1. Nuevos Hallazgos sobre Diabetes tipo 2 e Hipertensión Arterial: Aportaciones del Estudio ADVANCE Dr. Gerardo Palafox Castelán Especialista en Med. Interna CMN, Siglo XXI, IMSS, México, D.F. 27 de Agosto de 2009

6. Proyecciones globales para la diabetes (millones) 2007-2025 Mundo 2007 = 246 millones 2025 = 380 millones Incremento +55% Diabetes Atlas , 3rd edition, IDF 2006 28.3 40.5 +43% 16.2 32.7 +102% 10.4 18.7 +80% 53.2 64.1 +21% 24.5 44.5 +81% 67.0 99.4 +48% 46.5 80.3 +73%

7. Mitos en México CREENCIAS Y MITOS : -MAL DE OJO -EMPACHO -SUSTO

8. Principales causas de mortalidad general CIE, México, 2002 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lugar Diabetes mellitus Enf. cardiovascular isquémica Enf. cerebrovascular Cirrosis y enfs. hepáticas Problemas perinatales Enf. Pulmonar obstructiva Accidentes en vehículos Infecciones resp. bajas Enfermedades hipertensivas Nefritis y nefrosis Causa 54,828 48,285 26,526 26,142 18,569 16,851 14,372 13,662 10,696 10,054 Defunciones 53.21 46.86 25.74 25.37 18.02 16.35 13.95 13.26 10.38 9.76 Tasa* www.ssa.gob.mx 2005 *Tasa por 100,000 habitantes % del total 12.0% 10.5% 5.8% 5.7% 4.1% 3.7% 3.1% 3.0% 2.3% 2.2%

11. UKPDS: La reducción de la HbA 1c las complicaciones crónicas diabetes CADA 1% reducción en HbA 1c RIESGO REDUCIDO* (p<0.001) 1% Muertes relacionadas con diabetes Infartos del miocardio Complicaciones microvasculares Trastornos vasculares periféricos Estudio de observación de participantes del estudio UKPDS de control intensivo de glucemia después del diagnóstico de la diabetes tipo 2. *p<0.0001 Adaptado con permiso de Stratton IM y cols. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412. Incidencia ajustada por 1,000 pacientes-años (%) HbA 1c promedio (%) N=4,585 Incidencia de complicaciones Riesgo relativo N=3,642 21% 14% 37% 43%

12. UKPDS: durante 10 años, cada 1% de disminución de HbA 1c se asoció a una reducción relativa del riesgo de desarrollar complicaciones *p<0.0001 vs basal; † p=0.035 ‡ Amputación de extremidades inferiores o insuficiencia venosa periférica mortal Adaptado de Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405–412. Reducción relativa del riesgo (%) correspondiente a una disminución del 1% en los niveles de HbA 1c Cualquier criterio de valoración relacionado con la diabetes Mortalidad relacionada con diabetes Mortalidad por cualquier causa Infarto de Miocardio Accidente Cerebro- vascular Insuficiencia venosa periférica‡ Enfermedad microvascular Cirugía de cataratas – 50 – 45 – 40 – 35 – 30 – 25 – 20 – 15 – 10 – 5 0 21% * 21% * 14% * 14% * 12% † 43% * 37% * 19% *

13. UKPDS: El control glucémico con monoterapia empeora con el tiempo Pacientes con sobrepeso recién diagnosticados con diabetes tipo 2. Los datos presentados son del seguimiento de cohortes de pacientes hasta por 10 años. T ratamiento convencional = sólo dieta. Adaptado con permiso de UKPDS Group. Lancet 1998;352:854–865. Monoterapia con insulina, sulfonilurea (SU) o metformina Convencional (n=200) Clorpropamida (n=129) Glibenclamida (n=149) Metformina (n=181) Insulina (n=199) 3 6 9 0 9 8 7 6 0 Años a partir de la distribución aleatoria HbA 1c (%) Consultar los números en las notas

15. ADOPT: La mayoría de pacientes en monoterapia a 4 años NO logran HbA 1c <7% Adaptado con permiso de Kahn SE y cols. NEJM 2006;355:2427-2443. Monoterapia con rosiglitazona, metformina o glibenclamida Porcentaje de pacientes con HbA 1c <7% P =0.03 P =0.001 Rosiglitazona (n=1456) Metformina (n=1454) Glibenclamida ( n=1441)

