sintéticos
Protección del anillo β-lactámico
Aumento de la afinidad por
el blanco bacteriano
Modificación de las
propiedades
farmacocinéticas
Cefalosporina
Substitución
Substitución
Substitución

14. Resistencia Natural y Adquirida
Resistencia Natural o
Intrínseca
Resistencia Adquirida
Dispersión Vertical (resistencia
mediada por mutaciones)
Dispersión Horizontal
(Resistencia mediada
por plásmidos / transposones)

15. Antibiótico
Efecto Terapéutico
Blanco de acciónBlanco de acción Bacteria
Efecto bactericida o bacteriostático

16. Cómo actúan los Antibióticos??
1. Inhibición de la síntesis de la pared
bacteriana.
(Ejemplo: penicilina, cefalosporinas,
vancomicina, teicoplanina, fosfomicina)
1. Inhibición de la síntesis de la pared
bacteriana.
(Ejemplo: penicilina, cefalosporinas,
vancomicina, teicoplanina, fosfomicina)
Traducción
PABA
Pared celular
bacteriana
Transcripción
2. Distorsión de la función de
la membrana celular
(Ejemplo: polimixina B, colistín.
2. Distorsión de la función de
la membrana celular
(Ejemplo: polimixina B, colistín.
ADN
Duplicación del ADN
ARNm
3. Inhibición de la
síntesis de
proteínas.
(Ejemplo:
aminoglicósidos,
tetraciclina,
cloranfenicol,
macrólidos)
3. Inhibición de la
síntesis de
proteínas.
(Ejemplo:
aminoglicósidos,
tetraciclina,
cloranfenicol,
macrólidos)
4. Inhibición de la
5. Inhibición de la síntesis del acido fólico
(Ejemplo: sulfamida, trimetoprima).
5. Inhibición de la síntesis del acido fólico
(Ejemplo: sulfamida, trimetoprima).
Membrana celular bacteriana
síntesis de ácidos
nucleicos.
(Ejemplo:
fluorquinolonas,
rifampicina)
4. Inhibición de la
síntesis de ácidos
nucleicos.
(Ejemplo:
fluorquinolonas,
rifampicina)

17. Espectro de acción

18. Espectro de acción
de los Antibióticos
El listado general de las bacterias que son
lisadas o inhibidas por cada ATB
es realizado en los períodos de prueba clínicos primarios
de cada ATB
perfiles de susceptibilidad local o regional de cada especie
bacteriana deben ser evaluados; pueden existir diferencias
Sensibilidades individualizadas para cada
especie bacteriana deben de ser estudiadas

19. Administración de los antibióticos
Tratamientos empíricos
Basados en la epidemiología,
antibióticos efectivos sobre los microorganismos
mas probables de provocar infección
Tratamientos dirigidos
Determinación de la susceptibilidad a
antibióticos determina el antimicrobiano a
administrar

20. Tests de Determinación
de Susceptibilidad a Antibióticos
• Difusión en agar ó
Kirby-Bauer
Estandarizado para
especies de
crecimiento rápido

21. Antibiograma de Difusión o Kirby-Bauer
Bacterias de crecimiento rápido
(16-18 hs de incubación)
enterobacterias, Staphylococcus y Pseudomonas aeruginosa.
Bacterias fastidiosas
(con requerimientos nutricionales que implica suplementar el agar Müeller Hinton)
sólo frente a determinados antibióticos:
*Neisseria gonorroheae frente a penicilina G
*Streptococcus pneumoniae frente oxacilina (para esta especie equivale a determinar la
sensibilidad a penicilina G)
*Haemophilus influenzae b frente ampicilina.

22. La Resistencia Adquirida
Escherichia coli
cepa sensible cepa resistente

23. Tests de Determinación de
Susceptibilidad a Antibióticos
• Concentración inhibitoria Mínima (CIM)
– Método de Referencia.
– Interpretación (S o R) se basa en valores de
antibiótico alcanzable en suero
104 cfu
4 2 1 0.5 0.25 0.12 0µg/ml

24. Tests de Determinación
de Susceptibilidad a Antibióticos
• E-test
– Combina simplicidad
de KB con los datos
que aporta la CIM.

25. Antibiótico bacteriostático
Droga que mantiene en estado latente
el crecimiento y la duplicación
bacteriana con los niveles
conseguidos en el suero del paciente.
Antibiótico bactericida
Droga que mata a las bacterias
con los niveles conseguidos
en el suero del paciente.

26. Antibiótico
bacteriostático/bactericida
Antibiótico bactericida
CBM/CIM=1-2
Antibiótico bacteriostático
CBM/CIM=4-16

27. Interacción Bacteria-Antibiótico
Control
Bactericida
Concentración dependiente
Tiempo dependiente
Tiempo (hs)
24

28. Interacción Bacteria- Antibiótico
Bacteriostático
Control

29. NumerodeBacteriasporml
Concentración de ATB (0 a 16 mg/l)
Interacciones Bacteria-Antibiótico

30. ......Asociación de Antibióticos
Obtener un efecto bactericida máximo
Evitar la aparición de mutantes resistentes
Tratar una infección polimicrobiana

31. Evolución y selección.....

32. La Evolución a través de la selección natural
puede ocurrir extremadamente rápido cuando la
presión de selección
es muy fuerte y la velocidad de división
es muy rápida.
Algunas bacterias se multiplican cada
15-20 minutos!

