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“Diabetes Mellitus Tipo 2 
Fisiopatologia 2014” 
Cesar Ochoa, MD, PhD 
“Explicando par te del 
Octeto fisiopatológico en 
Diabetes Mellitus Tipo 2: 
Microbiota Intestinal, 
Glucagón y Riñon”
Dr. Cesar Ochoa, MD, PhD
Dr. Cesar Ochoa, MD, PhD 
Profesor de Investigacion Clinica 
Profesor Asociado de Medicina Interna, y Endocrinologia 
Western University of Health Sciences, Pomona, California 
Western Diabetes Institute 
Departamento de Medicina Interna, 
Division de Endocrinologia, Diabetes, 
Metabolismo, y Cardiologia. 
Clinica de Diabetes, Obesidad, y 
Medicina Cardiovascular 
Dr. Cesar Ochoa
MMiiccrroobbiioottaa 
GGlluuccaaggóónn 
RRiiññoonn 
¿CCuuaall eess ssuu 
rreellaacciióónn ccoonn?? 
LLaa DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss TTiippoo 22
Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) 
• L a DM2 es una epidemia moderna 
caracterizada por alteraciones en los 
mecanismos de la Resistencia a la Insulina, 
y la Secrecion de Insulina. 
• Estas transtornos en los estados de la 
glucosa en ayunas, y la tolerancia a la 
glucosa, estan asociados con el riesgo 
progresivo de desarrollar Enfermedad 
Cardiovascular. 
Expert Review – Endocrinology & Metabolism March 30, 2011
Patogenia de la Diabetes tipo 2: 
Glucotoxicidad: La hiperglucemia ocasiona una reducción 
de la secreción de insulina y menor 
sensibilidad periférica. 
Lipotoxicidad: La resistencia a la insulina, se manifiesta 
en el adiposito dando lugar a una lipólisis 
incontrolada con aumento de ácidos 
grasos libres circulantes, aumentando la 
producción hepática de glucosa.
Regulation de la Glucosa en la Sangre 
Dos hormonas, insulina y glucagón, controlan 
el nivel de la glucosa en la sangre.
Regulation de la Glucosa en la Sangre 
Insulina: 
– Producida por las celulas beta del 
pancreas 
–Ayuda al transporte de la glucosa de la 
sangre hacia el interior de las celulas 
– Estimula al higado que realize la toma 
de glucosa y la convierta en glicogeno.
Regulacion de la Glucosa en la Sangre 
Glucagon: 
– Producido por las celulas alfa del pancreas 
– Estimula la transformacion de glicogeno a 
glucosa, para obtener glucosa disponible 
para las celulas del cuerpo 
– Estimula la gluconeogenesis que es la 
produccion de glucosa “nueva” de los 
amino acidos
1 
2 
3
Explicando parte del Octeto fisiopatológico en Diabetes Mellitus Tipo 2: Microbiota Intestinal, Glucagón y Riñon
Explicando parte del Octeto fisiopatológico en Diabetes Mellitus Tipo 2: Microbiota Intestinal, Glucagón y Riñon
Explicando parte del Octeto fisiopatológico en Diabetes Mellitus Tipo 2: Microbiota Intestinal, Glucagón y Riñon
Explicando parte del Octeto fisiopatológico en Diabetes Mellitus Tipo 2: Microbiota Intestinal, Glucagón y Riñon
Explicando parte del Octeto fisiopatológico en Diabetes Mellitus Tipo 2: Microbiota Intestinal, Glucagón y Riñon
Disminución 
Efecto Incretina 
E TIOLO GY O F T2D M 
IiaepSm itrceno Iresdn ilnu Ircen aesLd iilsyop s 
In creasedHGP 
Hype rglyce mia 
DEFN75-3/ 9 
eD tapUraceesd lcesouGek 
Incremento 
PHG 
HIPERGLUCEMIA 
Disminución secreción 
Insulina 
Célula–a 
IInnccrreemmeennttoo 
SSeeccrreecciióónn 
GGlluuccaaggóónn 
Incremento 
Lipolisis 
IInnccrreemmeennttoo 
RReeaabbssoorrcciióónn 
GGlluuccoossaa.. 
Disminución captación 
Glucosa 
OMINIOUS OCTETO 
Disfunción 
Neurotransmisores 
Dr. Ralph 
DeFronzo ADA 
Junio-2008
HOMEOSTASIS 
DE LA 
GGlluuccoossaa 
El rol de las vías 
insulino-dependientes 
eenn llaa DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss TTiippoo 22
Vías Insulino-dependientes 
Órgano Vías insulino-dependientes 
Páncreas 
Las células β secretan insulina. 
–La insulina favorece el transporte de la glucosa al interior de las 
células. 
–Reduce la hiperglucemia al promover la síntesis de glucógeno 
y promueve la lipogénesis. 
Músculo 
Se une al receptor de insulina y promoviendo la aparición sobre la 
membrana celular de los GLUT4, facilitando la captación de 
glucosa. 
Hígado 
Regula las concentraciones de glucosa al incrementar la síntesis 
de glucógeno, y suprime la PHG 1,2 
Tejido adiposo 
Contribuye a la síntesis y almacenamiento del exceso de glucosa 
en forma de triglicéridos 
Tracto GI 
Las incretinas secretadas en el intestino en respuesta al alimento, 
promueven la secreción de insulina mediada por glucosa y 
suprimen los niveles de glucagón 
1. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88(4): 787-835. 2. Guyton AC. Textbook of Medical Physiology. 7th ed. Philadelphia, 
PA: WB Saunders Company; 1986. 3. Uldry M, Thorens B. Eur J Physiol. 2004;447(5):480-489. 4. Guyton AC. Textbook of Medical 
Physiology. 11th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Company; 2006. 5. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705. 
6. Schirra J, et al. Gut. 2006;55(2):243-251.
HOMEOSTASIS 
DE LA 
GGlluuccoossaa 
El rol de las vías 
insulino-independientes 
eenn llaa DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss TTiippoo 22
Vías Insulino-independiente: 
órganos y tejidos 
Las concentraciones de glucosa son reguladas en el cuerpo en parte por las 
vías insulino-independientes. 
Vías insulino-independientes 
•Captación de glucosa 
–Aproximadamente el 50% de toda la 
glucosa utilizada ocurre en el cerebro. 
DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835
Vías Insulino-independiente: 
órganos y tejidos 
. 
Vías insulino-independientes 
Hígado 
•Captación de glucosa 
–El hígado e intestino (área esplácnica) 
utiliza el 25% de la glucosa disponible. 
DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835
Vías Insulino-independiente: 
órganos y tejidos 
Vías insulino-independientes 
Tracto GI 
•Absorción de la glucosa 
DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835
Vías Insulino-independiente: 
órganos y tejidos 
Vías insulino-independientes 
•Filtración,reabsorción y 
excreción de glucosa. 
DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835
Vías Insulino-independiente: 
sistema de SGLT1-6 
El rol del sistema del cotransportador sodio-glucosa (SGLT) en la regulación de 
la glucosa. 
Intestino Riñón 
SSGGLLTT11 GGLLUUTT 2 2 SSGGLLTTss 1 1 y y 2 2 GGLLUUTTss 1 1 y y 2 2 
En el intestino: la glucosa es absorbida a 
través de SGLT1 con ayuda de GLUT2 
En el riñón: la glucosa es filtrada y 
reabsorbida vía SGLTs 1 y 2. y 
GLUTs 1 y 2 
1. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88(4): 787-835. 2. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434. 
3. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):875-883. 4. Brown GK. J Inherit Metab Dis. 2000;23(3):237-246. 5. Vallon V, Sharma 
K. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19(5):425-431. 6. Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261(1):32-43.
¿La Diabetes Mellitus Tipo 2 y su 
relacion con la Microbiota 
Intestinal? 
