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“ El mapa fisiopatológico de la diabetes tipo 2. Aplicaciones en el tratamiento” Dr. Rogelio Zacarías Castillo Hospital Ge...
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Historia natural de la diabetes tipo 2 DeFronzo RA. Med Clin North Am 2004; 88:787–835.     – 10 10 Años Diagnóstico Compl...
El antecedente. . . <ul><li>DeFronzo RA.  </li></ul><ul><li>Lilly Lecture 1987. </li></ul><ul><li>The triumvirate: B-cell,...
El Triunvirato Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia  a la Insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de  secr...
Resistencia a la insulina Nivel molecular
Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabete...
Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabete...
Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos    Glucosa  Insulina ATEROESCLEROSIS INFLAMACIÓN MAP C...
Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos    Glucosa  Insulina ATEROESCLEROSIS INFLAMACIÓN MAP C...
Resistencia a la insulina Efectos metabólicos a nivel sanguíneo:  Glucosa - Insulina
Glucosa – Insulina – Utilización de glucosa en Diabetes tipo 2 /50
Glucosa plasmática e insulina en ABC (Area Bajo la Curva) /50
Etiología del fallo de la célula    en DM tipo 2 /50 Fallo de la  célula  
Historia del fallo de la célula   en la diabetes mellitus tipo 2 <ul><li>El fallo de la célula    ocurre mucho antes en ...
Concentración de glucosa plasmática de ayuno y volumen relativo de célula   , en sujetos obesos normales, ITC, DM tipo 2 ...
Etiología del fallo de la célula    en DM tipo 2 Edad /50 Fallo de la  célula  
Aumento de prevalencia de diabetes por edad Rodriguez-Moctezuma JR.  Prevalencia de diabetes mellitus en población del Est...
Etiología del fallo de la célula    en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) /50 Fallo de la  célula  
/50
Relación genes y resistencia a la insulina Patti MA, DeFronzo RA, Kahn R et al. PNAS 2003;100:8466
Etiología del fallo de la célula    en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia  a la insulina Lipotoxicidad AGL /50 ...
/50
Efecto de la infusión de lípidos en la disposición de glucosa mediada por insulina en sujetos normales /50
Etiología del fallo de la célula    en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia  a la insulina Lipotoxicidad AGL Gluc...
La captación de glucosa mediada por insulina está reducida en DM tipo 2 DeFronzo et al, J  Clin Invest  63  939-46, 1979, ...
Etiología del fallo de la célula    en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia  insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxi...
Depósito de amiloide en islotes Höppener et al.  Islet Amyloid and Type 2 Diabetes Mellitus  N Engl J Med 343 (6): 411, 20...
Etiología del fallo de la célula    en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia  insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxi...
Incretinas <ul><li>En la diabetes mellitus tipo 2, hay una deficiencia de GLP-1 y resistencia a el efecto estimulador de i...
Tiempo (min) GLP-1 (pmol/l) * * * * * * * * Comida TNG  Pacientes DM2 ITG Toft-Nielsen M et al,  JCEM  86:3717-23, 2001 Va...
El triunvirato Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de  secre...
El cuarteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia  a la  insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de  secrec...
Efecto de insulina en AGL plasmáticos (concentración y depuración) en DM tipo 2 (dosis respuesta) /50
El quinteto  Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia  a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la  lipó...
Respuestas de GIP y GLP-1: DM tipo 2 /50
Efectos de GLP-1 sobre célula beta <ul><li>Agudos: </li></ul><ul><ul><li>Aumenta secreción de insulina dependiente de gluc...
Terapia basada en incretinas <ul><li>GLP-1 análogos (Exenatide, liraglutide) </li></ul><ul><ul><ul><li>Vida media prolonga...
El sexteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la  lipólis...
Insulina ( μ /ml) Glucagon ( μ μ /ml) Glucosa (mg%) Muller WA et al.  N Engl J Med . 1970;283:109–115.  DM Tipo 2 (n=12) N...
Efecto de Sitagliptina sobre niveles de glucagon en pacientes con diabetes tipo 2 Glucagón plasmático (pg/mL) Horas post-d...
El septeto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la  lipólis...
Incremento de mRNA del  transportador de glucosa SGLT2 en células tubulares renales humanas  /50
El octeto ominoso Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la  ...
Función hipotalámica en respuesta a la ingestión de glucosa en humanos obesos /50
Efecto central Efectos fisiológicos del sistema endocannabinoide (receptores CB1) ↑   ingesta de alimentos ↑   Resistencia...
