Diabetes

1. CARDIOLOGIA
La Tertulia de los Lípidos y del
Riesgo Cardiovascular
A debate la seguridad cardiovascular de las insulinas
fármacos antihiperglucemiantes.
Lorenzo Fácila Rubio

2. CARDIOLOGIA
Predictores de Riesgo Cardiovascular
• Diabetes y Disglicemia son factores de riesgo de episodios
cardiovasculares y muerte.
• Niveles elevados de Glucemia en ayunas (GA), glucemia 2-horas post-
sobrecarga (GPP), y/o HbA1c, aumentan el riesgo de episodios CV de
forma progresiva.
• En los estudios en los que sólo se mide la GA, esta muestra una fuerte
relación con los eventos CV:
– Sea cual sea el estatus de la diabetes, cada ↑ 1 mmol/L (18 mg/dL) GA
predice un ↑ 23% de enfermedad isquémica coronaria, ↑ 21% riesgo
ICTUS, ↑ 19% riesgo muerte CV.
* significativo, ajustado por edad y sexo
Gerstein et al. Am. Heart J 2008

3. CARDIOLOGIA
Glucemia basal y Riesgo CV
Diabetes, Glucemia en ayunas y Riesgo de Enfermedad Vascular:
Meta-análisis ~700,000 participantes sin ECV previa
The Emerging Risk Factors Collaboration. Lancet 2010;375:2215−22.
HR ajustado por edad, tabaquismo, IMC, PAS
Sin diagnóstico de diabetes al inicio del registro
Con historia de diabetes al inicio del registro
Enfermedadcoronaria
Media de la concentración de glucemia en ayunas (mmol/L)
La concentración de glucemia en ayunas se relaciona de forma no lineal con el riesgo vascular. La asociación
es no significativa entre 3·90 mmol/L y 5·59 mmol/L.

4. CARDIOLOGIA
Fácila L, Rev Clin Esp. 2006;206(6):271-5.
Estado metabólico y mortalidad tras
SCASEST
N= 1029 pacientes

5. CARDIOLOGIAMecanismos implicados en la relación
glucemia y ECV
1. Exceso de glucosa puede directamente dañar el endotelio vascular y otros
tejidos
2. La resistencia a la Insulina de los tejidos provoca la movilización de acidos
grasos libres (AGL) del tejido adiposo, lo cual:
– Reduce las HDL; aumenta las LDL, la grasa intracelular y la resistencia a la insulina
en músculo e hígado
– Provoca la aparición de arritmias en respuesta a la isquemia
– Y activa procesos de inflamación a nivel celular.
– Un reciente análisis epidemiológico encontró que los niveles elevados de AGL son
un factor de riesgo independiente de muerte CV.
3. Ambos, disglicemia y enfermedad cardiovascular (ECV) pueden ser secundarios
a un factor de riesgo común previo.
Gerstein et al. Am. Heart J 2008

6. CARDIOLOGIA
EuroHeart Survey
Bartnik M, et al. Eur Heart J 2004;25:1880-90.
Hospitalizados Ambulatorios
Hospitalizados Ambulatorios
TTOG *
Diabetes conocida
TGA GAA DM nueva
1920 pacientes4961 pacientes
n=2107 n=2854

7. CARDIOLOGIA
CARDIOTENS 1999-2009
Evolución de la prevalencia de DM pacientes con
cardiopatías
Cordero et al. ACC 2011
INSUFICIENCIA CARDIACA CARDIOPATIA ISQUEMICA
Incremento
100%
(X2)
p<0,01
Incremento
110%
(X2)
p<0,01

8. CARDIOLOGIA
Diabetes en Cardiología
N=1491 Pacientes
ingresados en
Cardiología
No DM
59%
DM2
41%
Hb1Ac>7,5%
43%
Hb1Ac<7,5%
57%
Hb1Ac>6,5%
14,2%
Facila L Data On File HGUV April 2013