EEll EEffeeccttoo ddee llaa 
ffuunncciioonn ddee llaa 
MMiiccrroobbiioottaa 
IInntteessttiinnaall eenn llaa 
DM2
Microbiota = Grupo de Microorganismos que 
normalmente son asociados con un tejido o 
organo en particular 
Microbioma = Grupo 
de Genomas 
Microbiales
LA BIOTA INTESTINAL, EL METABOLISMO ENERGÉTICO, Y 
LA DIABETES MELLITUS – Dr. Cesar Ochoa 
Revista Cubana de Alimentación y Nutrición - RNPS: 2221. ISSN: 1561-2929 
Volumen 23. Número 1 (Enero – Junio del 2013):1-17 
Revisión temática Dr. Ochoa (USA), Dr. Santana (CUBA) 
Varios sinónimos se han empleado 
indistintamente en la literatura internacional, 
a saber; 
- flora intestinal 
- microflora 
- flora autóctona 
- microbiota
Obesidad y la Flora Intestinal 
Microbiota del Intestino 
Los trillones de bacterias que 
constituyen la Microbiota del Intestino 
afectan el Metabolismo de los 
Nutrientes y la Regulacion de Energia = 
Obesidad 
Individuos Obesos y Delgados tienen 
diferencias en la Microbiota Intestinal.
LA BIOTA INTESTINAL, EL METABOLISMO ENERGÉTICO, Y 
LA DIABETES MELLITUS – Dr. Cesar Ochoa 
Revista Cubana de Alimentación y Nutrición - RNPS: 2221. ISSN: 1561-2929 
Volumen 23. Número 1 (Enero – Junio del 2013):1-17 
Revisión temática 
La biota intestinal comprende miles de millones de 
bacterias que colonizan el tracto gastrointestinal del 
ser humano. Los Firmicutes y los Bacteroidetes son 
las familias bacterianas predominantes en el 
intestino. Los cambios en los estilos dietéticos y 
alimentarios del sujeto, con una reducción del 
consumo de fibra dietética, y un aumento de la 
presencia de azúcares y cereales refinadas, y grasas 
saturadas,
LA BIOTA INTESTINAL, EL METABOLISMO ENERGÉTICO, Y 
LA DIABETES MELLITUS – Dr. Cesar Ochoa 
Revista Cubana de Alimentación y Nutrición - RNPS: 2221. ISSN: 1561-2929 
Volumen 23. Número 1 (Enero – Junio del 2013):1-17 
Revisión temática 
provocan cambios profundos en la 
composición bacteriana de la biota 
intestinal que pueden desembocar en 
inflamación, resistencia periférica a la 
acción de la insulina, deposición 
incrementada de grasa corporal y 
visceral, y exceso de peso.
The function of our microbiota: who is out there and what do they do? 
¿La función de nuestra microbiota: Quién 
está ahí y qué hacen? 
Front. Cell. Infect. Microbiol., 09 August 2012 | doi: 10.3389/fcimb.2012.00104 by Noora Otoman 
Laboratory of Microbiology, Wageningen University, Wageningen, Netherlands 
En su revision indican que se ha mencionado que la 
Obesidad, el Sindrome Metabolico, y la DM2, estan 
asociadas con la composicion y funcion de la 
Microbiota Intestinal. Las investigaciones iniciales han 
revelado un incremento de los Firmicutes, y una 
disminucion de los Bacteroidetes en los ratones 
obesos (Ley et al., 2005) y en los humanos (Ley et al., 
2006).
Functional interactions between the gut 
microbiota and host metabolism 
Valentina Tremaroli & Fredrik Bäckhed, Journal name: Nature Volume: 489, Pages: 242–249 Date 
published: (13 September 2012) DOI: doi:10.1038/nature11552 
“Interacciones 
Funcionales entre 
la Microbiota del 
Intestino y el 
Metabolismo del 
host (anfitrión)”
“Interacciones Funcionales entre la 
Microbiota del Intestino y el Metabolismo 
del host (anfitrión)” 
La relación entre los microbios en el 
intestino humano y el desarrollo de 
enfermedades como la diabetes tipo 2, 
es cada vez más clara. Sin embargo, 
debido a la complejidad de la comunidad 
microbiana, las conexiones funcionales 
no están claramente definidas.
“Interacciones 
Funcionales entre la 
Microbiota del Intestino y 
el Metabolismo del host 
(anfitrión)” 
“Functional interactions 
between the gut 
microbiota and host 
metabolism” 
Valentina Tremaroli & Fredrik Bäckhed, Journal 
name: Nature Volume: 489, Pages: 242–249 Date 
published: (13 September 2012) DOI: 
doi:10.1038/nature11552
Características de la microbiota intestinal que promueven la 
obesidad y la resistencia a la insulina 
• Las alteraciones en la composición y la 
capacidad metabólica de la microbiota 
intestinal en la obesidad promueven la 
adiposidad e influyen en los procesos 
metabólicos en los órganos periféricos, 
tales como el control de la saciedad en 
el cerebro, la liberación de hormonas 
de el intestino (se muestra como PYY y 
GLP-1).
Características de la microbiota intestinal que 
promueven la obesidad y la resistencia a la 
insulina - Aspectos Vitales 
• Síntesis y metabolismo de 
los lípidos en el tejido 
adiposo, el hígado y el 
músculo. 
• Moléculas microbianas también 
aumentan la permeabilidad intestinal, 
lo que lleva a la inflamación sistémica 
y la resistencia a la insulina.
Efectos Independientes y Dependientes de la 
Microbiota Intestinal en el Metabolismo
Efectos Independientes y Dependientes de la 
Microbiota Intestinal en el Metabolismo 
• La microbiota intestinal produce 
moléculas pro-inflamatorias, tales 
como lipopolisacáridos y 
peptidoglicanos, que pueden 
afectar el metabolismo anfitrión a 
través de las proteínas producidas 
por el anfitrión para mediar en la 
respuesta inmune.
• 
“La Cirugia 
Metabolica influye en 
la comunicacion 
Metabolica de la 
Microbiota y el host 
(anfitrión) ” 
“Metabolic surgery 
profoundly influences 
gut microbial–host 
metabolic cross-talk” 
Jia V Li1,2, Hutan Ashrafian2,3, Marco 
Bueter3,4, James Kinross1,2, Caroline 
Sands1, Gut doi:10.1136/gut.2010.234708
Explicando parte del Octeto fisiopatológico en Diabetes Mellitus Tipo 2: Microbiota Intestinal, Glucagón y Riñon
Se ha Observado un 
fenómeno de 
REPROGRAMACION donde el 
Intestino Delgado adopta 
una función de organo mayor 
para la disposición de la 
glucosa en la sangre, 
evitando la Hiperglucemia.
En una revision publicada en el 2011 se 
menciona la impor tancia de la Cirugia 
Metabolica, debido a que mejora los valores 
de glucosa, la homeostasis de los lipidos, y 
mejora algunos de los marcadores 
sistemicos de inflamacion.
El Glucagón y su relacion con 
la Fisiopatologia de la 
Diabetes Mellitus Tipo 2
Glucagón 
• El glucagón es una HORMONA PEPTIDICA de 
29 Aminoacidós que que actúa en el 
metabolismo del glucógeno. Tiene un peso 
molecular de 3.485 dalton. Esta hormona es 
sintetizada por las células α del páncreas (en 
lugares denominados islotes de Langerhans). 
• Una de las consecuencias de la secreción de 
glucagón es la disminución de la 
fructosa-2,6-bisfosfato y el aumento de la 
gluconeogénesis
Glucagón - Efectos 
• Es una hormona de estrés. Estimula los procesos 
catabólicos e inhibe los procesos anabólicos. Tiene, en 
el hígado, un efecto hiperglucemiante debido a su 
potente efecto glucogenolítico (activación de la 
glucógeno fosforilasa e inactivación de la glucógeno 
sintasa). Desactiva a la piruvato kinasa y estimula la 
conversión del piruvato en fosfoenolpiruvato (inhibiendo 
así la glucólisis). Estimula la captación de aa por el 
hígado para incrementar la producción de glucosa. 
Estimula la gluconeogénesis. También tiene un efecto 
cetogénico.
Glucagón - Efectos 
• Metabólicos; 
- Induce catabolismo del glucógeno hepático. 