2 0 0 9  AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES Salehi M. New therapies for type 2 diabetes. Cleveland Clinic Journal of Medicine, ...
Conclusiones <ul><li>A la fecha se ha extendido la visión de los factores que originan la diabetes tipo 2 </li></ul><ul><l...
Gracias por su atención ! Dr. Rogelio Zacarías C .   [email_address]
Estudios metabólicos: San Antonio y VAGES SUJETOS NÚMERO TGN 318 ITG 259 DMT2 201 Los sujetos fueron clasificados como: No...
Resistencia a la insulina / Secreción de insulina  Índice de sensibilidad a la insulina CTOG /50
Producción hepática de glucosa (PHG) en DM tipo 2: Relación con la glucosa de ayuno DeFronzo et al, Metabolism 38 387-95, ...
Kirpichnikov: Ann Intern Med, Volume 137(1).July 2, 2002.25-33
Riesgo genético de presentar alteraciones metabólicas Patti MA, DeFronzo RA, Kahn R et al. PNAS 2003;100:8466
Efectos del bloqueo del receptor CB1 Sitio de acción Efecto del bloqueo del CB1 Hipotálamo  Nucleus accumbens   1-5    In...
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El Mapa Fisiopatológico de la diabetes tipo 2. Aplicaciones en el tratamiento

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El Mapa Fisiopatológico de la diabetes tipo 2. Aplicaciones en el tratamiento

  1. 1. “ El mapa fisiopatológico de la diabetes tipo 2. Aplicaciones en el tratamiento” Dr. Rogelio Zacarías Castillo Hospital General “Dr. Manuel Gea González” México, DF Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología
  2. 2. Dr. Ralph DeFronzo “ Del triunvirato al octeto ominoso. Un nuevo paradigma para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 ” Banting Lecture. American Diabetes Association 2008 San Francisco, Cal /50
  3. 3. Historia natural de la diabetes tipo 2 DeFronzo RA. Med Clin North Am 2004; 88:787–835. – 10 10 Años Diagnóstico Complicaciones macrovasculares Complicaciones microvasculares 0 IG/GAA* Diabetes tipo 2 Función de célula-  Resistencia a la insulina Glucosa sanguínea *IG/GAA: Intolerancia a la glucosa / glucosa alterada en ayuno
  4. 4. El antecedente. . . <ul><li>DeFronzo RA. </li></ul><ul><li>Lilly Lecture 1987. </li></ul><ul><li>The triumvirate: B-cell, muscle, liver. A collusion responsible for type 2 diabetes. </li></ul><ul><li>Diabetes 1988;37:667-687 </li></ul>
  5. 5. El Triunvirato Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la Insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de secreción de insulina FALLA DE CEL  /50 DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667-687
  6. 6. Resistencia a la insulina Nivel molecular
  7. 7. Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa Síntesis proteica Síntesis lípidos Síntesis glucógeno NOS Arteria
  8. 8. Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa NOS Arteria
  9. 9. Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos  Glucosa  Insulina ATEROESCLEROSIS INFLAMACIÓN MAP Cinasa Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa NOS Arteria Shc
  10. 10. Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos  Glucosa  Insulina ATEROESCLEROSIS INFLAMACIÓN MAP Cinasa Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 Glitazonas /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa NOS Arteria Shc
  11. 11. Resistencia a la insulina Efectos metabólicos a nivel sanguíneo: Glucosa - Insulina
  12. 12. Glucosa – Insulina – Utilización de glucosa en Diabetes tipo 2 /50
  13. 13. Glucosa plasmática e insulina en ABC (Area Bajo la Curva) /50
  14. 14. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 /50 Fallo de la célula 
  15. 15. Historia del fallo de la célula  en la diabetes mellitus tipo 2 <ul><li>El fallo de la célula  ocurre mucho antes en la historia natural de la diabetes mellitus tipo 2 y es más severa de lo que se pensaba anteriormente. </li></ul>/50
  16. 16. Concentración de glucosa plasmática de ayuno y volumen relativo de célula  , en sujetos obesos normales, ITC, DM tipo 2 Butler et al Diabetes 52 102-110, 2003 /50
  17. 17. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad /50 Fallo de la célula 
  18. 18. Aumento de prevalencia de diabetes por edad Rodriguez-Moctezuma JR. Prevalencia de diabetes mellitus en población del Estado de México Rev Med IMSS 2003; 41 (5): 383-392