9. CARDIOLOGIA
Si existe intolerancia o contraindicación,
valorar:
1. SU**
2. IDPP-4***
3. TZD
4. Repaglinida
5. Inhibidores de las disacaridasas
HbA1c 6,5-8,5% HbA1c >8,5%
Asintomático Hiperglucemia
sintomática
Metformina Insulina + Metformina
No se alcanza el objetivo de
HbA1c* en 3 MESES
Metformina
El tratamiento de la hiperglucemia ,mejora el
riesgo CV
Algoritmo SED
**Gliclazida o glimepirida. ***Sitagliptina. SU: sulfonilureas; IDPP-4: inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4; TZD: tiazolidindionas; GLP-1: glucagon-like peptide.
Modificaciones del estilo de vida
(terapia nutricional y ejercicio)
Menéndez E. et al. Documento de Consenso. Av Diabetol 2010.
SU** o glinidas
IDPP-4
TZD
Insulina basal
Agonistas GLP-1
1er escalón
2º escalón EASIE: I-Gla vs Sita:
Mejor control, más hipo
no graves.
Metanálisis FONSECA

10. CARDIOLOGIA

11. CARDIOLOGIA
* The abbreviations used here correspond to those used on the algorithm (Fig. 1).
** The term ‘glinide’ includes both repaglinide and nateglinide.
Benefits are classified according to major effects on fasting glucose, postprandial glucose, and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Eight
broad categories of risks are summarized. The intensity of the background shading of the cells reflects relative importance of the benefit or risk.*
Available at www.aace.com/pub
© AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

12. CARDIOLOGIA
¿Qué queremos?
• Control adecuado de la glucemia (A1c)
• Fármacos seguros
– NO Hipoglucemia
– NO Interacciones
– Sin contraindicaciones

13. CARDIOLOGIA
Lo que no queremos

14. CARDIOLOGIA
Caso Clínico
ENFERMEDAD ACTUAL
• Mujer de 83 años que ingresa (2/03) en Cardiología por
insuficiencia cardiaca de debut.
– Refiere clínica de 15 dias de evolución de disnea a mínimos esfuerzos asociada
a ortopnea severa, disnea paroxística nocturna, disminución de diuresis y
edemas. No refiere dolor torácico, opresión ni cortejo vegetativo que sugieran
angina.
– Varios episodios presincopales los dias previos a su consulta en urgencias hasta
que presenta síncope el día de su ingreso en relación a hipoglucemia
objetivada.
ANTECEDENTES PERSONALES
– HTA, Dislipemia, diabetes tipo 2. No antecedentes cardiológicos , Insuficiencia
renal estadio 4. Anemia mixta (EPO y ferroterapia oral). Pancreatitis aguda
biliar en abril de 2007. No deterioro cognitivo. Independiente para todas la
actividades de la vida diaria. Fractura de cadera, colecistectomía

15. CARDIOLOGIA

16. CARDIOLOGIA
ECG

17. CARDIOLOGIA
Evolución
• Se añade el tratamiento con Insulina glargina y
ajustes de insulina rápida
• Avisan por episodio mareo y sudoración
objetivándose en Glucemia de 35 mg/dl
• La familia refiere el tratamiento con linagliptina
y nateglinida pero que la paciente tomaba
según las transgresiones dietéticas
• Mejora con h de c oral

18. CARDIOLOGIA
A las 2 horas

19. CARDIOLOGIA
ECG
Low

20. CARDIOLOGIA
Medición del Intervalo QT
12 mm =480 ms
Fc =65 lpm
QTc= 500 ms

21. CARDIOLOGIA

22. CARDIOLOGIA
Factores de riesgo de
hipoglucemia

23. CARDIOLOGIA
0
5
10
15
20
ACCORD ADVANCE
Intensive control
Standard control
%Patientswithatleast
oneeventduringthetrial
25
VADT
La hipoglucemia severa es más común en los
pacientes que se manejan con una estrategia
intensiva

24. CARDIOLOGIA
ACCORD Trial – intensive glucose lowering
may be harmful in patients at high CV risk
• 22% relative increase in mortality for intensive over standard treatment
65420 1 3
0
5
25
20
15
10
Mortality(%)
Years
Intensive therapy
Standard therapy
No. at Risk
Intensive therapy 5128
Standard therapy 5123
4972
4971
4803
4700
3250
3180
1748
1642
523
499
506
480
N Engl J Med 2008;358:2545-59.Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
Reproduced with permission