16. Estrategias Tratamiento en DM T2 IDF, ADA, EASD, ALAD, Canadian, NOM México Cambios al Estilo de Vida (Dieta y Ejercicio) Metformin Combinar Sulfonilurea , TZD, Glinidas Insulina A1c 6.0 % 7.0 % 8.0 % 9.0 % 10.0 % > 11.0%

17. ADA y EASD: Algoritmo de tratamiento Adaptado de Nathan DM, et al . Diabetes Care 2006; 29 (8): 1963 – 1972. Intervención al estilo de vida + metformina Diagnóstico Agregar insulina basal Agregar sulfonilurea Agregar glitazona HbA 1c  7% Intensificar insulina Agregar glitazona Agrega insulina basal Agregar sulfonilurea HbA 1c  7% HbA 1c  7% HbA 1c  7% Agregar insulina basal o intensificar insulina Intensificar insulina + metformina ± glitazona HbA 1 c  7%

19. Una declaración de consenso por parte de la ADA representa el análisis, evaluación y opinión colectiva de los autores al momento de la publicación, y no representa la opinión oficial de la Asociación An American Diabetes Association consensus statement represents the authors´ collentive analysis evaluation, and opinion at the time of publicaction and does not represent official association opinion Diabetes Care, vol 31, num 12, Dec 2008

20. Nivel 1: Terapias base: bien validadas Nivel 2: Terapias menos validas Al momento del diagnóstico: Estilo de vida + metformina Estilo de vida + Metformina + insulina basal Estilo de vida + Metformina + sulfonilurea Estilo de vida + Metformina +pioglitazona Sin hipoglucemia, edema/ICC, perdida ósea Estilo de vida + Metformina + agonista de GLP-1 Sin hipoglucemia, perdida de peso, Náuseas/vómito Estilo de vida + Metformina + Insulina intensiva Estilo de vida + Metformina + pioglitazona + sulfonilurea Estilo de vida + Metformina + insulina basal PASO 1 PASO 3 PASO 2

21. ADVANCE A cción en la D iabetes y en la Enfermedad V ascular: Preter A x y Diamicro N MR: E valuación C ontrolada

22. Secretagogos de insulina Nombre Dosis en mg Duración en horas Clorpropamida Tolbutamida 100-500 500-3000 +48 6-12 Glibenclamida Glimepirida Gliclazida Glipizida 1.25-20 1-8 30-120 2.5-40 6-8 24 24 12-18 Repaglinida 0.5-8 2-6

23. Control glucémico eficaz 1. Guillausseau PJ, Greb WH. Diabet Metab. 2001;2:133-137. Control glucémico las 24 horas del dia 1 8:00 12:00 17:00 20:00 3:00 8:00 Hora del día (h) *P <0.001 en cada punto Cena Almuerzo Desayuno Nivel glucémico (mmol) Antes de DIAMICRON ® MR Después de 70 días de DIAMICRON ® MR 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0

24. Célula  pancreática SUR1 Musculo cardiaco SUR2A Musculo liso vascular SUR2B Estímulo fisiológico Hiperglucemia Canales cerrados en DM2 Canales abiertos en isquemia Canales abiertos en isquemia neurotransmisores Objetivo terapéutico Tejidos/receptores Respuesta Relajación muscular Vasodilatación Secreción insulina Potencial de acción más corto Trabajo cardiaco Hipoxia Hipoxia Gribble FM. Unpublished 2001 Roles de los canales K ATP y distribución

25. ALTERACIONES ADHESIVIDAD PLAQUETARIA AGREGACIÓN PLAQUETARIA FIBRINOLISIS PARIETAL LESIONES PARIETALES MICROTROMBOSIS DIABETICO MECANISMO DE LAS COMPLICACIONES VASCULARES DE LA DM tipo 2

26. Estado pro-trombótico/hipofibrinolítico A dhesión plaquetaria agregación plaquetaria fibrinólisis Complicaciones microvasculares Complicaciones macrovasculares Microtrombosis Lesiones parietales Alteraciones Hematológicas Isquemia

28. Estricto control glucémico desde el inicio ∆ HbA 1c (%) DIAMICRON ® MR N=388 Tiempo (sm) -0.9% 0 -0.3 -0.5 -0.8 -1.0 -1.3 S0 Semana 9 S18 S27 Rápida reducción de la HbA 1c en tan solo 9 semanas 1 1. Schernthaner G et al. Eur J Clin Invest. 2004;34:535-542.