- Induce aumento de la gluconeogénesis, con la consiguiente 
cetogénesis. 
• Cardiacos 
- Efecto Beta: Inotrópico y cronotrópico positivo, similar al estímulo 
beta adrenérgico. 
• Músculo liso 
- Induce relajación intestinal aguda. 
• Otros 
- Induce aumento de las catecolaminas. 
- Induce disminución de la liberación de insulina. 
•
Glucagón - Regulación 
• Los ácidos grasos libres, en humanos, 
ejercen un efecto inhibidor sobre la 
secreción de glucagón. Los péptidos 
intestinales secretados en respuesta a 
la ingesta, provocan liberación de 
glucagón (CCC y gastrina). Las 
catecolaminas, la hormona del 
crecimiento y los glucocorticoides 
estimulan su secreción, estos últimos 
de forma directa 
•
Glucagón - Regulación 
y de forma indirecta por su acción 
sobre el incremento de aa en plasma. 
La estimulación simpática a través de 
receptores alfa adrenérgicos estimulan 
la liberación de glucagón, siendo ésta 
una de las vías de actuación del estrés. 
La estimulación vagal y ACh también 
tienen un efecto estimulador.
Imagen microscópica del Glucagón
Explicando parte del Octeto fisiopatológico en Diabetes Mellitus Tipo 2: Microbiota Intestinal, Glucagón y Riñon
Explicando parte del Octeto fisiopatológico en Diabetes Mellitus Tipo 2: Microbiota Intestinal, Glucagón y Riñon
Explicando parte del Octeto fisiopatológico en Diabetes Mellitus Tipo 2: Microbiota Intestinal, Glucagón y Riñon
El papel del receptor de 
sabor (Gusto) y olor 
(Olfato) en el metabolismo. 
¿El sentido del gusto es el que 
domina y maneja el 
comportamiento de la ingesta 
de comida?
UMAMY (SAVORY) 
1. Dulce 
2. Agrio 
3. Amargo 
4. Salado 
5. Umami 
(Ajedrea)
UMAMY 
(SAVORY) 
1. Dulce 
2. Agrio 
3. Amargo 
4. Salado 
5. Umami 
(Ajedrea) 
Fragmentos de 
Proglucagon 
Recientemente se ha visto 
otra funcion para el GLP-1, 
que pudiera ser el primer 
proglucagon que fue descrito 
en la lengua, ya que una 
forma activa de este receptor 
del GLP-1 fue extraida de las 
papilas gustativas.
Fragmentos de Proglucagon 
Las papilas gustativas, al igual que el cerebro carecen de 
DPP4, por lo que la concentracion de GLP-1, y el GLP-2, 
debera ser elevada, para tener la concentracion 
suficiente que sea capaz de activar los receptores 
GLP-1. Se ha observado en ratones que cuando no 
tienen suficientes receptores de GLP-1, tienen reducido 
el gusto al sabor dulce (Sacarosa y Sucralosa),y tambien 
tienen una elevada sensibilidad al nuevo gusto de umani, 
que en cierta forma pudiera tener una funcion semejante 
a las Incretinas localizadas en otras secciones del 
sistema digestivo.
¿Probablemente la 
activacion del Sistema 
de las Incretinas, inicie 
en areas mas 
elevadas del Sistema 
Digestivo? 
A role for the gut-to-brain GLP-1-dependent axis in the control of metabolism, Remy Burcelin, Matteo Serino and Cendrine 
Cabou, Current Opinion in Pharmacology 2009, 9:744–752, Modificado por Dr. Cesar Ochoa Septiembre 30 del 2013.
¿La Diabetes Mellitus Tipo 2 y su 
relacion con el Riñon? 
EEll EEffeeccttoo ddee llaa ffuunncciioonn 
rreennaall eenn llaa DM2 
Rol del riñón en la homeostasis de 
la glucosa y el cotransportador 
Dr. Cesar Ochoa 
SGLT2
Tanto el Hígado como el Riñón Contribuyen 
a la Producción de Glucosa 
*estado de posabsorción 
Gluconeogénesis 20–25%* 
Gluconeogénesis 25–30%* 
Glucogenólisis 45–50%* 
Producción de glucosa 
~70 g/día 
Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42
Homeostasis de la glucosa en un 
sujeto sano1,2 
Balance neto ~0 g/día 
Entrada de Glucosa ~250 g/día: 
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 
2. Gerich, JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50. 
Captación de Glucosa ~ 250 g/día: 
• Cerebro ~125 g/día 
• Resto del cuerpo ~125 g/día 
− 
• Ingesta de dieta normal~180 g/día 
• Producción de Glucosa ~70 g/día 
• Gluconeogénesis 
• Glucogenolisis + 
El riñón filtra la 
glucosa circulante 
Glucosa filtrada 
~180 g/día 
El riñón reabsorbe y 
recircula la glucosa. 
Glucosa reabsorbida 
~180 g/día
Metabolismo de la glucosa en 
pacientes con DM2 1,2 
Entrada de Glucosa >280 g/día: 
• Dieta >180 g/día 
• Producción de Glucosa ~100g/día 
• Gluconeogénesis* 
• Glucogenolisis 
Captación de Glucosa ~ 250 
g/día: 
• Cerebro ~125 g/día 
• Resto del cuerpo ~125 g/día 
− Se incrementa la 
reabsorción y la 
glucosa circulante en 
sangre 
A una concentración 
promedio de glucosa de 150 
mg/dL en sangre 
El riñón filtra toda la 
glucosa circulante 
Por encima del umbral 
renal de la glucosa (~ 200 
mg/dL), la glucosa se 
excreta en la orina 
(glucosuria) 
+ 
Glucosa filtrada 
~270 g/día 
*La producción incrementada de glucosa en pacientes con DM2 se atribuye a un incremento de la 
Gluconeogénesis hepática y renal.2 
1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90.
Inhibición de SGLT2 renal 
Pacientes con diabetes tipo 2 Inhibición de SGLT2 
Exceso de 
glucosa 
Glomérulo Glomérulo 
Túbulo renal 
proximal 
Túbulo renal proximal 
Reabsorción de 
glucosa 
Glucosa 
Excreción de 
glucosa permitida 
a través de la 
inhibición de 
SGLT2 
Disminución de 
los niveles de 
glucosa en 
sangre 
Excreción del exceso de 
glucosa 
Excreción urinaria 
Exceso 
de 
glucosa 
Glomérulo 
Túbulo renal 
proximal 
1. Bailey CJ. Curr Diab Rep. 2009;9(5):360-367. 2. Silverman M, et al. In: Windhager EE, 
ed. Handbook of Physiology: a Critical, Comprehensive Presentation of Physiological 
Knowledge and Concepts. New York, NY: Oxford; 1992:2017-2038. 3. Rahmoune H, et al. 
Diabetes. 2005;54(12):3427-3434.
Reabsorción de la glucosa a nivel 
renal 
Glomérulos 
Túbulo 
proximal 
SGLT1: 
SGLT1: 
~10%*de la glucosa 
es reabsorbida a partir 
del segmento S3 del TCP 
~10%*de la glucosa 
es reabsorbida a partir 
del segmento S3 del TCP 
SGLT2: 
SGLT2: 
hasta ~90%*de la glucosa 
es reabsorbida a partir 
hasta ~90%*de la glucosa 
es reabsorbida a partir 
de los segmentos 
S1/S2 del túbulo 
contorneado 
proximal (TCP) 
de los segmentos 
S1/S2 del túbulo 
contorneado 
proximal (TCP) 
Excreción: 
glucosa mínima 
Excreción: 
glucosa mínima 
<0.5g/día 
<0.5g/día 
180 g de glucosa 
filtrada al día 
180 g de glucosa 
filtrada al día 
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 
2007;106:S27–35; 
Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–46.
