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MEDICAMENTOS A PARTIR
                 DE
     PLANTAS MEDICINAIS NO BRASIL


                                     Equipe Principal:
                               Sérgio H. Ferreira (Supervisor)
                             Lauro E. S. Barata (Coordenador)
                                  Sérgio L. M. Salles Fº
                                   Sérgio R. R. de Queiroz


                                          Auxiliares:

                            Rosana Corazza (auxiliar de pesquisa)

                              Reus Coutinho Farias (consultor)



                 Projeto financiado pela Academia Brasileira de Ciências e

                      Ministério da Ciência e Tecnolgia-MCT (1997)

                   Livro Publicado pela Academia Brasileira de Ciências

                                             1998


OBS: A edição deste livro está esgotada. Uma nova edição está sendo preparada. Cópias cuja
comercialização é proibida, podem ser feitas á partir deste arquivo. É vedado o uso do todo ou de
parte desta obra, sem a expressa licença do seu Coordenador (lbarata@iqm.unicamp.br). Pede-se
citar a fonte.



                                                                                                2
MEDICAMENTOS A PARTIR DE PLANTAS MEDICINAIS NO BRASIL

                                           SUMÁRIO


1. INTRODUÇÃO                                                                1


2. A INDÚSTRIA FARMACÊUTICA E DE FITOTERÁPICOS                               4


  2.1 As mudanças recentes na indústria farmacêutica mundial                 4


  2.2 A indústria de fitoterápicos: quadro internacional                     6


  2.3 A produção brasileira de medicamentos a partir de plantas medicinais   12


3. A PESQUISA DE MEDICAMENTOS A PARTIR DE PLANTAS                            22


  3.1 O processo de desenvolvimento de novos medicamentos                    22


  3.2 A pesquisa científica em plantas medicinais no Brasil                  28


  3.3 Avaliação dos estudos experimentais com plantas medicinais             32


4. A AÇÃO GOVERNAMENTAL PARA O DESENVOLVIMENTO
   DE FITOFÁRMACOS                                                           51


5. ESTRATÉGIAS PARA DESENVOLVER A PRODUÇÃO DE
   MEDICAMENTOS A PARTIR DE PLANTAS MEDICINAIS                               65


  5.1 Quem são os atores e como eles interagem                               65


  5.2 Vantagens e obstáculos para o desenvolvimento da área de produtos
       naturais                                                              67


  5.3 Proposta para uma estratégia para desenvolver a produção de
       medicamentos a partir de plantas medicinais                           70
MEDICAMENTOS A PARTIR DE PLANTAS MEDICINAIS NO BRASIL

1. INTRODUÇÃO
           A nossa proposta inicial era de realizar uma análise ampla dos problemas associados ao
desenvolvimento de medicamentos no Brasil com o intuito de promover             o incentivo desta área.
Esta proposta se impunha pelo fato do Brasil, apesar da enorme diferença de poder aquisitivo de
suas camadas sociais, encontrar-se, já há      alguns anos, entre os dez maiores consumidores       de
medicamentos do mundo.

Neste estudo, todavia, restringimos nosso enfoque para o desenvolvimento de medicamentos a
partir de plantas medicinais. Em parte, porque em análise anteriormente realizada sobre a
competitividade da indústria de fármacos     brasileira (Coutinho e   Ferraz, 1994), ficou demonstrado
que o Brasil teria enormes dificuldades de atuar na área de medicamentos sintéticos. Além disso, a
recente implantação da lei de patentes enfraqueceu substancialmente as perspectivas da indústria
química brasileira.

Grande parte dos medicamentos que estão           no mercado originam-se de produtos naturais, em
especial, de plantas. Entre as vinte drogas mais vendidas nos EUA em 1988, apenas sete não
derivavam diretamente de produtos naturais. Ainda assim, estes participaram em algum momento
da história farmacológica dessas drogas. Naturalmente, o Brasil, com a sua enorme biodiversidade,
pode contribuir para o desenvolvimento      de novos medicamentos produzidos a partir de plantas. O
grande problema consiste em saber que parcela desse esforço de desenvolvimento caberá aos
cientistas e às empresas brasileiras.

A nação já fez um considerável investimento na formação de investigadores e montagem de
laboratórios. Houve um estímulo continuado no estudo de           propriedades farmacológicas, na sua
maioria,     tentando comprovar a validade do uso popular de plantas medicinais. A idéia que presidia
estes estudos era de utilizar os produtos naturais como substituição barata à terapia convencional.
Embora várias plantas estejam sendo utilizadas com fins terapêuticos (e mesmo comercializadas) a
grande maioria não possui dados científicos que comprovem a sua eficácia e seu espectro
toxicológico no homem, assim como        garantia de qualidade do produto ou de sua produção. Apesar
de três ou quatro décadas de estudos, pode-se dizer que até esta data não houve um processo
coordenado de todos os atores do processo (indústria, farmacólogos, fitoquímicos, químicos de
síntese, toxicólogos, investigadores clínicos, etc) visando o desenvolvimento de drogas a partir de
plantas. Permanece a questão: até quando um país com a rica biodiversidade como a do Brasil
continuará deixando de explorar este potencial para descoberta de novos medicamentos?
                                                                                                     2
Estas considerações fizeram com que enfocássemos neste trabalho os aspectos da P&D, produção e
ações governamentais relacionadas ao desenvolvimento de medicamentos a partir de plantas
medicinais. Espera-se que este estudo possa fornecer a pesquisadores, empresas e policy-makers,
entre outros, dados para tomar decisões de investimento em termos de prazos, recursos, projetos e
esforços nessa área.

Neste relatório foi levantado um conjunto amplo de dados quantitativos através de pesquisa
bibliográfica e consulta a bases de dados informatizadas. Essas informações foram organizadas em
um banco de dados bibliográficos, com acesso por assunto ou por autor, cuja estrutura é apresentada
no Anexo 1.

Também fez parte da metodologia utilizada no trabalho a aplicação de questionários (vide Anexo 2)
dirigidos a empresas, cientistas e órgãos do governo. O objetivo básico destes questionários era
obter dados qualitativos a respeito do quadro nacional na produção, na pesquisa e no apoio do
governo a atividades na área de plantas medicinais. Esse mesmo objetivo foi também buscado
através de entrevistas com empresários, cientistas e agentes governamentais, visando reforçar
alguns pontos deste relatório que poderiam vir a ser polemizados.

Uma grande dificuldade que pode ser percebida durante a pesquisa foi a falta de dados estatísticos
da área de negócios, bem como problemas para extrair informações de fontes oficiais. As empresas,
além de não disporem dos dados, têm uma grande dificuldade de produzi-los quando instadas a
fazê-lo.

Com relação à estrutura do trabalho, no capítulo 2 discute-se a indústria de fitoterápicos dentro de
seu contexto, a indústria farmacêutica. Primeiramente, são apresentadas algumas das principais
transformações mundiais por que vem passando esta última. Em seguida, analisa-se o quadro
internacional da indústria de fitoterápicos. Por fim, a análise se volta para o caso brasileiro.

O capítulo 3, também dividido em três seções, analisa a pesquisa de medicamentos a partir de
plantas. Na primeira seção, destaca-se o processo de desenvolvimento de novos medicamentos, de
modo geral. A segunda trata da pesquisa científica em plantas medicinais no Brasil. Finalmente, é
feita uma avaliação de estudos experimentais com plantas medicinais produzidos nas universidades
brasileiras.

O capítulo 4 discute as principais ações governamentais para o desenvolvimento de fitofármacos.

O capítulo final pretende esboçar uma estratégia para desenvolver a produção de medicamentos a
partir de plantas medicinais no Brasil.


                                                                                                   3
Definições utilizadas neste trabalho:


Plantas medicinais
São plantas que têm atividade biológica, possuindo um ou mais princípios ativos, úteis à saúde
humana. Muitas delas são hoje usadas em cosméticos e neste caso se denominam cosmecêuticos (do
inglês, cosmetics + pharmaceuticals).


Fitoterápicos ou Fitomedicamentos
A expressão fitoterapia é atribuída a medicamentos originados exclusivamente de material botânico
integral ou seus extratos usados com o propósito de tratamento médico1.

Fitoterápicos são classificados como medicamentos e como suplemento alimentar. Podem ser:

1) Plantas Medicinais - no Brasil são consideradas como produtos não-éticos e tratados em muitos
      casos como suplemento alimentar. Podem ser adquiridas em Farmácias de Manipulação,
      Supermercados ou Feiras Livres; são regulamentadas pelo DINAL (Ministério da Saúde); o
      controle de qualidade é precário ou não existente; não há necessidade                  de registro no MS ou
      qualquer outro órgão controlador para o comércio e venda de plantas medicinais, a granel ou
      embalados como chás em saquinhos. Esta situação deve mudar em janeiro de 2000 com a
      entrada em vigor da Portaria nº 6, de 31 de janeiro de 1995, da Secretaria de Vigilância Sanitária
      do MS.

2) Extratos de Plantas - são muitas vezes produzidos por empresas não cadastradas.                            Produtos
      técnicos produzidos por empresas respeitadas                (ex. Sanofi, Sanrisil) são adquiridas por outras
      empresas que frequentemente adulteram o produto final ao consumidor.


Fitofármaco
É a substância medicamentosa isolada de extratos de plantas, como a rutina e a pilocarpina, alguns
dos raros fitofármacos produzidos no Brasil.




1
    Diferentes outras expressões aparecem em jornais e revistas estrangeiros para designar os medicamentos originados de
plantas medicinais: herbal drugs, medicinals & botanicals, etc.

                                                                                                                      4
2. INDÚSTRIA FARMACÊUTICA E DE FITOTERÁPICOS


2.1 As mudanças recentes na indústria farmacêutica mundial
A indústria farmacêutica caracteriza-se pela alta tecnologia e rápido crescimento. Nos anos recentes
ela tem sofrido intensa pressão por parte dos governos dos países industrializados, preocupados com
os custos de seus sistemas de saúde. Em particular, os EUA, cujos gastos com atendimento à saúde
chegaram a 14% do PNB em 1994 - 40% a mais que Canadá, Japão ou UE -, vêm forçando uma
redução dos preços dos medicamentos. Estes não são, certamente, os únicos responsáveis pelos
elevados gastos em saúde, mas podem dar sua contribuição para reduzir os custos na área.

Desse modo, as margens de lucro da indústria farmacêutica - usualmente bastante elevadas - vêm
sendo comprimidas. A isto soma-se ainda o aumento dos custos de inovação. O custo médio da
P&D de um novo medicamento passou de US$ 1,5-2,0 milhões no período 1956-62 para US$ 20-22
milhões entre 1966 e 1972 (dólar de 1973), segundo Rigoni (1985). Em 1985 o autor estimava esse
custo em torno de US$ 100 milhões, valor que no início da década de 90 teria mais do que
dobrado2. As despesas em P&D como percentagem do faturamento passaram de algo como 10%
nos anos 60 e 70 para um valor acima de 15% nos anos 80. Como se pode ver no Quadro 2.1, a
média do gasto em P&D nos principais países atingia quase 16% em 1991, com números
significativamente maiores em alguns casos (Reino Unido, Suíça e Suécia).


Quadro 2.1 - Gasto em P&D farmacêutica no mundo em 1991
                País                 Gasto em P&D            % das vendas (1)
                                     (US$ milhões)
EUA                                       9.056                    18,39
Japão                                     4.665                    12,11
Alemanha                                  3.126                    16,13
Reino Unido                               2.845                    28,17
França                                    2.529                    14,82
Suíça                                     1.644                    28,77
Itália                                    1.545                    10,36
Suécia                                     617                     23,23
Países baixos                              285                     8,60
Bélgica                                    272                     8,32
Dinamarca                                  262                     15,52
Espanha                                    167                     2,80
Total                                    27.013                    15,72
(1) vendas domésticas mais exportação
Fonte: Scrip’s Yearbook, 1993.




2
    Segundo outras fontes, o valor poderia chegar a US$ 300 milhões por medicamento.

                                                                                                   5
O Quadro 2.2 mostra o gasto em P&D por empresa, confirmando os dados apresentados acima.


Quadro 2.2 - As 11 maiores companhias farmacêuticas em gasto em P&D, em 1991-92(1)
       Companhia                  País            Vendas Farmacêuticas    Gasto em P&D     P&D como
                                                     (US$ milhões)         (US$ milhões) % de vendas
Merck (2)                 EUA                             7225,1              1100,0         15,2
Glaxo                     Reino Unido                     7247,0              1052,7         14,5
Roche                     Suíça                           4119,9               953,3         23,1
Bristol-Myers Squibb      EUA                             5908,0               845,0         14,3
Hoechst (3)               Alemanha                        6263,9               785,8         12,5
Bay er (4)                Alemanha                        5306,4               688,8         13,0
Ciba-Geigy (5)            Suíça                           4052,3               677,8         16,7
Sandoz                    Suíça                           4440,7               675,0         15,2
Smithkline Beecham        EUA /Reino Unido                4370,1               654,6         15,0
Johnson & Johnson         EUA                             3795,0               569,0         15,0
Boehringer Ingelheim      Alemanha                        2534,5               462,8         18,3
(1) Números para ano terminado em dez/91, exceto Glaxo (jun/92) e Johnson&Johnson (jan/92)
(2) estimativa
(3) inclui cosméticos
(4) inclui diagnósticos
(5) somente produtos éticos
Fonte: Scrip’s Yearbook, 1993.

O efeito combinado dos gastos crescentes com P&D e aperto nas margens de lucro vêm
estimulando uma onda de fusões e incorporações na indústria farmacêutica, iniciada na década de
80 e que prossegue até hoje. O Quadro 2.3 mostra as 15 maiores empresas do setor em 1991.
Aparecem nesta lista a terceira (Bristol-Myers Squibb), sétima (SmithKline Beecham) e décima-
segunda (Rhône-Poulenc Rorer) como resultado de fusões. Desde então a Glaxo comprou a
Welcome, a Ciba-Geigy (quinta da lista) fundiu-se com a Sandoz (sexta) e a Roche comprou a
Sintex, para ficar nos maiores negócios apenas.

                                                                                                         (1)
Quadro 2.3 - As 15 maiores companhias farmacêuticas em vendas no mundo, 1991-92
                 Companhia               Vendas Farmacêuticas (US$ milhões)       % do total de vendas
1   Glaxo (UK)                                           7.247                           100,0
2   Merck (US)                                           7.225                            84,0
3   Bristol-Myers Squibb (US)                            5.908                            52,9
4   Hoechst (Ger)                                        5.429                            19,1
5   Ciba-Geigy (Sw)                                      4.612                            31,4
6   Sandoz (Sw)                                          4.441                            47,4
7   SmithKline Beecham (UK/US)                           4.370                            52,7
8   Bayer (Ger)                                          4.309                            16,9
9   Roche (Sw)                                           4.120                            51,6
10  Eli Lilly (US)                                       4.031                            70,4
11  American Home (US)                                   4.018                            56,8
12  Rhône-Poulenc Rorer (Fra/US)                         3.824                           100,0
13  Johnson & Johnson (US)                               3.795                            30,5
14  Pfizer (US)                                          3.771                            54,3
15  Abbott (US)                                          3.512                            51,1
       (1) Números para ano terminado em dez/91, exceto Glaxo (jun/92) e Johnson&Johnson (jan/92)
Fonte: Scrip’s Yearbook, 1993.
                                                                                                               6
Pode-se afirmar, portanto, que a indústria farmacêutica internacional passa por transformações
importantes. As fusões e incorporações estão criando empresas gigantescas, com enorme
capacidade de investimento em P&D, tornando ainda mais difícil a participação nesse mercado de
países como o Brasil. Conforme apontado em Queiroz (1993), a competitividade da indústria
químico-farmacêutica brasileira é praticamente nula no caso dos produtos patenteados. O aumento
de escala da P&D deixa ainda mais remota a possibilidade de reverter esse quadro em um horizonte
de tempo previsível.

Além disto, as empresas buscam também novas oportunidades de diversificação e, como veremos
adiante, o segmento de fitoterápicos tem se mostrado atraente.


2.2 A indústria de fitoterápicos: quadro internacional


Mercado mundial de fitoterápicos: dimensões
As   estimativas       de   mercado   para   produtos   farmacêuticos   derivados   de   plantas   variam
consideravelmente em função das distintas definições adotadas em cada análise. Tomando-se, por
exemplo, o trabalho de Jörg Grünwald (1995), baseado em dados do IMS e do Herbal Medical
Database, o mercado mundial de fitoterápicos (herbal remedies) está avaliado em US$ 12,4 bilhões,
divididos segundo o Quadro 2.4. Isto representaria aproximadamente 5% do mercado mundial de
produtos farmacêuticos.


Quadro 2.4 - Mercado mundial de fitoterápicos
Região                               US$ milhões
União européia                             6.000
Resto da Europa                              500
Ásia                                       2.300
Japão                                      2.100
EUA                                        1.500
Total                                     12.400
Fonte: IMS 1994 e The Herbal Medical Database 1993,
apud Jörg Grünwald (1995)

Segundo outras estimativas, este mercado poderia ser bem maior. O Departamento de Comércio
americano apresenta, apenas para os EUA, os seguintes dados de vendas de medicinals/botanicals:




                                                                                                       7
Quadro 2.5 - Mercado americano de produtos farmacêuticos e de fitoterápicos
Item                                1987       1988     1989      1990      1991 1992(2) 1993(3)
Vendas (1)                         35.283 39.532 43.796 47.832 51.880 55.607                      58.428
Medicinals & botanicals             4.224     4.948     5.393     5.789    6.647       6.898       7.116
(1) Valor de produtos classificados na indústria farmacêutica produzidos por todas as indústrias.
(2) Estimativa, exceto exportações e importações.
(3) Estimativa
Fonte: Bureau of the Census - U.S. Department of Commerce

Estes dados indicam val res quase cinco vezes maiores para o mercado dos EUA em relação aos
                      o
dados do Quadro 2.4. Pode estar havendo diferenças nas definições empregadas pelo Departamento
de Comércio dos EUA (medicinals/botanicals) e por Jörg Grünwald (herbal remedies). Mas a
discrepância entre os dados também pode decorrer do fato de que este último autor utiliza dados de
venda no varejo (Retail Sales Price - RSP), que deixam de incluir vendas efetivadas através de
outros canais ou vendas dirigidas a outros segmentos da indústria , inclusive exportações. De todo
modo, não se pode ignorar as dificuldades na delimitação do mercado de fitoterápicos.

As diferenças entre países são também pronunciadas. A Alemanha é, de longe, o maior mercado
mundial de herbal drugs, com vendas de US$ 3 bilhões, isto é, metade do mercado da UE
apresentado no Quadro 2.4, e um consumo anual por habitante de US$ 39. A França, com US$ 1,6
bilhões e 26,5% do mercado da UE, vem em segundo.

Em termos do peso desse segmento no conjunto da indústria farmacêutica as variações também são
grandes. Na Alemanha, os fitoterápicos representavam aproximadamente 25% do mercado
farmacêutico total em 1990. Naquele país, 27% dos medicamentos que não exigiam receita médica
(OTC) em 1993 eram produtos de plantas, cabendo aí a divisão entre os que eram receitados e
reembolsados pelo sistema de seguridade de saúde (12%) e desse modo modo poderiam ser
classificados como “semi-éticos”, e os que eram OTC “puros” (15%).


Crescimento do mercado de fitoterápicos
In 1993, as vendas de medicinals/botanicals nos EUA aumentaram mais de 7%, atingindo US$ 7
bilhões (aumento de 1,8% em dólares constantes). Como aponta o Departamento de Comércio dos
EUA (1994), “o mercado americano de herbal products é relativamente novo, tendo iniciado seu
crescimento nos anos 60. Desde essa época, a indústria deixou uma posição marginal para se
integrar ao mainstream do mercado biomédico. Com o crescente interesse do consumidor em
produtos naturais, as companhias estão ampliando a adição de ingredientes botânicos em seus
produtos...à medida que a indústria (farmacêutica) continua a procurar meios de conter preços, a
participação de mercado dos medicamentos de plantas deverá crescer”.
                                                                                                           8
Esta é também a posição de Jörg Grünwald acerca do potencial dos fitoterápicos. Na Europa o
mercado destes produtos está crescendo a uma taxa mais elevada do que a do mercado farmacêutico
como um todo, como mostra o Quadro 2.6.


