1. “ PROGRAMACIÓN FETAL Y SU EFECTO EN EL PÁNCREAS “ Biología de la Reproducción Dr. Carlos Gual Castro Dra. Elena Zambrano González INNSZ

2. Fenotipo Factores genéticos Ambiente fetal y neonatal PROGRAMACIÓN

3. 95% sobrepeso 50% diabética 70% expuestos a diabetes en el ambiente prenatal desarrollaron diabetes entre los 25 y 34 años INDIOS PIMA

4. Estudio clásico de Hammand Yegua (Shire) Yegua (Pony) Caballo (Pony) Caballo (Shire) Potrillo Potrillo

5. Programación Hipótesis de los Orígenes Fetales Hipótesis de los Orígenes del Desarrollo Predisposición Metabólica “Metabolic Imprinting” Origenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad (DOHaD) Proceso mediante el cual un estímulo o reto establece una respuesta permanente

6. Durante el desarrollo hay periodos críticos, vulnerables a condiciones subóptimas. * FACTORES QUE AFECTAN LA PROGRAMACION

7. Las células que se dividen rápidamente tienen un mayor riesgo. * FACTORES QUE AFECTAN LA PROGRAMACION QUIMICOS NATURALES Hormonas nutrientes vitaminas o FUERZAS FISICAS ANORMALES (ej. Presión sanguínea alta). QUIMICOS NO NATURALES Alcohol nicotina drogas

8. Diferenciación sexual como ejemplo de programación Testosterona Edad: 4 días No cicla Barraclough CA, Endocrinology, 1961; 69:62-67. Hembra Testosterona Edad: 16 días Ciclos regulares

9. ¿Mecanismos de programación? Influencia nutricional Reorganización de la estructura de los órganos Interacción célula-célula tempana anormal Altera el número de células y la organización intracelular Cambios en la expresión del DNA Cambio del ambiente del DNA (se alteran proteínas de unión del DNA) Modificación de la metilación del DNA

10. Demanda nutricional > aporte placentario Composici ón corporal materna Dieta materna Flujo sanguíneo uteroplacentario Transferencia placentaria Genoma fetal DESNUTRICIÓN FETAL

11. Demanda nutricional > aporte placentario DESNUTRICIÓN FETAL PROGRAMACIÓN FETAL

12. Hipoxemia (Redistribución del flujo sanguíneo) PROGRAMACIÓN FETAL D.J.P. Barker. Mothers, Babies and Health in Later Life, 1998 DESNUTRICIÓN FETAL Cambios endócrinos Cortisol Insulina, IGF-1 HG Cambios metabólicos Oxidación: aa lactato glucosa

13. Fenotipo ahorrador Estrés nutricional intrauterino Octava semana Hales and Barker (1992) Diabetología, 35: 595-601 Abundancia en la vida postnatal Enfermedades metabólicas en la vida adulta

14. Invierno Hambriento Holandés (Septiembre 1944 -Mayo 1945)

15. último trimestre Obesidad en relación a periodo del desarrollo fetal en el cual el feto fue mal nutrido primeros 2 trimestres normal (2) normal (1) % de bebés que se volvieron obesos en la edad adulta New Engl J Med, 1976; 295:349-353.

16. En un ambiente desfavorable el bebé tiende a compensar la deficiencia Compensar tiene su precio * FACTORES QUE AFECTAN LA PROGRAMACION

17. DESNUTRICIÓN FETAL Insulina y Programación Crecimiento fetal Diabetes Tipo 2 Síndrome Metabólico Obesidad Resistencia a la insulina Células  pancreáticas Mal funcionamiento de órganos Ej. Hígado

18. Snoeck A. et al, 1990, Biol neonate 57:107-118 Tamaño y proliferación de las células beta reducido en neonatos de madres restringidas en la cabeza del páncreas, el mismo fenómeno en la cola del páncreas, pero menos acentuado. Menor vascularización tanto en la cabeza como en la cola del páncreas de las crías restringidas

19. Ovejas a los 8 meses de edad: falla de células beta

20. La restricción proteínica y calórica reduce la masa de células beta a través de diferentes mecanismos celulares Dieta hipocalórica Reduce la neogénesis por las concentraciones altas de glucocorticoides (y no por la falla en vascularización y proliferación) Dieta baja en proteína Reduce la vascularización y proliferación sin alterar la diferenciación de las células beta. Dumortier, O. Diabetologia, (2007). 50:2495-2503

21. Chamson-Reig A. J Endocrinol, (2006). 191:83-92 La restricción proteínica materna ocasiona deficiencia relativa de células beta de la cría al nacimiento por la falla del desarrollo de islotes grandes. Mayor efecto a la mitad de la gestación Mayor efecto al final de la gestación