Cotransportadores Sodio-Glucosa (SGLTs) 
Transportado 
r 
Sitio principal de acción Función 
SGLT1 Intestino delgado, corazón, 
tráquea y riñones (S3) 
Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875–83 
Cotransporta sodio, glucosa y 
galactosa en el intestino y el túbulo 
proximal del riñón 
SGLT2 Riñón (S1 y S2) Cotransporta sodio y glucosa en el 
segmento S1 del túbulo proximal del 
riñón 
SGLT3 Intestino delgado, útero, 
pulmones, tiroides y 
testículos 
Transporta sodio (no glucosa) 
SGLT4 Intestino delgado, riñón, 
hígado, estómago y pulmón 
Transporta glucosa y manosa 
SGLT5 Riñón Desconocido 
SGLT6 Médula espinal, riñón, 
cerebro e intestino delgado 
Transporta mioinositol y glucosa
Fisiología Normal de la 
Homeostasis de Glucosa Renal 
Túbulo 
proximal 
S1 
SGLT2 SGLT1 
Glomérulo 
Túbulo 
distal 
Asa de Henle 
Conducto 
colector 
Filtración de 
glucosa 
Reabsorción 
de glucosa 
Excreción 
mínima 
de glucosa 
S3 
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 
2007;106:S27–35.
La Inhibición de SGLT2 Reduce la 
Reabsorción de la Glucosa Renal 
Túbulo 
proximal 
S1 
SGLT2 SGLT1 
Glomérulo 
Túbulo 
distal 
Asa de Henle 
Conducto 
colector 
Filtración de 
glucosa 
Reducción de 
glucosa absorbida 
Aumento 
de 
Glucosa excretada 
S3 
Inhibición 
de SGLT2 
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int 
Suppl 2007;106:S27–35; 
Han S. Diabetes 2008;57:1723–9
Inhibición de SGLT2: Efectos potenciales sobre la hiperglucemia, 
la resistencia a la insulina y la función de las células beta 
68 
Hiperglucemia 
Inhibición de SGLT2 
Disminución de 
glucosa plasmática 
Grasa y músculo Hígado 
Riñón 
Excreción renal de 
glucosa 
Páncreas 
Mejora la 
sensibilidad a la 
insulina 
Menor producción 
de glucosa hepática 
Disminuye la 
apoptosis de la 
célula beta 
Del Prato S. Diabet Medicine. 2009;26:1185–1192. 
68 
Indirecto 
Acción 
independiente 
de insulina
Los Transportadores de Glucosa Renal Tienen un 
límite en su capacidad de transporte 
Reabsorbida 
Tasa de filtración 
de glucosa es 
proporcional a la 
[glucosa 
plasmática] 
Glucosa plasmática (mg/dl) 
Tasas de filtración de glucosa/ 
reabsorción / excreción (mg/min) 
Filtrada 
Excretada 
600 
500 
400 
300 
200 
100 
0 
Transporte 
máximo 
(Tm) 
0 200 400 600 
• Cuando se 
excede el 
transporte 
máximo para 
glucosa (TmG), 
ocurre la 
glucosuria 
• TmG es ~350 
mg/min/1.73 m2 
en sujetos 
sanos, que 
equivale a una 
[glucosa 
plasmática] 
~200 mg/dl 
Rango normal: 
Ayuno 
Posprandial 
Silverman M et al. Handbook of Physiology. Windhager, EE (ed.) New York, NY; 
Oxford University Press, 1992:2017–38.
1987 
Pancreas, Higado, y 
Musculo 
Pancreas 
Higado Musculo
YY ddeessppuueess ddee 
2255 aaññooss 
qquuee hhaayy ddee nnuueevvoo
Fisiopatologia de la Diabetes 
Revista Salud Pública y Nutrición (RESPYN) - Edición Especial #3-2013 
ISSN1870-0160 y Revista para la Salud – SISTEMED Marzo-2014 
Efecto de las 
Incretinas 
Hiperglucemia 
Secrecion de Insulina 
Pancreas 
Tejido Adiposo 
Lipolisis 
Musculo 
Secrecion de Glucagon 
Betatrofina 
Higado 
Betatrofina 
Alteracion en los 
neurotrasmisores 
Cerebro 
Microbiota 
Captacion de Glucosa 
Riñon 
Celulas Alfa 
Intestino 
Glucagon -HGP 
Hueso 
Incrementa la 
Secrecion de 
Insulina y 
Adiponectina 
Dr. DeFronzo ADA Junio-2008, Dr. Ochoa 201120132014 Reabsorcion de Glucosa
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Insulina y 
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Dr. DeFronzo ADA Junio-2008, Dr. Ochoa 2011/2013/2014 Reabsorcion de Glucosa
Muchas 
Gracias 
Dr. Cesar Ochoa 
drcochoa@hotmail.com

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Explicando parte del Octeto fisiopatológico en Diabetes Mellitus Tipo 2: Microbiota Intestinal, Glucagón y Riñon

  • 1. “Diabetes Mellitus Tipo 2 Fisiopatologia 2014” Cesar Ochoa, MD, PhD “Explicando par te del Octeto fisiopatológico en Diabetes Mellitus Tipo 2: Microbiota Intestinal, Glucagón y Riñon”
  • 3. Dr. Cesar Ochoa, MD, PhD Profesor de Investigacion Clinica Profesor Asociado de Medicina Interna, y Endocrinologia Western University of Health Sciences, Pomona, California Western Diabetes Institute Departamento de Medicina Interna, Division de Endocrinologia, Diabetes, Metabolismo, y Cardiologia. Clinica de Diabetes, Obesidad, y Medicina Cardiovascular Dr. Cesar Ochoa
  • 4. MMiiccrroobbiioottaa GGlluuccaaggóónn RRiiññoonn ¿CCuuaall eess ssuu rreellaacciióónn ccoonn?? LLaa DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss TTiippoo 22
  • 5. Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) • L a DM2 es una epidemia moderna caracterizada por alteraciones en los mecanismos de la Resistencia a la Insulina, y la Secrecion de Insulina. • Estas transtornos en los estados de la glucosa en ayunas, y la tolerancia a la glucosa, estan asociados con el riesgo progresivo de desarrollar Enfermedad Cardiovascular. Expert Review – Endocrinology & Metabolism March 30, 2011
  • 6. Patogenia de la Diabetes tipo 2: Glucotoxicidad: La hiperglucemia ocasiona una reducción de la secreción de insulina y menor sensibilidad periférica. Lipotoxicidad: La resistencia a la insulina, se manifiesta en el adiposito dando lugar a una lipólisis incontrolada con aumento de ácidos grasos libres circulantes, aumentando la producción hepática de glucosa.
  • 7. Regulation de la Glucosa en la Sangre Dos hormonas, insulina y glucagón, controlan el nivel de la glucosa en la sangre.
  • 8. Regulation de la Glucosa en la Sangre Insulina: – Producida por las celulas beta del pancreas –Ayuda al transporte de la glucosa de la sangre hacia el interior de las celulas – Estimula al higado que realize la toma de glucosa y la convierta en glicogeno.
