Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2017 - Programa Científico TALLER: Corazón y diabetes tipo 2 y el efecto de la terapia con antihiperglucémicos en la insuficiencia cardíaca diabética Corazón y diabetes: Efecto de la terapia con antihiperglucémicos Dr. Andrés Jacobo Ruvalcaba Médico adscrito, Servicio de Cardiología del Hospital de Especialidades del CMN SXXI, IMSS

1. Corazón y diabetes:
Efecto de la terapia
con antihiperglucémicos.
Dr. Andrés Jacobo Ruvalcaba
Servicio de Cardiología
Hospital de Especialidades
Centro Médico Nacional Siglo XXI
Instituto Mexicano del Seguro Social

2. Corazón y diabetes
• En México prevalencia de diabetes pasó de 9.2%
en 2012 a 9.4% en 2016.
• En el año 2030 se espera que la diabetes afecte
a 430 millones de personas a nivel mundial, con
una prevalencia aproximada de 7.7%
• De acuerdo al estudio de Framingham, el riesgo
de diabetes se incrementa 5 veces en la mujer y
2.4 veces en el hombre.

3. Corazón y diabetes
• Los pacientes con diabetes tipo 2 están
expuestos a un riesgo significativamente mayor
de desarrollar infarto agudo del miocardio y
enfermedad cerebrovascular.
• El riesgo de complicaciones cardiovasculares
aumenta con la gravedad de la anormalidad de la
glucemia, lo que indica que la relación es
aproximadamente lineal.

4. Corazón y diabetes
• El objetivo del tratamiento de la diabetes debe ser, además de
normalizar la glucemia, prevenir la aparición de complicaciones
crónicas.
• No obstante, la evidencia disponible sobre el papel
cardioprotector de los diferentes hipoglucemiantes es escasa y
poco sólida, especialmente en lo que se refiere al riesgo de
eventos cardiovasculares mayores.
• En este contexto, la agencias reguladoras han modificado la
normativa para la aprobación de fármacos hipoglucemiantes, de
forma que establecen la necesidad de demostrar que son
capaces de disminuir la glucosa, junto con una sólida seguridad
cardiovascular.

5. Fármacos antihiperglucémicos
• Biguanidas.
• Sulfonilureas.
• Tiazolidinedionas.
• Inhibidores de alfa-glucosidasa.
• Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DDP-4).
• Agonistas del receptor GLP-1.
• Inhibidores SGLP-2

6. Biguanidas
• Metformina.
• Disminuye la producción hepática de glucosa.
• Riesgo bajo de hipoglucemia.
• Se asocia a reducción de riesgo de infarto
miocárdico en un 39%.
• Favorece disminución de peso y de lípidos
séricos, mejoría de perfil de coagulación.
Lancet 2014; 383: 2008-2017

7. Biguanidas
• Riesgo de ácidosis láctica.
• Después de diversos ensayos clínicos, no se han
identificado datos convincentes de un aumento
en la frecuencia de acidosis láctica.
• Contraindicada en insuficiencia renal (depuración
menor a 30 mL/min) y en insuficiencia cardiaca
descompensada.
Diabetes Care 2001; 34: 1431

8. Biguanidas
• La contraindicación en insuficiencia cardiaca fue
retirada en EE.UU. en 2006, de acuerdo con la
seguridad clínica demostrada en la cohorte de
pacientes tratados con éste fármaco.
• Debido a su seguridad y en ausencia de
contraindicaciones, es un fármaco de primera
línea en el manejo de diabetes tipo 2 y se
recomienda continuarlo tras instaurar el
tratamiento con insulina.
Circulation 2008; 1187: 574

9. Sulfonilureas
• Se utilizan desde la década de los ’50.
• Favorecen la liberación de insulina mediante la inhibición
de canales de K dependientes de ATP en las células beta
páncreaticas.
• Son bien tolerados y relativamente potentes.
• Producen la tasa más alta de hipoglucemia de los
fármacos orales y se asocian a ganancia de peso.
• Fármacos de segunda línea para el tratamiento de
diabetes tipo 2.
Diabetes Care 2012; 35: 1364

10. Sulfonilureas
• Estos fármacos pueden producir un aumento de la
actividad del sistema nervioso simpático y bloqueo
del acondicionamiento isquémico por bloqueo de
canales de K-ATP del miocardio.
• En ensayos clínicos se ha detectado aumento de
la mortalidad en pacientes con infarto miocárdico
tratados con glimepirida (HR 1.47; IC 95% 1,22-
1.76), glipizida (HR 1.53; IC 95% 1,23-1.89) y
tolbutamida (HR 1.47; IC 95% 1.17-1.84).
Circulation 2008; 1187: 574

11. Sulfonilureas
• Estos datos apoyan la existencia de diferencias
individuales de seguridad entre los diferentes
secretagogos.
• La seguridad de sulfoniureas relativamente
específicas para canales de K-ATP pancreáticos
debe ser evaluada en ensayos clínicos.

