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1. AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO
Protooncogenes,
oncogenes y
oncoproteínas
• Factores de crecimiento
• Receptores de factor de
crecimiento
• Proteínas transductoras de
la señal
• Alteraciones de las tirosina
cinasas sin receptor
• Ciclinas y cinasas
dependientes de ciclina

2. Las células cancerosas usan varios procedimientos para dirigir su proliferación y hacerse insensibles a
los reguladores normales del crecimiento.
Secuencia de acontecimientos que caracterizan la proliferación de la célula normal:
• La unión de un factor de crecimiento a su receptor específico en la membrana celular.
• La activación temporal y limitada del receptor del factor de crecimiento, que, a su vez, activa varias
proteínas transductores de señales en la lámina interna de la membrana plasmática.
• La transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo mediante segundos
mensajeros o una cascada de moléculas de transducción de señales
• La inducción y la activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción de ADN.
• La entrada y la progresión de la célula en el ciclo celular, que dan como resultado final la división
celular.
AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO

3. Introducción a la regulación
y señalización molecular
Capitulo 1
La mayoría de los factores de crecimiento solubles
son elaborados por un tipo celular y actúan en la
célula adyacente para estimular la proliferación
(acción paracrina).
Cambia las señalización de la células al producir
sus propios factores de crecimiento.
Ejemplo: PDGF, TGFa
FACTORES DE CRECIMIENTO
Por ejemplo, numerosos glioblastomas secretan factor
de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y
expresan el receptor PDGF, y muchos sarcomas
elaboran el factor transformador del crecimiento a
(TGF-a) y su receptor. En muchos tipos de cáncer se
encuentran vías de regulación autocrinas similares,
bastante comunes.

4. El siguiente grupo en la secuencia de la transducción de señales son los receptores de los
factores de crecimiento y se han identificado varios oncogenes derivados de la
hiperexpresión o mutación de los receptores de los factores de crecimiento.
Las proteínas de los receptores mutantes liberan continuamente señales mitógenas a las
células, incluso en ausencia del factor de crecimiento en el entorno. Más común que las
mutaciones es la hiperexpresión de receptores de los factores de crecimiento, que pueden
hacer que las células cancerosas muestren una hiperrespuesta a concentraciones del factor de
crecimiento que normalmente no desencadenarían la proliferación.
Entre los ejemplos mejor documentados de la hiperexpresión están la familia de receptores
del factor de crecimiento epidérmico (EGF). El receptor EGF, ERBB1, está hiperexpresado
en el 80% de los carcinomas epidermoides de pulmón, en el 50% o más de los glioblastomas
y en el 80-100% de los tumores epiteliales de cabeza y cuello.
RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CREMIENTO
TIROSINA CINASAS NO RECEPTORAS

5. PROTEINAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES DESCENDENTES
Estas proteínas de señalización acoplan receptores de los
factores de crecimiento a sus dianas nucleares. Reciben
señales de receptores de los factores de crecimiento
activados y las transmiten al núcleo, a través de segundos
mensajeros o de una cascada de fosforilación y activación
de moléculas de transducción de señales.
•Proteína RAS. El RAS es el protooncogén mutado con
mayor frecuencia en tumores en seres humanos. En efecto,
aproximadamente el 30% de todos los tumores que se
observan en humanos contienen versiones mutadas del gen
RAS y la incidencia es aún más alta en algunos cánceres
específicos (p. ej., adenocarcinomas de colon y
pancreáticos).
•ABL. Además del RAS, varias tirosina cinasas no
asociadas a receptores funcionan como moléculas de
transducción de señales. En este grupo, ABL es el mejor
definido con respecto a la carcinogenia.

6. FACTORES DE TRANSCRIPCION NUCLEAR
Al final, todas las vías de transducción de señales entran en el núcleo y tienen un impacto en un
gran banco de genes diana que dirigen el avance ordenado de las células a través del ciclo
mitótico. En efecto, la consecuencia final de la señalización a través de oncoproteínas, como
RAS o ABL, es la estimulación inadecuada y continúa de factores de transcripción nuclear que
dirigen los genes que promueven el crecimiento. Por tanto, la autonomía de crecimiento puede
producirse como consecuencia de mutaciones que afectan a genes que regulan la transcripción
del ADN.

7. CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS
El resultado final de todos los estímulos que potencian el crecimiento es la entrada de
células quiescentes en el ciclo celular. Los cánceres pueden volverse autónomos si los
genes que dirigen el ciclo celular resultan desregulados por mutaciones o por la
amplificación.
Ciclinas y cinasas dependientes de
ciclina, genes supresores de tumor y
genes implicados en la apoptosis.
Los cánceres pueden crecer
de forma autónoma si los genes que
conducen el ciclo celular dejan
de estar regulados por mutaciones o
amplificación.