  • 9. Regulacion de la Glucosa en la Sangre Glucagon: – Producido por las celulas alfa del pancreas – Estimula la transformacion de glicogeno a glucosa, para obtener glucosa disponible para las celulas del cuerpo – Estimula la gluconeogenesis que es la produccion de glucosa “nueva” de los amino acidos
  • 10. 1 2 3
  • 16. Disminución Efecto Incretina E TIOLO GY O F T2D M IiaepSm itrceno Iresdn ilnu Ircen aesLd iilsyop s In creasedHGP Hype rglyce mia DEFN75-3/ 9 eD tapUraceesd lcesouGek Incremento PHG HIPERGLUCEMIA Disminución secreción Insulina Célula–a IInnccrreemmeennttoo SSeeccrreecciióónn GGlluuccaaggóónn Incremento Lipolisis IInnccrreemmeennttoo RReeaabbssoorrcciióónn GGlluuccoossaa.. Disminución captación Glucosa OMINIOUS OCTETO Disfunción Neurotransmisores Dr. Ralph DeFronzo ADA Junio-2008
  • 17. HOMEOSTASIS DE LA GGlluuccoossaa El rol de las vías insulino-dependientes eenn llaa DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss TTiippoo 22
  • 18. Vías Insulino-dependientes Órgano Vías insulino-dependientes Páncreas Las células β secretan insulina. –La insulina favorece el transporte de la glucosa al interior de las células. –Reduce la hiperglucemia al promover la síntesis de glucógeno y promueve la lipogénesis. Músculo Se une al receptor de insulina y promoviendo la aparición sobre la membrana celular de los GLUT4, facilitando la captación de glucosa. Hígado Regula las concentraciones de glucosa al incrementar la síntesis de glucógeno, y suprime la PHG 1,2 Tejido adiposo Contribuye a la síntesis y almacenamiento del exceso de glucosa en forma de triglicéridos Tracto GI Las incretinas secretadas en el intestino en respuesta al alimento, promueven la secreción de insulina mediada por glucosa y suprimen los niveles de glucagón 1. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88(4): 787-835. 2. Guyton AC. Textbook of Medical Physiology. 7th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Company; 1986. 3. Uldry M, Thorens B. Eur J Physiol. 2004;447(5):480-489. 4. Guyton AC. Textbook of Medical Physiology. 11th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Company; 2006. 5. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705. 6. Schirra J, et al. Gut. 2006;55(2):243-251.
  • 19. HOMEOSTASIS DE LA GGlluuccoossaa El rol de las vías insulino-independientes eenn llaa DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss TTiippoo 22
  • 20. Vías Insulino-independiente: órganos y tejidos Las concentraciones de glucosa son reguladas en el cuerpo en parte por las vías insulino-independientes. Vías insulino-independientes •Captación de glucosa –Aproximadamente el 50% de toda la glucosa utilizada ocurre en el cerebro. DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835
  • 21. Vías Insulino-independiente: órganos y tejidos . Vías insulino-independientes Hígado •Captación de glucosa –El hígado e intestino (área esplácnica) utiliza el 25% de la glucosa disponible. DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835
  • 22. Vías Insulino-independiente: órganos y tejidos Vías insulino-independientes Tracto GI •Absorción de la glucosa DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835
  • 23. Vías Insulino-independiente: órganos y tejidos Vías insulino-independientes •Filtración,reabsorción y excreción de glucosa. DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835
  • 24. Vías Insulino-independiente: sistema de SGLT1-6 El rol del sistema del cotransportador sodio-glucosa (SGLT) en la regulación de la glucosa. Intestino Riñón SSGGLLTT11 GGLLUUTT 2 2 SSGGLLTTss 1 1 y y 2 2 GGLLUUTTss 1 1 y y 2 2 En el intestino: la glucosa es absorbida a través de SGLT1 con ayuda de GLUT2 En el riñón: la glucosa es filtrada y reabsorbida vía SGLTs 1 y 2. y GLUTs 1 y 2 1. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88(4): 787-835. 2. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434. 3. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):875-883. 4. Brown GK. J Inherit Metab Dis. 2000;23(3):237-246. 5. Vallon V, Sharma K. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19(5):425-431. 6. Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261(1):32-43.
  • 25. ¿La Diabetes Mellitus Tipo 2 y su relacion con la Microbiota Intestinal? EEll EEffeeccttoo ddee llaa ffuunncciioonn ddee llaa MMiiccrroobbiioottaa IInntteessttiinnaall eenn llaa DM2
  • 26. Microbiota = Grupo de Microorganismos que normalmente son asociados con un tejido o organo en particular Microbioma = Grupo de Genomas Microbiales
  • 27. LA BIOTA INTESTINAL, EL METABOLISMO ENERGÉTICO, Y LA DIABETES MELLITUS – Dr. Cesar Ochoa Revista Cubana de Alimentación y Nutrición - RNPS: 2221. ISSN: 1561-2929 Volumen 23. Número 1 (Enero – Junio del 2013):1-17 Revisión temática Dr. Ochoa (USA), Dr. Santana (CUBA) Varios sinónimos se han empleado indistintamente en la literatura internacional, a saber; - flora intestinal - microflora - flora autóctona - microbiota
  • 28. Obesidad y la Flora Intestinal Microbiota del Intestino Los trillones de bacterias que constituyen la Microbiota del Intestino afectan el Metabolismo de los Nutrientes y la Regulacion de Energia = Obesidad Individuos Obesos y Delgados tienen diferencias en la Microbiota Intestinal.
  • 29. LA BIOTA INTESTINAL, EL METABOLISMO ENERGÉTICO, Y LA DIABETES MELLITUS – Dr. Cesar Ochoa Revista Cubana de Alimentación y Nutrición - RNPS: 2221. ISSN: 1561-2929 Volumen 23. Número 1 (Enero – Junio del 2013):1-17 Revisión temática La biota intestinal comprende miles de millones de bacterias que colonizan el tracto gastrointestinal del ser humano. Los Firmicutes y los Bacteroidetes son las familias bacterianas predominantes en el intestino. Los cambios en los estilos dietéticos y alimentarios del sujeto, con una reducción del consumo de fibra dietética, y un aumento de la presencia de azúcares y cereales refinadas, y grasas saturadas,
  • 30. LA BIOTA INTESTINAL, EL METABOLISMO ENERGÉTICO, Y LA DIABETES MELLITUS – Dr. Cesar Ochoa Revista Cubana de Alimentación y Nutrición - RNPS: 2221. ISSN: 1561-2929 Volumen 23. Número 1 (Enero – Junio del 2013):1-17 Revisión temática provocan cambios profundos en la composición bacteriana de la biota intestinal que pueden desembocar en inflamación, resistencia periférica a la acción de la insulina, deposición incrementada de grasa corporal y visceral, y exceso de peso.
  • 31. The function of our microbiota: who is out there and what do they do? ¿La función de nuestra microbiota: Quién está ahí y qué hacen? Front. Cell. Infect. Microbiol., 09 August 2012 | doi: 10.3389/fcimb.2012.00104 by Noora Otoman Laboratory of Microbiology, Wageningen University, Wageningen, Netherlands En su revision indican que se ha mencionado que la Obesidad, el Sindrome Metabolico, y la DM2, estan asociadas con la composicion y funcion de la Microbiota Intestinal. Las investigaciones iniciales han revelado un incremento de los Firmicutes, y una disminucion de los Bacteroidetes en los ratones obesos (Ley et al., 2005) y en los humanos (Ley et al., 2006).
  • 32. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism Valentina Tremaroli & Fredrik Bäckhed, Journal name: Nature Volume: 489, Pages: 242–249 Date published: (13 September 2012) DOI: doi:10.1038/nature11552 “Interacciones Funcionales entre la Microbiota del Intestino y el Metabolismo del host (anfitrión)”
  • 33. “Interacciones Funcionales entre la Microbiota del Intestino y el Metabolismo del host (anfitrión)” La relación entre los microbios en el intestino humano y el desarrollo de enfermedades como la diabetes tipo 2, es cada vez más clara. Sin embargo, debido a la complejidad de la comunidad microbiana, las conexiones funcionales no están claramente definidas.
  • 34. “Interacciones Funcionales entre la Microbiota del Intestino y el Metabolismo del host (anfitrión)” “Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism” Valentina Tremaroli & Fredrik Bäckhed, Journal name: Nature Volume: 489, Pages: 242–249 Date published: (13 September 2012) DOI: doi:10.1038/nature11552
  • 35. Características de la microbiota intestinal que promueven la obesidad y la resistencia a la insulina • Las alteraciones en la composición y la capacidad metabólica de la microbiota intestinal en la obesidad promueven la adiposidad e influyen en los procesos metabólicos en los órganos periféricos, tales como el control de la saciedad en el cerebro, la liberación de hormonas de el intestino (se muestra como PYY y GLP-1).
  • 36. Características de la microbiota intestinal que promueven la obesidad y la resistencia a la insulina - Aspectos Vitales • Síntesis y metabolismo de los lípidos en el tejido adiposo, el hígado y el músculo. • Moléculas microbianas también aumentan la permeabilidad intestinal, lo que lleva a la inflamación sistémica y la resistencia a la insulina.