  19. 19. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) /50 Fallo de la célula 
  20. 20. /50
  21. 21. Relación genes y resistencia a la insulina Patti MA, DeFronzo RA, Kahn R et al. PNAS 2003;100:8466
  22. 22. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia a la insulina Lipotoxicidad AGL /50 Fallo de la célula 
  23. 23. /50
  24. 24. Efecto de la infusión de lípidos en la disposición de glucosa mediada por insulina en sujetos normales /50
  25. 25. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia a la insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxicidad /50 Fallo de la célula 
  26. 26. La captación de glucosa mediada por insulina está reducida en DM tipo 2 DeFronzo et al, J Clin Invest 63 939-46, 1979, JCI 76 149-55, 1985 /50
  27. 27. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxicidad Depósito amiloide /50 Fallo de la célula 
  28. 28. Depósito de amiloide en islotes Höppener et al. Islet Amyloid and Type 2 Diabetes Mellitus N Engl J Med 343 (6): 411, 2000
  29. 29. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxicidad Depósito amiloide Efecto incretina /50 Fallo de la célula 
  30. 30. Incretinas <ul><li>En la diabetes mellitus tipo 2, hay una deficiencia de GLP-1 y resistencia a el efecto estimulador de insulina del GIP </li></ul>/50
  31. 31. Tiempo (min) GLP-1 (pmol/l) * * * * * * * * Comida TNG Pacientes DM2 ITG Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001 Valores Postprandiales de la Incretina GLP-1 están disminuídos en pacientes con ITG y Diabetes tipo 2 TNG: Tolerancia normal a glucosa. 33 sujetos ITG: Intolerante a glucosa. 15 sujetos DM 2: Diabetes Mellitus tipo 2. 54 sujetos 20 15 10 5 0 0 60 120 180 24 0
  32. 32. El triunvirato Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de secreción de insulina /50
  33. 33. El cuarteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de secreción de insulina Incremento en la lipólisis /50
  34. 34. Efecto de insulina en AGL plasmáticos (concentración y depuración) en DM tipo 2 (dosis respuesta) /50
  35. 35. El quinteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina /50
  36. 36. Respuestas de GIP y GLP-1: DM tipo 2 /50
  37. 37. Efectos de GLP-1 sobre célula beta <ul><li>Agudos: </li></ul><ul><ul><li>Aumenta secreción de insulina dependiente de glucosa </li></ul></ul><ul><li>Subagudo*: </li></ul><ul><ul><li>Estimula transcripción de proinsulina y biosíntesis de insulina. </li></ul></ul><ul><li>Crónico*: </li></ul><ul><ul><li>Estimula proliferación y neogénesis de células beta a partir de precursores de células ductales </li></ul></ul><ul><ul><li>Incrementa la expresión de Glut-2 y glucokinasas </li></ul></ul>Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171 * Reported in vitro or in rodents
  38. 38. Terapia basada en incretinas <ul><li>GLP-1 análogos (Exenatide, liraglutide) </li></ul><ul><ul><ul><li>Vida media prolongada </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aplicación subcutánea una/dos veces al dia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Exhibe actividades similares a GLP-1 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Probabilidad de utilizarse en inyección de depósito </li></ul></ul></ul><ul><li>Incremento del GLP-1 endógeno por inhibidores de DPP-IV (Sitagliptina, vildagliptina) </li></ul><ul><ul><ul><li>Administración oral </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Una o dos veces al día </li></ul></ul></ul>Chia Ch. Incretin based therapies in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 93: 3703–3716, October 2008 Idris I. DPP-4 inhibitors: a major new class of oral antidiabetic drug. Diab Obes & Metab, 9:153-165, 2007
  39. 39. El sexteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina Incremento en la secreción glucagon /50
  40. 40. Insulina ( μ /ml) Glucagon ( μ μ /ml) Glucosa (mg%) Muller WA et al. N Engl J Med . 1970;283:109–115. DM Tipo 2 (n=12) Normales (n=14) comida Dinámica de Insulina y Glucagon en Respuesta a Alimentos son anormales en Diabetes Mellitus tipo 2 80 360 0 120 90 140 -60 0 60 120 180 240 Glucagon no suprimido Respuesta de Insulina retardada/disminuída