Quadro 2.6 - Crescimento do mercado de fitoterápicos em países
              selecionados em 1993
País                                            %
Espanha                                         35
Alemanha                                        15
Itália                                          11
Reino Unido                                     10
Fonte: Nicolas Hall Company (1994)

O Quadro 2.7 mostra que esse crescimento, além de expressivo, é bastante generalizado:


Quadro 2.7 - Taxas de crescimento anual por região (%)
Região                Crescimento       Crescimento       Projeção
                       1985-1991         1991-1992       1993-1998
EUA                        10               12               12
União Européia             10                5                8
Resto da Europa            12                8               12
Japão                      18               15               15
Sudeste da Ásia            15               12               12
India e Paquistão          12               15               15
Fonte: The Herbal Medical Database 1993, apud Jörg Grünwald (1995)

Um fator importante para e
                         xplicar esse dinamismo é o aparecimento da “onda verde”. Desde o final
dos anos 60, com o movimento hippie, grupos diferenciados da sociedade começaram a buscar
modos de vida mais em harmonia com a natureza e processos e produtos mais naturais. Nos anos
80, o mercado de consumo na Europa e EUA absorve esta tendência que leva a sociedade a exigir
alimentos sem contaminação de pesticidas e outras substâncias tóxicas.              Este movimento da
sociedade conhecido como “onda verde” (green wave) está ampliando significativamente o
interesse em produtos terapêuticos derivados de plantas como uma alternativa “natural” aos
medicamentos sintéticos com sua costumeira lista de efeitos colaterais. Os consumidores típicos
dessa medicina complementar, a maior parte deles com níveis educacionais e de renda acima da
média (Jörg Grünwald, 1995), crêem que ela pode aumentar a resistência a doenças. Esta “onda”
tem levado empresas de distribuição de plantas medicinais na Europa a buscar em toda parte
“produtos novos” para atender o mercado em expansão, inclusive para aplicação em cosméticos.




                                                                                                   9
Características do mercado
A Europa é bastante representativa do mercado global de fitoterápicos, respondendo por
aproximadamente metade das vendas registradas no mundo3. Naquela região, os medicamentos
originados de plantas distribuem-se pelas principais categorias terapêuticas conforme o Gráfico 2.1.


Gráfico 2.1 - Categorias terapêuticas de fitomedicamentos na Europa

                            Tônicos                        Outros
                              14%                           12%
     Hipnótico/sedativo
             9%




           Uso tópico                                                    Cardiovascular
              7%                                                              28%



                 Respiratório
                    15%                        Digestivo
                                                 15%


Fonte: Jörg Grünwald (1995)

O mercado é, portanto, razoavelmente bem distribuído entre as classes terapêuticas, analogamente
ao mercado farmacêutico em geral (o que não significa que as distribuições entre ambos sejam as
mesmas). A predominância dos produtos com efeito cardiovascular também é coerente com o
quadro nosológico do mundo desenvolvido, onde as doenças crônico-degenerativas ganham
importância com o progressivo envelhecimento da população.

Um fato muito importante com relação ao mercado de fitoterápicos é a entrada de novos
participantes, notadamente grandes empresas farmacêuticas. Isto está associado ao ponto levantado
acima acerca da aproximação ao mainstream. Na Europa o recurso à medicina complementar está
em franco progresso, sendo que os fitomedicamentos bem documentados cientificamente são cada
vez mais aceitos e apreciados por pacientes e médicos. Na Alemanha, em particular, mais de 80%
dos médicos utilizam regularmente medicamentos a base de plantas. O Tebonin (extrato de Ginkgo
biloba), da Dr. Schwabe’s, principal produtora alemã de fitoterápicos, é o produto farmacêutico
mais vendido naquele país.


3
    Vale observar que boa parte do comércio de fitoterápicos nos países periféricos não é formalizado. Considerando
ainda que esses países devem consumir proporcionalmente mais fitoterápicos que os países desenvolvidos, pode-se
concluir que o valor das vendas registradas no mundo está subestimado.
                                                                                                                10
Nos EUA, apesar de o próprio Departamento de Comércio ter observado que desde os anos 60 a
indústria de herbal products vem deixando sua posição marginal, a situação ainda difere bastante. A
medicina complementar e a medicina convencional continuam pertencendo a mundos distintos.
Mas, como aponta Jörg Grünwald (1995), essa situação deve mudar rapidamente à medida que as
autoridades de saúde daquele país vão se apercebendo da crescente demanda da população por
alternativas seguras de tratamento médico. As diferenças que ainda permanecem podem ser
ilustradas pela Figura 2.1.


Figura 2.1 - Medicinas convencional e complementar nos EUA e Europa
                                                EUA



        Medicina convencional               Fito          Medicina
                                       medicamentos       complementar




                                                Europa



       Medicina convencional             Fito                Medicina
                                      medicamentos           complementar




Fonte: Jörg Grünwald (1995)

Como sugere o esquema acima para o caso europeu, “fitomedicamentos podem ser vistos como
fechando a brecha entre a medicina complementar de base tradicional e a medicina convencional
altamente científica” (Jörg Grünwald, 1995). Como mostra a Figura 2.1 esta ligação é melhor
estabelecida no sistema de saúde europeu. Na Alemanha, por exemplo, 80% dos médicos
prescrevem regularmente preparações fitoterápicas. Na Europa a fitoterapia vem crescendo
significativamente, como mostrado no Quadro 2.7, revelando uma aceitação cada vez maior não só
dos pacientes mas também dos médicos. Já nos EUA a situação da medicina convencional e da
fitoterápica é de flagrante separação, sendo esta última compreendida como uma medicina à parte,

                                                                                                 11
apenas complementar. Esta situação de confronto tem raízes históricas e na desinformação por parte
dos médicos americanos.


Mudanças na estrutura da indústria de fitoterápicos
A aproximação entre as duas práticas médicas acima mencionada é uma das razões principais para o
movimento que se observa desde a década passada das grandes multinacionais farmacêuticas
adquirindo empresas produtoras de fitoterápicos. O Quadro 2.8 mostra as recentes incorporações
destas últimas por companhias do setor farmacêutico.


Quadro 2.8 - Aquisições recentes de empresas de fitoterápicos por
             multinacionais farmacêuticas
Multinacional farmacêutica               Empresa produtora de fitoterápicos
American Home Products                   Dr. Much (Alemanha)
Boehringer Ingelheim                     Pharmaton (Suíça)
                                         Quest (Canadá)
Boots                                    Kanoldt (Alemanha)
Bausch and Lomb                          Dr. Mann (Alemanha)
Ciba-Geigy                               Valverde (Suíça)
Degussa                                  Asta Medica (Alemanha)
Ferrosan                                 Healthcrafts (Reino Unido)
                                         Nature’s Best (Reino Unido)
Fujisawa                                 Klinge Pharma (Alemanha)
Hoechst Iberica S.A.                     Laboratórios Veterin S. A.
Johnson & Johnson/Merck                  Woelm Pharma (Alemanha)
Merck & Co.                              Britcair Ltd. (Reino Unido)
Pfizer                                   Mack (Alemanha)
Rhône-Poulenc Rorer                      Nattermann (Alemanha)
Sandoz                                   Dietisa S. A. (Espanha)
Sanofi                                   Plantorgan (Alemanha)
Searle                                   Heumann (Alemanha)
SmithKline Beecham                       Fink (Alemanha)
Solvay                                   Kali Chemie (C)
Fontes: Jörg Grünwald (1995) e McAlpine, Thorpe & Warrier (1992)

Um grande número de multinacionais farmacêuticas já vendia medicamentos de plantas, como se
pode ver no Quadro 2.9:


Quadro 2.9 - Vendas de fitoterápicos de empresas
              farmacêuticas selecionadas
    Empresa farmacêutica           Vendas de fitoterápicos
                                   em 1990 (US$ milhões)
Rhône-Poulenc Rorer                         52
Johnson & Johnson                          25-30
Fujisawa                                    22
Fisons                                      22
Sanofi/Sterling                             21
Sandoz                                       9
Fonte: Scrip, nº 1756, set/92



                                                                                                12
A novidade está no maior envolvimento dessas empresas com a indústria de fitomedicamentos,
expandindo a atuação nessa direção e/ou adquirindo empresas já existentes.

Não menos importante é o efeito dessa entrada das multinacionais farmacêuticas em termos de
revolucionar as técnicas de marketing e distribuição do setor de medicamentos de plantas. Muitas
empresas desse segmento adquiriram sofisticada capacitação tecnológica mas não dispõem de
capital para comercializar seus produtos em nível mundial. Surge então uma oportunidade
vislumbrada pelas companhias farmacêuticas que compram essas empresas, rebatizam seus
produtos e fazem seu marketing e comercialização através da enorme rede de que já dispõem.

O resultado esperado é, portanto, uma maior profissionalização da área de produtos naturais,
reforçada pela abordagem crescentemente científica que vem recebendo. Diversos desses produtos
começam a ser licenciados para venda no mercado ético, que exige prescrição médica, a partir de
estudos científicos. Por exemplo, o “Efamol” (óleo de Evening Primrose), para tratamento de
eczema, a partir de pesquisas da equipe de Sir James Black (Prêmio Nobel por suas pesquisas com
beta-bloqueadores na ICI). É também o caso do “Kwai Garlic”, para manutenção da circulação das
artérias coronárias, cuja validade foi sustentada por mais de vinte testes clínicos na Europa.

Em suma, a indústria internacional de fitoterápicos está passando por um processo de transformação
importante. Além da expansão do mercado de seus produtos, está havendo uma aproximação das
práticas das empresas farmacêuticas tanto no que diz respeito a atividades técnicas e científicas
como nas de produção e marketing. Aliás, em diversos casos essa aproximação tem sido causada
simplesmente pela absorção de empresas tradicionais de fitoterápicos por grandes multinacionais do
setor farmacêutico.

A principal lição que parece ficar desse processo é a de que a fase do “amadorismo” na área dos
produtos naturais está sendo deixada para trás rapidamente. É bastante provável que as empresas
que não promoverem mudanças no sentido apontado enfrentem dificuldades de sobreviver no futuro
ou, na melhor das hipóteses, deixem de usufruir do dinamismo que deverá continuar caracterizando
o mercado de fitomedicamentos pelos próximos anos.


2.3 A produção brasileira de medicamentos a partir de plantas medicinais

Cabe agora mostrar o quadro nacional na área de fitoterápicos e fitofármacos. Inicialmente, vamos
apresentar alguns dados básicos a respeito de faturamento, comércio exterior, principais produtos e
produtores. Ao final, buscaremos avaliar como esse quadro pode ser impactado pelas mudanças
internacionais discutidas acima.

                                                                                                 13
Em 1994 as vendas de medicamentos em farmácia somaram US$ 3.831 milhões, dos quais US$ 212
milhões, em torno de 5,5% daquele valor, correspondiam a produtos contendo exclusivamente
princípios ativos de origem vegetal (ver Anexo 3). Tomando como base esse percentual e
considerando um mercado global de produtos farmacêuticos de US$ 6.410 milhões naquele ano4,
chega-se a US$ 355 milhões como estimativa do mercado de medicamentos produzidos a partir de
plantas no Brasil. Se incluirmos ainda os medicamentos com princípios ativos de origem vegetal
associados a princípios ativos de outra natureza podemos concluir que o mercado é ainda maior do
que esta estimativa 5.

Como mostra o Quadro 2.10, os 25 principais medicamentos contendo apenas princípios ativos de
origem vegetal venderam em farmácias US$ 145 milhões (representando 68% do total de vendas
desse tipo de produto).




4
    A diferença de US$ 2.579 milhões entre o mercado global de US$ 6.410 e os US$ 3.831 milhões vendidos em
farmácia corresponde a consumo em hospitais e postos de saúde, distribuição governamental, etc.
5
     As vendas de medicamentos associados somadas às vendas dos não-associados chega a 15,6% do total, o que
representaria vendas globais de US$ 999 milhões. Mas esse número significaria uma estimativa exagerada do mercado
de produtos obtidos a partir de plantas já que nos medicamentos associados estes podem ter uma participação marginal.

                                                                                                                        14
Quadro 2.10 - Medicamentos com princípios ativos de origem vegetal
              vendidos em farmácias
           PRODUTO                      LABORATORIO            US$ mil (*)
VICK VAPORUB LEP.M                BIOLAB/SEARLE                   14.742
HYDERGINE                         SANDOZ                          14.374
FLORATIL                          MERCK S.A.                      11.560
DIGOXINA                          WELLCOME ZENECA                 10.459
TEBONIN                           BYK QUIMICA E FARM               8.399
VENOCUR TRIPLEX                   KNOLL                            8.391
TAMARINE                          BARRENNE                         7.379
TANAKAN                           KNOLL                            6.136
TRANSPULMIN                       ASTA MEDICA                      5.766
VALDA                             CANONNE                          5.687
EPAREMA                           BYK QUIMICA E FARM               5.662
NATURETTI                         MERRELL/LEPETIT                  5.050
PASSIFLORINE                      MILLET-ROUX                      5.043
GIAMEBIL                          HEBRON                           3.823
METAMUCIL                         BIOLAB/SEARLE                    3.544
NICOTINELL TTS                    BIOGALENICA                      3.424
TANAKAN F                         KNOLL                            3.334
CHOPHYTOL                         MILLET-ROUX                      3.314
BUSCOPAN                          BOEHRINGER ANGELI                3.195
LEGALON                           BYK QUIMICA E FARM               3.110
POLYTAR                           STIEFEL                          2.753
PASALIX                           MARJAN                           2.421
AGIOLAX                           BYK QUIMICA E FARM               2.409
PROSTEM PLUS                      BALDACCI                         2.396
HYDROCARE                         ALLERGAN-LOK                     2.336
    Total                                                        144.707
(*) Vendas em farmácia de medicamento contendo um ou mais princípios
ativos de origem vegetal exclusivamente
Fonte: IMS, 1994.

Com respeito ao comércio exterior, como se pode observar no Quadro 2.11, as exportações
brasileiras de produtos naturais em 1995 e 1996 foram de US$ 47,8 milhões e US$ 53,9 milhões,
respectivamente.

Essas vendas ao exterior estão fortemente concentradas em apenas dois fitofármacos - pilocarpina e
rutina -, que respondiam por 57% do total em 1995 e 48% em 1996 (vide Anexo 4). Se
considerarmos que o Grupo Merck é o grande exportador de rutina e pilocarpina, podemos inferir
que a concentração também é alta em termos do número de exportadores (um único grupo industrial
responde por grande parcela do total exportado de produtos naturais).




                                                                                               15
Quadro 2.11 - Exportações de produtos de origem vegetal aplicados a medicamentos
                              CAPÍTULO NBM                                1995              1996
                                                                         US$FOB           US$FOB
CAP. 12 – SEMENTES E FRUTOS OLEAGINOSOS; GRÃOS SEMENTES E                 5.757.699       5.855.260
FRUTOS DIVERSOS; PLANTAS INDUSTRIAIS OU MEDICINAIS; PALHAS E
FORRAGENS
CAP. 13 - GOMAS RESINAS E OUTROS SUCOS E EXTRATOS VEGETAIS                 3.647.512      7.490.165
CAP. 29 - PRODUTOS QUÍMICOS ORGÂNICOS                                     30.789.912     34.082.718
CAP. 30 - PRODUTOS FARMACÊUTICOS                                           7.205.023      6.331.910
CAP. 35 - M ATÉRIAS ALBUMINÓIDES, PRODUTOS À BASE DE AMIDOS                  433.963        104.395
OU DE FÉCULAS MODIFICADAS; COLAS; ENZIMAS

Total                                                                     47.834.109     53.864.448
Fonte: Secex

Como mostra o Quadro 2.12, as importações brasileiras de produtos naturais foram de US$ 193,3
milhões em 1995 e US$ 178,0 milhões em jan-out/1996.

Essas importações estão melhor distribuídas por diversos produtos. O único item que ultrapassa
10% do total nos dois anos é o Acetato de ciproterona (vide Anexo 4).


Quadro 2.12 - Import ações de produtos de origem vegetal aplicados a medicamentos
                              CAPÍTULO NBM                                 1995        1996 (Jan-Out)
                                                                         US$FOB          US$FOB
CAP. 12 - SEMENTES E FRUTOS OLEAGINOSOS; GRÃOS SEMENTES E                 4.401.979       3.827.216
FRUTOS DIVERSOS; PLANTAS INDUSTRIAIS OU MEDICINAIS; PALHAS E
FORRAGENS
CAP. 13 - GOMAS RESINAS E OUTROS SUCOS E EXTRATOS VEGETAIS               19.461.961      18.122.378
CAP. 29 - PRODUTOS QUÍMICOS ORGÂNICOS                                   160.700.015     147.398.934
CAP. 30 - PRODUTOS FARMACÊUTICOS                                          7.671.632       8.434.958
CAP. 35 - MATÉRIAS ALBUMINÓIDES, PRODUTOS À BASE DE AMIDOS OU             1.040.674        242.935
DE FÉCULAS MODIFICADAS; COLAS; ENZIMAS

Total                                                                   193.276.261     178.026.421
Fonte: Secex

Chama a atenção a disparidade entre os níveis de exportação e importação registrados nos Quadros
2.11 e 2.12. O Quadro 2.13, com o balanço comercial, mostra o déficit existente em quatro dos
cinco capítulos da NBM selecionados, com destaque para o capítulo 29 (Produtos Químicos
Orgânicos).




                                                                                                        16
Quadro 2.13 - Balanço do comércio exterior para as categorias de produtos de origem vegetal
              aplicados a medicamentos
                                  CAPÍTULO NBM                                               1995         1996 (estimativa)
                                                                                            US$FOB           US$FOB
CAP. 12 - SEMENTES E FRUTOS OLEAGINOSOS; GRÃOS SEMENTES E                                    1.355.720         1.262.601
FRUTOS DIVERSOS; PLANTAS INDUSTRIAIS OU MEDICINAIS; PALHAS E
FORRAGENS
CAP. 13 - GOMAS RESINAS E OUTROS SUCOS E EXTRATOS VEGETAIS                                 (15.814.449)     (14.256.689)
CAP. 29 - PRODUTOS QUÍMICOS ORGÂNICOS                                                     (129.910.103)    (142.796.003)
CAP. 30 - PRODUTOS FARMACÊUTICOS                                                              (466.609)      (3.790.040)
CAP. 35 - MATÉRIAS ALBUMINÓIDES, PRODUTOS À BASE DE AMIDOS                                    (606.711)        (187.127)
OU DE FÉCULAS MODIFICADAS; COLAS; ENZIMAS

Total                                                                                     (145.442.152)    (159.767.257)
Fonte: Secex

O Quadro 2.14 mostra as 25 maiores empresas por faturamento em medic amentos contendo
exclusivamente princípios ativos de origem vegetal.


Quadro 2.14 - 25 maiores empresas por vendas em farmácia de medicamentos
              contendo exclusivamente princípios ativos de origem vegetal
               Empresa              Vendas Totais          Vendas de m.o.v. (*)    % das Vendas
                                        US$ mil                 US$ mil                Totais
BYK QUIMICA E FARM                      102.076                  21.132                  21
BIOLAB/SEARLE                            87.123                  19.570                  22
KNOLL                                    80.673                  17.861                  22
SANDOZ                                   99.358                  14.671                  15
MERCK S.A.                               72.999                  12.770                  17
WELLCOME ZENECA                          82.475                  11.137                  13
MILLET-ROUX                              16.018                   9.386                  59
BARRENNE                                 8.371                    8.371                 100
STIEFEL                                  33.544                   6.574                  20
ASTA MEDICA                              75.986                   6.043                   8
CANONNE                                  5.687                    5.687                 100
MERRELL/LEPETIT                         132.672                   5.050                   4
FRUMTOST                                 35.549                   4.011                  11
HEBRON                                   10.209                   3.968                  39
INFABRA                                  4.822                    3.733                  77
VIRTUS                                   21.083                   3.536                  17
BIOGALENICA                             220.445                   3.424                   2
BALDACCI                                 16.355                   3.353                  20
CATARINENSE                              10.854                   3.339                  31
BOEHRINGER ANGELI                       132.284                   3.195                   2
MARJAN                                   19.155                   3.017                  16
ALLERGAN-LOK                             16.425                   2.695                  16
BRISTOL MEYERS SQUIBB                   252.847                   2.530                   1
LUITPOLD                                 9.778                    2.386                  24
FONTOVIT                                 3.287                    2.229                  68
 Total Geral                           1.550.075                179.668
(*) Medicamento contendo um ou mais princípios ativos de origem vegetal exclusivamente
Fonte: IMS, 1994.




                                                                                                                           17
A partir do Quadro 2.14, podemos montar os Quadros 2.15 e 2.16. No Quadro 2.15 estão 11
empresas que figuram entre as 25 maiores empresas farmacêuticas por faturamento total (Quadro
2.17), indicando que as grandes empresas têm forte presença no mercado de medicamentos obtidos
a partir de plantas, com vendas variando entre 2,5 e 21 US$ milhões. Pode-se notar também que a
participação desses medicamentos no total de vendas é pequena (máximo de 22%; 9% em média).