33. “Evolución clásica” (mutaciones en su mayoría)
“Evolución Moderna”
(mutación, transferencia lateral de genes,
transposición, recombinación, etc.)
:
Existen dos etapas
de evolución microbiana
INVOLUCRA AUMENTO DE RESISTENCIA A PRODUCTOS
XENOBIOTICOS, ANTIBIOTICOS, ANTISÉPTICOS, Y BACTERICIDAS

34. Las Bacterias se hacen Resistentes a
través de:
1. Adaptaciones (producto de la selección)
2. Adquisición y transmisión de la resistencia antibiótica
(transferencia horizontal de genes)

35. Mecanismos de resistencia a antibióticos
*Eflujo del antibiótico
*Impermeabilidad al antibiótico
*Inactivación enzimática
*Secuestro
*Protección del blanco
*Modificación del blanco
*Vía alternativa del antibiótico
Reparación del blanco
*Amplificación del blanco
*Formación del biofilm
*PUEDEN SER ADQUIRIDAS POR TRANSFERENCIA HORIZONTAL
DE GENES (HGT)

36. Emergencia de aislamientos de S. aureus
productores de penicilinasa
Emergencia de especies productoras de una
cefalosporina inducible
Emergencia de enterobacterias productoras
de penicilinasa plasmídica
Emergencia de especies hiperproductoras de una
cefalosporinasa (Enterobacter, Citrobacter,
Serratia, Pseudomonas)
Emergencia de aislamientos de Klebsiella
productoras de beta-lactamasas de espectro
extendido
Emergencia de aislamientos productores de
carbapenemasas
Emergencia de aislamientos (E. coli)
productores de una penicilinasa resistente a
acido clavulánico

37. ORIGENES DE LA TRANSFERENCIA Y DE LA MULTIRRESISTENCIA??
JAPON, 1950-

38. En Argentina y en el mundo,
altos porcentajes de resistencia a antibióticos....
considerado uno de los tres problemas emergentes actuales
por la OMS

39. Eflujo del Antibiótico
Bacterias Gram-Negativas Bacterias Gram-Positivas
Pared Bacteriana
HH++
ATPATP ADPADP
MFSMFS SMRSMR ABCABC RNDRND
HH++
HH++
AntibioticoAntibiotico

40. Proteina
de Membr
Pared
Celula
r
Espacio
Periplamic
o
Membra
na
Celular
Proteina de
Union a
Penicilina
Βeta-Lactamasas
Beta-
Lactamico
Beta-Lactamico
Peptidoglicano
Proteina
de Transp
Lipopolisacarido
Canal
de
Porina
Abierto
Canal
de
Porina
Cerrado
Lipoproteina
Impermeabilidad
al antibiótico
Beta-lactámicos

41. Aminoglicósidos

42. Inactivación enzimática
Antibiótico
inactivado
Acción Enzimática
Inactivación del antibiótico

43. Actividad Enzimática de las
β-Lactamasas

44. Inactivación enzimática de la penicilina
en bacterias Gram-Negativas

45. Inactivación enzimática de la penicilina en las
bacterias Gram-Positivas

46. Inactivación enzimática de los aminoglicósidos en Bacterias
Gram-Positivas

47. Protección del Blanco
FenotipoFenotipo MLSMLS: por: por MetilaciónMetilación deldel ARNrARNr
(residuo de adenina 2058 en 23s ARN)(residuo de adenina 2058 en 23s ARN)
CH3

48. Gram-
Cationes,precursores
La resistencia es provocada por una proteína
de membrana externa denominada OprH-1,
que interfiere con el sitio de ligamiento aniónico de las polimixinas
con el lipopolisacárido de la pared. Este mecanismo de resistencia también
afecta a los aminoglucósidos y EDTA

49. Modificación del blanco de acción
Aminoglicósidos
El antibiótico no encuentra su blanco de acción,
por lo cual no produce su efecto bactericida o bacteriostático
sobre la bacteria

50. Vía alternativa del antibiótico
SULFAMIDAS
Análogo estructural del PABA
SULFAMIDAS
Análogo estructural del PABA
Dihidrofolico-reductasa
Dihidrofolico-reductasa
TRIMETOPRIMA
AnÁlogo estructural del
acido dihidrofólico
TRIMETOPRIMA
AnÁlogo estructural del
acido dihidrofólico
PABA
Acido dihidrofólico
Enzima DHPSEnzima DHPS
Enzima DHFREnzima DHFR
Tetrahidropteroato-sintetasa
Tetrahidropteroato-sintetasa
Acido tetrahidrofólico

51. Formación de biofilm
Un agregado multicelular de bacterias que se forman sobre muchas
superficies expuestas a las bacterias susceptibles en presencia de agua
Protege a las bacterias de las defensas del huésped, condiciones ambientales
adversas y a los agentes antibioticos.
Se encuentran en la naturaleza en ríos, lagos, suelos y dentro del cuerpo
humano.
Biofim bacteriano responsable de la placa.