  41. 41. Efecto de Sitagliptina sobre niveles de glucagon en pacientes con diabetes tipo 2 Glucagón plasmático (pg/mL) Horas post-dosis 50 60 70 80 0 1 2 3 4 5 PTGO Disminuciones ~7% y 14% con sitagliptina 25 mg y 200 mg, respectivamente, vs. placebo (p=0.02 para 25 mg, p<0.001 para 200 mg) Sitagliptina 25 mg (n=56) Sitagliptina 200 mg (n=56) Placebo (n=56)
  42. 42. El septeto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina Incremento en la secreción glucagon Incremento en la reabsorción de glucosa /50
  43. 43. Incremento de mRNA del transportador de glucosa SGLT2 en células tubulares renales humanas /50
  44. 44. El octeto ominoso Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina Incremento en la secreción glucagon Incremento en la reabsorción de glucosa Disfunción neurotransmisores /50
  45. 45. Función hipotalámica en respuesta a la ingestión de glucosa en humanos obesos /50
  46. 46. Efecto central Efectos fisiológicos del sistema endocannabinoide (receptores CB1) ↑ ingesta de alimentos ↑ Resistencia a la insulina ↓ Colesterol HDL ↑ Triglicéridos ↓ Captación de glucosa ↓ Adiponectina HIPOTÁLAMO Efectos periféricos ADIPOCITO HEPATOCITO MUSCULO ESQUELETICO TRACTO GASTRO INTESTINAL PÁNCREAS
  47. 47. 2 0 0 9 AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES Salehi M. New therapies for type 2 diabetes. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 73:382-389, 2006 Kimmel B, Inzucchi S.Oral Agents for type 2 diabetes. Clinical Diabetes;23:64-76, 2005 GRUPO FARMACO EFECTO TERAPÉUTICO Biguanidas Metformin   Prod. Hepática glucosa. Glitazonas Rosiglitazona Pioglitazona Mejoran la sensibilidad (captación) periférica a la glucosa al estimular los receptores Inhibidores alfa glucosidasa Acarbosa, Miglitol Disminuyen la conversión de los disacáridos en monosacáridos y disminuyen glucemia postprandial Sulfonilureas Glibenclamida Glimepirida Estimulan secreción insulina Meglitinidas Repaglinida, Nateglinida Estimulan secreción insulina INCRETINAS 1.- Agonistas GLP-1 2.- Inhibidores DPP-4 Exenatide, liraglutide Sitagliptina , vildagliptina, saxagliptina
  48. 48. Conclusiones <ul><li>A la fecha se ha extendido la visión de los factores que originan la diabetes tipo 2 </li></ul><ul><li>La fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 es compleja y comprende múltiples actores </li></ul><ul><li>Se han expandido también las opciones terapéuticas las cuales deben utilizarse de manera racional lo que torna necesario para el médico tratante su actualización continua </li></ul>
  49. 49. Gracias por su atención ! Dr. Rogelio Zacarías C . [email_address]
  50. 50. Estudios metabólicos: San Antonio y VAGES SUJETOS NÚMERO TGN 318 ITG 259 DMT2 201 Los sujetos fueron clasificados como: No obesos si: IMC < 30 kg/m2 Obesos si: IMC > 30 kg/m2 Métodos: CTOG y pinza euglucémica Gastardelli, Ferrannini, Abdul, DeFronzo, Diabetologia 47 31-39, 2004 JCEM 90: 493-500, Diabetes 55: 1430-35, 2006 /50
  51. 51. Resistencia a la insulina / Secreción de insulina Índice de sensibilidad a la insulina CTOG /50
  52. 52. Producción hepática de glucosa (PHG) en DM tipo 2: Relación con la glucosa de ayuno DeFronzo et al, Metabolism 38 387-95, 1989 /50
  53. 53. Kirpichnikov: Ann Intern Med, Volume 137(1).July 2, 2002.25-33
  54. 54. Riesgo genético de presentar alteraciones metabólicas Patti MA, DeFronzo RA, Kahn R et al. PNAS 2003;100:8466
  55. 55. Efectos del bloqueo del receptor CB1 Sitio de acción Efecto del bloqueo del CB1 Hipotálamo Nucleus accumbens 1-5  Ingesta comida  Peso corporal  Adiposidad intra-abdominal Tejido adiposo 1-5  Adiponectina  Lipogénesis  Dislipidemia  Resistencia a la insulina Músculo estriado 6  Utilización de glucosa  Resistencia a la insulina Hígado 7  Lipogénesis  Dislipidemia  Resistencia a la insulina Tracto GI 8  Señales de saciedad  Peso corporal  Adiposidad intra-abdominal <ul><li>Di Marzo V 2001 </li></ul><ul><li>Ravinet Trillou C, 2003 </li></ul><ul><li>Cpta D. 2003 </li></ul><ul><li>Pagotto U, 2005 </li></ul>5 Van Gaal L, 2005 6.Liu Y 2005 7.Osei - Hyiaman D 2005 8.Massa F, 2005

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