O Quadro 2.16 é composto pelos 7 laboratórios cujas vendas de m.o.v. representam mais de 30%
das    vendas     totais,    isto   é,    por    aqueles      que    estão     mais      fortemente   direcionados   para
fitomedicamentos. Como se pode notar, são empresas farmacêuticas de menor porte, nenhuma das 7
aparecendo na lista das 25 maiores.




Quadro 2.15 - Empresas do Quadro 2.14 com vendas em farmácia superiores a
              US$ 70 milhões
            Empresa              Vendas Totais         Vendas de m.o.v. (*)      % das Vendas
                                     US$ mil                  US$ mil               Totais
BRISTOL MEYERS SQUIBB                252.847                   2.530                   1
BIOGALENICA                          220.445                   3.424                   2
MERRELL/LEPETIT                      132.672                   5.050                   4
BOEHRINGER ANGELI                    132.284                   3.195                   2
BYK QUIMICA E FARM                   102.076                  21.132                  21
SANDOZ                                99.358                  14.671                  15
BIOLAB/SEARLE                         87.123                  19.570                  22
WELLCOME ZENECA                       82.475                  11.137                  13
KNOLL                                 80.673                  17.861                  22
ASTA MEDICA                           75.986                   6.043                   8
MERCK S.A.                            72.999                  12.770                  17
(*) Medicamento contendo um ou mais princípios ativos de origem vegetal exclusivamente
Fonte: IMS, 1994.


Quadro 2.16 - Empresas do Quadro 2.14 com participação de m.o.v. nas
              vendas em farmácia superior a 30%
      Empresa         Vendas Totais     Vendas de m.o.v. (*)      % das Vendas
                         US$ mil               US$ mil                Totais
BARRENNE                  8.371                  8.371                  100
CANONNE                   5.687                  5.687                  100
INFABRA                   4.822                  3.733                   77
FONTOVIT                  3.287                  2.229                   68
MILLET-ROUX              16.018                  9.386                   59
HEBRON                   10.209                  3.968                   39
CATARINENSE              10.854                  3.339                   31
(*) Medicamento contendo um ou mais princípios ativos de origem vegetal exclusivamente
Fonte: IMS




                                                                                                                      18
Quadro 2.17 - 25 maiores empresas farmacêuticas em vendas em farmácia
                 EMPRESA                                        US$ mil
BRISTOL MEYERS SQUIBB                                           252.847
ACHE                                                            237.700
BIOGALENICA                                                     220.445
ROCHE                                                           198.229
WYETH                                                           153.832
MERRELL/LEPETIT                                                 132.672
BOEHRINGER ANGELI                                               132.284
PRODOME                                                         128.261
LILLY                                                           113.575
SCHERING PLOUGH                                                 105.493
SANOFI WINTHROP                                                 102.669
BYK QUIMICA E FARM                                              102.076
RHODIA                                                          101.174
SANDOZ                                                           99.358
HOECHST                                                          94.648
MERCK SHARP DOHME                                                88.483
BIOLAB/SEARLE                                                    87.123
WELLCOME ZENECA                                                  82.475
KNOLL                                                            80.673
ASTA MEDICA                                                      75.986
MERCK S.A.                                                       72.999
CILAG FARM.LTDA                                                  72.709
ORGANON                                                          67.697
ABBOTT                                                           65.777
FARMASA                                                          57.414
 Total                                                         2.926.599
Fonte: IMS

Os Quadros acima sugerem a existência de pelo menos dois grupos distintos de empresas entre as
maiores fabricantes de medicamentos de origem vegetal no Brasil. De um lado, grandes empresas
farmacêuticas, cujo peso nesse mercado específico na verdade reflete seu porte e atuação no
conjunto da indústria farmacêutica. A maior parte de suas vendas (na média, mais de 90%)
concentra-se em produtos sintéticos e a pequena parcela dos medicamentos de origem vegetal é
composta    principalmente    de    produtos   cujos       princípios      ativos   são   obtidos   por   extração
(fitofármacos). De outro lado, estão os laboratórios menores, com produção direcionada mais
fortemente para medicamentos de origem vegetal, entre os quais, possivelmente, seja maior a
participação de fitoterápicos em relação a fitofármacos.

As do segundo grupo são, de modo geral, pequenas e médias empresas familiares. Dentre estas,
apenas algumas poucas se destacam pelo profissionalismo e seriedade com que atuam na área de
produtos naturais. Por exemplo, uma das empresas entrevistadas possui uma área de P&D
estruturada, com 8 farmacêuticos, 2 químicos, 1 engenheiro químico e 3 técnicos, em grande




                                                                                                               19
medida voltada para pesquisa em produtos naturais 6. Seu faturamento está na casa dos US$ 17
milhões (1994), dos quais aproximadamente 65% correspondem a produtos naturais puros ou
associados (percentagem que vem crescendo continuamente desde 1990, quando atingia 45%). Essa
empresa mantém acordos de cooperação com universidades, basicamente voltados para a realização
de pesquisas pré-clínicas e clínicas com o objetivo de comprovar a eficácia terapêutica dos produtos
e garantir sua qualidade e segurança desde o cultivo da planta até a extração dos princípios ativos.
De todo modo, o exemplo acima deve ser encarado antes como a exceção do que a regra entre as
empresas desse primeiro grupo.

As do primeiro grupo não se distinguem de outras empresas farmacêuticas que trabalham
unicamente         com       produtos      sintéticos.    Costumam         especializar-se      em      determinadas   classes
terapêuticas que, em certos casos, pode implicar um maior número de produtos de origem natural,
sem restringir necessariamente o uso de moléculas obtidas por outros meios - síntese química ou
biotecnologia. As principais empresas desse tipo são multinacionais que preferem privilegiar um
modelo que, sem descartar os fitofármacos, tem apreço relativamente pequeno pelos fitoterápicos.
A principal restrição decorre da dificuldade de lidar com produtos que contenham uma grande
quantidade de componentes, alguns dos quais, além de inefetivos, podem ser perigosos. Habituadas
a um ambiente onde são severamente fiscalizadas pelas autoridades sanitárias, muitas empresas
internacionais preferem a segurança de trabalhar com substâncias isoladas, descartando os
fitoterápicos.

O exemplo da Merck é ilustrativo. A empresa, uma das mais importantes em produtos naturais do
país, possui plantações próprias de jaborandi e de fava d’anta para extração da pilocarpina e rutina,
que comercializa como substâncias puras, principalmente no mercado externo7. Entretanto, os
produtos naturais representam pouco mais de 20% das vendas da empresa, os sintéticos somando
quase 80%, segundo dados da empresa8.

Esse ponto deve ser destacado na análise das dificuldades para desenvolver a produção de
medicamentos a partir de produtos naturais. As firmas, de modo geral, encaram esse segmento


6
     As atividades incluem otimização dos processos de extração, processos de separação, isolamento, identificação e
doseamento dos princípios ativos das plantas e do produto acabado, busca de comprovação científica das atividades
terapêuticas e segurança do produto, entre outras.

7
    Vale registrar a balança comercial positiva da Merck, atestada no Quadro 4, fato pouco usual na indústria farmacêutica
brasileira.
8
    O dado do Quadro 2.15, limitado a vendas em farmácia, é de 17% para vendas de produtos de origem vegetal.

                                                                                                                           20
como marginal e concentram-se fundamentalmente na produção de sintéticos. Uma grande empresa
farmacêutica nacional, apesar de revelar um grande interesse na área de produtos naturais,
acompanhando os desenvolvimentos internacionais, realiza menos de 3% de suas vendas com esses
produtos.

Por outro lado, os laboratórios que concentram suas vendas (acima de 30%) em produtos naturais
são, quase sempre, pequenos e com baixa capacidade de investir no desenvolvimento da área. Não
por acaso, a Portaria 123 de 1º de outubro de 1994 do Ministério da Saúde, regulamentando a
comercialização de fitoterápicos, encontra forte resistência entre as e
                                                                      mpresas - com exceção de uma
única, já mencionada acima como caso raro de empresa que investe em P&D e mantém acordos de
cooperação com universidades.

O principal argumento utilizado pelas empresas questionando a Portaria é a dificuldade inerente ao
processo de caracterização química e farmacológica dos princípios ativos contidos nos materiais
vegetais, o que exige tempo e recursos apreciáveis. Na verdade, essa reclamação atesta a
incapacidade técnica e econômica dessas empresas para se enquadrar em um ambiente de maiores
níveis de exigência, exagerados para os atuais padrões brasileiros, mas adequados ao quadro
internacional.

Em síntese, vários problemas dificultam a atuação das empresas farmacêuticas brasileiras na área de
produtos naturais:

1) O elevado grau de internacionalização da indústria farmacêutica (algo como 70% das vendas
pertencem a empresas estrangeiras) define uma orientação dada pelas matrizes dessas grandes
multinacionais. Como vimos acima, de modo geral, essa orientação privilegia as substâncias
isoladas e obtidas por síntese. Embora, como apontado na seção anterior, essas grandes firmas
revelem um interesse crescente pelos produtos naturais, os efeitos das mudanças em curso (como as
aquisições do Quadro 2.8) ainda levarão algum tempo para repercutir no Brasil.

2) São diminutos os investimentos em P&D. Isto também decorre, em parte, da orientação dada
pelas grandes firmas internacionais. Estas tendem a concentrar suas atividades de P&D nas
matrizes, diversificando no máximo para um segundo centro (em geral na Europa, quando se trata
de firmas americanas, e nos EUA, quando são firmas européias). As firmas nacionais, que
tenderiam a fazer pesquisa no país, simplesmente não têm porte suficiente para realizar os
investimentos necessários (porte esse que, como apontado no capítulo 2, é cada vez mais
expressivo). Tudo isto acaba favorecendo a aquisição de pacotes tecnológicos prontos.



                                                                                                 21
3) Os baixos investimentos em P&D limitam drasticamente a interação universidade-empresa. Não
existem mecanismos de comunicação eficientes entre essas instituições, a exemplo do que ocorre
nos países desenvolvidos. Tecnologias simples, muitas vezes disponíveis na universidade, acabam
não se tornando acessíveis a empresas que teriam a possibilidade de explorá-las.

4) É baixa a qualificação dos recursos humanos. A oferta de pessoal técnico de bom nível é muito
restrita e a disponibilidade de recursos das empresas para treinamento é limitada.

5) Existem dificuldades no suprimento, armazenamento, padronização e cumprimento de prazos de
entrega de matérias-primas. Os produtores de plantas medicinais não estão organizados e não
mantêm um controle botânico de qualidade adequado. Além disto, o extrativismo destrutivo
compromete o abastecimento futuro e leva a adulterações frequentes.

Concluindo, a indústria nacional necessita realizar um grande esforço para atingir os padrões de
qualidade que estão sendo exigidos mundialmente e até mesmo no país, a partir de medidas como a
Portaria 123. Em um primeiro momento as empresas podem considerar impossível o atendimento
de todas as exigências da Portaria, mas o fato é que se não caminharem rapidamente na direção por
ela sinalizada estarão na contra-mão das tendências internacionais.

A partir daí, pode-se imaginar alguns desdobramentos possíveis. Caso os investimentos das
empresas em pesquisa, melhor controle de qualidade, etc, não venham a ocorrer, a defasagem em
relação às empresas de fitoterápicos de outros países irá se ampliar. Como estas empresas estão se
internacionalizando,   eventualmente     associadas    ou   incorporadas     a     multinacionais   do   setor
farmacêutico, é razoável supor que o futuro da produção brasileira de fitomedicamentos dependerá
diretamente das estratégias das grandes empresas. A exemplo do que já ocorreu no segmento de
medicamentos sintéticos, tenderá a haver uma internacionalização da produção, com a atuação das
empresas nacionais restrita a nichos de mercado e com participação marginal.




                                                                                                           22
3. A PESQUISA DE MEDICAMENTOS A PARTIR DE PLANTAS


3.1 O processo de desenvolvimento de novos medicamentos


Plantas medicinais para pesquisa de novas drogas
O rápido desenvolvimento da biotecnologia e da biologia molecular a partir da década de 70 parecia
tornar obsoleto o método tradicional de pesquisa de novos medicamentos através do screening de
extratos de plantas. A compreensão dos mecanismos causadores das enfermidades em nível
molecular e a capacidade de desenhar proteínas, com auxílio de novas ferramentas computacionais
que também se desenvolviam rapidamente, abria a perspectiva de sintetizar novas drogas com muito
maior eficácia, partindo apenas do saber científico acumulado. Por conta disto, diversas empresas
farmacêuticas redirecionaram seus esforços de pesquisa, assignando um papel secundário ao
screening.

Essa percepção do screening como método ultrapassado, ou em vias de obsolescência, vêm se
revelando precipitada nos anos recentes. Observa-se uma retomada por parte das empresas das
pesquisas que partem de plantas medicinais, até mesmo em função das novas técnicas disponíveis.
Novos ensaios biológicos, ditos robotizados, (High trougthput screening) permitem escrutinar
dezenas de milhares de compostos por ano com esforço muito menor do que o despendido nos
testes tradicionais.

Esse movimento de “volta às raízes” (Scientific American, jan/1993) também decorre da
comprensão de que a biotecnologia ainda não está em condições de competir com a natureza na
formulação de moléculas com atividade terapêutica:

   “Nós ainda não atingimos o avanço científico que permita desenhar drogas rotineiramente a
   partir de princípios básicos, sem quaisquer pistas” (Lynn Caporale, diretor de avaliação
   científica da Merck, citado em Science, vol. 256, 22/5/1992).

As empresas internacionais não esperam “descobrir” novos compostos de uso terapêutico a partir de
plantas medicinais, ainda que isto tenha uma pequena chance de ocorrer. Elas procuram, na
verdade, modelos na natureza (templates) que lhes permitam utilizar como ponto de partida para o
desenho de drogas. Trata-se, portanto, de uma combinação de técnicas novas com o screening, e
não a sua substituição.

A SmithKline Beecham acaba de lançar no mercado um medicamento derivado de planta, o
topotecam, para tratamento de câncer no ovário (FSP, jun/96). Essa droga é um análogo do
                                                                                                23
camptotecin, um composto extraído de árvores na China e na India (Camptotheca acuminata),
descoberto nos anos 60 pelo Instituto Nacional do Câncer e considerado muito tóxico para tratar
pacientes de câncer. A SmithKline e a Rhône-Poulenc criaram a partir da C. acuminata produtos
similares, solúveis em água, e menos tóxicos.

A Glaxo também está estudando análogos do camptotecin e está pesquisando novas plantas
medicinais como parte de um consórcio de pesquisa com a Universidade de Illinois, Chicago, um
dos mais importantes centros acadêmicos na área.

O enfoque dessas grandes empresas farmacêuticas está na identificação de princípios ativos, e não
na utilização direta de plantas medicinais. Estas podem eventualmente ser a matéria-prima para
extração das substâncias puras (fitofármacos), embora as empresas naturalmente busquem
desenvolver métodos de síntese. Mas o que deve ser sublinhado aqui é a importância renovada das
plantas medicinais na descoberta desses novos princípios ativos, seja por utilização direta, hemi-
síntese ou síntese.

Das 250.000 espécies de plantas no mundo, menos de 10% foram exaustivamente investigadas com
vistas ao descobrimento de propriedades terapêuticas (Scientific American, jan/93 - segundo outras
estimativas, o número de plantas investigadas é muito menor, inferior a 0,5%). A pesquisa desse
enorme acervo, longe de ser relegada a segundo plano, ganha impulso com as novas técnicas
biotecnológicas.

Em um trabalho que busca estimar o valor de fármacos ainda não descobertos nas florestas
tropicais, onde se encontram metade das plantas do mundo, Mendelsohn e Balick (1995) calculam
em 375 o número potencial de drogas existentes naquelas florestas. Desse total, 47 já teriam sido
descobertas, como a vincristina, vinblastina, curare, quinino, codeína e pilocarpina.

Esta seguramente é uma das razões para que 125 das maiores empresas farmacêuticas mundiais, que
não tinham qualquer projeto com plantas medicinais há cerca de 15 anos, estejam agora
empenhadas em pesquisas nessa área.


O desenvolvimento de novos medicamentos e as competências requeridas
A Figura 3.1 mostra esquematicamente como são pesquisados, desenvolvidos, testados, produzidos
e formulados medicamentos, incluindo o estudo de marketing. O esquema pode ser aplicado ao
estudo integral de plantas medicinais visando novos medic amentos.

Os conjuntos A e B existem eventualmente nas universidades, o conjunto C na indústria química e o
conjunto D na indústria farmacêutica.        Em nenhuma empresa, instituto de pesquisa ou universidade
                                                                                                   24
estão presentes todos os quatro conjuntos, o que sublinha a necessidade de articulação e integração
entre esses distintos elementos.

Existem inúmeras dificuldades no percurso que vai da idéia de um medicamento até o mercado:
tempo longo, custo alto, necessidade de domínio de tecnologias avançadas e de equipes bem
treinadas e multidisciplinares. Isto faz com que apenas empresas grandes, competentes e com
grande disponibilidade de recursos para investimento desenvolvam medicamentos.




                                                                                                25
Figura 3.1 - a produção de novos medicamentos: da idéia ao mercado



                     Idéia             A
                       ê

             Pesquisa em laboratório
                                           î

                       ê                          Screening              B
                     P&D                            ê


                       ê               C          Ensaios pré-clínicos

             Produção piloto                         ê

                                                  Ensaios clínicos

                       ê                   í


             Produção industrial

                       ê

                 Formulação            D
                       ê marketing

                 Mercado




Tomemos como exemplo as metodologias de P&D de medicamentos (que podem ser aplicáveis à
P&D de qualquer outro produto derivado do metabolismo secundário de plantas, sejam inseticidas,
cosméticos, corantes, etc.). Desde a idéia inicial até o produto ser colocado no mercado, consome-
se entre 7 a 20 anos. A média dos últimos anos (McChesney, 1993) atingiu 12,6 anos nos EUA e
segundo outras fontes o valor pode chegar a US$ 600 milhões/medicamento, aí incluídos os custos
com marketing, e demorados estudos biológicos, conforme já apontado na seção 2.1.            Esses


                                                                                               26
números indicam que essa atividade é restrita a poucas e grandes empresas multinacionais
farmacêuticas.

Vários pesquisadores afirmam que quando um medicamento é originado de plantas medicinais o
custo pode ser bem menor. McChesney (1993) mostra que um produto desenvolvido na University
of Mississipi, Research Institute of Pharmaceutical Sciences custou US$ 35 milhões.

Os 4 conjuntos A, B, C e D (Figura 3.1) raramente são executados pelo mesmo organismo mesmo
na área empresarial. Na China há informações de que isto é algumas vezes realizado com base em
decisões políticas de governo.

No Brasil a P&D e produção piloto (conjunto C) raramente são realizadas, exceções feitas a
algumas cópias de medicamentos sintéticos comerciais, desenvolvidas no passado pela Codetec e
algumas poucas empresas brasileiras.

A multidisciplinaridade e a interinstitucionalidade são fatores exigidos se se pretende desenvolver
medicamentos à base de plantas, principalmente fitofármacos.

Existe uma razoável capacitação técnica, mas a interação entre os atores principais é muito
deficiente.


Joint-venture para a descoberta de fitofármacos
Nos anos 90 as companhias farmacêuticas se lançaram fortemente nas cooperações para a
descoberta de novos produtos farmacêuticos (Drug Discovery Alliance).

Empresas médias fizeram aquisições, fusões, mas sobretudo joint-ventures e acordos de cooperação
para conseguir seus objetivos e metas.


Metodologia para a descoberta de fitofármacos
Vários métodos são usados por empresas internacionais farmacêuticas para a pesquisa de
medicamentos de plantas medicinais:

     • Etnofarmacologia

     • Triagem e Erro

     • Estudos Micromoleculares

     • Busca em Banco de Dados



                                                                                                27
A etnofarmacologia é uma ciência ainda mal desenvolvida e mal compreendida no Brasil, onde há
poucos profissionais que se definem como etnofarmacólogos e a disciplina praticamente não existe
nos cursos de pós-graduação. Além isso é pouco acreditada por amplos setores da ciência oficial.
No entanto a etnofarmacologia é um elemento metodológico hoje fundamental para empresas dos
EUA e Europa buscar medicamentos de plantas nos trópicos.

A empresa inglesa Hutton Molecular Development e a Shaman Pharmaceuticals dos EUA, adotam a
etnofarmacologia para a sua estratégia de pesquisar medicamentos.          O NIH nos anos 90 publicou
um edital internacional o seu interesse de pesquisar plantas medicinais das áreas tropicais para
AIDS e Câncer .O mais interessante é que o edital exigia a pesquisa de informações diretamente
com curandeiros e outros profissionais não reconhecidos pela ciência ortodoxa.