25. CARDIOLOGIA
ACCORD: Mayor mortalidad en los pacientes
que presentaron hipoglucemias severas
1.2%
3.3%
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
Never experienced SH Experienced SH
Overallmortalityrate(%)
SH = severe hypoglycaemia
The cause of the increased mortality could not be proven;
severe hypoglycaemia was implicated

26. CARDIOLOGIA
Hypoglycaemia with sulphonylureas
versus insulin (UKPDS)
UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-853.
Diet Chlorpropamide Glibenclamide Insulin
Any Severe
1.2
11
17.7
36.5
0
10
20
30
40
Mean(%)
0.1
0.4
0.6
2.3
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Mean(%)
UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-853.

27. CARDIOLOGIA
Mecanismos potenciales
• Arritmias (alteraciones de la repolarización en
pacientes de RCV (neuropatía autonómica, CI,
etc)
• Aumento de la trombosis y reducción de la
fibrinolisis
• Cambios CV inducidas por las catecolaminas:
– Aumento de la FC
– Isquemia miocárdica silente
– Angina e IAM

28. CARDIOLOGIA
Alargamiento del QTc
90 mg/dl 36 mg/dl
International Diabetes Monitor 2009; 21(6): 234-241.

29. CARDIOLOGIA
Cambios isquémicos con la
hipoglucemia
Tras Solinitrina

30. CARDIOLOGIA
Hipoglucemias asintomáticas
Diabetes Care 26:1485–1489, 2003

31. CARDIOLOGIA
Biomarcadores e
hipoglucemia
Diabetes Care 33:1529–1535, 2010
HipoGNormG

32. CARDIOLOGIA

33. CARDIOLOGIA
INSULINA

34. CARDIOLOGIA
Problemas de la Insulina en
pacientes de RCV
• Aumento de peso
• Aumento de Insulin Resistencia
• Acelera arteriosclerosis en modelos
experimentales
• Hipoglucemias
• Riesgo de cáncer

35. CARDIOLOGIA
Chaudhuri et al. CV Benefits of
Exogenous Insulin
• Efectos hemodinámicos
– VD dependiente de NO
• Función cardiaca y flujo sanguíneo
– Incrementa el flujo miocárdico
• Efectos antiplaquetarios
• Efectos Endoteliales
• Efectos anti-inflamatorios
• Efectos antiaterogénicos (tras ACTP)
J Clin Endocrinol Metab 2012, 97(9):3079-91

36. CARDIOLOGIA
Ensayo Clínico
CREATE-ECLA – GIK
5,6
6,5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
GIK Control
• GIK was associated with a
significant reduction in
recurrent ischemia at 7
days. The reduction
remained significant at 30
days (p=0.036)
•Recurrent ischemia was
neither a primary nor
secondary endpoint
Recurrent Ischemia at 7 days
p = 0.004
Presented at AHA 2004
%

37. CARDIOLOGIA
Riesgo
CV
basal
HbA1c Basal (%)
Alto
Medio
Bajo
<6.5 >7.5
Estudios de
prevención de
diabetes
Estudios de
eventos CV
ORIGIN
ADVANCE
ACCORD
DREAM
ADOPT
DPP
UKPDS
STOP-NIDDM
NAVIGATOR
Enfermedad
CV establecida
Factores de
riesgo CV
No ECV o
mínima
PROactive
>8.08.7
VADT
STENO-2
12537 pac,
40 paises,
6 años