8. ALTERACIONES DE LAS PROTEINAS DE CONTROL
DEL CICLO CELULAR EN LAS CELULAS CANCEROSAS
Todos los cánceres tienen lesiones genéticas que inactivan el control G1-S, lo
que hace que las células vuelvan a entrar continuamente en la fase S. Por
motivos que se desconocen, la frecuencia de determinadas lesiones es muy
variable en función del tipo de tumor.
• Las alteraciones que aumentan la expresión de ciclina D o CDK4 parecen ser
un acontecimiento habitual en la transformación neoplásica. Los genes de
ciclina D se sobreexpresan en muchos cánceres, incluidos los que afectan a la
mama, al esófago o al hígado, así como en un subgrupo de linfomas y tumores
de células plasmáticas. La amplificación del gen CDK4 se puede observar en
melanomas, sarcomas y glioblastomas. También se ven mutaciones que afectan
a las ciclinas B y E, y a otras CDK, pero son menos habituales que las que
afectan a la ciclina CDK4.

9. ALTERACIONES DE LAS PROTEINAS DE CONTROL
DEL CICLO CELULAR EN LAS CELULAS CANCEROSAS
• Es frecuente que los CDKI estén
desactivados por una mutación o por el
silenciamiento génico en muchos procesos
malignos humanos. Las mutaciones de la
línea germinal de CDKN2A se detectan en el
25% de los familiares propensos a desarrollar
un melanoma. La deleción o la inactivación
adquiridas somáticamente de CDKN2A se
detecta en el 75% de los carcinomas de
páncreas, en el 40 al 70% de los
glioblastomas, en el 50% de los cánceres de
esófago y en el 20% de los carcinomas de
pulmón no microcíticos, de los sarcomas de
tejidos blandos y de los cánceres de vejiga.

10. INSENSIBILIDAD A LAS SEÑALES INHIBIDORAS
• Los genes supresores tumorales codifican proteínas que inhiben la proliferación celular mediante la
regulación del ciclo celular. Al contrario que en el caso de los oncogenes, para que aparezca el tumor han de
perderse las dos copias del gen.
• En los casos con predisposición familiar a la aparición de tumores, los afectados heredan una copia
defectuosa (no funcional) de un gen supresor tumoral y la otra la pierden mediante una mutación somática.
En cambio, en los casos de aparición esporádica del tumor, se pierden las dos copias por mutaciones
somáticas.

11. GEN p53 GUARDIAN DEL GENOMA
se localiza en el cromosoma
17p13.1 y es la diana más frecuente
para la alteración genética
50% de los tumores humanos.
detectan daños del ADN,
telómeros acortados
e hipoxia.
Mecanismos:
•quiescencia
•Senescencia
•Apoptosis.
Asociada a MDN2
Activa la transcripción de la familia mir34
de los ARNmi que impiden la transcripción.

12. TGF – b Y APC/b-CATEMINA
• El TGF-b inhibe la proliferación de numerosos tipos de células mediante la activación
de genes inhibidores del crecimiento (p. ej., CDKI) y la supresión de genes de promoción
del crecimiento (p. ej., gen MYC y aquellos que codifican ciclinas).
• Numerosos tumores alteran la función delTGF-b mediante mutaciones de sus
receptores (colon, estómago, endometrio) o con la inactivación (por mutación) de unos
genes SMAD encargados de la transducción de las señales del TGF-b (páncreas).
• La E-cadherina mantiene la inhibición por contacto, que se pierde en las células
malignas.
• El gen APC ejerce acciones antiproliferativas al regular la destrucción de la proteína
citoplasmática b-catenina. Esta, al perderse APC, no se destruye y es translocada al
núcleo, donde actúa como factor de transcripción con promoción del crecimiento.

13. • En el síndrome de la poliposis adenomatosa familiar, la herencia de una mutación del gen APC
(en las células germinales) y la pérdida esporádica del alelo normal único causa la aparición de
centenares de pólipos de colon a edades tempranas. Inevitablemente, uno o más de estos pólipos se
transforma con el tiempo en cáncer de colon. La pérdida somática de los dos alelos del gen APC
se observa en, aproximadamente, el 70% de los casos de cáncer de colon esporádico.
TGF – b Y APC/b-CATEMINA

14. EVASION DE LA APOPTOSIS
• La apoptosis puede iniciarse a través de una vía extrínseca o de una intrínseca.
• Ambas vías causan la activación de una cascada proteolítica de caspasas que destruye la
célula.
• La permeabilización de la membrana mitocondrial externa está regulada por el equilibrio
existente entre las moléculas proapoptósicas (p. ej., BAX, BAK) y las moléculas
antiapoptósicas (p. ej., BCL2, BCL-XL). Las moléculas solo BH-3 activan la apoptosis e
inclinan la balanza a favor de las moléculas proapoptósicas.
• En el 85% de los linfomas de linfocitos B foliculares, el gen antiapoptósico BCL2 se
encuentra activado por la translocación t(14;18).
• El estrés también puede hacer que las células consuman sus propios componentes en un
proceso que se conoce como autofagia. Las células cancerosas pueden acumular mutaciones
para evitar la autofagia o corromper el proceso para aportar componentes que permitan
continuar el crecimiento.

15. EVASION DE LA APOPTOSIS