Com relação aos estudos micromoleculares, são quase sempre estudos de fitoquímica clássica:
extração, isolamento, purificação e identificação de substâncias naturais de plantas.      São também
chamados, “estudos de substâncias do metabolismo secundário”, como os alcalóides, glicosídeos,
esteróides, terpenos, flavonóides, e outras moléculas de baixo peso molecular (< 1000), e que
frequentemente são os princípios ativos das plantas medicinais.

Os estudos micromoleculares aliados a botânica algumas vezes são advogados (Gottlieb, 1993)
como uma metodologia alternativa para a busca de fitofármacos. No entanto, não foi demonstrado,
até agora, que esta metodologia possa substituir os meios ortodoxos como a etnofarmacologia e
etnobiologia aliada à busca on-line em banco de dados.

Banco de dados bem organizados e acessíveis como o NAPRALERT da Univ. de Illinois (Prof. N.
Farnsworth), tem sido usados por importantes empresas estrangeiras na área de Produtos Naturais,
para a descoberta (drug discovery) de novos medicamentos (Seidl, 1993)

Triagem e erro e estudos micromoleculares têm sido usados em pequena escala por empresas
farmacêuticas usando medicamentos naturais.

No Simpósio Brasileiro de Plantas Medicinais, sediado em Florianópolis, em setembro de 1996, o
Dr. Michael Tempesta, da empresa Farmacêutica LAREX (EUA), informou que sua empresa está
fazendo um amplo estudo fitoquímico de plantas             farmacologicamente ativas. Larex desenvolveu
um processo quimio-mecânico que permite o isolamento e a             separação em larga escala (tons de
plantas/hora) de 200 até 500.000 diferentes moleculas de baixo peso molecular(<1000amu). De
cada planta é possivel retirar 100 diferentes moleculas que serão oferecidas a empresas
farmacêuticas para o     desenvolvimento de ensaios biológicos. Este é um exemplo de empresa que


                                                                                                    28
poderia proliferar no Brasil, já que, como veremos, não falta ao país competência científica, mas
objetivos e metas.


3.2 A pesquisa científica em plantas me dicinais no Brasil


Infraestrutura
O Brasil possui a maior base universitária e técnica das Américas, excluindo os EUA.           Nossos
cientistas publicam nas melhores revistas internacionais.         O sistema de pós-graduação tem bom
nível, com 36.000 bolsas de estudos no país e 4.000 no exterior (Barreto de Castro, 1993).

Há uma inegável capacitação científica, nas áreas de química de produtos naturais (pelo menor 900
profissionais) e farmacologia (pelo menos 1500 outros), que permite o desenvolvimento de
fitofármacos. As outras áreas afins como medicina, botânica, farmácia e engenharias, estão
igualmente bem qualificadas e em número adequado.

São aproximadamente 70 os grupos lidando com a pesquisa de produtos naturais no Brasil,
especializados em química e farmacologia.        Alguns destes grupos estudam especificamente plantas
medicinais.


Recursos
Embora regrados, nos últimos anos os recursos para a pesquisa de plantas medicinais existem, como
se pode observar pelo que foi dispendido pela CEME-MS desde a sua criação.

Em 1995 o MCT teve um orçamento de US$ 1 bilhão, sendo US$ 550 milhões atribuídos ao CNPq.

Outros recursos para a pesquisa científica foram fornecidos pelas FAP’s, FINEP, CAPES, FIPEC,
PADCT, e outros internacionais. No capítulo 4 estão indicados os valores destinados à área de
produtos naturais e afins. Infelizmente, não foi possível destacar desse total quanto foi alocado para
a pesquisa de plantas medicinais.

O parque de equipamentos analíticos nas universidades brasileiras é, em alguns casos, equivalente
aos das melhores universidades estrangeiras.

Apesar dessa razoável base científica, a distância necessária para realizar P&D de compostos bio-
ativos é ainda muito grande.        Conforme apontado acima, os custos de desenvolvimento são muito
altos, o tempo é longo e são exigidas equipes multidisciplinares e competentes para a tarefa
específica.   Devido à complexidade e custo para colocar um novo medicamento no mercado, quase
sempre são as multinacionais as que conseguem desenvolver novos produtos farmacêuticos. O fator

                                                                                                    29
limitante, e isto transparece das entrevistas feitas, não são os recursos alocados mas outros fatores
como a vontade política de fazer medicamentos e a cooperação entre grupos multidisciplinares.


Base técnico-científica brasileira
A universidade brasileira é o centro de pesquisas e eventualmente do desenvolvimento de
medicamentos de plantas medicinais. As empresas brasileiras, como vimos na seção 2.3, não
apresenta capacidade de pesquisa na medida das necessidades do setor.

Sem dúvida, a massa crítica capaz de desenvolver pesquisas em plantas úteis/medicinais está nas
universidades (Redwood, 1995). As universidades e institutos de pesquisa brasileiros, apesar das
dificuldades, têm contribuído fortemente para a descoberta de novas moléculas que poderão vir a
ser aproveitadas para a pesquisa fitofarmacêutica de plantas medicinais.

Os modernos métodos de prospecção disponíveis hoje para a identificação de micromoléculas
(Gottlieb, 1993) assim como outras metodologias químicas permitiram um avanço considerável nos
últimos anos, levando à descoberta de protótipos (synthons e templates), moléculas modelo para a
produção de fitofarmacêuticos.

Muitas   patentes    que   deram     origem   a   medicamentos       hoje    comercializados   por   empresas
multinacionais tiveram origem em universidades brasileiras, através de pesquisas financiadas pelo
governo brasileiro (Gottlieb, 1980; Pharma 1994; Napralert, 1995).

Inclusive, muitas plantas que não são consideradas medicinais podem vir a ser a base de novas
moléculas biologicamente ativas, se exploradas dentro de um programa adequado voltado para a
P&D e produção de novos fármacos (Barata, 1976 e 1994).                     Para um programa deste tipo é
necessário um trabalho multidisciplinar, envolvendo botânicos, biólogos, farmacológos, médicos,
agrônomos, economistas, químicos e engenheiros químicos, mas ainda isto não é suficiente.                  É
necessário uma metodologia adequada e objetivos e metas bem definidas.

Não existem no Brasil institutos de pesquisa como a Caltech e o MIT (EUA), ou de apoio como o
BTG (Inglaterra), dirigidos à pesquisa aplicada/tecnológica, e a universidade brasileira, cuja
competência para produzir recursos humanos é inegável, não revela o mesmo dinamismo na
pesquisa aplicada.   Entretanto, ela poderia ser mobilizada nesta direção, como indicam os cerca de
70 grupos de pesquisa em química e farmacologia de produtos naturais no Brasil que poderiam
participar do esforço da produção de medicamentos no país (Quadro 3.1).




                                                                                                          30
Quadro 3.1 - Grupos de pesquisa em química de produtos naturais, botânica e farmacologia.
Amapá               IRDA - ex-Icomi, atual Grupo CAEMI
                    Museu Costa Lima SEPLAN Gov. Estado
Pará                UFPa - Depto. Química
                    POEMA - Eng. Química
                    MPEG - Museu Paraense Emílio Goeldi
                    Instituto Evando Chagas
                    Embrapa - PA
Amazonas            INPA (Instituto Nacional de Pesquisa da Amazonia)
                    UFAm
                    Embrapa - AM
Ceará               UFCe - Inst. Química
                    Instituto de Biologia
                    PADETEC
                    Embrapa - CE
Paraíba             UFPb: IQ e LTF (Laboratório Tecnologia Farmacêutica)
                    UFPb – FCM (Faculdade de Ciências Médicas)
Pernambuco          UFPe: IQ e Instituto de Antibióticos
                    Embrapa – PE
Alagoas             UFAL - Grupo de Biotecnologia
Bahia               UFBa-IQ
                    EMBRAPA-BA
Minas Gerais        UFMG: IQ e Fac. Farmácia
                    Univer.Fed. Viçosa
                    FIOCRUZ Inst. Reneé Rachou
                    Embrapa-M G
Brasília            UNB-IQ
                    CENARGEM
                    EMBRAPA
Rio de Janeiro      UFRJ: NPPN; Instituto Carlos Chagas e Instituto Biofísica
                    FIOCRUZ-RJ
                    UFF-IQ
                    UFRRJ-Rural
                    UERJ
                    EMBRAPA-RJ
São Paulo           USP- SP: IQ; IB; Fac. Farmácia; RP-
                    USP-RP: Fac. Farmácia e FCM
                    USP – S. Carlos
                    UNESP: Botucatu e Araraquara
                    UNESP-
                    ESALQ-Piracicaba
                    UNICAMP: IQ; IB; FCM; HC;CPQBA e FEA - Lab. Óleos e Gorduras
                    IAC-(Instituto Agronômico de Campinas) Grupos de Fitoquímica e Plantas Medicinais
                    EPM (atual UFSP)
                    EMBRAPA- Jaguariuna
                    ITAL
                    Instituto Butantã
                    Instituto Adolpho Lutz
                    Instituto Florestal
                    Instituto Biológico
                    UF São Carlos - IQ
                    Univ. MetodistaPiracicaba-UNIMEP
Paraná              UFPr: IQ e Fac. de Farmácia
                    UE Maringá
Santa Catarina      UFSC - Depto. de Química e Farmacologia
Rio Grande do Sul   UFRGS: IQ e IB
                    Sta Maria
Mato Grosso         UFMT - Inst. Biologia

                                                                                                        31
Goiás                    UFGo




Perfil dos grupos de pesquisa
Na área química, Seidl (1991) aponta que 27,6% dos orientadores de projetos atuam em química
orgânica, e destes 31,2% estão em produtos naturais e 35,8% em sínteses orgânicas.                               A absoluta
maioria (99,9%) seriam doutores em tempo integral na academia.

São aproximadamente 45 os grupos de Fitoquímica no Brasil. (Quadro 3.1). Estão distribuídos pelo
Norte, Nordeste (15 grupos) Sudeste (25) e alguns poucos no Sul (5).                         Estão localizados sobretudo
nas universidades e apenas 10 em instituições governamentais e outras.                         Estão sediados sobretudo
nos institutos de química mas também em faculdades de farmácia, e mais raramente nos institutos
de biologia. Na sua imensa maioria fazem parte do sistema de pós-graduação e como consequência
geram teses de mestrado e doutorado, além de publicações.

A imensa maioria dos grupos é coordenada por pesquisadores seniors com titulação mínima de
doutor em ciência, muitos com pós-doutorado no exterior.

São fitoquímicos com pós-graduação no país sendo formados em diferentes cursos de graduação,
sobretudo química mas também farmácia e biologia além de outras.

Das equipes fazem parte um vasto número de bolsistas de iniciação científica9, mestrandos,
doutorandos e técnicos. Mas são raros os contratados como free-lancer para projetos específicos. As
bolsas de especialização são muito difíceis de obter e em S. Paulo o Programa RHAE-CNPq é sub-
utilizado.

As condições de trabalho variam enormemente, de laboratórios de excelente qualidade estrutural a
outros com condições até precárias. No entanto, a qualidade acadêmica do trabalho é boa, mesmo a
dos grupos abrigados em laboratórios que deixam a desejar.

Os grupos de pesquisa de produtos naturais quase sempre fazem parte dos departamentos de
química orgânica, distribuídos por 15 universidades e outras instituições governamentais. De fato,
um terço dos orientadores na área de química orgânica pertence a grupos de produtos naturais
(SEIDL, 1991)10.


9
    Em 1995, havia em todo o país aproximadamente 15.000 bolsistas de I.C. do CNPq e menos que 1000 da FAPESP.
10
     SEIDL, P.R. - Potencial da Pesquisa Química nas Universidades Brasileiras, Estudos e documentos no 17, CNPq
(1991)
                                                                                                                        32
Há registro de apenas     alguns poucos     grupos de pesquisa e desenvolvimento de produtos naturais
ligado a empresas ( ex.: CAEMI, ex-ICOMI, Brasmazon ,Estado do Amapá e Centroflora -SP). É
certo que outras empresas eventualmente fazem convênios ou contratos com universidades para
estudos específicos, mas estes dados não puderam ser levantados. Há ainda um c
                                                                             ompetente exemplo
na Universidade do Ceará (UFCe), coordenado p/ Prof. Afranio Aragão Craveiro, que instalou
várias empresas de Produtos Naturais numa incubadora dentro da Universidade. São empresas que
já tem produtos no mercado como a empresa Selachii. Muitos dos empresários são originados da
área de pesquisa da própria Universidade.

Em Belém-PA, na UFPa, o Programa de Incubação de Empresas de Base Tecnológica, coordenado
pelo Prof. Gonzalo Enriquez, é um caso interessante a citar por estar desenvolvendo a cooperação
Universidade-Empresa na Amazônia. No entanto, este projeto, mesmo já tendo 5 empresas
instaladas no local, ainda está longe de ter o sucesso de sua correspondente na UFCe.


Quadro 3.2 - Relações já existentes entre empresas -universidades na área de
              produtos naturais
empresa                        universidade
The Body Shop                  UFPa, Dpto. Química
IRDA, CAEMI                    FEA-UNICAMP e Nucleo de Produtos Naturais da
                               FIOCRUZ-Rio
Laboratório Catarinense        UFSC, Dpto. Química e Farmacologia e Unicamp
Rhodia                         CPQBA e IQ UNICAMP e UFPb
Aché                           UNICAMP – CPQBA
Diversas Empresas              Incubadora de Empresas-UFPa
Diversas empresas              PADETEC, UFCe
PHYTOpharmaceuticals (EUA)     ESALQ - Lab. Biotecnologia da ESALQ,Piracicaba




3.3 Avaliação dos estudos experimentais com plantas medicinais
O item 3.2 mostrou que a pesquisa com produtos naturais no Brasil está praticamente vinculada às
instituições universitárias, onde são desenvolvidas as pesquisas com plantas medicinais. Tais
instituições apresentam recursos técnicos e pessoal capacitado, além de razoável apoio financeiro.
Baseado nesses fatos, nosso objetivo principal neste item 3.3, foi apontar, através de análise das
publicações em eventos nacionais, as linhas de pesquisa preponderantes, as instituições e
pesquisadores envolvidos, bem como a divulgação dos resultados em revistas internacionais
indexadas.




                                                                                                  33
Metodologia
Realizou-se uma análise quantitativa dos trabalhos de pesquisa experimental com plantas medic-
inais no Brasil, assim como as instituições que desenvolveram esses trabalhos e as áreas que
despertaram maior interesse nesse tipo de pesquisa. Para isso montou-se um banco de dados dos
trabalhos publicados no Brasil que foram desenvolvidos em universidades, por pesquisadores
seniores, estudantes de graduação e pós-graduação.

Como em qualquer área de pesquisa, esses trabalhos na sua maioria são divulgados em congressos e
simpósios regionais e nacionais, sob forma de pôsters e/ou comunicações orais. Por isso, os
números obtidos e os resultados apresentados em seguida são baseados em trabalhos coletados de
livros de resumos de eventos de divulgação científica ocorridos a nível nacional, no período de
1986 até 1995.

Alguns resumos não foram computados devido a dificuldade de obtenção de alguns livros ou por
alguns eventos não ocorrerem anualmente.

Foram escolhidos todos os resumos nos quais constatou-se a presença de trabalhos experimentais
com substâncias extraídas de plantas e que apresentaram uma possibilidade de aplicação futura nas
diversas áreas ligadas a saúde. Não foram datados resumos referentes à pesquisa em nutrição, ou
aspectos de aproveitamento dessas plantas como alimento. A atenção voltou-se para os resumos dos
trabalhos de pesquisa básica ou clínica que tiveram importância em farmacologia, toxicologia e
terapêutica.

Realizou-se o levantamento através da leitura e seleção de resumos publicados em 7 eventos
nacionais importantes que apresentaram de trabalhos com plantas medicinais, dentre esses eventos
cita-se:

Congresso Nacional de Botânica - BOT.

Reunião Anual da FESBE (Federação de Sociedades de Biologia Experimental) - FESBE.

Congresso Nacional de Genética - GEN.

Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química - QUI.

Reunião Anual Sobre Evolução, Sistemática e Ecologia Micromoleculares - RESEM.

Congressos da Sociedade Brasileira Para o Progresso da Ciência - SBPC.

Simpósio de Plantas Medicinais do Brasil - SPM.


                                                                                              34
Os quadros a seguir mostram a quantidade de resumos analisados, assim como os respectivos anos
 em que os trabalhos dos diversos grupos de pesquisa em plantas medicinais foram divulgados nos
 eventos científicos.


 Quadro 3.3 - Número total de resumos referentes a plantas medicinais
             classificados por congressos/simpósios e ano de publicação
         Classificação dos Resumos         Nºde publicações            Anos de Publicação

         BOT                               47                          1988,1989,1991,1994,1995

         FESBE                             655                         1986,1987,1988,1989,1990,1991,1992,1993,1994,
                                                                       1995
         GEN                               45                          1990, 1993,1994, 1995

         QUI                               150 (1)                     1992,1993,1994,1995

         RESEM                             85                          1987,1988,1989,1994,1995

         SBPC                              475                         1986,1987,1989,1990,1991,1992,1993,1994

         SPM                               506 (2)                     1986,1988,1990,1994

        OBS.: (1) Os resumos do congresso de química eram apresentados até o ano de 1991 junto com os da SBPC.
              (2) O congresso da SPM é bianual.


       Quadro 3.4 - Número de resumos referentes a plantas medicinais, em eventos nacionais por ano de
       publicação.

NOME DOS                                               ANO DE PUBLICAÇÃO                                         NÚMERO DE
RESUMOS                                                                                                          RESU MOS



                   1986      1987     1988       1989     1990    1991        1992     1993       1994   1995

BOT                --        --       05         07       --      09          --       --         16     10      047

FESBE              32        39       54         57       64      86          78       79         37     129     655

GEN                --        --       --         --       10      --          --       23         12     --      45

QUI                --        --       --         --       --      --          31       23         35     60      150

RESEM              --        19       30         17       --      --          --       --         03     04      85

SBPC               158       112      --         173      07      02          02       11         10     --      475

SPM                81        --       115        --       114     --          --       --         196    --      506


TOTAL              271       170      204        254      195     97          11       136        309    203     1 950
RESUMOS




                                                                                                                         35
Os resumos analisados foram divididos em 4 grandes categorias destacando-se fitoquimica,
toxicologia e farmacologia e ação em sistemas

1.     FITOQUÍMICA

       A.Substâncias Químicas Isoladas

       B. Screening Químico

       C. Ambos

2.     TOXICOLOGIA

       A. Geral

       B. Mutagênese

       C. Ambas

3.     FARMACOLOGIA

       A.       Inflamação

I.     Antiinflamatórios/Antipiréticos.

II.    Antiinflamatórios/Analgésicos

III.   Antiinflamatórios/Cutâneos

IV.    Cicatrizantes

V.     Outros (Agentes Flogísticos)

       B-       Anticancerígenos

       C-       Antiparasitários/antibacterianos/antifúngicos.

       D-       Antialérgicos

4-     ACÃO EM SISTEMAS

       A-       Sistema Cardiovascular

I.     Pressão Arterial, Freqüência Cardíaca

II.    Coagulação/Ateroesclerose

III.   Infarto/Perfusão

IV.    Outros

       B-       Trato Gastro-Intestinal (TGI)
                                                                                     36
I      Gastro-Protetores

II.    Antidiarréicos

IV.    Outros

       C-       Sistema Nervoso Central (S.N.C.)

I.     Anticonvulsivantes

II.    Analgésicos

III.   Neuroprotetores

IV.    Psicoestimulantes

V.     Antidepressivos

VI.    Outros

       D-       Sistema Renal e Urogenital

I.     Musculatura Lisa Urogenita

II.    Filtração/Excreção/etc.

III.   Outros

       E-       Hepático

I.     Secreção/Metabolismo

II.    Outros

       F-       Sistema Respiratório

I.     Antiasmático/Broncodilatador

II.    Outros

       G- Sistema Imunológico

I.     Imunologia Celular

II.    Imunologia Humoral

III.   Outros

       H-       Reprodutor

I.     Fertilizantes

                                                   37
II.     Anticoncepcionais

III.    Outros

        I-       Endócrino

I.      Eixo Hipotálamo-Hipófise

II.     Glândulas

III.    Outros


Resultados
Seguindo a ordem de classificação apresentada acima, os gráficos a seguir indicam o número de
resumos distribuídos nas categorias que mais se destacaram - número de resumos superior a 20 - o
que corresponde aproximadamente a 1% do total de resumos (1950). A percentagem                 que
corresponde ao número de resumos em relação ao total levantado apresenta-se entre parênteses.
Também é mostrado número de resumos e o percentual das respectivas subdivisões dentro das
categorias analisadas. Os números indicativos das categorias de Antiparasitários / antibacterinos /
antifúngicos e Antialérgicos, foram irrelevantes.