22. Ratas preñadas Restricción proteína (dietas isocalóricas) Ajusta a 12 crías / camada CC RR CR RC

23. Crecimiento Gestación Lactancia día 0 22 0 21 Weaning Control Control CC Control Mamás Críás Adult life 7 14 milk RR Restringida Restringida Control CR Control Restringida Control RC Control Restringida Control

24. Media ± EE, n = 5 a 6 lcamadas. * p<0.05 RR,CR vs CC y RC; ** P<0.05 RC vs el resto Crecimiento de las crías Zambrano E. J Physiol (2006a); 571: 221-230 * * * * * * * ** CC RC * * * * * * Peso (g) Edad (días) CC RR CR RC

25. ** * Porciento de sobrevida a los 22 meses ** p<0.05 vs CC y RR; * p < 0.05 y RR Zambrano E. J Physiol (2006b); 571: 221-230

26. Indice de Resistencia a la Insulina (IRI) a 110 días de edad CR RC a b F1 Hembras Mean ± SEM, n= 5-6 litters ; p< 0.05 Zambrano E. J Physiol (2005b); 566: 225-236 a a CC RR a b a a F2 Hembras CR RC CC RR a b b c F2 Machos CR RC CC RR

27. Desnutrición materna: implicaciones a largo plazo Desnutrición materna durante el embarazo: Ambiente anormal metabólico ¿Obesidad en la infancia? (? Pre-síndrome metabólico) Obesidad en el adulto Diabetes tipo 2 Dieta/Actividad ambiente Dieta/Actividad ambiente Cambios metabólicos Fetal-neonatal???

28. C C OM OM C OM C OM OM * * * Curva de tolerancia a la glucosa en crías de madres obesas

29. Obesidad materna: implicaciones a largo plazo Obesidad materna durante el embarazo: Ambiente anormal metabólico ¿Obesidad en la infancia? (? Pre-síndrome metabólico) Obesidad en el adulto Diabetes tipo 2 Dieta/Actividad ambiente Dieta/Actividad ambiente Cambios metabólicos Fetal-neonatal

30. ¿Equilibrio entre ambos?

31. Programación Fetal Transgeneracional Origen F1 F2 F0 J. Endocrinol. 2004 180: 1-16

32. CC RR CR RC F0 Restricción proteínica Embarazo y/o Lactancia Corticosterona Progesterona Testosterona Estradiol F2 C dieta Resistencia a la insulina CR RC Resistencia a la insulina Progenie Hembras y Machos F1 C dieta Bajo peso Mayor sensibilidad a la insulina Sobrepeso Resistencia a la insulina RR CR RC Progenie

33. Reto: insuficiencia utero-placentaria F0 Rata preñada Diabetes 2002; 51: 1499-506 DIABETES EN LA VIDA ADULTA Bajo peso al nacimiento Diabetes gestacional F1 Crías macrosómicas Intolerancia a la glucosa Resistencia a la insulina F2

34. Dex Veh F0 Reto: dexametasona (Dex) Rata preñada F1 F1 Endocrinol 2004; 180: 1-16. Fenotipo no-Dex (normal) F3 Dex/Dex F3 Veh/Veh Peso al nacimiento PEPCK F2 F2 Dex/Dex F2 Dex/Veh F2 Veh/Dex F2 Veh/Veh Peso al nacimiento PEPCK

35. Reto: diabetes inducida con estreptozotocina F0 Rata preñada Int J Biochem Cell Biol 2006; 38: 894-903 Crías macrosómicas Diabetes gestacional moderada F1 Normoglicemia Intolerancia a la glucosa Diabetes gestacional severa F1 Crías microsómicas Resistencia a la insulina F1 Diabetes gestacional Embarazo Embarazo F2 Crías macrosómicas e hiperinsulinémicas Intolerancia a la glucosa F1 Intolerancia a la glucosa F2 No hay efectos transgeneracionales

36. Mujer embarazada (F0) Desnutrición Restricción del flujo útero-placentario Glucocorticoides Diabetes gestacional Feto (F1) Susceptibilitdad a enfermedades metabólicas Utero pequeño Susceptibilidad a enfermedades metabólicas Crecimiento intrauterino retardado Adulto (F1) Programación Cambios epigenéticos en la línea germinal Cambios morfológicos, metabólicos y endócrinos Fisiología materna alterada Diabetes gestacional Feto (F2) embarazo Susceptibilidad a enfermedades metabólicas Adulto (F2)

37. Estilo de vida nutrición neonatal

39. “ In my beginning is my end.” T.S. Eliot: Four Quartets; The Dry Salvages

40. Por su atención.......... ............ Gracias!