  • 37. Efectos Independientes y Dependientes de la Microbiota Intestinal en el Metabolismo
  • 38. Efectos Independientes y Dependientes de la Microbiota Intestinal en el Metabolismo • La microbiota intestinal produce moléculas pro-inflamatorias, tales como lipopolisacáridos y peptidoglicanos, que pueden afectar el metabolismo anfitrión a través de las proteínas producidas por el anfitrión para mediar en la respuesta inmune.
  • 39. • “La Cirugia Metabolica influye en la comunicacion Metabolica de la Microbiota y el host (anfitrión) ” “Metabolic surgery profoundly influences gut microbial–host metabolic cross-talk” Jia V Li1,2, Hutan Ashrafian2,3, Marco Bueter3,4, James Kinross1,2, Caroline Sands1, Gut doi:10.1136/gut.2010.234708
  • 41. Se ha Observado un fenómeno de REPROGRAMACION donde el Intestino Delgado adopta una función de organo mayor para la disposición de la glucosa en la sangre, evitando la Hiperglucemia.
  • 42. En una revision publicada en el 2011 se menciona la impor tancia de la Cirugia Metabolica, debido a que mejora los valores de glucosa, la homeostasis de los lipidos, y mejora algunos de los marcadores sistemicos de inflamacion.
  • 43. El Glucagón y su relacion con la Fisiopatologia de la Diabetes Mellitus Tipo 2
  • 44. Glucagón • El glucagón es una HORMONA PEPTIDICA de 29 Aminoacidós que que actúa en el metabolismo del glucógeno. Tiene un peso molecular de 3.485 dalton. Esta hormona es sintetizada por las células α del páncreas (en lugares denominados islotes de Langerhans). • Una de las consecuencias de la secreción de glucagón es la disminución de la fructosa-2,6-bisfosfato y el aumento de la gluconeogénesis
  • 45. Glucagón - Efectos • Es una hormona de estrés. Estimula los procesos catabólicos e inhibe los procesos anabólicos. Tiene, en el hígado, un efecto hiperglucemiante debido a su potente efecto glucogenolítico (activación de la glucógeno fosforilasa e inactivación de la glucógeno sintasa). Desactiva a la piruvato kinasa y estimula la conversión del piruvato en fosfoenolpiruvato (inhibiendo así la glucólisis). Estimula la captación de aa por el hígado para incrementar la producción de glucosa. Estimula la gluconeogénesis. También tiene un efecto cetogénico.
  • 46. Glucagón - Efectos • Metabólicos; - Induce catabolismo del glucógeno hepático. - Induce aumento de la gluconeogénesis, con la consiguiente cetogénesis. • Cardiacos - Efecto Beta: Inotrópico y cronotrópico positivo, similar al estímulo beta adrenérgico. • Músculo liso - Induce relajación intestinal aguda. • Otros - Induce aumento de las catecolaminas. - Induce disminución de la liberación de insulina. •
  • 47. Glucagón - Regulación • Los ácidos grasos libres, en humanos, ejercen un efecto inhibidor sobre la secreción de glucagón. Los péptidos intestinales secretados en respuesta a la ingesta, provocan liberación de glucagón (CCC y gastrina). Las catecolaminas, la hormona del crecimiento y los glucocorticoides estimulan su secreción, estos últimos de forma directa •
  • 48. Glucagón - Regulación y de forma indirecta por su acción sobre el incremento de aa en plasma. La estimulación simpática a través de receptores alfa adrenérgicos estimulan la liberación de glucagón, siendo ésta una de las vías de actuación del estrés. La estimulación vagal y ACh también tienen un efecto estimulador.
  • 53. El papel del receptor de sabor (Gusto) y olor (Olfato) en el metabolismo. ¿El sentido del gusto es el que domina y maneja el comportamiento de la ingesta de comida?
  • 54. UMAMY (SAVORY) 1. Dulce 2. Agrio 3. Amargo 4. Salado 5. Umami (Ajedrea)
  • 55. UMAMY (SAVORY) 1. Dulce 2. Agrio 3. Amargo 4. Salado 5. Umami (Ajedrea) Fragmentos de Proglucagon Recientemente se ha visto otra funcion para el GLP-1, que pudiera ser el primer proglucagon que fue descrito en la lengua, ya que una forma activa de este receptor del GLP-1 fue extraida de las papilas gustativas.
  • 56. Fragmentos de Proglucagon Las papilas gustativas, al igual que el cerebro carecen de DPP4, por lo que la concentracion de GLP-1, y el GLP-2, debera ser elevada, para tener la concentracion suficiente que sea capaz de activar los receptores GLP-1. Se ha observado en ratones que cuando no tienen suficientes receptores de GLP-1, tienen reducido el gusto al sabor dulce (Sacarosa y Sucralosa),y tambien tienen una elevada sensibilidad al nuevo gusto de umani, que en cierta forma pudiera tener una funcion semejante a las Incretinas localizadas en otras secciones del sistema digestivo.
  • 57. ¿Probablemente la activacion del Sistema de las Incretinas, inicie en areas mas elevadas del Sistema Digestivo? A role for the gut-to-brain GLP-1-dependent axis in the control of metabolism, Remy Burcelin, Matteo Serino and Cendrine Cabou, Current Opinion in Pharmacology 2009, 9:744–752, Modificado por Dr. Cesar Ochoa Septiembre 30 del 2013.
  • 58. ¿La Diabetes Mellitus Tipo 2 y su relacion con el Riñon? EEll EEffeeccttoo ddee llaa ffuunncciioonn rreennaall eenn llaa DM2 Rol del riñón en la homeostasis de la glucosa y el cotransportador Dr. Cesar Ochoa SGLT2
  • 59. Tanto el Hígado como el Riñón Contribuyen a la Producción de Glucosa *estado de posabsorción Gluconeogénesis 20–25%* Gluconeogénesis 25–30%* Glucogenólisis 45–50%* Producción de glucosa ~70 g/día Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42
  • 60. Homeostasis de la glucosa en un sujeto sano1,2 Balance neto ~0 g/día Entrada de Glucosa ~250 g/día: 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Gerich, JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50. Captación de Glucosa ~ 250 g/día: • Cerebro ~125 g/día • Resto del cuerpo ~125 g/día − • Ingesta de dieta normal~180 g/día • Producción de Glucosa ~70 g/día • Gluconeogénesis • Glucogenolisis + El riñón filtra la glucosa circulante Glucosa filtrada ~180 g/día El riñón reabsorbe y recircula la glucosa. Glucosa reabsorbida ~180 g/día
  • 61. Metabolismo de la glucosa en pacientes con DM2 1,2 Entrada de Glucosa >280 g/día: • Dieta >180 g/día • Producción de Glucosa ~100g/día • Gluconeogénesis* • Glucogenolisis Captación de Glucosa ~ 250 g/día: • Cerebro ~125 g/día • Resto del cuerpo ~125 g/día − Se incrementa la reabsorción y la glucosa circulante en sangre A una concentración promedio de glucosa de 150 mg/dL en sangre El riñón filtra toda la glucosa circulante Por encima del umbral renal de la glucosa (~ 200 mg/dL), la glucosa se excreta en la orina (glucosuria) + Glucosa filtrada ~270 g/día *La producción incrementada de glucosa en pacientes con DM2 se atribuye a un incremento de la Gluconeogénesis hepática y renal.2 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90.
  • 62. Inhibición de SGLT2 renal Pacientes con diabetes tipo 2 Inhibición de SGLT2 Exceso de glucosa Glomérulo Glomérulo Túbulo renal proximal Túbulo renal proximal Reabsorción de glucosa Glucosa Excreción de glucosa permitida a través de la inhibición de SGLT2 Disminución de los niveles de glucosa en sangre Excreción del exceso de glucosa Excreción urinaria Exceso de glucosa Glomérulo Túbulo renal proximal 1. Bailey CJ. Curr Diab Rep. 2009;9(5):360-367. 2. Silverman M, et al. In: Windhager EE, ed. Handbook of Physiology: a Critical, Comprehensive Presentation of Physiological Knowledge and Concepts. New York, NY: Oxford; 1992:2017-2038. 3. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54(12):3427-3434.