Cada resumo classificado pode aparecer em mais de uma categoria, por exemplo: um resumo de
trabalho publicado por um grupo de pesquisa que realizou a análise fitoquímica de uma planta, pode
somar-se aos resultados de outros grupos que pesquisaram os efeitos toxicológicos das substâncias
ativas dessa planta, assim como as ações antiinflamatórias das substâncias isoladas.




                      FITOQUÍMICA 1103 resumos (56,56%)


                        "Screening"                    Ambos (93)
                        químico (303)                    8,43%
                           27,47%




                                                      Substância
                                                    química isolada
                                                     (707) 64,10%




                                                                                                38
TOXICOLOGIA 187 resumos (9,59%)


            Mutagênese (57)                Ambos (10)
                30,48%                       5,35%




                                      Geral (120)
                                       64,17%




     INFLAMAÇÃO 235 resumos (12,05%)

                       Antiinflamatório    Antiinflamatório
 Agentes flogísticos   antipirético (22)   cutâneo (13) 6%
        (45)                 10%
                                                    Cicatrizantes (07)
        20%                                                     3,17%




                                              Antiinflamatório
                                              analgésico (134)
                                                    61%




ANTICANCERÍGENOS 40 resumos (2,05%)

            ambos
             49%


                                                         in vivo
                                                           28%




                        in vitro
                          23%




                                                                         39
CARDIOVASCULAR 120 resumos (6,15%)

      Coagulação          Infarto/Perfusão       P. Arterial/F.
   Aterosclerose (16)        (06) 12,50%         Cardíaca (67)
        33,33%                                      14,58%




                         Outros (19)
                          39,58%




TRATO GASTRO-INTESTINAL 136 resumos (6,97%)

                        Antidiarréicos (22)
                               17%
  Outros (44) 35%




                                       Gastro-Protetores
                                             (60)
                                             48%




                                                                  40
SNC 112 resumos (5,74%)

                   Psicoestimulan-   Neuroprotetores
                     tes (13) 12%    (06) 5%
                                              Outros (05) 4%
Anticonvulsivan-                                       Antidepressivos
  tes (32) 28%                                             (01) 0,88%




                                        Analgésicos (56)
                                            49,56%




    RENAL/UROGENITAL 64 resumos (3,28%)

    Musculatura lisa
     urogenital (25)                   Outros (07)
        40,98%                          11,48%




                                                       Filtração/
                                                     Excreção (29)
                                                        47,54%




 SISTEMA RESPIRATÓRIO 40 resumos (2,05%)


      Antiasmático (19)
            44%




                                              Outros (24)
                                               55,81%




                                                                         41
SISTEMA IMUNE 80 resumos (4,1%)

                 Imunologia
                Humoral (09)         Outros (07)
                   12,68%
                                       9,86%




                      Imunologia
                      Celular (55)
                        77,46%




SISTEMA REPRODUTOR 33 resumos (1,69%)


                                     Fertilizantes (03)
                                           9,38%
  Outros (14)
   43,75%