29. Estricto control glucémico sostenido 14,5 años de estricto control hasta el inicio de la insulina 3 3. Satoh J et al. Diabetes Res Clin Pract. 2005 ;70:291-297. 5 10 7 *P <0,0001 * * Años hasta el inicio de la insulina Promedio HbA 1c (%) Gliclazida ® MR n=106 Giblenclamida n=168 0 6.5 Años 8 años 14.5 años 6,8% 7,4%

30. Propiedades antioxidantes Significativa protección de las células  contra la apoptosis 4 4. Grupillo M et al. Diabetologia. 2005;48(suppl 1):A45. Gracias a la reducción del estrés oxidativo causado por un nivel elevado de glucosa 4 Apoptosis de las células  en islotes humanos (%) 0 5 10 15 20 25 P <0,01 P <0,05 0,5 11,7 20,7 5,7 Glucosa Normal Glucosa elevada Glucosa elevada + glibenclamida Glucosa elevada + DIAMICRON ® MR

31. Protección cardiovascular directa 35% menos de riesgo IM comparado con otras sulfonilureas 6 6 . Johnsen SP et al. Am J Ther. 2006;13:134-140. Riesgo de infarto del miocardio (índice de probabilidades ) 2.5 -35% * 1,36 Diabeticos con DIAMICRON *P =0,01 n=6738 2,07 Diabeticos con Sus antigua 2.0 1.5 1.0

32. Steno 2: todas las causas de mortalidad Terapia convencional Incidencia Acumulada de Muertes% Terapia Intensiva Seguimiento (años)

33. ¿Porqué utilizar perindopril/indapamida en el tratamiento de elección para ADVANCE ?

34. Hipertensión y diabetes son responsables De 2 de 3 eventos coronarios Danaei G. Lancet. 2006;368:1651-1659. Source: Harvard School of Public Health, Meta-analysis of 200 000 patients Proporcion de eventos atribuibles a Diabetes e hipertensión en el Mundo Total de eventos coronarios 68%

35. BPLTT Collaboration. Arch Intern Med 2005;165:1410-19. Diabetes incrementa el riesgo de eventos cardiovascular mayores y muerte en pacientes hipertensos Eventos CV mayores Sin diabetes N=107605 Diabetes N=34148 0 5 10 15 20 0 2 4 6 8 % % 17.3 10.7 Muerte CV Sin diabetes N=107605 Diabetes N=34148 7.6 4.1

36. Hipertensión aumenta el riesgo de enfermedad macro y microvascular en pacientes con diabetes Adler A, et al. BMJ . 1998;321:412-419. incidencia por 1000 pacientes- año (%) Presión sistólica (mm Hg) 0 10 20 30 40 50 113 125 135 144 154 169 Infarto al Miocardio Presión Sistólica (mm Hg) incidencia por 1000 pacientes- año (%) 0 10 20 30 40 50 113 125 135 144 154 169 Enf. Microvascular

37. Prior JO, et al. Circulation . 2005;111:2291-2298 . Impacto de Hipertensión y Diabetes en la Perfusión Miocardica Reserva Coronaria 4 3 2 1 0 Diabéticos con Hipertensión Sujetos Diabéticos Sujetos Sanos 3.2 ml/g/min 2.6 ml/g/min 1.6 ml/g/min P < 0.05

38. Estadio 1 Hiperfiltracion o preservación GFR Estadio 2 mitad  de Función renal Estadio 3 Moderada  en Función renal Estadio 4 Severa  en Función renal Estadio 5 Esfermedad Renal terminal PREVENCION REGRESION Restauración del daño CV y renal Riesgo renal y Cardiovascular Severidad de hipertensión Estadios de Enfermedad Renal crónica Estimated GFR 150 120 90 60 30 15 0 ml/min/1.73m 2 Hiperfunción  creatinina sérica Macroalbuminuria Microalbuminuria