12. Tiazolidinedionas
• Rosiglitazona y pioglitazona.
• Activan el factor de transcripción nuclear PPAR-gamma,
modulando la expresión de numerosos genes que intervienen en
el metabolismo de la glucosa.
• Disminuyen la glucosa por que aumentan la sensibilidad de la
insulina en tejidos diana.
• Producen mejoría en el perfil de lípidos: disminuyen colesterol
total, triglicéridos, C-LDL y aumentan C-HDL.
• Reducen la progresión del engrosamiento de la intima-medica de
las arterias carótidas en pacientes diabéticos.

13. Tiazolidinedionas
• La rosiglitazona puede aumentar el riesgo de enfermedad
cardiovascular y específicamente el riesgo de infarto
miocárdico.
• Aumentan el riesgo de edema periférico y un aumento
pequeño pero constante de insuficiencia cardiaca.
• El mecanismo de este efecto se desconoce, pero
aumentan la reabsorción renal de sodio y expanden el
volumen plasmático.
• Precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca
descompensada.

14. Tiazolidinedionas
• PROactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial):
se aleatorizaron 5.238 pacientes para recibir
pioglitazona o placebo.
• La pioglitazona disminuyó el objetivo secundario
compuesto por muerte de cualquier causa, infarto
miocardico no fatal e ictus (RR 0.84; IC 95% 0.72-
0.98).
• El grupo con pioglitazona presentó mayor
incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva no
mortal (11% vs 8%, p < 0.0001).
Lancet 2005; 366:1279-1289

15. PROactive

16. Tiazolidinedionas
• PERISCOPE (Pioglitazone Effect on Regression of
Intravascular Sonographic Coronary Study):
comparó pioglitazona con glimepirida en 543
pacientes con enfermedad coronaria
• La pioglitazona redujo la progresión de la placa (-
0.17 vs. + 0.73%; p = 0.02).
• No se observaron diferencias respecto a objetivos
secundarios de muerte cardiovascular e infarto
miocárdico no mortal, revascularización y
hospitalización por insuficiencia cardíaca .

17. Inhibidores de alfa glucosidasas
• Acarbosa, voglibosa y miglitol.
• Disminuyen la glucemia al inhibir en forma competitiva las alfa
glucosidasas intestinales.
• Esta inhibición retrasa la digestión de carbohidratos complejos, y por
lo tanto, la absorción de glucosa y la hiperglucemia posprandial.
• El riesgo de hipoglucemia como monoterapia es bajo.
• No existen datos a favor de un posible aumento del riesgo
cardiovascular.
• Afectan de forma favorable FRCV: obesidad, hipertensión, disfunción
endotelial.

18. Inhibidores de alfa glucosidadas
• La acarbosa es el fármaco más estudiado.
• STOP-NIDDM (Study TO Prevent Non Insulin
Dependent Diabetes Mellitus) : la acarbosa se
asoció a una disminución del riesgo de desarrollar
diabetes tipo 2 en un 36%.
• También se encontró disminución significativa del
riesgo de sufrir eventos cardiovasculares en un
49% (RR 0.51; IC 95% 0.28-0.95) y disminución
del riesgo de hipertensión arterial en 34% (RR
0.66; IC 95% 0.49-0.89).

19. Inhibidores de la dipeptidildipeptidasa 4
• Sitagliptina, vidagliptina, saxagliptina y linagliptina.
• Efecto hipoglucemiante por inhibición de la
degradación de la incretina GLP-1 (péptido similar
al glucagón de tipo 1), por parte de la enzima
DDP-4.
• Aumenta las concentraciones de GLP-1 nativo, el
cual estimula la secreción de insulina de un modo
dependiente de glucosa, suprime la secreción de
glucagón y retrasa el vaciamiento gástrico.

20. Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4
• En un metaanálisis, el tratamiento con estos fármacos redujo
significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares (OR 0.71; IC
95% 0.59-0.86).
• SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes
Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR)–Thrombolysis in
Myocardial Infarction): Se aleatorizaron 16,492 pacientes con diabetes
tipo 2 con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, para recibir
saxagliptina 5 mg/día (o 2.5 mg si la depuración de creatinina fue < 50
mL/min) o placebo.
• La saxagliptina no aumentó ni redujo el riesgo del criterio de valoración
compuesto de mortalidad cardiovascular, infarto miocardico y EVC
isquémico (HR 1; IC 95% 0.82-1.12), p < 0.001 para la no inferioridad.
• Se observó un aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca (3.5% vs
2.8%, HR 1.27; IC 95% 1.07-1.51). El motivo se desconoce.

21. Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4
• EXAMINE (Examination of Cardiovascular
Outcomes with Alogliptim): Incluyó 5,380
pacientes con diabetes tipo 2 y un episodio
reciente de SCA. Fueron aleatorizados a recibir
tratamiento enmascarado con alogliptina 25 mg/día
(12.5 mg/día si la depuración de creatinina fue 30-
60mL/min y 6.25 mg/día si era menor de 30
mL/min).
• La alogliptina no aumentó el riesgo cardiovascular
y no se comunicaron casos de insuficiencia
cardiaca.