                                              Anticoncepcio-
                                               nais (15) 47%




                                                               42
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  • 1.
  • 2. MEDICAMENTOS A PARTIR DE PLANTAS MEDICINAIS NO BRASIL Equipe Principal: Sérgio H. Ferreira (Supervisor) Lauro E. S. Barata (Coordenador) Sérgio L. M. Salles Fº Sérgio R. R. de Queiroz Auxiliares: Rosana Corazza (auxiliar de pesquisa) Reus Coutinho Farias (consultor) Projeto financiado pela Academia Brasileira de Ciências e Ministério da Ciência e Tecnolgia-MCT (1997) Livro Publicado pela Academia Brasileira de Ciências 1998 OBS: A edição deste livro está esgotada. Uma nova edição está sendo preparada. Cópias cuja comercialização é proibida, podem ser feitas á partir deste arquivo. É vedado o uso do todo ou de parte desta obra, sem a expressa licença do seu Coordenador (lbarata@iqm.unicamp.br). Pede-se citar a fonte. 2
  • 3. MEDICAMENTOS A PARTIR DE PLANTAS MEDICINAIS NO BRASIL SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO 1 2. A INDÚSTRIA FARMACÊUTICA E DE FITOTERÁPICOS 4 2.1 As mudanças recentes na indústria farmacêutica mundial 4 2.2 A indústria de fitoterápicos: quadro internacional 6 2.3 A produção brasileira de medicamentos a partir de plantas medicinais 12 3. A PESQUISA DE MEDICAMENTOS A PARTIR DE PLANTAS 22 3.1 O processo de desenvolvimento de novos medicamentos 22 3.2 A pesquisa científica em plantas medicinais no Brasil 28 3.3 Avaliação dos estudos experimentais com plantas medicinais 32 4. A AÇÃO GOVERNAMENTAL PARA O DESENVOLVIMENTO DE FITOFÁRMACOS 51 5. ESTRATÉGIAS PARA DESENVOLVER A PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS A PARTIR DE PLANTAS MEDICINAIS 65 5.1 Quem são os atores e como eles interagem 65 5.2 Vantagens e obstáculos para o desenvolvimento da área de produtos naturais 67 5.3 Proposta para uma estratégia para desenvolver a produção de medicamentos a partir de plantas medicinais 70
  • 4. MEDICAMENTOS A PARTIR DE PLANTAS MEDICINAIS NO BRASIL 1. INTRODUÇÃO A nossa proposta inicial era de realizar uma análise ampla dos problemas associados ao desenvolvimento de medicamentos no Brasil com o intuito de promover o incentivo desta área. Esta proposta se impunha pelo fato do Brasil, apesar da enorme diferença de poder aquisitivo de suas camadas sociais, encontrar-se, já há alguns anos, entre os dez maiores consumidores de medicamentos do mundo. Neste estudo, todavia, restringimos nosso enfoque para o desenvolvimento de medicamentos a partir de plantas medicinais. Em parte, porque em análise anteriormente realizada sobre a competitividade da indústria de fármacos brasileira (Coutinho e Ferraz, 1994), ficou demonstrado que o Brasil teria enormes dificuldades de atuar na área de medicamentos sintéticos. Além disso, a recente implantação da lei de patentes enfraqueceu substancialmente as perspectivas da indústria química brasileira. Grande parte dos medicamentos que estão no mercado originam-se de produtos naturais, em especial, de plantas. Entre as vinte drogas mais vendidas nos EUA em 1988, apenas sete não derivavam diretamente de produtos naturais. Ainda assim, estes participaram em algum momento da história farmacológica dessas drogas. Naturalmente, o Brasil, com a sua enorme biodiversidade, pode contribuir para o desenvolvimento de novos medicamentos produzidos a partir de plantas. O grande problema consiste em saber que parcela desse esforço de desenvolvimento caberá aos cientistas e às empresas brasileiras. A nação já fez um considerável investimento na formação de investigadores e montagem de laboratórios. Houve um estímulo continuado no estudo de propriedades farmacológicas, na sua maioria, tentando comprovar a validade do uso popular de plantas medicinais. A idéia que presidia estes estudos era de utilizar os produtos naturais como substituição barata à terapia convencional. Embora várias plantas estejam sendo utilizadas com fins terapêuticos (e mesmo comercializadas) a grande maioria não possui dados científicos que comprovem a sua eficácia e seu espectro toxicológico no homem, assim como garantia de qualidade do produto ou de sua produção. Apesar de três ou quatro décadas de estudos, pode-se dizer que até esta data não houve um processo coordenado de todos os atores do processo (indústria, farmacólogos, fitoquímicos, químicos de síntese, toxicólogos, investigadores clínicos, etc) visando o desenvolvimento de drogas a partir de plantas. Permanece a questão: até quando um país com a rica biodiversidade como a do Brasil continuará deixando de explorar este potencial para descoberta de novos medicamentos? 2
  • 5. Estas considerações fizeram com que enfocássemos neste trabalho os aspectos da P&D, produção e ações governamentais relacionadas ao desenvolvimento de medicamentos a partir de plantas medicinais. Espera-se que este estudo possa fornecer a pesquisadores, empresas e policy-makers, entre outros, dados para tomar decisões de investimento em termos de prazos, recursos, projetos e esforços nessa área. Neste relatório foi levantado um conjunto amplo de dados quantitativos através de pesquisa bibliográfica e consulta a bases de dados informatizadas. Essas informações foram organizadas em um banco de dados bibliográficos, com acesso por assunto ou por autor, cuja estrutura é apresentada no Anexo 1. Também fez parte da metodologia utilizada no trabalho a aplicação de questionários (vide Anexo 2) dirigidos a empresas, cientistas e órgãos do governo. O objetivo básico destes questionários era obter dados qualitativos a respeito do quadro nacional na produção, na pesquisa e no apoio do governo a atividades na área de plantas medicinais. Esse mesmo objetivo foi também buscado através de entrevistas com empresários, cientistas e agentes governamentais, visando reforçar alguns pontos deste relatório que poderiam vir a ser polemizados. Uma grande dificuldade que pode ser percebida durante a pesquisa foi a falta de dados estatísticos da área de negócios, bem como problemas para extrair informações de fontes oficiais. As empresas, além de não disporem dos dados, têm uma grande dificuldade de produzi-los quando instadas a fazê-lo. Com relação à estrutura do trabalho, no capítulo 2 discute-se a indústria de fitoterápicos dentro de seu contexto, a indústria farmacêutica. Primeiramente, são apresentadas algumas das principais transformações mundiais por que vem passando esta última. Em seguida, analisa-se o quadro internacional da indústria de fitoterápicos. Por fim, a análise se volta para o caso brasileiro. O capítulo 3, também dividido em três seções, analisa a pesquisa de medicamentos a partir de plantas. Na primeira seção, destaca-se o processo de desenvolvimento de novos medicamentos, de modo geral. A segunda trata da pesquisa científica em plantas medicinais no Brasil. Finalmente, é feita uma avaliação de estudos experimentais com plantas medicinais produzidos nas universidades brasileiras. O capítulo 4 discute as principais ações governamentais para o desenvolvimento de fitofármacos. O capítulo final pretende esboçar uma estratégia para desenvolver a produção de medicamentos a partir de plantas medicinais no Brasil. 3
  • 6. Definições utilizadas neste trabalho: Plantas medicinais São plantas que têm atividade biológica, possuindo um ou mais princípios ativos, úteis à saúde humana. Muitas delas são hoje usadas em cosméticos e neste caso se denominam cosmecêuticos (do inglês, cosmetics + pharmaceuticals). Fitoterápicos ou Fitomedicamentos A expressão fitoterapia é atribuída a medicamentos originados exclusivamente de material botânico integral ou seus extratos usados com o propósito de tratamento médico1. Fitoterápicos são classificados como medicamentos e como suplemento alimentar. Podem ser: 1) Plantas Medicinais - no Brasil são consideradas como produtos não-éticos e tratados em muitos casos como suplemento alimentar. Podem ser adquiridas em Farmácias de Manipulação, Supermercados ou Feiras Livres; são regulamentadas pelo DINAL (Ministério da Saúde); o controle de qualidade é precário ou não existente; não há necessidade de registro no MS ou qualquer outro órgão controlador para o comércio e venda de plantas medicinais, a granel ou embalados como chás em saquinhos. Esta situação deve mudar em janeiro de 2000 com a entrada em vigor da Portaria nº 6, de 31 de janeiro de 1995, da Secretaria de Vigilância Sanitária do MS. 2) Extratos de Plantas - são muitas vezes produzidos por empresas não cadastradas. Produtos técnicos produzidos por empresas respeitadas (ex. Sanofi, Sanrisil) são adquiridas por outras empresas que frequentemente adulteram o produto final ao consumidor. Fitofármaco É a substância medicamentosa isolada de extratos de plantas, como a rutina e a pilocarpina, alguns dos raros fitofármacos produzidos no Brasil. 1 Diferentes outras expressões aparecem em jornais e revistas estrangeiros para designar os medicamentos originados de plantas medicinais: herbal drugs, medicinals & botanicals, etc. 4
  • 7. 2. INDÚSTRIA FARMACÊUTICA E DE FITOTERÁPICOS 2.1 As mudanças recentes na indústria farmacêutica mundial A indústria farmacêutica caracteriza-se pela alta tecnologia e rápido crescimento. Nos anos recentes ela tem sofrido intensa pressão por parte dos governos dos países industrializados, preocupados com os custos de seus sistemas de saúde. Em particular, os EUA, cujos gastos com atendimento à saúde chegaram a 14% do PNB em 1994 - 40% a mais que Canadá, Japão ou UE -, vêm forçando uma redução dos preços dos medicamentos. Estes não são, certamente, os únicos responsáveis pelos elevados gastos em saúde, mas podem dar sua contribuição para reduzir os custos na área. Desse modo, as margens de lucro da indústria farmacêutica - usualmente bastante elevadas - vêm sendo comprimidas. A isto soma-se ainda o aumento dos custos de inovação. O custo médio da P&D de um novo medicamento passou de US$ 1,5-2,0 milhões no período 1956-62 para US$ 20-22 milhões entre 1966 e 1972 (dólar de 1973), segundo Rigoni (1985). Em 1985 o autor estimava esse custo em torno de US$ 100 milhões, valor que no início da década de 90 teria mais do que dobrado2. As despesas em P&D como percentagem do faturamento passaram de algo como 10% nos anos 60 e 70 para um valor acima de 15% nos anos 80. Como se pode ver no Quadro 2.1, a média do gasto em P&D nos principais países atingia quase 16% em 1991, com números significativamente maiores em alguns casos (Reino Unido, Suíça e Suécia). Quadro 2.1 - Gasto em P&D farmacêutica no mundo em 1991 País Gasto em P&D % das vendas (1) (US$ milhões) EUA 9.056 18,39 Japão 4.665 12,11 Alemanha 3.126 16,13 Reino Unido 2.845 28,17 França 2.529 14,82 Suíça 1.644 28,77 Itália 1.545 10,36 Suécia 617 23,23 Países baixos 285 8,60 Bélgica 272 8,32 Dinamarca 262 15,52 Espanha 167 2,80 Total 27.013 15,72 (1) vendas domésticas mais exportação Fonte: Scrip’s Yearbook, 1993. 2 Segundo outras fontes, o valor poderia chegar a US$ 300 milhões por medicamento. 5
  • 8. O Quadro 2.2 mostra o gasto em P&D por empresa, confirmando os dados apresentados acima. Quadro 2.2 - As 11 maiores companhias farmacêuticas em gasto em P&D, em 1991-92(1) Companhia País Vendas Farmacêuticas Gasto em P&D P&D como (US$ milhões) (US$ milhões) % de vendas Merck (2) EUA 7225,1 1100,0 15,2 Glaxo Reino Unido 7247,0 1052,7 14,5 Roche Suíça 4119,9 953,3 23,1 Bristol-Myers Squibb EUA 5908,0 845,0 14,3 Hoechst (3) Alemanha 6263,9 785,8 12,5 Bay er (4) Alemanha 5306,4 688,8 13,0 Ciba-Geigy (5) Suíça 4052,3 677,8 16,7 Sandoz Suíça 4440,7 675,0 15,2 Smithkline Beecham EUA /Reino Unido 4370,1 654,6 15,0 Johnson & Johnson EUA 3795,0 569,0 15,0 Boehringer Ingelheim Alemanha 2534,5 462,8 18,3 (1) Números para ano terminado em dez/91, exceto Glaxo (jun/92) e Johnson&Johnson (jan/92) (2) estimativa (3) inclui cosméticos (4) inclui diagnósticos (5) somente produtos éticos Fonte: Scrip’s Yearbook, 1993. O efeito combinado dos gastos crescentes com P&D e aperto nas margens de lucro vêm estimulando uma onda de fusões e incorporações na indústria farmacêutica, iniciada na década de 80 e que prossegue até hoje. O Quadro 2.3 mostra as 15 maiores empresas do setor em 1991. Aparecem nesta lista a terceira (Bristol-Myers Squibb), sétima (SmithKline Beecham) e décima- segunda (Rhône-Poulenc Rorer) como resultado de fusões. Desde então a Glaxo comprou a Welcome, a Ciba-Geigy (quinta da lista) fundiu-se com a Sandoz (sexta) e a Roche comprou a Sintex, para ficar nos maiores negócios apenas. (1) Quadro 2.3 - As 15 maiores companhias farmacêuticas em vendas no mundo, 1991-92 Companhia Vendas Farmacêuticas (US$ milhões) % do total de vendas 1 Glaxo (UK) 7.247 100,0 2 Merck (US) 7.225 84,0 3 Bristol-Myers Squibb (US) 5.908 52,9 4 Hoechst (Ger) 5.429 19,1 5 Ciba-Geigy (Sw) 4.612 31,4 6 Sandoz (Sw) 4.441 47,4 7 SmithKline Beecham (UK/US) 4.370 52,7 8 Bayer (Ger) 4.309 16,9 9 Roche (Sw) 4.120 51,6 10 Eli Lilly (US) 4.031 70,4 11 American Home (US) 4.018 56,8 12 Rhône-Poulenc Rorer (Fra/US) 3.824 100,0 13 Johnson & Johnson (US) 3.795 30,5 14 Pfizer (US) 3.771 54,3 15 Abbott (US) 3.512 51,1 (1) Números para ano terminado em dez/91, exceto Glaxo (jun/92) e Johnson&Johnson (jan/92) Fonte: Scrip’s Yearbook, 1993. 6
  • 9. Pode-se afirmar, portanto, que a indústria farmacêutica internacional passa por transformações importantes. As fusões e incorporações estão criando empresas gigantescas, com enorme capacidade de investimento em P&D, tornando ainda mais difícil a participação nesse mercado de países como o Brasil. Conforme apontado em Queiroz (1993), a competitividade da indústria químico-farmacêutica brasileira é praticamente nula no caso dos produtos patenteados. O aumento de escala da P&D deixa ainda mais remota a possibilidade de reverter esse quadro em um horizonte de tempo previsível. Além disto, as empresas buscam também novas oportunidades de diversificação e, como veremos adiante, o segmento de fitoterápicos tem se mostrado atraente. 2.2 A indústria de fitoterápicos: quadro internacional Mercado mundial de fitoterápicos: dimensões As estimativas de mercado para produtos farmacêuticos derivados de plantas variam consideravelmente em função das distintas definições adotadas em cada análise. Tomando-se, por exemplo, o trabalho de Jörg Grünwald (1995), baseado em dados do IMS e do Herbal Medical Database, o mercado mundial de fitoterápicos (herbal remedies) está avaliado em US$ 12,4 bilhões, divididos segundo o Quadro 2.4. Isto representaria aproximadamente 5% do mercado mundial de produtos farmacêuticos. Quadro 2.4 - Mercado mundial de fitoterápicos Região US$ milhões União européia 6.000 Resto da Europa 500 Ásia 2.300 Japão 2.100 EUA 1.500 Total 12.400 Fonte: IMS 1994 e The Herbal Medical Database 1993, apud Jörg Grünwald (1995) Segundo outras estimativas, este mercado poderia ser bem maior. O Departamento de Comércio americano apresenta, apenas para os EUA, os seguintes dados de vendas de medicinals/botanicals: 7
  • 10. Quadro 2.5 - Mercado americano de produtos farmacêuticos e de fitoterápicos Item 1987 1988 1989 1990 1991 1992(2) 1993(3) Vendas (1) 35.283 39.532 43.796 47.832 51.880 55.607 58.428 Medicinals & botanicals 4.224 4.948 5.393 5.789 6.647 6.898 7.116 (1) Valor de produtos classificados na indústria farmacêutica produzidos por todas as indústrias. (2) Estimativa, exceto exportações e importações. (3) Estimativa Fonte: Bureau of the Census - U.S. Department of Commerce Estes dados indicam val res quase cinco vezes maiores para o mercado dos EUA em relação aos o dados do Quadro 2.4. Pode estar havendo diferenças nas definições empregadas pelo Departamento de Comércio dos EUA (medicinals/botanicals) e por Jörg Grünwald (herbal remedies). Mas a discrepância entre os dados também pode decorrer do fato de que este último autor utiliza dados de venda no varejo (Retail Sales Price - RSP), que deixam de incluir vendas efetivadas através de outros canais ou vendas dirigidas a outros segmentos da indústria , inclusive exportações. De todo modo, não se pode ignorar as dificuldades na delimitação do mercado de fitoterápicos. As diferenças entre países são também pronunciadas. A Alemanha é, de longe, o maior mercado mundial de herbal drugs, com vendas de US$ 3 bilhões, isto é, metade do mercado da UE apresentado no Quadro 2.4, e um consumo anual por habitante de US$ 39. A França, com US$ 1,6 bilhões e 26,5% do mercado da UE, vem em segundo. Em termos do peso desse segmento no conjunto da indústria farmacêutica as variações também são grandes. Na Alemanha, os fitoterápicos representavam aproximadamente 25% do mercado farmacêutico total em 1990. Naquele país, 27% dos medicamentos que não exigiam receita médica (OTC) em 1993 eram produtos de plantas, cabendo aí a divisão entre os que eram receitados e reembolsados pelo sistema de seguridade de saúde (12%) e desse modo modo poderiam ser classificados como “semi-éticos”, e os que eram OTC “puros” (15%). Crescimento do mercado de fitoterápicos In 1993, as vendas de medicinals/botanicals nos EUA aumentaram mais de 7%, atingindo US$ 7 bilhões (aumento de 1,8% em dólares constantes). Como aponta o Departamento de Comércio dos EUA (1994), “o mercado americano de herbal products é relativamente novo, tendo iniciado seu crescimento nos anos 60. Desde essa época, a indústria deixou uma posição marginal para se integrar ao mainstream do mercado biomédico. Com o crescente interesse do consumidor em produtos naturais, as companhias estão ampliando a adição de ingredientes botânicos em seus produtos...à medida que a indústria (farmacêutica) continua a procurar meios de conter preços, a participação de mercado dos medicamentos de plantas deverá crescer”. 8
  • 11. Esta é também a posição de Jörg Grünwald acerca do potencial dos fitoterápicos. Na Europa o mercado destes produtos está crescendo a uma taxa mais elevada do que a do mercado farmacêutico como um todo, como mostra o Quadro 2.6. Quadro 2.6 - Crescimento do mercado de fitoterápicos em países selecionados em 1993 País % Espanha 35 Alemanha 15 Itália 11 Reino Unido 10 Fonte: Nicolas Hall Company (1994) O Quadro 2.7 mostra que esse crescimento, além de expressivo, é bastante generalizado: Quadro 2.7 - Taxas de crescimento anual por região (%) Região Crescimento Crescimento Projeção 1985-1991 1991-1992 1993-1998 EUA 10 12 12 União Européia 10 5 8 Resto da Europa 12 8 12 Japão 18 15 15 Sudeste da Ásia 15 12 12 India e Paquistão 12 15 15 Fonte: The Herbal Medical Database 1993, apud Jörg Grünwald (1995) Um fator importante para e xplicar esse dinamismo é o aparecimento da “onda verde”. Desde o final dos anos 60, com o movimento hippie, grupos diferenciados da sociedade começaram a buscar modos de vida mais em harmonia com a natureza e processos e produtos mais naturais. Nos anos 80, o mercado de consumo na Europa e EUA absorve esta tendência que leva a sociedade a exigir alimentos sem contaminação de pesticidas e outras substâncias tóxicas. Este movimento da sociedade conhecido como “onda verde” (green wave) está ampliando significativamente o interesse em produtos terapêuticos derivados de plantas como uma alternativa “natural” aos medicamentos sintéticos com sua costumeira lista de efeitos colaterais. Os consumidores típicos dessa medicina complementar, a maior parte deles com níveis educacionais e de renda acima da média (Jörg Grünwald, 1995), crêem que ela pode aumentar a resistência a doenças. Esta “onda” tem levado empresas de distribuição de plantas medicinais na Europa a buscar em toda parte “produtos novos” para atender o mercado em expansão, inclusive para aplicação em cosméticos. 9
  • 12. Características do mercado A Europa é bastante representativa do mercado global de fitoterápicos, respondendo por aproximadamente metade das vendas registradas no mundo3. Naquela região, os medicamentos originados de plantas distribuem-se pelas principais categorias terapêuticas conforme o Gráfico 2.1. Gráfico 2.1 - Categorias terapêuticas de fitomedicamentos na Europa Tônicos Outros 14% 12% Hipnótico/sedativo 9% Uso tópico Cardiovascular 7% 28% Respiratório 15% Digestivo 15% Fonte: Jörg Grünwald (1995) O mercado é, portanto, razoavelmente bem distribuído entre as classes terapêuticas, analogamente ao mercado farmacêutico em geral (o que não significa que as distribuições entre ambos sejam as mesmas). A predominância dos produtos com efeito cardiovascular também é coerente com o quadro nosológico do mundo desenvolvido, onde as doenças crônico-degenerativas ganham importância com o progressivo envelhecimento da população. Um fato muito importante com relação ao mercado de fitoterápicos é a entrada de novos participantes, notadamente grandes empresas farmacêuticas. Isto está associado ao ponto levantado acima acerca da aproximação ao mainstream. Na Europa o recurso à medicina complementar está em franco progresso, sendo que os fitomedicamentos bem documentados cientificamente são cada vez mais aceitos e apreciados por pacientes e médicos. Na Alemanha, em particular, mais de 80% dos médicos utilizam regularmente medicamentos a base de plantas. O Tebonin (extrato de Ginkgo biloba), da Dr. Schwabe’s, principal produtora alemã de fitoterápicos, é o produto farmacêutico mais vendido naquele país. 3 Vale observar que boa parte do comércio de fitoterápicos nos países periféricos não é formalizado. Considerando ainda que esses países devem consumir proporcionalmente mais fitoterápicos que os países desenvolvidos, pode-se concluir que o valor das vendas registradas no mundo está subestimado. 10
  • 13. Nos EUA, apesar de o próprio Departamento de Comércio ter observado que desde os anos 60 a indústria de herbal products vem deixando sua posição marginal, a situação ainda difere bastante. A medicina complementar e a medicina convencional continuam pertencendo a mundos distintos. Mas, como aponta Jörg Grünwald (1995), essa situação deve mudar rapidamente à medida que as autoridades de saúde daquele país vão se apercebendo da crescente demanda da população por alternativas seguras de tratamento médico. As diferenças que ainda permanecem podem ser ilustradas pela Figura 2.1. Figura 2.1 - Medicinas convencional e complementar nos EUA e Europa EUA Medicina convencional Fito Medicina medicamentos complementar Europa Medicina convencional Fito Medicina medicamentos complementar Fonte: Jörg Grünwald (1995) Como sugere o esquema acima para o caso europeu, “fitomedicamentos podem ser vistos como fechando a brecha entre a medicina complementar de base tradicional e a medicina convencional altamente científica” (Jörg Grünwald, 1995). Como mostra a Figura 2.1 esta ligação é melhor estabelecida no sistema de saúde europeu. Na Alemanha, por exemplo, 80% dos médicos prescrevem regularmente preparações fitoterápicas. Na Europa a fitoterapia vem crescendo significativamente, como mostrado no Quadro 2.7, revelando uma aceitação cada vez maior não só dos pacientes mas também dos médicos. Já nos EUA a situação da medicina convencional e da fitoterápica é de flagrante separação, sendo esta última compreendida como uma medicina à parte, 11
  • 14. apenas complementar. Esta situação de confronto tem raízes históricas e na desinformação por parte dos médicos americanos. Mudanças na estrutura da indústria de fitoterápicos A aproximação entre as duas práticas médicas acima mencionada é uma das razões principais para o movimento que se observa desde a década passada das grandes multinacionais farmacêuticas adquirindo empresas produtoras de fitoterápicos. O Quadro 2.8 mostra as recentes incorporações destas últimas por companhias do setor farmacêutico. Quadro 2.8 - Aquisições recentes de empresas de fitoterápicos por multinacionais farmacêuticas Multinacional farmacêutica Empresa produtora de fitoterápicos American Home Products Dr. Much (Alemanha) Boehringer Ingelheim Pharmaton (Suíça) Quest (Canadá) Boots Kanoldt (Alemanha) Bausch and Lomb Dr. Mann (Alemanha) Ciba-Geigy Valverde (Suíça) Degussa Asta Medica (Alemanha) Ferrosan Healthcrafts (Reino Unido) Nature’s Best (Reino Unido) Fujisawa Klinge Pharma (Alemanha) Hoechst Iberica S.A. Laboratórios Veterin S. A. Johnson & Johnson/Merck Woelm Pharma (Alemanha) Merck & Co. Britcair Ltd. (Reino Unido) Pfizer Mack (Alemanha) Rhône-Poulenc Rorer Nattermann (Alemanha) Sandoz Dietisa S. A. (Espanha) Sanofi Plantorgan (Alemanha) Searle Heumann (Alemanha) SmithKline Beecham Fink (Alemanha) Solvay Kali Chemie (C) Fontes: Jörg Grünwald (1995) e McAlpine, Thorpe & Warrier (1992) Um grande número de multinacionais farmacêuticas já vendia medicamentos de plantas, como se pode ver no Quadro 2.9: Quadro 2.9 - Vendas de fitoterápicos de empresas farmacêuticas selecionadas Empresa farmacêutica Vendas de fitoterápicos em 1990 (US$ milhões) Rhône-Poulenc Rorer 52 Johnson & Johnson 25-30 Fujisawa 22 Fisons 22 Sanofi/Sterling 21 Sandoz 9 Fonte: Scrip, nº 1756, set/92 12