39. Objetivos del tratamiento en diferentes Estados del Continuo Renal Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation. 2006;114;2850-2870. Macroalbuminuria Enfermedad renal terminal Micro- albuminuria PREVENT REGRESS RETARD

41. Disminucion de la PAS y normalización con perindopril/indapamide vs otras Estrategias Paso por paso Mourad JJ, et al. J Hypertens . 2004;22:2379-2386. 61.7 48.9 46.9 0 20 40 60 Secuencial P =0.015 P =0.005 Normalización de la PA (BP <140/90mm Hg) Perindopril/ indapamide % Disminución de PAS -26.6 -22.6 -21.5 -27 -17 -7 Perindopril/ indapamide Sequential Paso por paso P <0.05 P <0.01 0 mmHg Sequential: atenolol, valsartan, amlodipine Step-by-step: valsartan, valsartan+HCTZ N=180 N=180 N=177 N=177 N=176 N=176

42. Perindopril/indapamida vs atenolol en P/A braquial y central Asmar R et al. Hypertens. 2001;38:922-926 Perindopril/indapamide (n=204) Brachial SBP -5 -10 -15 -20 -25 - 23.1 - 16.2 P <0.001 REASON Central SBP -5 -10 -15 -20 -25 - 23.2 - 7.2 P <0.001 Atenolol (n=202)

43. Perindopril/indapamida mejora funcion endotelial en pacientes con P/A normal Dilatación mediante en flujo en pacients Con normalización de TA Ghiadoni L, et al. Am J Hypertens. 2009;22:506-512. 6 4 2 0 Inicial 5.2 NS P < 0.05 5.6 5.1 6.0 24 sem Inicial 24 sem Diametros de arteria braquial % 60 40 20 0 P < 0.05 58% 84% Normalización de TA 24 sem (BP<140/90 mmHg) 80 Pacientes,% Perindopril/indapamide (n=31) Atenolol (n=31)

44. Mourad JJ et al. JRAAS. 2003;4:94-95. Perindopril/indapamida mejora microcirculación coronaria en Hipertensos sin EAC P< 0.05 Normotenso 4.0 Hipertensos 2.05 Hipertenso + perindopril / indapamide 0 2 4 6 5.49 Reserva de flujo Coronario

45. ADVANCE El más grande estudio jamas realizado en población con diabetes e hipertensión

46. UKPDS ACCORD

48. ADVANCE perfil del estudio 12877 registrados con diabetes tipo 2 11140 aleatorizados 5569 asignados a la combinación de perindopril-indapamida 1737 se retiraron durante la preinclusión Seguimiento final programado: 4.3 años 4908 (88%) evaluados en la visita final 4081 (73%) con adherencia al tratamiento 4 status vital desconocido 11 status vital desconocido Seguimiento final programado : 4.3 años 4863 (87%) evaluados en la visita final 4143 (74%) con adherencia al tratamiento 5571 asignados al grupo placebo

49. Comparación en la disminución de la presión sanguínea Perindopril/ indapamida Perindopril/ indapamida C ontrol C ontrol

50. Comparación en el control de la Glucosa Gliclazida MR base del control intensivo de glucosa Tratamiento estándar para el control de la glucosa Gliglazida MR base del control intensivo de glucosa Tratamiento estándar para el control de la glucosa

51. Diseño Factorial Control Intensivo de Glucosa + Terapia rutinaria para bajar la PA Control estándar de Glucosa + Terapia rutinaria para bajar la PA Control Intensivo de Glucosa + Control Control estándar de Glucosa + Control

52. Retrospectivas Junio 2001 Enero 2002 Enero 2003 Enero 2004 Enero 2005 Enero 2006 Enero 2007 Enero 2008 Comparación de la disminución de glucosa sanguínea Decisión de extender el seguimiento de estudio Noviembre 2005 Comparación de la disminución de la presión sanguínea Mayo 2007 Periodo de reclumiento Marzo 2003 Efecto combinado

