- Las alteraciones metabólicas como activadoras del sistema inmune: Inicio del proceso de metainflamación - Dr. Octavio Rodríguez Cortés (Inmunología Médica, Escuela Superior de Medicina, IPN)

1. LAS ALTERACIONES METABÓLICAS
COMO ACTIVADORAS DEL SISTEMA
INMUNOLÓGICO:
INICIO DEL PROCESO DE
METAINFLAMACION
Dr. Octavio Rodríguez Cortés.
Inmunología Médica.
Escuela Superior de Medicina, IPN.

2. Complicaciones de la obesidad.
Resistencia a
la Insulina
OBESIDAD
DMT2
Sx. metabólico
Ateroesclerosis
Infartos
Hipertensión
Hotamisligil GS. 2006

3. El estado inflamatorio bloquea los efectos anabólicos de la insulina
Kalupahana, 2012
Inflamación crónica de bajo grado.

4. la
inflamación
induce
obesidad?
¿La
obesidad
induce
inflamación
o

5. Metainflamación:
Alteraciones
metabólicas
Inflamación

6. La respuesta inmunológica es una característica de alto costo y alto beneficio
Costo:
•Energía que se requiere para desarrollar y mantener el sistema inmune
•Energía que se requiere para activar la respuesta inmune
•Daño tisular “colateral”
Beneficio:
•Protección contra la infección
•Preservación de la vida
Curr Biol 2012 22:R733

7. Inflamación clásica
Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs) TLR
Microorganismo, virus, etc.
(Daño tisular)
…otros
LPPG
Protozoarios
β-glucanas
Hongos
LPS/PGN
Bacterias
RNAdc
DNAcs
Virus
TNF-α
IL-1
Citocinas proinflamatorias
6-12h

8. Inflamación clásica
Citocinas
Proinflamatorias:
TNF-α
TLR
Beutler B, 2004. Immunol
Mol. 40:845-859.

9. Inflamación clásica
• Calor
• Enrojecimiento
• Tumefacción
• Dolor

10. Inflamación clásica
Efectos locales y sistémicos de las citocinas pro-inflamatorias.
Parham P, 2011. EI sistema Inmune.

11. TNF-α
Microorganismos
patógenos, virus,
gusanos, toxinas,
crecimiento
tumoral
Microorganismos de la
biota, virus no líticos,
proliferación acelerada
homeostática

13. Estrés como iniciador del proceso inflamatorio
Potencial de membrana, concentración
intracelular de iones, proteínas, nutrientes,
colesterol, presencia de ROS
Cito-arquitectura e integridad
tisular
Concentración de glucosa, nutrientes y electrólitos, TO2, pH ,
osmolaridad, temperatura.
HOMEOSTASIS
ESTRÉS
META- INFLAMACIÓN Chovatiya , 2014.
Mol Cell. 54:281-88.

14. Diferentes vías de activación de la inflamación
Ruslan Medzhitov. Moll Cell. 2014. 54:281-288.

15. Estrés del retículo endoplásmico como inductor de metainflamación.
ER: sitio del plegamiento ( folding )de las proteínas y almacén citoplasmático de Ca2+
Proteínas con un
folding adecuado
Proteínas SIN un
folding adecuado
¿Qué situaciones hacen entrar en estrés al R.E?:
• Estados fisiológicos que incrementen la demanda del plegamiento proteico.
• Estímulos que alteren este proceso.
• Fluctuaciones en energía y nutrientes.
• Hipoxia
• Infecciones virales
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.

16. Estrés del retículo endoplásmico como inductor de metainflamación.
Lumen R.E
BiP BiP BiP
UPR: Unfolding Protein Response
Citosol
PERK IRE1α
ATF6
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.

17. Estrés del retículo endoplásmico como inductor de metainflamación.
UPR (unfolding-protein response): ATF-6, IRE-1α, PERK
Proteínas con un
Supervivencia folding adecuado
celular
Mejorar el folding
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.

18. Estrés del retículo endoplásmico como inductor de metainflamación.
¿y la inflamación?
TNF-α
IL-1β
IL-6
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.

19. Estrés del retículo endoplásmico como inductor de metainflamación.
Alteraciones de Ca2+ en el RE también participan en la generación de metainflamación.
Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.

20. Estrés del retículo endoplásmico como inductor de metainflamación.
Las citocinas pro-inflamatorias generan estrés del R.E
Síntesis proteica
o
Almacenamiento de Ca2+
Estrés del R.E.
TNF-α, IL-1β e IL-6
• Colesterol
• NEFA
• Glucosa
• Homocisteína
Activación de NF-κB
¿cuál
fue le
primer
hit?
UPR:
PERK, IRE1α,
ATF6
Ca2+
ROS

21. ¿Cómo inicia el estrés del R.E?
Tejido adiposo
sano
Gökhan S Hotamislig, 2008

22. Metabolismo e inflamación
¿Qué otras alteraciones metabólicas que afectan al sistema inmunológico
(inflamación)?

23. Ácidos grasos saturados: activador de la metainflamación.
Lipopolisacárido
(LPS)
PAMP
E. coli
TLR-4
TNF-α
IL-1
COX-2
Ácidos grasos saturados
TNF-α
IL-1
COX-2

24. Macrófagos

25. AGE como inductores de metainflamación.
Ligandos de RAGE
• AGE: productos de glicación no enzimática
avanzada.
• NO-AGE:
• S100/calgranulinas
• HMGB-1
• Amiolide-β
DMT2 : Hiperglicemia
Yan, 2007

26. RAGE como inductores de metainflamación.
Veloso, 2011

27. CONCLUSIÓN
Tejido adiposo
sano
Aumento de ROS
Activación de UPR
Estrés del R.E
IKK
NF-κB
TNF-α, IL-1β e IL-6
Tejido adiposo hipertrófico
Metainflamación
Inflamación crónica de bajo grado
Resistencia a la insulina
Hiperglicemia
Hiperlipidemia
RAGE
TLR-4
TNF-α, IL-1β e IL-6

28. Otras alteraciones metabólicas y el
sistema inmunológico.

29. Efecto de la insulina en concentración fisiológica en la expresión de los
transportadores GLUT
C GLUT4
MIF
 CAF 2.85
 Sin ins 5.27
 Ins 4.09
MIF
 CAF 2.75
 Sin ins 6.31
 Ins 13.97
B GLUT3
D GLUT5
MIF
 CAF 3.95
 Sin ins 188.15
 Ins 769.62
A GLUT1
MIF
 CAF 2.75
 Sin ins 5.70
 Ins 6.09
Se esperaba 
expresión
expresión
expresión

30. GLUT5 Macrófagos sin infectar Macrófagos infectados
Concentración fisiológica de insulina Concentración elevada de insulina
Captación de glucosa
Captación de glucosa
La concentración elevada
de insulina disminuye la
expresión de GLUT-5 y la
captación de glucosa en
los macrófagos.

31. AGRADECIMIENTOS.
COLABORADORES.
Dr. Raúl Flores Mejía (ESM, IPN)
Dr. Rommel Chacón Salinas (ENCB, IPN)
Dra. Maria Elena Hernández Campos (ESM, IPN)
Dra. Jeanet Serafín López (ENCB, IPN)
Tesistas:
QFB. Claudia Clemente López (FQ, UNAM)
eQBP. Silvia López (ENCB, IPN)
A los alumnos.

32. Un atardecer desde el casco de Santo
Tomás
¡Gracias por su atención!
octaviordzc@yahoo.com.mx