22. Inhibidores de la dipeptidildipeptidasa 4
• TECOS (Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes
after Treatment with Sitagliptin): Incluyó 14,671
pacientes para recibir en forma aleatoria sitagliptina o
placebo. La variable principal de resultados
cardiovasculares fue un compuesto de muerte
cardiovascular, infarto del miocardio no fatal y
hospitalización por angina inestable.
• La sitagliptina no fue inferior al placebo en la variable
principal (HR 0.98; IC 95% 0.88-1.09, p < 0.001).
• Las tasas de hospitalización por insuficiencia cardiaca
no fueron diferentes en ambos grupos.

23. TECOS

24. TECOS

25. Agonistas del receptor GLP-1
• Exenatida y liraglutida.
• Son moléculas peptídicas resistentes a la acción
de la DPP-4.
• Su unión al receptor GLP-1 estimula la secreción
de insulina dependiente de glucosa y suprime la
secreción de glucagón.
• Retrasan el vaciamiento gástrico, aumentan la
sensación de saciedad a nivel central y producen
pérdida de peso.

26. Agonistas del receptor GLP-1
• Efectos pleiotrópicos en el sistema cardiovascular.
• Limitación del tamaño del infarto y mejoría de la
función ventricular (modelos animales).
• En insuficiencia cardiaca mejoran la función
endotelial y disminuyen el tono vascular periférico.
• Estos fármacos tienen impacto positivo en el perfil
cardiovascular al reducir el peso, la presión arterial
y mejorar el perfil lipídico.

27. Agonistas del receptor GLP-1
• El análisis de datos de 6 ensayos clínicos y 2,171
individuos tratados con exenatida mostró una disminución
de la presión sistólica de 2.8 mmHg en comparación con
placebo.
• El metaanálisis LEAD (Liraglutide Effect and Action in
Diabetes), encontró una disminución media de la presión
sistólica en 2.5 mmHg en quienes recibieron el fármaco.
• La disminución de la tensión arterial se observó a las dos
semanas de trtamiento, lo que apoya el concepto de que
este efecto no es debido a pérdida de peso.

28. Agonistas del receptor GLP-1
• Un metaanálisis de 7 estudios clínicos con
liraglutida mostraron disminución del colesterol
total, C-LDL y triglicéridos (-0.17, -0.08 y -0.28
mmol/L, respectivamente).
• También se observó mejoría de los niveles de PAI-
1, BNP y PCR ultrasensible (-7.2, - 10 y -24%
respectivamente).
• Exenatida también ha demostrado efectos
beneficiosos en el perfil lipídico.

29. Agonistas del receptor GLP-1
• Análisis MACE (muerte de origen cardiovascular,
IAM e ictus) de ensayos de fase II y III de
liraglutida. Se encontró que el RR para MACE
fue de 0.73 (IC 95% 0.38-1.41).
• Los datos de exetanida en estudios de
caracteristicas similares para MACE, sobre 12
ensayos clínicos comparados con insulina o
placebo, mostraron RR de 0.7 (IC 95% 0.38-
1.31).

30. Inhibidores SGLP-2
• Empagliflozin, canagliflozin y dapagliflozin.
• La reabsorción renal de glucosa está mediada en parte
por el cotransportador sodio-glucosa tipo 2.
• Este cotransportador se sobreexpresa e hiperactiva en
pacientes con diabetes tipo 2.
• Estos fármacos bloquean este cotransportador,
inhibiendo la reabsorción de glucosa y disminuyendo
su nivel serico (mecanismo independiente de insulina).

31. Inhibidores SGLP-2
• Estos fármacos se han asociado a una mejoría
del control glucémico, pérdida significativa de
peso, disminución de la tensión arterial y menor
riesgo de hipoglucemia.
• Respecto a canagliflozin y dapaglifozin, se
encuentran en marcha estudios clínicos que
evalúan objetivos clínicos cardiovasculares.

32. Inhibidores SGPL-2
• Estudio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin
Cardiovascular Outcome Event). Se incluyeron 7,020
pacientes y se aleatorizaron para recibir empagliflozin
o placebo, a la terapia estándar en pacientes con
diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular.
• Tiempo de observación: 3.1 años.
• En pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo
cardiovascular, no existió diferencia significativa en el
riesgo de eventos cerebrovasculares con empagliflozin
versus placebo.

33. EMPA-REG OUTCOME

34. Conclusión
• La diabetes mellitus afecta a un gran número de
personas, la principal causa de morbimortalidad
es la enfermedad cardiovascular.
• Por lo tanto , la seguridad cardiovascular de los
fármacos antihiperglucémicos es un aspecto de
importancia capital.
• El tratamiento se debe individualizar en base a
las características clínicas del paciente y vigilar la
aparición de efectos adversos.

35. Gracias