52. Como se forma un biofilm?
Superficie
Superficie
Las bacterias continúan su
crecimiento, las células externas
proveen una barrera física
protectora de las células
internas.
Bacterias planctónicas en
presencia de agua se unen a
la superficie.

53. Biofilm formation
Adapted from Greenberg, et al. Science 1999
Formación del Biofilm
Señales del ambiente
Células
planctónicas

54. Biofilm y la Resistencia Antibiótica
Poco o ningún efecto debido a que las
bacterias en el biofilm están en una
fase diferente que la mayoría de los
blancos ATB.
ATB
bacteriostáticos
Superficie

55. Problemas de la Formación del Biofilm
Los PMN no tienen acceso
Aumento de valor de CIM
Producen mas toxinas
Difíciles de erradicar

56. Comparación de BIC y MIC de aislamientos de P. aeruginosa(µg/ml)
BIC50 BIC90 Rango MIC50 MIC90 Rango
Amicacina (90) 32 256 4->256 16 128 0.5->128
Azitromicina (90) 2 32 0.5->32 NA NA NA
Aztreonam (85) >128 >128 2->128 4 32 2->64
Ceftazidima (88) 128 >128 2->128 2 16 0.5-512
Ciprofloxacina (90) 0.5 4 <0.25->16 1 4 0.25-16
Claritromicina (90) 32 >32 0.5->32 NA NA NA
Doxiciclina (86) >64 >64 1->64 16 32 1->32
Gentamicina (90) 16 >64 1->64 8 >32 1->32
Meropenem (87) 4 64 1->64 1 8 1-16
Piperacilina-ta
zobactam (85) 256 >512 16->512 4 128 1-1,024
Ticarcilina-cla
vulanico (72) 512 >512 16->512 16 256 2->4,096
Tobramicina (92) 4 32 1->64 2 32 0.25->512
Moskowitz SM, J Clin Microbiol. 2004

57. RESPUESTA MULTIFACTORIAL BACTERIANA
modificación del
blanco de
acción
impermeabilidad modificación
enzimática
AMINOGLICÓSIDOS

58. RESPUESTA MULTIFACTORIAL
BACTERIANA
y Biofilm......QUINOLONAS

59. Actualmente........
Cepas de Enterococcus faecalis y E. faecium resistentes a la vancomicina
Emergencia de SAMR resistente a la vancomicina
Clones pandémicos de Acinetobacter baumannii multirresistentes
Emergencia de resistencia a colistín en A. baumannii
Cepas multirresistentes de Pseudomonas aeruginosa
Emergencia de resistencia a carbapenemes en las enterobacterias
etc.....

60. Manejo racional de los antibióticos.
Identificación previa al tratamiento del agente causal.
Prueba de sensibilidad de rutina
Rotación de antibioticos
Uso de antibióticos veterinarios
Dosis adecuada (lo mas posible)
No utilizar los mismos para diferentes funciones

61. Los antibióticos, investigación con marcha muy lenta
Los ATB representan el mercado 3er mercado mundial anual con 26x 109 US$.
Las necesidades de nuevos ATBs son enormes.
En las infecciones agudas, tales como en gral son las bacterianas, los tratamientos
con ATBs son muy cortos. Por lo tanto, son menos lucrativos que las enfermedades
crónicas.
Los nuevos ATBs serían utilizados solamente para bacterias resistentes a los
viejos ATBS, con lo cual el mercado sería muy pequeño, al menos al principio.

62. FUTURO EN LA TERAPIA DE LAS ENFERMEDADES
INFECCIOSAS
Nuevos antibióticos
Actualizar los ”viejos" antibióticos
Bacteriófagos
Probióticos
Vacunas (terapéuticas/protectivas)
Estricta regulación en el uso de
antibióticos
Vigilancia epidemiológica y control de
infecciones

63. Nuevos Antibióticos.......

64. Los Genomas Bacterianos secuenciados
hasta el año 2001
La secuencia de numerosos genomas de patógenos humanos
facilita la identificación de nuesvos blancos para nuevos ATBs

65. Péptidos antibióticos de origen eucarionte (PAE).
Siete familias de
péptidos
antimicrobianos
Drosomicinas,
Metchnikowinas
Defensinas
Attacinas
Cecropinea
Drosocina
Diptericinas
Infección por bacterias Gram+,
bacterias Gram-, hongos
Reconocimiento por el
Sistema Inmunitario Innato
(Toll, IMD, PGRP, GNBP)
Son altamente bactericidas y su mecanismo
de acción se basa en su alta afinidad con los
fosfolípidos aniónicos de la membrana citoplasmática de los patógenos.

66. ”No es la más fuerte de las especies la que
sobrevive, ni tampoco la más inteligente,
sino aquella que responde más rápido al cambio"
Charles Darwin

67. GRACIAS!!!
dcentron@fmed.uba.ar