  • 63. Reabsorción de la glucosa a nivel renal Glomérulos Túbulo proximal SGLT1: SGLT1: ~10%*de la glucosa es reabsorbida a partir del segmento S3 del TCP ~10%*de la glucosa es reabsorbida a partir del segmento S3 del TCP SGLT2: SGLT2: hasta ~90%*de la glucosa es reabsorbida a partir hasta ~90%*de la glucosa es reabsorbida a partir de los segmentos S1/S2 del túbulo contorneado proximal (TCP) de los segmentos S1/S2 del túbulo contorneado proximal (TCP) Excreción: glucosa mínima Excreción: glucosa mínima <0.5g/día <0.5g/día 180 g de glucosa filtrada al día 180 g de glucosa filtrada al día Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–46.
  • 64. Cotransportadores Sodio-Glucosa (SGLTs) Transportado r Sitio principal de acción Función SGLT1 Intestino delgado, corazón, tráquea y riñones (S3) Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875–83 Cotransporta sodio, glucosa y galactosa en el intestino y el túbulo proximal del riñón SGLT2 Riñón (S1 y S2) Cotransporta sodio y glucosa en el segmento S1 del túbulo proximal del riñón SGLT3 Intestino delgado, útero, pulmones, tiroides y testículos Transporta sodio (no glucosa) SGLT4 Intestino delgado, riñón, hígado, estómago y pulmón Transporta glucosa y manosa SGLT5 Riñón Desconocido SGLT6 Médula espinal, riñón, cerebro e intestino delgado Transporta mioinositol y glucosa
  • 65. Fisiología Normal de la Homeostasis de Glucosa Renal Túbulo proximal S1 SGLT2 SGLT1 Glomérulo Túbulo distal Asa de Henle Conducto colector Filtración de glucosa Reabsorción de glucosa Excreción mínima de glucosa S3 Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35.
  • 66. La Inhibición de SGLT2 Reduce la Reabsorción de la Glucosa Renal Túbulo proximal S1 SGLT2 SGLT1 Glomérulo Túbulo distal Asa de Henle Conducto colector Filtración de glucosa Reducción de glucosa absorbida Aumento de Glucosa excretada S3 Inhibición de SGLT2 Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Han S. Diabetes 2008;57:1723–9
  • 67. Inhibición de SGLT2: Efectos potenciales sobre la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la función de las células beta 68 Hiperglucemia Inhibición de SGLT2 Disminución de glucosa plasmática Grasa y músculo Hígado Riñón Excreción renal de glucosa Páncreas Mejora la sensibilidad a la insulina Menor producción de glucosa hepática Disminuye la apoptosis de la célula beta Del Prato S. Diabet Medicine. 2009;26:1185–1192. 68 Indirecto Acción independiente de insulina
  • 68. Los Transportadores de Glucosa Renal Tienen un límite en su capacidad de transporte Reabsorbida Tasa de filtración de glucosa es proporcional a la [glucosa plasmática] Glucosa plasmática (mg/dl) Tasas de filtración de glucosa/ reabsorción / excreción (mg/min) Filtrada Excretada 600 500 400 300 200 100 0 Transporte máximo (Tm) 0 200 400 600 • Cuando se excede el transporte máximo para glucosa (TmG), ocurre la glucosuria • TmG es ~350 mg/min/1.73 m2 en sujetos sanos, que equivale a una [glucosa plasmática] ~200 mg/dl Rango normal: Ayuno Posprandial Silverman M et al. Handbook of Physiology. Windhager, EE (ed.) New York, NY; Oxford University Press, 1992:2017–38.
  • 69. 1987 Pancreas, Higado, y Musculo Pancreas Higado Musculo
  • 70. YY ddeessppuueess ddee 2255 aaññooss qquuee hhaayy ddee nnuueevvoo
  • 71. Fisiopatologia de la Diabetes Revista Salud Pública y Nutrición (RESPYN) - Edición Especial #3-2013 ISSN1870-0160 y Revista para la Salud – SISTEMED Marzo-2014 Efecto de las Incretinas Hiperglucemia Secrecion de Insulina Pancreas Tejido Adiposo Lipolisis Musculo Secrecion de Glucagon Betatrofina Higado Betatrofina Alteracion en los neurotrasmisores Cerebro Microbiota Captacion de Glucosa Riñon Celulas Alfa Intestino Glucagon -HGP Hueso Incrementa la Secrecion de Insulina y Adiponectina Dr. DeFronzo ADA Junio-2008, Dr. Ochoa 201120132014 Reabsorcion de Glucosa
  • 72. Microbiota Fisiopatologia de la Diabetes Efecto de las Incretinas Hiperglucemia Secrecion de Insulina Pancreas Tejido Adiposo Lipolisis Musculo Secrecion de Glucagon Betatrofina Higado Betatrofina Alteracion en los neurotrasmisores Cerebro Microbiota Captacion de Glucosa Riñon Celulas Alfa Intestino Glucagon -HGP Hueso Incrementa la Secrecion de Insulina y Adiponectina Dr. DeFronzo ADA Junio-2008, Dr. Ochoa 2011/2013/2014 Reabsorcion de Glucosa
  • 73. Muchas Gracias Dr. Cesar Ochoa drcochoa@hotmail.com

Hinweis der Redaktion

  1. Glucose levels are managed in the body partly by insulin-dependent pathways involving multiple organs and tissues1: In the pancreas, beta cells secrete insulin in response to increasing blood glucose levels.2 The insulin accelerates the transport of glucose into cells, reducing blood glucose levels.2 The insulin also reduces hyperglycemia by promoting energy storage through stimulating the conversion of glucose into glycogen (glycogenesis) and through promoting lipogenesis2 In muscle, insulin increases expression of glucose transporter 4 (GLUT4) molecules in the cell membrane, facilitating the uptake of glucose into the cells3 In the liver, insulin regulates blood glucose levels by suppressing hepatic glucose output and increasing postprandial glucose storage in the form of glycogen2 In adipose tissue, insulin helps in the synthesis and storage of excess glucose in the form of triglycerides.2 Insulin also inhibits the action of lipase, the enzyme that causes hydrolysis of the triglycerides already stored in the fat cells and promotes glucose transport through the cell membrane into the fat cells4 In the gastrointestinal tract, incretin hormones secreted in response to meals promote glucose-mediated insulin secretion and suppress glucagon levels5,6 As such, one needs to consider what happens—or does not happen—in an insulin-deficient state. The lack of insulin decreases glucose utilization and increases its production, with elevations in blood glucose rising to levels between 300 and 1200 mg/100 mL—levels that then produce multiple negative effects throughout the body4
  2. The brain plays an important role in glucose uptake. The brain is responsible for approximately 50% of all glucose use and becomes saturated at glucose concentrations of 40 mg/dL. Reference: DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med Clin N Am. 2004;88(4):787-835.
  3. Glucose uptake also occurs in the liver. The liver and gut (splanchnic area) account for 25% of glucose disposal in the body. Reference: DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med Clin N Am. 2004;88(4):787-835.
  4. Glucose absorption in the GI tract is another insulin-independent pathway that plays a role in glucose management. Reference: DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med Clin N Am. 2004;88(4):787-835.
  5. The kidney is one of the major organs involved in insulin-independent glucose balance, as it is responsible for glucose filtering, reabsorption, and excretion. Reference: DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med Clin N Am. 2004;88(4):787-835.