53. Resultados de la Reducción de la Presión Arterial

55. Efecto en Mortalidad Incidencia acumulada (%) Cualquier causa de muerte Muerte cardiovascular 0 10 Seguimiento (meses) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Placebo Perindopril-indapamida 0 10 seguimiento (meses) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Placebo Perindopril-indapamida Reducción de riesgo relativo 18%; p=0.027 Reducción de riesgo relativo 14%; p=0.025

56. Albuminuria Progreso Regresión 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Tasa annual de evento paciente (%) Progreso de ≥ 1 de la etapa de albuminuria P<0.0001 -22% Perindopril-indapamida Control 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Annual patient event rate (%) Regresión de ≥ 1 de la etapa de albuminuria P=0.002 +16%

57. Efecto de Tx. Antihipertensivo en eventos Coronarios y Mortalidad en pacientes Diabeticos 1.UKPDS Group. BMJ 1998;317:703-713. 2.Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860. 3.Berl T et al. Ann Intern Med 2003;138 :542-549. 4.Brenner BM et al. N Engl J Med 2001;345:851-860. 5.ADVANCE Collaborative group. Lancet 2007;370:829-840. NA, nonavailable; NS, nonsignificant -14% ( P =0.02) -28% NS ( P =0.08) -10% NS ( P >0.2) -21% NS ( P =0.13) MI / Eventos Coronarios Tratamientos vs control (valor de P ) -18% NS ( P =0.17) NA Control estricto de PA (captopril o atenolol) vs control menos estricto control 1148 UKPDS 1 -14% (P =0.03) -18% ( P =0.03) Perindopril/indapamide combinación vs placebo 11 140 ADVANCE 5 -2% NS ( P =0.88) NA Losartan vs placebo 1513 RENAAL 4 -6% NS ( P=0.69 ) +8% NS ( P>0.2 ) Irbesartan vs placebo 1715 IDNT 2,3 Mortalidad por todas las causas Mortalidad CV Intervención No. de pacien ESTUDIOS

58. Reducción de P/A y desenlaces Renales en estudios recientes de Tx anti hipertensivo 1.ADVANCE Collaborative Group. Lancet . 2007;370:829-840. 2. De Galan BE et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:883-892. 3. TRANSCEND Investigators. Lancet 2008;372;1174-1183. 4.Mann JFE, et al. Ann Int Med 2009; On-line. 5.ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-1559. 6.Mann JPE, et al. Lancet 2008; 372:547-553. 7.Bilous R, et al. Ann Int Med 2009; On-line. SI Resultadossobre los efectos renales No No No ADVANCE 1,2 Estudios TRANSCEND 3,4 ONTARGET 5,6 DIRECT 7 Activos vs control Presión (mm Hg) Resultados renales -5.6 / -2.2 -2.4 / -1.4 -4.0 / -2.2 -3.2 / -2.3 -5% (P=0.6) +9% (P=0.037) +29% (P=0.2) -21% (p<0.01) Perindopril/indapamide vs placebo Telmisartan/ramipril vs ramipril Candesartan vs placebo Tratamientos Telmisartan vs placebo

59. Reducción de la presión arterial Δ 2.2 mmHg; p<0.001 Δ 5.6 mmHg; p<0.001 Diastolic Systolic Control Perindopril/indapamide Cifras de presión arterial (mmHg) 65 75 85 95 105 115 125 135 145 155 165 Follow-up (Months) R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 140.3 mmHg 134.7 mmHg Promedio de PA durante el seguimiento 77.0 mmHg 74.8 mmHg ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007;370:829-40.