38. CARDIOLOGIA
Características

39. CARDIOLOGIA
Muerte CV+ (IAM y/o ACV)
I-Gla
6,4% 6,2%
+1,6 Kg
Control
12594
6,4% 6,5%

40. CARDIOLOGIA
Hipoglucemias de grandes ensayos
ACCORD ADVANCE UKPDS VADT ORIGIN
1,0
3,1
0,3
0,6
0,4
1,8 1,8
3,8
0,3
1,0
Episodiosporaño(%)
Control
Intervención
Diferencia absoluta de
riesgo (%) 0,72,1 0,3 1,4 2,0
A1c, %
Basal:
Activo 8,3; Control 8,3
Postratamiento:
Activo 6,4; Control 7,5
A1c, %
Basal:
Activo 7,5; Control 7,5
Postratamiento:
Activo 6,3; Control 7,3
A1c, %
Basal:
Activo 7,1; Control 7,1
Postratamiento:
Activo 7,0; Control 7,9
A1c, %
Basal:
Activo 9,4; Control 9,4
Postratamiento:
Activo 6,9; Control 8,4
A1c, %
Basal:
Activo 6,4; Control 6,4
Postratamiento:
Activo 6,2; Control 6,5
4
3
2
1
0
0,5
1,5
2,5
3,5
The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129-39.
The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72.
The ORIGIN trial Investigators.. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org
Durante seis años, el 58 % de los pacientes con glargina y el 86 % de los del grupo convencional
nunca sufrieron una hipoglucemia sintomática confirmada no grave

41. CARDIOLOGIA
Insulina (ORIGIN)
Antes del ORIGIN
• Bajar mucho la glucemia es
muy malo (ACCORD, VADT)
• La insulina exógena
incrementa el RCV
• La insulina exógena puede
producir cáncer
• Intentábamos insulinizar lo
menos posible y muy tarde
Después del ORIGIN
• No es tan malo con Insulina
Glargina (I-Gla)
• I-Gla produce hipoglucemias
pero no incrementa el RCV
• El efecto es neutral para
cáncer
• Podemos insulinizar antes
(insulinización precoz)

42. CARDIOLOGIA
Otros Fármacos

43. CARDIOLOGIA
Año 2007

44. CARDIOLOGIA
Año 2008

45. CARDIOLOGIA
Para asegurar el beneficio de un nuevo antidiabético la empresa
farmacéutica responsable debe demostrar que el tratamiento en
cuestión no compromete la seguridad cardiovascular:
1.Diseño de ensayos clínicos en fase II y III para evaluar eventos CV con
una duración suficiente (un mínimo de 2 años)
1. Incluir pacientes con alto riesgo para presentar eventos
cardiovasculares.
1.Se acorta el límite superior de su intervalo de confianza (IC) a 1,8 para
estudios pre-aprobación y a 1,3 en estudios pos-comercialización

46. CARDIOLOGIA
Hirshberg B et al. Diabetes Care 2011; Suppl 2: S101-6
2008

47. CARDIOLOGIA
*AleCardio trial and all other trials involving aleglitazar were
recently stopped because of safety and lack of efficacy
** Impaired glucose tolerance patients
Adapted from www.clinicaltrials.gov; 2. Aleglitazar: http://www.medicalnewstoday.com/articles/263167.php
Class Trial Drug n
GLP-1 RA
T-emerge* Taspoglutide 2,118
REWIND Dalaglutide 9,622
AWARD
1,3,5
Dalaglutide
(non CV data)
≈3,000
LEADER Liraglutide 9,340
ELIXA Lixixenatide 6,000
EXSCEL
Exenatide
LAR
9,500
SGLT2 inh
DECLARE Dapaglifozin 17,150
CANVAS Canaglifozin 4,330
C-
CASCADE
Empagliflozin 7,000
Class Trial Drug n
DPP4 inh
SAVOR Timi Saxagliptin 16,500
TECOS Sitagliptin 14,000
EXAMINE Alogliptin 5,400
CAROLINA Linagliptin 6,000
CARMELINA Linagliptin 8,300
Dual PPAr inh
AleCardio*2 Aleglitazar 7,244
AlePrevent Aleglitazar 1,915
a Gluc Inhib ACE** Acarbose 7,500
Insulin analog ORIGIN*** Insulin Gar 12,500
** *With results
*In September 2010 Roche halted Phase III clinical trials due to incidences of
serious hypersensitivity reactions and gastrointestinal side effects
Ensayos clínicos fármacos antidiabéticos

