1. “ El mapa fisiopatológico de la diabetes tipo 2. Aplicaciones en el tratamiento” Dr. Rogelio Zacarías Castillo Hospital General “Dr. Manuel Gea González” México, DF Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología

2. Dr. Ralph DeFronzo “ Del triunvirato al octeto ominoso. Un nuevo paradigma para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 ” Banting Lecture. American Diabetes Association 2008 San Francisco, Cal /50

3. Historia natural de la diabetes tipo 2 DeFronzo RA. Med Clin North Am 2004; 88:787–835. – 10 10 Años Diagnóstico Complicaciones macrovasculares Complicaciones microvasculares 0 IG/GAA* Diabetes tipo 2 Función de célula-  Resistencia a la insulina Glucosa sanguínea *IG/GAA: Intolerancia a la glucosa / glucosa alterada en ayuno

5. El Triunvirato Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la Insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de secreción de insulina FALLA DE CEL  /50 DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667-687

6. Resistencia a la insulina Nivel molecular

7. Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa Síntesis proteica Síntesis lípidos Síntesis glucógeno NOS Arteria

8. Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa NOS Arteria

9. Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos  Glucosa  Insulina ATEROESCLEROSIS INFLAMACIÓN MAP Cinasa Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa NOS Arteria Shc

10. Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos  Glucosa  Insulina ATEROESCLEROSIS INFLAMACIÓN MAP Cinasa Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 Glitazonas /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa NOS Arteria Shc

11. Resistencia a la insulina Efectos metabólicos a nivel sanguíneo: Glucosa - Insulina

12. Glucosa – Insulina – Utilización de glucosa en Diabetes tipo 2 /50

13. Glucosa plasmática e insulina en ABC (Area Bajo la Curva) /50

14. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 /50 Fallo de la célula 

16. Concentración de glucosa plasmática de ayuno y volumen relativo de célula  , en sujetos obesos normales, ITC, DM tipo 2 Butler et al Diabetes 52 102-110, 2003 /50

17. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad /50 Fallo de la célula 

18. Aumento de prevalencia de diabetes por edad Rodriguez-Moctezuma JR. Prevalencia de diabetes mellitus en población del Estado de México Rev Med IMSS 2003; 41 (5): 383-392

19. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) /50 Fallo de la célula 

20. /50

21. Relación genes y resistencia a la insulina Patti MA, DeFronzo RA, Kahn R et al. PNAS 2003;100:8466

22. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia a la insulina Lipotoxicidad AGL /50 Fallo de la célula 

23. /50

24. Efecto de la infusión de lípidos en la disposición de glucosa mediada por insulina en sujetos normales /50

25. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia a la insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxicidad /50 Fallo de la célula 

26. La captación de glucosa mediada por insulina está reducida en DM tipo 2 DeFronzo et al, J Clin Invest 63 939-46, 1979, JCI 76 149-55, 1985 /50

27. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxicidad Depósito amiloide /50 Fallo de la célula 

28. Depósito de amiloide en islotes Höppener et al. Islet Amyloid and Type 2 Diabetes Mellitus N Engl J Med 343 (6): 411, 2000

29. Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxicidad Depósito amiloide Efecto incretina /50 Fallo de la célula 

31. Tiempo (min) GLP-1 (pmol/l) * * * * * * * * Comida TNG Pacientes DM2 ITG Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001 Valores Postprandiales de la Incretina GLP-1 están disminuídos en pacientes con ITG y Diabetes tipo 2 TNG: Tolerancia normal a glucosa. 33 sujetos ITG: Intolerante a glucosa. 15 sujetos DM 2: Diabetes Mellitus tipo 2. 54 sujetos 20 15 10 5 0 0 60 120 180 24 0

32. El triunvirato Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de secreción de insulina /50

33. El cuarteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de secreción de insulina Incremento en la lipólisis /50