  • 15. A novidade está no maior envolvimento dessas empresas com a indústria de fitomedicamentos, expandindo a atuação nessa direção e/ou adquirindo empresas já existentes. Não menos importante é o efeito dessa entrada das multinacionais farmacêuticas em termos de revolucionar as técnicas de marketing e distribuição do setor de medicamentos de plantas. Muitas empresas desse segmento adquiriram sofisticada capacitação tecnológica mas não dispõem de capital para comercializar seus produtos em nível mundial. Surge então uma oportunidade vislumbrada pelas companhias farmacêuticas que compram essas empresas, rebatizam seus produtos e fazem seu marketing e comercialização através da enorme rede de que já dispõem. O resultado esperado é, portanto, uma maior profissionalização da área de produtos naturais, reforçada pela abordagem crescentemente científica que vem recebendo. Diversos desses produtos começam a ser licenciados para venda no mercado ético, que exige prescrição médica, a partir de estudos científicos. Por exemplo, o “Efamol” (óleo de Evening Primrose), para tratamento de eczema, a partir de pesquisas da equipe de Sir James Black (Prêmio Nobel por suas pesquisas com beta-bloqueadores na ICI). É também o caso do “Kwai Garlic”, para manutenção da circulação das artérias coronárias, cuja validade foi sustentada por mais de vinte testes clínicos na Europa. Em suma, a indústria internacional de fitoterápicos está passando por um processo de transformação importante. Além da expansão do mercado de seus produtos, está havendo uma aproximação das práticas das empresas farmacêuticas tanto no que diz respeito a atividades técnicas e científicas como nas de produção e marketing. Aliás, em diversos casos essa aproximação tem sido causada simplesmente pela absorção de empresas tradicionais de fitoterápicos por grandes multinacionais do setor farmacêutico. A principal lição que parece ficar desse processo é a de que a fase do “amadorismo” na área dos produtos naturais está sendo deixada para trás rapidamente. É bastante provável que as empresas que não promoverem mudanças no sentido apontado enfrentem dificuldades de sobreviver no futuro ou, na melhor das hipóteses, deixem de usufruir do dinamismo que deverá continuar caracterizando o mercado de fitomedicamentos pelos próximos anos. 2.3 A produção brasileira de medicamentos a partir de plantas medicinais Cabe agora mostrar o quadro nacional na área de fitoterápicos e fitofármacos. Inicialmente, vamos apresentar alguns dados básicos a respeito de faturamento, comércio exterior, principais produtos e produtores. Ao final, buscaremos avaliar como esse quadro pode ser impactado pelas mudanças internacionais discutidas acima. 13
  • 16. Em 1994 as vendas de medicamentos em farmácia somaram US$ 3.831 milhões, dos quais US$ 212 milhões, em torno de 5,5% daquele valor, correspondiam a produtos contendo exclusivamente princípios ativos de origem vegetal (ver Anexo 3). Tomando como base esse percentual e considerando um mercado global de produtos farmacêuticos de US$ 6.410 milhões naquele ano4, chega-se a US$ 355 milhões como estimativa do mercado de medicamentos produzidos a partir de plantas no Brasil. Se incluirmos ainda os medicamentos com princípios ativos de origem vegetal associados a princípios ativos de outra natureza podemos concluir que o mercado é ainda maior do que esta estimativa 5. Como mostra o Quadro 2.10, os 25 principais medicamentos contendo apenas princípios ativos de origem vegetal venderam em farmácias US$ 145 milhões (representando 68% do total de vendas desse tipo de produto). 4 A diferença de US$ 2.579 milhões entre o mercado global de US$ 6.410 e os US$ 3.831 milhões vendidos em farmácia corresponde a consumo em hospitais e postos de saúde, distribuição governamental, etc. 5 As vendas de medicamentos associados somadas às vendas dos não-associados chega a 15,6% do total, o que representaria vendas globais de US$ 999 milhões. Mas esse número significaria uma estimativa exagerada do mercado de produtos obtidos a partir de plantas já que nos medicamentos associados estes podem ter uma participação marginal. 14
  • 17. Quadro 2.10 - Medicamentos com princípios ativos de origem vegetal vendidos em farmácias PRODUTO LABORATORIO US$ mil (*) VICK VAPORUB LEP.M BIOLAB/SEARLE 14.742 HYDERGINE SANDOZ 14.374 FLORATIL MERCK S.A. 11.560 DIGOXINA WELLCOME ZENECA 10.459 TEBONIN BYK QUIMICA E FARM 8.399 VENOCUR TRIPLEX KNOLL 8.391 TAMARINE BARRENNE 7.379 TANAKAN KNOLL 6.136 TRANSPULMIN ASTA MEDICA 5.766 VALDA CANONNE 5.687 EPAREMA BYK QUIMICA E FARM 5.662 NATURETTI MERRELL/LEPETIT 5.050 PASSIFLORINE MILLET-ROUX 5.043 GIAMEBIL HEBRON 3.823 METAMUCIL BIOLAB/SEARLE 3.544 NICOTINELL TTS BIOGALENICA 3.424 TANAKAN F KNOLL 3.334 CHOPHYTOL MILLET-ROUX 3.314 BUSCOPAN BOEHRINGER ANGELI 3.195 LEGALON BYK QUIMICA E FARM 3.110 POLYTAR STIEFEL 2.753 PASALIX MARJAN 2.421 AGIOLAX BYK QUIMICA E FARM 2.409 PROSTEM PLUS BALDACCI 2.396 HYDROCARE ALLERGAN-LOK 2.336 Total 144.707 (*) Vendas em farmácia de medicamento contendo um ou mais princípios ativos de origem vegetal exclusivamente Fonte: IMS, 1994. Com respeito ao comércio exterior, como se pode observar no Quadro 2.11, as exportações brasileiras de produtos naturais em 1995 e 1996 foram de US$ 47,8 milhões e US$ 53,9 milhões, respectivamente. Essas vendas ao exterior estão fortemente concentradas em apenas dois fitofármacos - pilocarpina e rutina -, que respondiam por 57% do total em 1995 e 48% em 1996 (vide Anexo 4). Se considerarmos que o Grupo Merck é o grande exportador de rutina e pilocarpina, podemos inferir que a concentração também é alta em termos do número de exportadores (um único grupo industrial responde por grande parcela do total exportado de produtos naturais). 15
  • 18. Quadro 2.11 - Exportações de produtos de origem vegetal aplicados a medicamentos CAPÍTULO NBM 1995 1996 US$FOB US$FOB CAP. 12 – SEMENTES E FRUTOS OLEAGINOSOS; GRÃOS SEMENTES E 5.757.699 5.855.260 FRUTOS DIVERSOS; PLANTAS INDUSTRIAIS OU MEDICINAIS; PALHAS E FORRAGENS CAP. 13 - GOMAS RESINAS E OUTROS SUCOS E EXTRATOS VEGETAIS 3.647.512 7.490.165 CAP. 29 - PRODUTOS QUÍMICOS ORGÂNICOS 30.789.912 34.082.718 CAP. 30 - PRODUTOS FARMACÊUTICOS 7.205.023 6.331.910 CAP. 35 - M ATÉRIAS ALBUMINÓIDES, PRODUTOS À BASE DE AMIDOS 433.963 104.395 OU DE FÉCULAS MODIFICADAS; COLAS; ENZIMAS Total 47.834.109 53.864.448 Fonte: Secex Como mostra o Quadro 2.12, as importações brasileiras de produtos naturais foram de US$ 193,3 milhões em 1995 e US$ 178,0 milhões em jan-out/1996. Essas importações estão melhor distribuídas por diversos produtos. O único item que ultrapassa 10% do total nos dois anos é o Acetato de ciproterona (vide Anexo 4). Quadro 2.12 - Import ações de produtos de origem vegetal aplicados a medicamentos CAPÍTULO NBM 1995 1996 (Jan-Out) US$FOB US$FOB CAP. 12 - SEMENTES E FRUTOS OLEAGINOSOS; GRÃOS SEMENTES E 4.401.979 3.827.216 FRUTOS DIVERSOS; PLANTAS INDUSTRIAIS OU MEDICINAIS; PALHAS E FORRAGENS CAP. 13 - GOMAS RESINAS E OUTROS SUCOS E EXTRATOS VEGETAIS 19.461.961 18.122.378 CAP. 29 - PRODUTOS QUÍMICOS ORGÂNICOS 160.700.015 147.398.934 CAP. 30 - PRODUTOS FARMACÊUTICOS 7.671.632 8.434.958 CAP. 35 - MATÉRIAS ALBUMINÓIDES, PRODUTOS À BASE DE AMIDOS OU 1.040.674 242.935 DE FÉCULAS MODIFICADAS; COLAS; ENZIMAS Total 193.276.261 178.026.421 Fonte: Secex Chama a atenção a disparidade entre os níveis de exportação e importação registrados nos Quadros 2.11 e 2.12. O Quadro 2.13, com o balanço comercial, mostra o déficit existente em quatro dos cinco capítulos da NBM selecionados, com destaque para o capítulo 29 (Produtos Químicos Orgânicos). 16
  • 19. Quadro 2.13 - Balanço do comércio exterior para as categorias de produtos de origem vegetal aplicados a medicamentos CAPÍTULO NBM 1995 1996 (estimativa) US$FOB US$FOB CAP. 12 - SEMENTES E FRUTOS OLEAGINOSOS; GRÃOS SEMENTES E 1.355.720 1.262.601 FRUTOS DIVERSOS; PLANTAS INDUSTRIAIS OU MEDICINAIS; PALHAS E FORRAGENS CAP. 13 - GOMAS RESINAS E OUTROS SUCOS E EXTRATOS VEGETAIS (15.814.449) (14.256.689) CAP. 29 - PRODUTOS QUÍMICOS ORGÂNICOS (129.910.103) (142.796.003) CAP. 30 - PRODUTOS FARMACÊUTICOS (466.609) (3.790.040) CAP. 35 - MATÉRIAS ALBUMINÓIDES, PRODUTOS À BASE DE AMIDOS (606.711) (187.127) OU DE FÉCULAS MODIFICADAS; COLAS; ENZIMAS Total (145.442.152) (159.767.257) Fonte: Secex O Quadro 2.14 mostra as 25 maiores empresas por faturamento em medic amentos contendo exclusivamente princípios ativos de origem vegetal. Quadro 2.14 - 25 maiores empresas por vendas em farmácia de medicamentos contendo exclusivamente princípios ativos de origem vegetal Empresa Vendas Totais Vendas de m.o.v. (*) % das Vendas US$ mil US$ mil Totais BYK QUIMICA E FARM 102.076 21.132 21 BIOLAB/SEARLE 87.123 19.570 22 KNOLL 80.673 17.861 22 SANDOZ 99.358 14.671 15 MERCK S.A. 72.999 12.770 17 WELLCOME ZENECA 82.475 11.137 13 MILLET-ROUX 16.018 9.386 59 BARRENNE 8.371 8.371 100 STIEFEL 33.544 6.574 20 ASTA MEDICA 75.986 6.043 8 CANONNE 5.687 5.687 100 MERRELL/LEPETIT 132.672 5.050 4 FRUMTOST 35.549 4.011 11 HEBRON 10.209 3.968 39 INFABRA 4.822 3.733 77 VIRTUS 21.083 3.536 17 BIOGALENICA 220.445 3.424 2 BALDACCI 16.355 3.353 20 CATARINENSE 10.854 3.339 31 BOEHRINGER ANGELI 132.284 3.195 2 MARJAN 19.155 3.017 16 ALLERGAN-LOK 16.425 2.695 16 BRISTOL MEYERS SQUIBB 252.847 2.530 1 LUITPOLD 9.778 2.386 24 FONTOVIT 3.287 2.229 68 Total Geral 1.550.075 179.668 (*) Medicamento contendo um ou mais princípios ativos de origem vegetal exclusivamente Fonte: IMS, 1994. 17
  • 20. A partir do Quadro 2.14, podemos montar os Quadros 2.15 e 2.16. No Quadro 2.15 estão 11 empresas que figuram entre as 25 maiores empresas farmacêuticas por faturamento total (Quadro 2.17), indicando que as grandes empresas têm forte presença no mercado de medicamentos obtidos a partir de plantas, com vendas variando entre 2,5 e 21 US$ milhões. Pode-se notar também que a participação desses medicamentos no total de vendas é pequena (máximo de 22%; 9% em média). O Quadro 2.16 é composto pelos 7 laboratórios cujas vendas de m.o.v. representam mais de 30% das vendas totais, isto é, por aqueles que estão mais fortemente direcionados para fitomedicamentos. Como se pode notar, são empresas farmacêuticas de menor porte, nenhuma das 7 aparecendo na lista das 25 maiores. Quadro 2.15 - Empresas do Quadro 2.14 com vendas em farmácia superiores a US$ 70 milhões Empresa Vendas Totais Vendas de m.o.v. (*) % das Vendas US$ mil US$ mil Totais BRISTOL MEYERS SQUIBB 252.847 2.530 1 BIOGALENICA 220.445 3.424 2 MERRELL/LEPETIT 132.672 5.050 4 BOEHRINGER ANGELI 132.284 3.195 2 BYK QUIMICA E FARM 102.076 21.132 21 SANDOZ 99.358 14.671 15 BIOLAB/SEARLE 87.123 19.570 22 WELLCOME ZENECA 82.475 11.137 13 KNOLL 80.673 17.861 22 ASTA MEDICA 75.986 6.043 8 MERCK S.A. 72.999 12.770 17 (*) Medicamento contendo um ou mais princípios ativos de origem vegetal exclusivamente Fonte: IMS, 1994. Quadro 2.16 - Empresas do Quadro 2.14 com participação de m.o.v. nas vendas em farmácia superior a 30% Empresa Vendas Totais Vendas de m.o.v. (*) % das Vendas US$ mil US$ mil Totais BARRENNE 8.371 8.371 100 CANONNE 5.687 5.687 100 INFABRA 4.822 3.733 77 FONTOVIT 3.287 2.229 68 MILLET-ROUX 16.018 9.386 59 HEBRON 10.209 3.968 39 CATARINENSE 10.854 3.339 31 (*) Medicamento contendo um ou mais princípios ativos de origem vegetal exclusivamente Fonte: IMS 18
  • 21. Quadro 2.17 - 25 maiores empresas farmacêuticas em vendas em farmácia EMPRESA US$ mil BRISTOL MEYERS SQUIBB 252.847 ACHE 237.700 BIOGALENICA 220.445 ROCHE 198.229 WYETH 153.832 MERRELL/LEPETIT 132.672 BOEHRINGER ANGELI 132.284 PRODOME 128.261 LILLY 113.575 SCHERING PLOUGH 105.493 SANOFI WINTHROP 102.669 BYK QUIMICA E FARM 102.076 RHODIA 101.174 SANDOZ 99.358 HOECHST 94.648 MERCK SHARP DOHME 88.483 BIOLAB/SEARLE 87.123 WELLCOME ZENECA 82.475 KNOLL 80.673 ASTA MEDICA 75.986 MERCK S.A. 72.999 CILAG FARM.LTDA 72.709 ORGANON 67.697 ABBOTT 65.777 FARMASA 57.414 Total 2.926.599 Fonte: IMS Os Quadros acima sugerem a existência de pelo menos dois grupos distintos de empresas entre as maiores fabricantes de medicamentos de origem vegetal no Brasil. De um lado, grandes empresas farmacêuticas, cujo peso nesse mercado específico na verdade reflete seu porte e atuação no conjunto da indústria farmacêutica. A maior parte de suas vendas (na média, mais de 90%) concentra-se em produtos sintéticos e a pequena parcela dos medicamentos de origem vegetal é composta principalmente de produtos cujos princípios ativos são obtidos por extração (fitofármacos). De outro lado, estão os laboratórios menores, com produção direcionada mais fortemente para medicamentos de origem vegetal, entre os quais, possivelmente, seja maior a participação de fitoterápicos em relação a fitofármacos. As do segundo grupo são, de modo geral, pequenas e médias empresas familiares. Dentre estas, apenas algumas poucas se destacam pelo profissionalismo e seriedade com que atuam na área de produtos naturais. Por exemplo, uma das empresas entrevistadas possui uma área de P&D estruturada, com 8 farmacêuticos, 2 químicos, 1 engenheiro químico e 3 técnicos, em grande 19
  • 22. medida voltada para pesquisa em produtos naturais 6. Seu faturamento está na casa dos US$ 17 milhões (1994), dos quais aproximadamente 65% correspondem a produtos naturais puros ou associados (percentagem que vem crescendo continuamente desde 1990, quando atingia 45%). Essa empresa mantém acordos de cooperação com universidades, basicamente voltados para a realização de pesquisas pré-clínicas e clínicas com o objetivo de comprovar a eficácia terapêutica dos produtos e garantir sua qualidade e segurança desde o cultivo da planta até a extração dos princípios ativos. De todo modo, o exemplo acima deve ser encarado antes como a exceção do que a regra entre as empresas desse primeiro grupo. As do primeiro grupo não se distinguem de outras empresas farmacêuticas que trabalham unicamente com produtos sintéticos. Costumam especializar-se em determinadas classes terapêuticas que, em certos casos, pode implicar um maior número de produtos de origem natural, sem restringir necessariamente o uso de moléculas obtidas por outros meios - síntese química ou biotecnologia. As principais empresas desse tipo são multinacionais que preferem privilegiar um modelo que, sem descartar os fitofármacos, tem apreço relativamente pequeno pelos fitoterápicos. A principal restrição decorre da dificuldade de lidar com produtos que contenham uma grande quantidade de componentes, alguns dos quais, além de inefetivos, podem ser perigosos. Habituadas a um ambiente onde são severamente fiscalizadas pelas autoridades sanitárias, muitas empresas internacionais preferem a segurança de trabalhar com substâncias isoladas, descartando os fitoterápicos. O exemplo da Merck é ilustrativo. A empresa, uma das mais importantes em produtos naturais do país, possui plantações próprias de jaborandi e de fava d’anta para extração da pilocarpina e rutina, que comercializa como substâncias puras, principalmente no mercado externo7. Entretanto, os produtos naturais representam pouco mais de 20% das vendas da empresa, os sintéticos somando quase 80%, segundo dados da empresa8. Esse ponto deve ser destacado na análise das dificuldades para desenvolver a produção de medicamentos a partir de produtos naturais. As firmas, de modo geral, encaram esse segmento 6 As atividades incluem otimização dos processos de extração, processos de separação, isolamento, identificação e doseamento dos princípios ativos das plantas e do produto acabado, busca de comprovação científica das atividades terapêuticas e segurança do produto, entre outras. 7 Vale registrar a balança comercial positiva da Merck, atestada no Quadro 4, fato pouco usual na indústria farmacêutica brasileira. 8 O dado do Quadro 2.15, limitado a vendas em farmácia, é de 17% para vendas de produtos de origem vegetal. 20
  • 23. como marginal e concentram-se fundamentalmente na produção de sintéticos. Uma grande empresa farmacêutica nacional, apesar de revelar um grande interesse na área de produtos naturais, acompanhando os desenvolvimentos internacionais, realiza menos de 3% de suas vendas com esses produtos. Por outro lado, os laboratórios que concentram suas vendas (acima de 30%) em produtos naturais são, quase sempre, pequenos e com baixa capacidade de investir no desenvolvimento da área. Não por acaso, a Portaria 123 de 1º de outubro de 1994 do Ministério da Saúde, regulamentando a comercialização de fitoterápicos, encontra forte resistência entre as e mpresas - com exceção de uma única, já mencionada acima como caso raro de empresa que investe em P&D e mantém acordos de cooperação com universidades. O principal argumento utilizado pelas empresas questionando a Portaria é a dificuldade inerente ao processo de caracterização química e farmacológica dos princípios ativos contidos nos materiais vegetais, o que exige tempo e recursos apreciáveis. Na verdade, essa reclamação atesta a incapacidade técnica e econômica dessas empresas para se enquadrar em um ambiente de maiores níveis de exigência, exagerados para os atuais padrões brasileiros, mas adequados ao quadro internacional. Em síntese, vários problemas dificultam a atuação das empresas farmacêuticas brasileiras na área de produtos naturais: 1) O elevado grau de internacionalização da indústria farmacêutica (algo como 70% das vendas pertencem a empresas estrangeiras) define uma orientação dada pelas matrizes dessas grandes multinacionais. Como vimos acima, de modo geral, essa orientação privilegia as substâncias isoladas e obtidas por síntese. Embora, como apontado na seção anterior, essas grandes firmas revelem um interesse crescente pelos produtos naturais, os efeitos das mudanças em curso (como as aquisições do Quadro 2.8) ainda levarão algum tempo para repercutir no Brasil. 2) São diminutos os investimentos em P&D. Isto também decorre, em parte, da orientação dada pelas grandes firmas internacionais. Estas tendem a concentrar suas atividades de P&D nas matrizes, diversificando no máximo para um segundo centro (em geral na Europa, quando se trata de firmas americanas, e nos EUA, quando são firmas européias). As firmas nacionais, que tenderiam a fazer pesquisa no país, simplesmente não têm porte suficiente para realizar os investimentos necessários (porte esse que, como apontado no capítulo 2, é cada vez mais expressivo). Tudo isto acaba favorecendo a aquisição de pacotes tecnológicos prontos. 21
  • 24. 3) Os baixos investimentos em P&D limitam drasticamente a interação universidade-empresa. Não existem mecanismos de comunicação eficientes entre essas instituições, a exemplo do que ocorre nos países desenvolvidos. Tecnologias simples, muitas vezes disponíveis na universidade, acabam não se tornando acessíveis a empresas que teriam a possibilidade de explorá-las. 4) É baixa a qualificação dos recursos humanos. A oferta de pessoal técnico de bom nível é muito restrita e a disponibilidade de recursos das empresas para treinamento é limitada. 5) Existem dificuldades no suprimento, armazenamento, padronização e cumprimento de prazos de entrega de matérias-primas. Os produtores de plantas medicinais não estão organizados e não mantêm um controle botânico de qualidade adequado. Além disto, o extrativismo destrutivo compromete o abastecimento futuro e leva a adulterações frequentes. Concluindo, a indústria nacional necessita realizar um grande esforço para atingir os padrões de qualidade que estão sendo exigidos mundialmente e até mesmo no país, a partir de medidas como a Portaria 123. Em um primeiro momento as empresas podem considerar impossível o atendimento de todas as exigências da Portaria, mas o fato é que se não caminharem rapidamente na direção por ela sinalizada estarão na contra-mão das tendências internacionais. A partir daí, pode-se imaginar alguns desdobramentos possíveis. Caso os investimentos das empresas em pesquisa, melhor controle de qualidade, etc, não venham a ocorrer, a defasagem em relação às empresas de fitoterápicos de outros países irá se ampliar. Como estas empresas estão se internacionalizando, eventualmente associadas ou incorporadas a multinacionais do setor farmacêutico, é razoável supor que o futuro da produção brasileira de fitomedicamentos dependerá diretamente das estratégias das grandes empresas. A exemplo do que já ocorreu no segmento de medicamentos sintéticos, tenderá a haver uma internacionalização da produção, com a atuação das empresas nacionais restrita a nichos de mercado e com participação marginal. 22
  • 25. 3. A PESQUISA DE MEDICAMENTOS A PARTIR DE PLANTAS 3.1 O processo de desenvolvimento de novos medicamentos Plantas medicinais para pesquisa de novas drogas O rápido desenvolvimento da biotecnologia e da biologia molecular a partir da década de 70 parecia tornar obsoleto o método tradicional de pesquisa de novos medicamentos através do screening de extratos de plantas. A compreensão dos mecanismos causadores das enfermidades em nível molecular e a capacidade de desenhar proteínas, com auxílio de novas ferramentas computacionais que também se desenvolviam rapidamente, abria a perspectiva de sintetizar novas drogas com muito maior eficácia, partindo apenas do saber científico acumulado. Por conta disto, diversas empresas farmacêuticas redirecionaram seus esforços de pesquisa, assignando um papel secundário ao screening. Essa percepção do screening como método ultrapassado, ou em vias de obsolescência, vêm se revelando precipitada nos anos recentes. Observa-se uma retomada por parte das empresas das pesquisas que partem de plantas medicinais, até mesmo em função das novas técnicas disponíveis. Novos ensaios biológicos, ditos robotizados, (High trougthput screening) permitem escrutinar dezenas de milhares de compostos por ano com esforço muito menor do que o despendido nos testes tradicionais. Esse movimento de “volta às raízes” (Scientific American, jan/1993) também decorre da comprensão de que a biotecnologia ainda não está em condições de competir com a natureza na formulação de moléculas com atividade terapêutica: “Nós ainda não atingimos o avanço científico que permita desenhar drogas rotineiramente a partir de princípios básicos, sem quaisquer pistas” (Lynn Caporale, diretor de avaliação científica da Merck, citado em Science, vol. 256, 22/5/1992). As empresas internacionais não esperam “descobrir” novos compostos de uso terapêutico a partir de plantas medicinais, ainda que isto tenha uma pequena chance de ocorrer. Elas procuram, na verdade, modelos na natureza (templates) que lhes permitam utilizar como ponto de partida para o desenho de drogas. Trata-se, portanto, de uma combinação de técnicas novas com o screening, e não a sua substituição. A SmithKline Beecham acaba de lançar no mercado um medicamento derivado de planta, o topotecam, para tratamento de câncer no ovário (FSP, jun/96). Essa droga é um análogo do 23
  • 26. camptotecin, um composto extraído de árvores na China e na India (Camptotheca acuminata), descoberto nos anos 60 pelo Instituto Nacional do Câncer e considerado muito tóxico para tratar pacientes de câncer. A SmithKline e a Rhône-Poulenc criaram a partir da C. acuminata produtos similares, solúveis em água, e menos tóxicos. A Glaxo também está estudando análogos do camptotecin e está pesquisando novas plantas medicinais como parte de um consórcio de pesquisa com a Universidade de Illinois, Chicago, um dos mais importantes centros acadêmicos na área. O enfoque dessas grandes empresas farmacêuticas está na identificação de princípios ativos, e não na utilização direta de plantas medicinais. Estas podem eventualmente ser a matéria-prima para extração das substâncias puras (fitofármacos), embora as empresas naturalmente busquem desenvolver métodos de síntese. Mas o que deve ser sublinhado aqui é a importância renovada das plantas medicinais na descoberta desses novos princípios ativos, seja por utilização direta, hemi- síntese ou síntese. Das 250.000 espécies de plantas no mundo, menos de 10% foram exaustivamente investigadas com vistas ao descobrimento de propriedades terapêuticas (Scientific American, jan/93 - segundo outras estimativas, o número de plantas investigadas é muito menor, inferior a 0,5%). A pesquisa desse enorme acervo, longe de ser relegada a segundo plano, ganha impulso com as novas técnicas biotecnológicas. Em um trabalho que busca estimar o valor de fármacos ainda não descobertos nas florestas tropicais, onde se encontram metade das plantas do mundo, Mendelsohn e Balick (1995) calculam em 375 o número potencial de drogas existentes naquelas florestas. Desse total, 47 já teriam sido descobertas, como a vincristina, vinblastina, curare, quinino, codeína e pilocarpina. Esta seguramente é uma das razões para que 125 das maiores empresas farmacêuticas mundiais, que não tinham qualquer projeto com plantas medicinais há cerca de 15 anos, estejam agora empenhadas em pesquisas nessa área. O desenvolvimento de novos medicamentos e as competências requeridas A Figura 3.1 mostra esquematicamente como são pesquisados, desenvolvidos, testados, produzidos e formulados medicamentos, incluindo o estudo de marketing. O esquema pode ser aplicado ao estudo integral de plantas medicinais visando novos medic amentos. Os conjuntos A e B existem eventualmente nas universidades, o conjunto C na indústria química e o conjunto D na indústria farmacêutica. Em nenhuma empresa, instituto de pesquisa ou universidade 24