48. CARDIOLOGIA
 16.492 diabéticos 2, alto riesgo o enf cardiovascular
Saxagliptina (5 / 2.5 mg según FGE)
Placebo
 Edad media 65 años
 33 % mujeres
 IMC 31
 HbA1C 8%
 Duración diabetes 10 años
 79% enf aterosclerótica
 Insuficiencia cardiaca 13%
 Seguimiento 2.1 años

49. CARDIOLOGIA
***
HbA1c (%) media
.- 23%  en la intensificación de fármacos anti-hiperglucemiantes con saxagliptin
comparado con control (P<0.001),
.- 30%  en la insulinización más de 3 meses con saxagliptin vs control (P<0.001).
***
HbA1c <7.0%

50. CARDIOLOGIA
Objetivo 1ario
Muerte cv
IAM
Ictus

51. CARDIOLOGIA
Objetivo 2ario
Muerte cv
IAM
Ictus
Hosp IC
Angina In
Revasc Cor

52. CARDIOLOGIA
Placebo
(N=8 212)
Saxagliptina
(N=8 280)
HR
P
superiorid
ad
Muerte cardiovasc 2.9 3.2 1.03 (0.87-1.22) 0.72
IAM 3.4 3.2 0.95 (0.80-1.12) 0.52
ICTUS Isquémico 1.7 1.9 1.11 (0.88-1.39) 0.38
Hosp revasc cor 5.6 5.2 0.91 (0.80-1.04) 0.18
Hosp angina 1.0 1.2 1.19 (0.89-1.60) 0.24
Hosp ICC 2.8 3.5 1.27 (1.07-1.51) 0.007
Mortalidad total 4.2 4.9 1.11 (0.96-1.27) 0.15

53. CARDIOLOGIA
Quartiles of NT-proBNP (pg/ml)

54. CARDIOLOGIA
- 0.36%

55. CARDIOLOGIA
Objetivo 1ario
Muerte cv
IAM
Ictus

56. CARDIOLOGIA
Hospitalización por Insuficiencia Cardiaca
SAVOR 3.5 % vs 2.8 %
EXAMINE 3.9 % vs 3.3 %

57. CARDIOLOGIA

58. CARDIOLOGIA
HbA1c P<0.001 HDL-Col P<0.001
Triglic P<0.001 LDL-Col P<0.001

59. CARDIOLOGIA
Objetivo 1ario
Muerte cv
IAM
Ictus

60. CARDIOLOGIA
Hospitalización
ICC

61. CARDIOLOGIA
Peso
P<0.001
Creatinina
P<0.001

62. CARDIOLOGIA
En pacientes diabéticos tipo 2 con un síndrome
coronario agudo reciente, aleglitazar no redujo
el riesgo de eventos cardiovasculares.

63. CARDIOLOGIA
Diabetes
Other
mechanisms
Microvascular
damage
Blindness
Renal Failure
Cardiovascular
Events
Increased Mortality
Physiopathology
Morbidity
Mortality
Hyperglycemia
Prof. Lopez-Sendon’s slide

64. CARDIOLOGIA
Diabetes
Medical treatment
Other mechanisms
Pleiotropic effect?
Untargeted effects
Microvascular
damage
Blindness
Renal Failure
Cardiovascular
Events
Mortality
Hyperglycemia
?
Prof. Lopez-Sendon’s slide
?

65. CARDIOLOGIA
Petrie, 2013
Terapias
basadas en el
efecto
incretínico
Lesión por
isquemia-
reperfusión
Mecanismos relacionados
e independientes del GLP-1
Peso
Los agonistas GLP-1 causan saciedad
con reducción del hambre y la ingesta
calórica
Los iDPP-4 tienen efecto neutro sobre el
peso
Hiperglucemia
Bajo riesgo de
hiperglucemias
Dislipidemia
Presión
arterial
Disfunción
endotelial
Incretínicos: posibles efectos CV