34. Efecto de insulina en AGL plasmáticos (concentración y depuración) en DM tipo 2 (dosis respuesta) /50

35. El quinteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina /50

36. Respuestas de GIP y GLP-1: DM tipo 2 /50

39. El sexteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina Incremento en la secreción glucagon /50

40. Insulina ( μ /ml) Glucagon ( μ μ /ml) Glucosa (mg%) Muller WA et al. N Engl J Med . 1970;283:109–115. DM Tipo 2 (n=12) Normales (n=14) comida Dinámica de Insulina y Glucagon en Respuesta a Alimentos son anormales en Diabetes Mellitus tipo 2 80 360 0 120 90 140 -60 0 60 120 180 240 Glucagon no suprimido Respuesta de Insulina retardada/disminuída

41. Efecto de Sitagliptina sobre niveles de glucagon en pacientes con diabetes tipo 2 Glucagón plasmático (pg/mL) Horas post-dosis 50 60 70 80 0 1 2 3 4 5 PTGO Disminuciones ~7% y 14% con sitagliptina 25 mg y 200 mg, respectivamente, vs. placebo (p=0.02 para 25 mg, p<0.001 para 200 mg) Sitagliptina 25 mg (n=56) Sitagliptina 200 mg (n=56) Placebo (n=56)

42. El septeto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina Incremento en la secreción glucagon Incremento en la reabsorción de glucosa /50

43. Incremento de mRNA del transportador de glucosa SGLT2 en células tubulares renales humanas /50

44. El octeto ominoso Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina Incremento en la secreción glucagon Incremento en la reabsorción de glucosa Disfunción neurotransmisores /50

45. Función hipotalámica en respuesta a la ingestión de glucosa en humanos obesos /50

46. Efecto central Efectos fisiológicos del sistema endocannabinoide (receptores CB1) ↑ ingesta de alimentos ↑ Resistencia a la insulina ↓ Colesterol HDL ↑ Triglicéridos ↓ Captación de glucosa ↓ Adiponectina HIPOTÁLAMO Efectos periféricos ADIPOCITO HEPATOCITO MUSCULO ESQUELETICO TRACTO GASTRO INTESTINAL PÁNCREAS

47. 2 0 0 9 AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES Salehi M. New therapies for type 2 diabetes. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 73:382-389, 2006 Kimmel B, Inzucchi S.Oral Agents for type 2 diabetes. Clinical Diabetes;23:64-76, 2005 GRUPO FARMACO EFECTO TERAPÉUTICO Biguanidas Metformin   Prod. Hepática glucosa. Glitazonas Rosiglitazona Pioglitazona Mejoran la sensibilidad (captación) periférica a la glucosa al estimular los receptores Inhibidores alfa glucosidasa Acarbosa, Miglitol Disminuyen la conversión de los disacáridos en monosacáridos y disminuyen glucemia postprandial Sulfonilureas Glibenclamida Glimepirida Estimulan secreción insulina Meglitinidas Repaglinida, Nateglinida Estimulan secreción insulina INCRETINAS 1.- Agonistas GLP-1 2.- Inhibidores DPP-4 Exenatide, liraglutide Sitagliptina , vildagliptina, saxagliptina

49. Gracias por su atención ! Dr. Rogelio Zacarías C . [email_address]

50. Estudios metabólicos: San Antonio y VAGES SUJETOS NÚMERO TGN 318 ITG 259 DMT2 201 Los sujetos fueron clasificados como: No obesos si: IMC < 30 kg/m2 Obesos si: IMC > 30 kg/m2 Métodos: CTOG y pinza euglucémica Gastardelli, Ferrannini, Abdul, DeFronzo, Diabetologia 47 31-39, 2004 JCEM 90: 493-500, Diabetes 55: 1430-35, 2006 /50

51. Resistencia a la insulina / Secreción de insulina Índice de sensibilidad a la insulina CTOG /50

52. Producción hepática de glucosa (PHG) en DM tipo 2: Relación con la glucosa de ayuno DeFronzo et al, Metabolism 38 387-95, 1989 /50

53. Kirpichnikov: Ann Intern Med, Volume 137(1).July 2, 2002.25-33

54. Riesgo genético de presentar alteraciones metabólicas Patti MA, DeFronzo RA, Kahn R et al. PNAS 2003;100:8466