60. Reduccion de eventos coronarios con perindopril/indapamide ADVANCE Collaborative Group. Lancet . 2007;370:829-840. † IM no fatal o muerte por enfermedad cardiaca coronaria ‡ Requiere hospital por angina inestable, revascularización coronaria o IM silencioso * 2P=0.02 Principal enf coronaria † 265 294 11% (-6 to 24) Otras enfermedadescardiacas ‡ 283 324 14% (-1 to 27) Number of events Per-Ind (n=5569 ) Placebo (n=5571 ) Reducción riesgo relativo (95% CI) Todas las enf coronarias 468 535 14% (2 to 24)* A favor Per-Ind A favor Placebo Hazard ratio 0.5 1.0 2.0

64. ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO CARDIOVASCULAR 11657a M Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Journal of Hypertension 2007; 25:1105-1187 Riesgo muy Elev añad Riesgo muy Elev añad Riesgo muy Elev añad Riesgo elev añadido Riesgo muy Elevado añad Riesgo muy Elevado añad Riesgo Elevado añad Riesgo Elevado añad Riesgo Mod añadido Riesgo Mod añadido Riesgo Mod añadido Bajo riesgo añadido Presión Arterial (mmHg) Otros factores de Riesgo DO O enfermedad HT Grado 1 PAS 140-159 o PAD 90-99 HT Grado 2 PAS 160-179 o PAD 100-109 HT Grado 3 PAS ≥ 180 o PAD ≥ 110 3 o más factores de Riesgo, SM, DO, Diabetes Riesgo muy Elevado añad Riesgo muy Elevado añad Riesgo Elevado añad Riesgo Mod añadido Riesgo promedio Bajo riesgo añadido Bajo riesgo añadido Riesgo promedio Normal PAS 120-129 o PAD 80-84 Normal Elevada PAS 130-139 o PAD 85-89 PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastolica; CV: cardiovascular; HT: Hipertensión. Bajo, moderado, alto, muy alto SM: síndrome metabólico, DO: daño a órgano blanco subclínico. Ningún otro Factor de riesgo 1-2 factores de riesgo Enfermedad CV o Renal establecidas

65. ADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th Disminución de Glucosa Principales resultados

66. ADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th

67. Características basales

68. Tratamientos basales.

69. Mortalidad: meta-análisis. A favor de control glucémico intensivo A favor de control glucémico estándar

70. Objetivos primarios combinados Eventos mayores macro o microvasculares Seguimiento (meses) Incidencia acumulada (%) 25 20 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Estándar Intensivo Reducción de riesgo relativo 10%: 95% CI: 2 to 18% p=0.013

71. Eventos microvasculares mayores (complicaciones renales y oculares) Follow-up (months) Cumulative incidence (%) 25 20 15 10 5 0 Estándar Intensivo 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Reducción de riesgo relativo 14%: 95% CI: 3 to 23% p=0.014 Follow-up (months) 25 20 15 10 5 0 Estándar Intensivo 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Reducción de riesgo relativo 6%: 95% CI: -6 to 16% p=0.32 Eventos macrovasculares mayores (IM, ACV o muerte CV)

72. Muerte Muerte cardiovascular 253 289 12% (-4 to 26) Todas las muertes 498 533 7% (-6 to 17) Muerte no cardiovascular 245 244 0% (-20 to 16) Número de pacientes con evento Intensivo Estándar (n=5,571) (n=5,569) Reducción de riesgo relativo (95%CI) Favorece Intensivo Favorece Estándar Hazard ratio 0.5 1.0 2.0

73. Rangos de Hipoglucemia menor y grave 0.7 0.4 0 20 40 60 80 100 120 140 Hipoglucemia Menor Hipoglucemia Grave Eventos por 100 pacientes año Control Intensivo Control estándar +87%* +40%* *p<0.001

74. Rangos comparativos de hipoglucemia grave Proporción de pacientes con al menos un evento de hipoglucemia al año 0.0% 0.4% 0.8% 1.2% 1.6% 2.0% UKPDS ADVANCE Control Intensivo Control estándar

75. Drogas para el control de la Glucosa En el seguimiento final ADVANCE ACCORD Sulfonilureas 91% 74% Metformina 74% 95% Tiazolidinedionas 17% 92% Insulina Estatinas Aspirina 40% 88% 57% 77% 46% 76%

76. Diferencias en peso corporal Diferencia 0.75kg (0.56, 0.94) 1.65lbs (1.23, 2.07), p<0.0001 Estándar Intensiva Peso (kg) 75 76 77 78 79 80 Seguimiento (meses) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

77. Control glucémico intensivo en ADVANCE HbA1c promedio % Seguimiento ( meses) Tratamientos en el grupo de control intensivo al final del tratamiento Insulina 40% TZD 19% SU 91% Metformina 74% Intensiva Estándar