66. CARDIOLOGIARiesgo cardiovascular y agonistas
de GLP-1
• Se esperan efectos favorables y hay datos observacionales y experimentales en parámetros
intermedios que sugieren un efecto beneficioso, entre otros los efectos sobre:
• Glucemia
• Lípidos
• Presión arterial
• Endotelio
• Tono vascular
• Función miocárdica
• Limitación de isquemia
miocárdica
• Etc.
Falta la comprobación clínica mediante estudios diseñados para comprobar
este aspecto:
Ensayo Compañí
a
Fármaco Tiempo de
inicio
Duracion
Inicio– Final
Pacientes
(n)
LEADER® Liraglutide Post-aprobación
5 años
Sep 2010 – 2016
9341
EXSCEL® Exenatide
QW
Post-aprobación
5.5 años
Jun 2010 – 2017
9500
ELIXA® Lixisenatide Pre-aprobación
4 años
Jun 2010 – 2014
6000
REWIND® Dulaglutide Pre-aprobación
6.5 años
Jul 2011 – 2019
9622
QW: una vez por semana http://clinicaltrials.gov
Davidson MH. Am J Cardiol 2011;108(suppl):33B–41B

67. Adaptado de Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63-71
El 90% de la glucosa se reabsorbe en el túbulo
proximal mediante los cotransportadores SGLT2
SGLT1
10%
Túbulo
proximal
S
1
Glomérulo Túbulo
distal
Asa de
Henle
Túbulo
colector
Filtración
de glucosa
Reabsorción
de glucosa
S
3
~10% de la glucosa
se reabsorbe
en el segmento S3
180 g glucosa
filtrada cada día
S
2
SGLT2
90%
Hasta un ~90% de la
glucosa
se reabsorbe
en los segmentos
S1/S2
Mínima
excreción
de glucosa
SGLT1: Cotransportador sodio-glucosa tipo 1; SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2

68. CARDIOLOGIA
Efectos cardiovasculares
Inhibidores SLGT-2: dapagliflozina
Metanálisis. Johnsson et al, 2012
Dapagliflozina vs control
Cociente de riesgos: 0,82 (IC al 95 % de 0,58 a 1,15)
Variable primaria*: 1,64% vs 1,99%
*Muerte CV, IAM, ictus ingreso angina inestable
Comparador
Dapagliflozina
%
Días

69. CARDIOLOGIA
Hexámero Dímeros Monómeros
Absorción
Insulina humana Análogo rápido
30 minutos
Lys-Pro (Humalog®)
Aspart (NovoRapid®)
Glulisina (Apidra®)

70. Estrategias para el diseño de insulinas
basales
• Modificación del punto isoeléctrico: precipitación a pH 7.4
Insulina glargina (Lantus)
• Acilación con residuos hidrofóbicos,
Insulina detemir (Levemir )
R
E
C
E
P
T
O
R
tejido
subcutáneo
sangre líquido
intersticial
Albumina
Detemir
Soluble y transparente en pH 4
Hexámeros
Hexámeros
Microprecipitación
(DEPOT)pH 7.4
Dímeros y
monómeros
Insulina en sangre

71. Degludec: Insulina basal de próxima
comercialización
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 22 24
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Efectoinsulínico
(GIRmg/(kg/min) Tiempo (h)
0.4
U/k
g
0.8
U/k
g
Insulina
detemir
Insulina
glargina
NN1250-1987. Steady state glucose
clamp. ADA 2011
Klein O et al. Diabetes, Obesity and
Metabolism, 2006.
Perfil de actividad comparado con análogos disponibles
actualmente

72. CARDIOLOGIA
Sulfonilureas : dudas razonables sobre el aumento del riesgo
CV excepto la glicazida
Pioglitazona : Aumento riesgo IC. No demostrado IAM
IDPP-4 : No aumento riesgo CV: seguridad: sí - ¿eficacia?
Análogos GLP-1: No aumento riesgo CV pero no demostrada
eficacia
Glitazares: Aumento riesgo CV. Aumento IC
Inhibidores SGLT2: pendientes de estudios de seguridad CV
Insulina: No aumento riesgo CV excepto hipoG severas
Metformina : Seguridad CV demostrada

73. CARDIOLOGIA
Timelines for Ongoing
Outcomes Studies