  6. Insulin-independent pathways also play a role in glucose regulation.1 One important insulin-independent pathway is the sodium-glucose cotransporter (SGLT) system.2,3 The main known sodium-glucose cotransporters are4,5: SGLT1, which is expressed primarily in the gut SGLT2, which is primarily found in the kidney In the gut, glucose is absorbed through SGLT1, aided by GLUT2.6 In the kidneys, SGLT1 and SGLT2 filter glucose and facilitate its reabsorption in the blood through an insulin-independent pathway, aided by the facilitated glucose transporters GLUT1 and GLUT2.3 References: 1. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med Clin N Am. 2004;88(4):787-835. 2. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J . Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes. 2005;54(12):3427-3434. 3. Marsenic O. Glucose control by the kidney: an emerging target in diabetes. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):875-883. 4. Brown GK. Glucose transporters: structure, function and consequences of deficiency. J Inherit Metab Dis. 2000;23(3):237-246. 5. Vallon V, Sharma K. Sodium-glucose transport: role in diabetes mellitus and potential clinical implications. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19(5):425-431. 6. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med. 2007;261(1):32-43.
  7. Después de un ayuno nocturno, se libera el 45–50% de la glucosa como resultado de la descomposición de glucógeno (glucogenólisis) almacenado en el hígado. La otra mitad de la producción de nuevas moléculas de glucosa la completa en el hígado y los riñones a partir de los precursores (gluconeogenia) Los riñones no pueden liberar la glucosa por medio de la glucogenólisis porque contienen muy poco glucógeno y además carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa El hígado y los riñones aportan aproximadamente cantidades iguales de glucosa por medio de la gluconeogenia en el estado de posabsorción En consecuencia, después del ayuno de toda la noche, 75-80% de la glucosa se obtiene del hígado y el 20-25% restante de los riñones Conforme se incrementa el período de ayuno, las reservas de glucógeno en el hígado se van agotando hasta que, después de 48 horas, prácticamente el total de la glucosa liberada en el torrente sanguíneo proviene de la gluconeogenia Referencia: Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42.
  8. In normal physiological situations, the amount of glucose stored in the body is approximately 450 g, of which around 250 g turns over daily. In 1 day, the brain alone requires approximately 125 g of glucose, with the remaining 125 g taken up into the rest of the body.1 A normal diet provides ~180 g of glucose each day, with stored glucose and gluconeogenesis (mainly from the liver and kidneys) bridging the difference between the amount of glucose consumed in the diet and the amount that is utilised in the body.1 The kidneys filter and reabsorb ~180 g of glucose each day and consequently, virtually no glucose (&amp;lt;0.5 g in a day) is excreted in the urine.1 Reference Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43.
  9. In patients with Type 2 diabetes, the amount of glucose released into the circulation by the kidney is increased. Similar to the liver, the increased glucose release by the kidney in the fasting state is attributed to gluconeogenesis.1 In addition to increased glucose production, renal glucose uptake is increased in both the post-absorptive and postprandial states in patients with Type 2 diabetes and actually exceeds the increased glucose production to result in a net glucose uptake of 92 μmol⁄min (compared with a net output of 21 μmol⁄min in non-diabetic individuals).1 Renal glucose reabsorption from the glomerular filtrate is also increased in patients with Type 2 diabetes, such that glucosuria does not occur at plasma glucose levels that would normally produce glucosuria in non-diabetic individuals.1 Glucosuria only occurs in patients with Type 2 diabetes when the maximum reabsorptive capacity of the proximule tubule is exceeded. This means that for patients with Type 2 diabetes, glucosuria is actually minimised and thus hyperglycaemia is exacerbated, explaining how the kidneys contribute to the pathophysiology of Type 2 diabetes.2 References Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90.
  10. Como puede ver, la mayoría de la glucosa que ingresa al riñón se devuelve a la circulación. En pacientes con diabetes tipo 2, la reabsorción de glucosa ayuda a sostener la hiperglucemia. Mediante la redirección del exceso de glucosa a través de la excreción urinaria, la inhibición de SGLT2 representa un enfoque novedoso para la diabetes tipo 2.1,2 Referencias: 1. Rahmoune H, et al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non–insulin-dependent diabetes. Diabetes. 2005;54(12):3427-3434. 2. Washburn WN. Development of the renal glucose reabsorption inhibitors: a new mechanism for the pharmacotherapy of diabetes mellitus type 2. J Med Chem. 2009;52(7):1785-1794.
  11. Los riñones filtran 180 g de glucosa al día, y prácticamente el total de esta cantidad se reabsorbe normalmente en la sangre por los túbulos proximales.1 La actividad de transporte secundario de la glucosa ocurre en el intestino y en los túbulos proximales renales, en donde la glucosa es transportada en combinación con iones sodio asegurando un aprovechamiento eficiente de la glucosa dietética y reduciendo al mínimo la pérdida en orina.2 SGLT1 y SGLT2 son los dos cotransportadores de Na+ y glucosa. La absorción de glucosa intestinal es regulada mediante SGLT1, un cotransportador de baja capacidad y alta afinidad. La reabsorción de la glucosa en los riñones es compartida entre SGLT1 y SGLT2.2 La fracción principal de glucosa filtrada es reabsorbida en la primera parte del túbulo proximal (segmentos S1/S2 ) mediante la acción de SGLT2, un cotransportador de baja afinidad y alta capacidad. Cualquier glucosa remanente después del pase del filtrado a través de la primera parte del túbulo proximal, es reabsorbida mediante la acción de SGLT1 en la superficie luminal de las células epiteliales de la porción recta (segmento S3).2 Sin embargo, resulta sorprendente, que en un estudio reciente se demostró que la aparente afinidad por la glucosa D es similar para los dos cotransportadores bajo condiciones fisiológicas (5 mM para hSGLT2 y 2 mM para hSGLT1)3. Referencias: Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10–8. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27–35. Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–46.
  12. SGLT1 y SGLT2 son los cotransportadores que están mejor caracterizados SGLT1 es un cotransportador de glucosa de alta afinidad y baja capacidad, que se ubica principalmente en los intestinos, pero también se expresa en el riñón, que acopla el transporte activo de sodio y glucosa en una relación de 2:1. El resto de la glucosa es reabsorbida mediante SGLT1 presente en la superficie luminal de las células en el segmento S3 de los túbulos proximales contorneados renales1 SGLT2 es un cotransportador de Na+-glucosa de baja afinidad y alta capacidad que se ubica predominantemente en los segmentos S1 y S2 de los túbulos proximales, y acopla el transporte activo de sodio y glucosa en una relación de 1:1 a partir del filtrado glomerular1 Lo que resulta sorprendente, es que en un estudio reciente se demostró que la afinidad aparente por la glucosa D es similar para los dos cotransportadores bajo condiciones fisiológicas (5 mM para hSGLT2 y 2 mM para hSGLT1)2 Referencias: Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010.
  13. Los riñones juegan un papel esencial en el mantenimiento y regulación de la homeostasis de glucosa Aproximadamente 180 g de glucosa se filtran del plasma por la acción de los corpúsculos renales. Normalmente, prácticamente toda la glucosa filtrada es reabsorbida en el torrente sanguíneo mediante los túbulos proximales contorneados, por medio de un proceso activo en la membrana del borde de cepillo del epitelio tubular y de un proceso facilitado en la membrana basolateral1 SGLT2 es responsable de reabsorber hasta 90% (datos de animales) de la glucosa filtrada en el glomérulo1,2 El 10% restante (datos de animales) es reabsorbido por SGLT1 que se expresa en la superficie luminal (borde de cepillo) de células del segmento S3 del túbulo proximal1,2 Referencias: Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35.
  14. La inhibición de SGLT2 reduce la reabsorción de glucosa, lo que da lugar a que se excrete el exceso de glucosa en la orina Referencia: Han S. Diabetes 2008;57:1723–9.
  15. Tomado de Fioretta Esta gráfica es una representación de una curva de titulación típica para la reabsorción de glucosa renal en humanos En condiciones fisiológicas normales, la reabsorción de glucosa es prácticamente total, menos de 0.05% de glucosa es excretada en la orina. Conforme la carga de glucosa filtrada se incrementa, al principio la reabsorción de glucosa en los riñones se incrementa para compensar la mayor carga filtrada A la postre, se alcanza la tasa máxima de reabsorción de glucosa (TmG), y si aumenta más la carga de glucosa filtrada, ésta se libera en la orina Referencia: Silverman M et al. Handbook of Physiology. Windhager, EE (ed.) New York, NY; Oxford University Press, 1992:2017–38.