78. HbA 1c en el seguimiento final Control Intensivo Control Estándar >7.5% 10.2 32.4 7.1% to 7.5% 8.7 17.4 6.6% to 7.0% 16.2 21.4 6.0% to 6.5% 43.6 20.4 <6.0% 21.3 8.4

79. Eventos microvasculares mayores Microvascular 526 605 14% (3 to 23) Nefropatía reciente o deterioro 230 292 21% (7 to 34) Retinopatía de reciente o deterioro 332 349 5% (-10 to 18) Número de pacientes con evento Intensivo Estándar (n=5,571) (n=5,569) Reducción de riesgo relativo (95% CI) Favorece Intensivo Favorece Estándar Hazard ratio 0.5 1.0 2.0 † P=0.01 ‡ P=0.006 † ‡ El control de glucemia <6.5% protégé en particular al riñón

80. Eventos renales ADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th Número (%) de pacientes con evento Intensivo Estándar (n=5,571) (n=5,569) Riesgo relativo reducción (95% CI) Favorece Intensivo Favorece Estándar Hazard ratio 0.5 1.0 2.0 La albuminuria es bien reconocida como un marcador de enfermedad renal y es predictiva de incremento en riesgo CV Macroalbuminuria 162 (2.9%) 231 (4.1%) 30% (15 to 43) *2P=0.018 **2P<0.001 * ** Microalbuminuria 1318 (23.7%) 1434 (25.7%) 9% (2 to 15)

81. Nefropatía reciente o deterioro Estándar Intensivo Placebo Per-Ind 0.6 0.8 1.0 1.2 Tasa anual de eventos % Radios de peligro P para interacción=0.93 Brazo PA Brazo glucosa Todos los participantes 18% (-1 to 32) Estándar 18% (-7 to 37) Intensivo 17% (-12 to 38) Hazard ratio 0.5 1.0 2.0 Reducción de riesgo relativo (95% CI) Favorece Per-Ind Favorece Placebo RRR 33%, P=0.005 PA Glucosa 1.02 0.82 0.84 0.68 Todos los participantes 19% (2 to 34) Placebo 20% (-4 to 39) Per-Ind 18% (-9 to 39) Reducción de riesgo relativo (95% CI) Favorece Intensivo Favorece Estándar Hazard ratio 0.5 1.0 2.0 0.82 0.84

82. Cualquier causa de muerte Tasa anual de eventos % Radios de peligro Todos los participantes 4% (-9 to 16) Placebo 4% (-15 to 20) Per-Ind 5% (-15 to 22) Reducción de riesgo relativo (95% CI) Favorece Intensivo Favorece Estándar Hazard ratio 0.5 1.0 2.0 Brazo PA Brazo glucosa Todos los participantes 14% (2 to 25) Estándar 13% (-4 to 28) Intensivo 15% (-3 to 29) Hazard ratio 0.5 1.0 2.0 Reducción de riesgo relativo (95% CI) Favorece Per-Ind Favorece Placebo Estándar Intensivo Placebo Per-Ind 1.5 1.7 1.9 2.1 2.3 P para interacción =0.90 RRR 18%, P=0.04 PA Glucosa 2.01 1.94 1.75 1.65 2.01 1.94 1.75 1.65

83. Estándar Intensivo Placebo Per-Ind 0.7 0.9 1.1 1.3 Muerte cardiovascular Tasa anual de eventos % Radios de peligro P para interacción =0.62 Brazo PA Todos los participantes 18% (2 to 32) Estándar 22% (0 to 40) Intensivo 14% (-11 to 34) Hazard ratio 0.5 1.0 2.0 Reducción de riesgo relativo(95% CI) Favorece Per-Ind Favorece Placebo Todos los participantes 7% (-11 to 23) Placebo 11% (-14 to 30) Per-Ind 2% (-28 to 25) Reducción de riesgo relativo(95% CI) Favorece Intensivo Favorece Standard Hazard ratio 0.5 1.0 2.0 Brazo Glucosa RRR 24%, P=0.04 PA Glucosa 1.14 1.02 0.89 0.87 1.14 1.02 0.89 0.87