  • 27. estão presentes todos os quatro conjuntos, o que sublinha a necessidade de articulação e integração entre esses distintos elementos. Existem inúmeras dificuldades no percurso que vai da idéia de um medicamento até o mercado: tempo longo, custo alto, necessidade de domínio de tecnologias avançadas e de equipes bem treinadas e multidisciplinares. Isto faz com que apenas empresas grandes, competentes e com grande disponibilidade de recursos para investimento desenvolvam medicamentos. 25
  • 28. Figura 3.1 - a produção de novos medicamentos: da idéia ao mercado Idéia A ê Pesquisa em laboratório î ê Screening B P&D ê ê C Ensaios pré-clínicos Produção piloto ê Ensaios clínicos ê í Produção industrial ê Formulação D ê marketing Mercado Tomemos como exemplo as metodologias de P&D de medicamentos (que podem ser aplicáveis à P&D de qualquer outro produto derivado do metabolismo secundário de plantas, sejam inseticidas, cosméticos, corantes, etc.). Desde a idéia inicial até o produto ser colocado no mercado, consome- se entre 7 a 20 anos. A média dos últimos anos (McChesney, 1993) atingiu 12,6 anos nos EUA e segundo outras fontes o valor pode chegar a US$ 600 milhões/medicamento, aí incluídos os custos com marketing, e demorados estudos biológicos, conforme já apontado na seção 2.1. Esses 26
  • 29. números indicam que essa atividade é restrita a poucas e grandes empresas multinacionais farmacêuticas. Vários pesquisadores afirmam que quando um medicamento é originado de plantas medicinais o custo pode ser bem menor. McChesney (1993) mostra que um produto desenvolvido na University of Mississipi, Research Institute of Pharmaceutical Sciences custou US$ 35 milhões. Os 4 conjuntos A, B, C e D (Figura 3.1) raramente são executados pelo mesmo organismo mesmo na área empresarial. Na China há informações de que isto é algumas vezes realizado com base em decisões políticas de governo. No Brasil a P&D e produção piloto (conjunto C) raramente são realizadas, exceções feitas a algumas cópias de medicamentos sintéticos comerciais, desenvolvidas no passado pela Codetec e algumas poucas empresas brasileiras. A multidisciplinaridade e a interinstitucionalidade são fatores exigidos se se pretende desenvolver medicamentos à base de plantas, principalmente fitofármacos. Existe uma razoável capacitação técnica, mas a interação entre os atores principais é muito deficiente. Joint-venture para a descoberta de fitofármacos Nos anos 90 as companhias farmacêuticas se lançaram fortemente nas cooperações para a descoberta de novos produtos farmacêuticos (Drug Discovery Alliance). Empresas médias fizeram aquisições, fusões, mas sobretudo joint-ventures e acordos de cooperação para conseguir seus objetivos e metas. Metodologia para a descoberta de fitofármacos Vários métodos são usados por empresas internacionais farmacêuticas para a pesquisa de medicamentos de plantas medicinais: • Etnofarmacologia • Triagem e Erro • Estudos Micromoleculares • Busca em Banco de Dados 27
  • 30. A etnofarmacologia é uma ciência ainda mal desenvolvida e mal compreendida no Brasil, onde há poucos profissionais que se definem como etnofarmacólogos e a disciplina praticamente não existe nos cursos de pós-graduação. Além isso é pouco acreditada por amplos setores da ciência oficial. No entanto a etnofarmacologia é um elemento metodológico hoje fundamental para empresas dos EUA e Europa buscar medicamentos de plantas nos trópicos. A empresa inglesa Hutton Molecular Development e a Shaman Pharmaceuticals dos EUA, adotam a etnofarmacologia para a sua estratégia de pesquisar medicamentos. O NIH nos anos 90 publicou um edital internacional o seu interesse de pesquisar plantas medicinais das áreas tropicais para AIDS e Câncer .O mais interessante é que o edital exigia a pesquisa de informações diretamente com curandeiros e outros profissionais não reconhecidos pela ciência ortodoxa. Com relação aos estudos micromoleculares, são quase sempre estudos de fitoquímica clássica: extração, isolamento, purificação e identificação de substâncias naturais de plantas. São também chamados, “estudos de substâncias do metabolismo secundário”, como os alcalóides, glicosídeos, esteróides, terpenos, flavonóides, e outras moléculas de baixo peso molecular (< 1000), e que frequentemente são os princípios ativos das plantas medicinais. Os estudos micromoleculares aliados a botânica algumas vezes são advogados (Gottlieb, 1993) como uma metodologia alternativa para a busca de fitofármacos. No entanto, não foi demonstrado, até agora, que esta metodologia possa substituir os meios ortodoxos como a etnofarmacologia e etnobiologia aliada à busca on-line em banco de dados. Banco de dados bem organizados e acessíveis como o NAPRALERT da Univ. de Illinois (Prof. N. Farnsworth), tem sido usados por importantes empresas estrangeiras na área de Produtos Naturais, para a descoberta (drug discovery) de novos medicamentos (Seidl, 1993) Triagem e erro e estudos micromoleculares têm sido usados em pequena escala por empresas farmacêuticas usando medicamentos naturais. No Simpósio Brasileiro de Plantas Medicinais, sediado em Florianópolis, em setembro de 1996, o Dr. Michael Tempesta, da empresa Farmacêutica LAREX (EUA), informou que sua empresa está fazendo um amplo estudo fitoquímico de plantas farmacologicamente ativas. Larex desenvolveu um processo quimio-mecânico que permite o isolamento e a separação em larga escala (tons de plantas/hora) de 200 até 500.000 diferentes moleculas de baixo peso molecular(<1000amu). De cada planta é possivel retirar 100 diferentes moleculas que serão oferecidas a empresas farmacêuticas para o desenvolvimento de ensaios biológicos. Este é um exemplo de empresa que 28
  • 31. poderia proliferar no Brasil, já que, como veremos, não falta ao país competência científica, mas objetivos e metas. 3.2 A pesquisa científica em plantas me dicinais no Brasil Infraestrutura O Brasil possui a maior base universitária e técnica das Américas, excluindo os EUA. Nossos cientistas publicam nas melhores revistas internacionais. O sistema de pós-graduação tem bom nível, com 36.000 bolsas de estudos no país e 4.000 no exterior (Barreto de Castro, 1993). Há uma inegável capacitação científica, nas áreas de química de produtos naturais (pelo menor 900 profissionais) e farmacologia (pelo menos 1500 outros), que permite o desenvolvimento de fitofármacos. As outras áreas afins como medicina, botânica, farmácia e engenharias, estão igualmente bem qualificadas e em número adequado. São aproximadamente 70 os grupos lidando com a pesquisa de produtos naturais no Brasil, especializados em química e farmacologia. Alguns destes grupos estudam especificamente plantas medicinais. Recursos Embora regrados, nos últimos anos os recursos para a pesquisa de plantas medicinais existem, como se pode observar pelo que foi dispendido pela CEME-MS desde a sua criação. Em 1995 o MCT teve um orçamento de US$ 1 bilhão, sendo US$ 550 milhões atribuídos ao CNPq. Outros recursos para a pesquisa científica foram fornecidos pelas FAP’s, FINEP, CAPES, FIPEC, PADCT, e outros internacionais. No capítulo 4 estão indicados os valores destinados à área de produtos naturais e afins. Infelizmente, não foi possível destacar desse total quanto foi alocado para a pesquisa de plantas medicinais. O parque de equipamentos analíticos nas universidades brasileiras é, em alguns casos, equivalente aos das melhores universidades estrangeiras. Apesar dessa razoável base científica, a distância necessária para realizar P&D de compostos bio- ativos é ainda muito grande. Conforme apontado acima, os custos de desenvolvimento são muito altos, o tempo é longo e são exigidas equipes multidisciplinares e competentes para a tarefa específica. Devido à complexidade e custo para colocar um novo medicamento no mercado, quase sempre são as multinacionais as que conseguem desenvolver novos produtos farmacêuticos. O fator 29
  • 32. limitante, e isto transparece das entrevistas feitas, não são os recursos alocados mas outros fatores como a vontade política de fazer medicamentos e a cooperação entre grupos multidisciplinares. Base técnico-científica brasileira A universidade brasileira é o centro de pesquisas e eventualmente do desenvolvimento de medicamentos de plantas medicinais. As empresas brasileiras, como vimos na seção 2.3, não apresenta capacidade de pesquisa na medida das necessidades do setor. Sem dúvida, a massa crítica capaz de desenvolver pesquisas em plantas úteis/medicinais está nas universidades (Redwood, 1995). As universidades e institutos de pesquisa brasileiros, apesar das dificuldades, têm contribuído fortemente para a descoberta de novas moléculas que poderão vir a ser aproveitadas para a pesquisa fitofarmacêutica de plantas medicinais. Os modernos métodos de prospecção disponíveis hoje para a identificação de micromoléculas (Gottlieb, 1993) assim como outras metodologias químicas permitiram um avanço considerável nos últimos anos, levando à descoberta de protótipos (synthons e templates), moléculas modelo para a produção de fitofarmacêuticos. Muitas patentes que deram origem a medicamentos hoje comercializados por empresas multinacionais tiveram origem em universidades brasileiras, através de pesquisas financiadas pelo governo brasileiro (Gottlieb, 1980; Pharma 1994; Napralert, 1995). Inclusive, muitas plantas que não são consideradas medicinais podem vir a ser a base de novas moléculas biologicamente ativas, se exploradas dentro de um programa adequado voltado para a P&D e produção de novos fármacos (Barata, 1976 e 1994). Para um programa deste tipo é necessário um trabalho multidisciplinar, envolvendo botânicos, biólogos, farmacológos, médicos, agrônomos, economistas, químicos e engenheiros químicos, mas ainda isto não é suficiente. É necessário uma metodologia adequada e objetivos e metas bem definidas. Não existem no Brasil institutos de pesquisa como a Caltech e o MIT (EUA), ou de apoio como o BTG (Inglaterra), dirigidos à pesquisa aplicada/tecnológica, e a universidade brasileira, cuja competência para produzir recursos humanos é inegável, não revela o mesmo dinamismo na pesquisa aplicada. Entretanto, ela poderia ser mobilizada nesta direção, como indicam os cerca de 70 grupos de pesquisa em química e farmacologia de produtos naturais no Brasil que poderiam participar do esforço da produção de medicamentos no país (Quadro 3.1). 30
  • 33. Quadro 3.1 - Grupos de pesquisa em química de produtos naturais, botânica e farmacologia. Amapá IRDA - ex-Icomi, atual Grupo CAEMI Museu Costa Lima SEPLAN Gov. Estado Pará UFPa - Depto. Química POEMA - Eng. Química MPEG - Museu Paraense Emílio Goeldi Instituto Evando Chagas Embrapa - PA Amazonas INPA (Instituto Nacional de Pesquisa da Amazonia) UFAm Embrapa - AM Ceará UFCe - Inst. Química Instituto de Biologia PADETEC Embrapa - CE Paraíba UFPb: IQ e LTF (Laboratório Tecnologia Farmacêutica) UFPb – FCM (Faculdade de Ciências Médicas) Pernambuco UFPe: IQ e Instituto de Antibióticos Embrapa – PE Alagoas UFAL - Grupo de Biotecnologia Bahia UFBa-IQ EMBRAPA-BA Minas Gerais UFMG: IQ e Fac. Farmácia Univer.Fed. Viçosa FIOCRUZ Inst. Reneé Rachou Embrapa-M G Brasília UNB-IQ CENARGEM EMBRAPA Rio de Janeiro UFRJ: NPPN; Instituto Carlos Chagas e Instituto Biofísica FIOCRUZ-RJ UFF-IQ UFRRJ-Rural UERJ EMBRAPA-RJ São Paulo USP- SP: IQ; IB; Fac. Farmácia; RP- USP-RP: Fac. Farmácia e FCM USP – S. Carlos UNESP: Botucatu e Araraquara UNESP- ESALQ-Piracicaba UNICAMP: IQ; IB; FCM; HC;CPQBA e FEA - Lab. Óleos e Gorduras IAC-(Instituto Agronômico de Campinas) Grupos de Fitoquímica e Plantas Medicinais EPM (atual UFSP) EMBRAPA- Jaguariuna ITAL Instituto Butantã Instituto Adolpho Lutz Instituto Florestal Instituto Biológico UF São Carlos - IQ Univ. MetodistaPiracicaba-UNIMEP Paraná UFPr: IQ e Fac. de Farmácia UE Maringá Santa Catarina UFSC - Depto. de Química e Farmacologia Rio Grande do Sul UFRGS: IQ e IB Sta Maria Mato Grosso UFMT - Inst. Biologia 31
  • 34. Goiás UFGo Perfil dos grupos de pesquisa Na área química, Seidl (1991) aponta que 27,6% dos orientadores de projetos atuam em química orgânica, e destes 31,2% estão em produtos naturais e 35,8% em sínteses orgânicas. A absoluta maioria (99,9%) seriam doutores em tempo integral na academia. São aproximadamente 45 os grupos de Fitoquímica no Brasil. (Quadro 3.1). Estão distribuídos pelo Norte, Nordeste (15 grupos) Sudeste (25) e alguns poucos no Sul (5). Estão localizados sobretudo nas universidades e apenas 10 em instituições governamentais e outras. Estão sediados sobretudo nos institutos de química mas também em faculdades de farmácia, e mais raramente nos institutos de biologia. Na sua imensa maioria fazem parte do sistema de pós-graduação e como consequência geram teses de mestrado e doutorado, além de publicações. A imensa maioria dos grupos é coordenada por pesquisadores seniors com titulação mínima de doutor em ciência, muitos com pós-doutorado no exterior. São fitoquímicos com pós-graduação no país sendo formados em diferentes cursos de graduação, sobretudo química mas também farmácia e biologia além de outras. Das equipes fazem parte um vasto número de bolsistas de iniciação científica9, mestrandos, doutorandos e técnicos. Mas são raros os contratados como free-lancer para projetos específicos. As bolsas de especialização são muito difíceis de obter e em S. Paulo o Programa RHAE-CNPq é sub- utilizado. As condições de trabalho variam enormemente, de laboratórios de excelente qualidade estrutural a outros com condições até precárias. No entanto, a qualidade acadêmica do trabalho é boa, mesmo a dos grupos abrigados em laboratórios que deixam a desejar. Os grupos de pesquisa de produtos naturais quase sempre fazem parte dos departamentos de química orgânica, distribuídos por 15 universidades e outras instituições governamentais. De fato, um terço dos orientadores na área de química orgânica pertence a grupos de produtos naturais (SEIDL, 1991)10. 9 Em 1995, havia em todo o país aproximadamente 15.000 bolsistas de I.C. do CNPq e menos que 1000 da FAPESP. 10 SEIDL, P.R. - Potencial da Pesquisa Química nas Universidades Brasileiras, Estudos e documentos no 17, CNPq (1991) 32
  • 35. Há registro de apenas alguns poucos grupos de pesquisa e desenvolvimento de produtos naturais ligado a empresas ( ex.: CAEMI, ex-ICOMI, Brasmazon ,Estado do Amapá e Centroflora -SP). É certo que outras empresas eventualmente fazem convênios ou contratos com universidades para estudos específicos, mas estes dados não puderam ser levantados. Há ainda um c ompetente exemplo na Universidade do Ceará (UFCe), coordenado p/ Prof. Afranio Aragão Craveiro, que instalou várias empresas de Produtos Naturais numa incubadora dentro da Universidade. São empresas que já tem produtos no mercado como a empresa Selachii. Muitos dos empresários são originados da área de pesquisa da própria Universidade. Em Belém-PA, na UFPa, o Programa de Incubação de Empresas de Base Tecnológica, coordenado pelo Prof. Gonzalo Enriquez, é um caso interessante a citar por estar desenvolvendo a cooperação Universidade-Empresa na Amazônia. No entanto, este projeto, mesmo já tendo 5 empresas instaladas no local, ainda está longe de ter o sucesso de sua correspondente na UFCe. Quadro 3.2 - Relações já existentes entre empresas -universidades na área de produtos naturais empresa universidade The Body Shop UFPa, Dpto. Química IRDA, CAEMI FEA-UNICAMP e Nucleo de Produtos Naturais da FIOCRUZ-Rio Laboratório Catarinense UFSC, Dpto. Química e Farmacologia e Unicamp Rhodia CPQBA e IQ UNICAMP e UFPb Aché UNICAMP – CPQBA Diversas Empresas Incubadora de Empresas-UFPa Diversas empresas PADETEC, UFCe PHYTOpharmaceuticals (EUA) ESALQ - Lab. Biotecnologia da ESALQ,Piracicaba 3.3 Avaliação dos estudos experimentais com plantas medicinais O item 3.2 mostrou que a pesquisa com produtos naturais no Brasil está praticamente vinculada às instituições universitárias, onde são desenvolvidas as pesquisas com plantas medicinais. Tais instituições apresentam recursos técnicos e pessoal capacitado, além de razoável apoio financeiro. Baseado nesses fatos, nosso objetivo principal neste item 3.3, foi apontar, através de análise das publicações em eventos nacionais, as linhas de pesquisa preponderantes, as instituições e pesquisadores envolvidos, bem como a divulgação dos resultados em revistas internacionais indexadas. 33
  • 36. Metodologia Realizou-se uma análise quantitativa dos trabalhos de pesquisa experimental com plantas medic- inais no Brasil, assim como as instituições que desenvolveram esses trabalhos e as áreas que despertaram maior interesse nesse tipo de pesquisa. Para isso montou-se um banco de dados dos trabalhos publicados no Brasil que foram desenvolvidos em universidades, por pesquisadores seniores, estudantes de graduação e pós-graduação. Como em qualquer área de pesquisa, esses trabalhos na sua maioria são divulgados em congressos e simpósios regionais e nacionais, sob forma de pôsters e/ou comunicações orais. Por isso, os números obtidos e os resultados apresentados em seguida são baseados em trabalhos coletados de livros de resumos de eventos de divulgação científica ocorridos a nível nacional, no período de 1986 até 1995. Alguns resumos não foram computados devido a dificuldade de obtenção de alguns livros ou por alguns eventos não ocorrerem anualmente. Foram escolhidos todos os resumos nos quais constatou-se a presença de trabalhos experimentais com substâncias extraídas de plantas e que apresentaram uma possibilidade de aplicação futura nas diversas áreas ligadas a saúde. Não foram datados resumos referentes à pesquisa em nutrição, ou aspectos de aproveitamento dessas plantas como alimento. A atenção voltou-se para os resumos dos trabalhos de pesquisa básica ou clínica que tiveram importância em farmacologia, toxicologia e terapêutica. Realizou-se o levantamento através da leitura e seleção de resumos publicados em 7 eventos nacionais importantes que apresentaram de trabalhos com plantas medicinais, dentre esses eventos cita-se: Congresso Nacional de Botânica - BOT. Reunião Anual da FESBE (Federação de Sociedades de Biologia Experimental) - FESBE. Congresso Nacional de Genética - GEN. Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química - QUI. Reunião Anual Sobre Evolução, Sistemática e Ecologia Micromoleculares - RESEM. Congressos da Sociedade Brasileira Para o Progresso da Ciência - SBPC. Simpósio de Plantas Medicinais do Brasil - SPM. 34
  • 37. Os quadros a seguir mostram a quantidade de resumos analisados, assim como os respectivos anos em que os trabalhos dos diversos grupos de pesquisa em plantas medicinais foram divulgados nos eventos científicos. Quadro 3.3 - Número total de resumos referentes a plantas medicinais classificados por congressos/simpósios e ano de publicação Classificação dos Resumos Nºde publicações Anos de Publicação BOT 47 1988,1989,1991,1994,1995 FESBE 655 1986,1987,1988,1989,1990,1991,1992,1993,1994, 1995 GEN 45 1990, 1993,1994, 1995 QUI 150 (1) 1992,1993,1994,1995 RESEM 85 1987,1988,1989,1994,1995 SBPC 475 1986,1987,1989,1990,1991,1992,1993,1994 SPM 506 (2) 1986,1988,1990,1994 OBS.: (1) Os resumos do congresso de química eram apresentados até o ano de 1991 junto com os da SBPC. (2) O congresso da SPM é bianual. Quadro 3.4 - Número de resumos referentes a plantas medicinais, em eventos nacionais por ano de publicação. NOME DOS ANO DE PUBLICAÇÃO NÚMERO DE RESUMOS RESU MOS 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 BOT -- -- 05 07 -- 09 -- -- 16 10 047 FESBE 32 39 54 57 64 86 78 79 37 129 655 GEN -- -- -- -- 10 -- -- 23 12 -- 45 QUI -- -- -- -- -- -- 31 23 35 60 150 RESEM -- 19 30 17 -- -- -- -- 03 04 85 SBPC 158 112 -- 173 07 02 02 11 10 -- 475 SPM 81 -- 115 -- 114 -- -- -- 196 -- 506 TOTAL 271 170 204 254 195 97 11 136 309 203 1 950 RESUMOS 35
  • 38. Os resumos analisados foram divididos em 4 grandes categorias destacando-se fitoquimica, toxicologia e farmacologia e ação em sistemas 1. FITOQUÍMICA A.Substâncias Químicas Isoladas B. Screening Químico C. Ambos 2. TOXICOLOGIA A. Geral B. Mutagênese C. Ambas 3. FARMACOLOGIA A. Inflamação I. Antiinflamatórios/Antipiréticos. II. Antiinflamatórios/Analgésicos III. Antiinflamatórios/Cutâneos IV. Cicatrizantes V. Outros (Agentes Flogísticos) B- Anticancerígenos C- Antiparasitários/antibacterianos/antifúngicos. D- Antialérgicos 4- ACÃO EM SISTEMAS A- Sistema Cardiovascular I. Pressão Arterial, Freqüência Cardíaca II. Coagulação/Ateroesclerose III. Infarto/Perfusão IV. Outros B- Trato Gastro-Intestinal (TGI) 36
  • 39. I Gastro-Protetores II. Antidiarréicos IV. Outros C- Sistema Nervoso Central (S.N.C.) I. Anticonvulsivantes II. Analgésicos III. Neuroprotetores IV. Psicoestimulantes V. Antidepressivos VI. Outros D- Sistema Renal e Urogenital I. Musculatura Lisa Urogenita II. Filtração/Excreção/etc. III. Outros E- Hepático I. Secreção/Metabolismo II. Outros F- Sistema Respiratório I. Antiasmático/Broncodilatador II. Outros G- Sistema Imunológico I. Imunologia Celular II. Imunologia Humoral III. Outros H- Reprodutor I. Fertilizantes 37
  • 40. II. Anticoncepcionais III. Outros I- Endócrino I. Eixo Hipotálamo-Hipófise II. Glândulas III. Outros Resultados Seguindo a ordem de classificação apresentada acima, os gráficos a seguir indicam o número de resumos distribuídos nas categorias que mais se destacaram - número de resumos superior a 20 - o que corresponde aproximadamente a 1% do total de resumos (1950). A percentagem que corresponde ao número de resumos em relação ao total levantado apresenta-se entre parênteses. Também é mostrado número de resumos e o percentual das respectivas subdivisões dentro das categorias analisadas. Os números indicativos das categorias de Antiparasitários / antibacterinos / antifúngicos e Antialérgicos, foram irrelevantes. Cada resumo classificado pode aparecer em mais de uma categoria, por exemplo: um resumo de trabalho publicado por um grupo de pesquisa que realizou a análise fitoquímica de uma planta, pode somar-se aos resultados de outros grupos que pesquisaram os efeitos toxicológicos das substâncias ativas dessa planta, assim como as ações antiinflamatórias das substâncias isoladas. FITOQUÍMICA 1103 resumos (56,56%) "Screening" Ambos (93) químico (303) 8,43% 27,47% Substância química isolada (707) 64,10% 38
  • 41. TOXICOLOGIA 187 resumos (9,59%) Mutagênese (57) Ambos (10) 30,48% 5,35% Geral (120) 64,17% INFLAMAÇÃO 235 resumos (12,05%) Antiinflamatório Antiinflamatório Agentes flogísticos antipirético (22) cutâneo (13) 6% (45) 10% Cicatrizantes (07) 20% 3,17% Antiinflamatório analgésico (134) 61% ANTICANCERÍGENOS 40 resumos (2,05%) ambos 49% in vivo 28% in vitro 23% 39
  • 42. CARDIOVASCULAR 120 resumos (6,15%) Coagulação Infarto/Perfusão P. Arterial/F. Aterosclerose (16) (06) 12,50% Cardíaca (67) 33,33% 14,58% Outros (19) 39,58% TRATO GASTRO-INTESTINAL 136 resumos (6,97%) Antidiarréicos (22) 17% Outros (44) 35% Gastro-Protetores (60) 48% 40
  • 43. SNC 112 resumos (5,74%) Psicoestimulan- Neuroprotetores tes (13) 12% (06) 5% Outros (05) 4% Anticonvulsivan- Antidepressivos tes (32) 28% (01) 0,88% Analgésicos (56) 49,56% RENAL/UROGENITAL 64 resumos (3,28%) Musculatura lisa urogenital (25) Outros (07) 40,98% 11,48% Filtração/ Excreção (29) 47,54% SISTEMA RESPIRATÓRIO 40 resumos (2,05%) Antiasmático (19) 44% Outros (24) 55,81% 41
  • 44. SISTEMA IMUNE 80 resumos (4,1%) Imunologia Humoral (09) Outros (07) 12,68% 9,86% Imunologia Celular (55) 77,46% SISTEMA REPRODUTOR 33 resumos (1,69%) Fertilizantes (03) 9,38% Outros (14) 43,75% Anticoncepcio- nais (15) 47% 42