2. • Il biofilm protegge i batteri dal sistema
immunitario e dagli antibiotici
• La matrice extracellulare e lo strato esterno di
cellule impediscono il libero accesso all'interno
• Talora sono necessarie dosi superiori fino a 1000
volte di antibiotici per eradicare dal biofilm i
batteri in esso contenuti: questo può anche
contribuire allo sviluppo di ceppi batterici
resistenti agli antibiotici
Cos’è un biofilm?
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009, 53: 2719-2724 e 3505-7
3. Biofilm nei materiali protesici
I batteri nel biofilm si legano insieme in una ragnatela appiccicosa di fibre
polisaccaridiche che li àncora alle superfici e li uni agli altri.
6. Prevenzione
• La frequenza di infezioni protesiche dagli anni
70 è calata drammaticamente come risultato
di:
– Miglior selezione e preparazione dei pazienti
– Tecnica chirurgica e anestesiologica
– Nuova progettazione delle sale operatorie
– Profilassi antibiotica
8. EPIDEMIOLOGIA MICROBIOLOGICA
• Staphylococcus aureus 12-39%
• Staphylococcus epidermidis 30-41%
• Altri Gram positivi
(Streptococchi, Enterococchi e
Difteroidi) 10%
• Altri Gram negativi 8%
9. Presentazione dell’infezione protesica
• Infezione protesiche precoci (EARLY: entro 3
mesi): connesse all’atto chirurgico
• Infezioni protesiche ritardate (DELAYED: entro 3-
12 mesi): quasi sempre connesse all’atto
chirurgico
• Infezioni tardive (LATE: dopo 12 mesi): di solito
non connesse all’atto chirurgico, prevalente
origine ematogena (infezioni protesiche dopo
batteriemia <0,5%, ma in caso di Staph aureus
34%!!)
J Antimicrob Chemother 2010; 65 Suppl 3: iii45–54
10. Esami ematochimici
• PCR > 13,5 mg/L PPV 52,9%
• PCR < 13,5 mg/L NPV 85,5%
• Inutile nelle prime due settimane dopo
intervento
• Tuttavia:
– Una PCR normale non esclude un’infezione
– Una PCR elevata può dipendere da una patologia
non chirurgica
Fink B et al: J Bone Joint Surg Br 2008; 90: 874–8
11. Esami radiologici
• Ecografia per ricerca di raccolte fluide con
aspirazione e/o biopsia
• Fare leucometria oltre alle colture
microbiologiche
• RNM (ci possono essere artefatti per la presenza
della protesi)
• Scintigrafia trifasica e leucociti marcati
(accuratezza 88-98%) ma ci vuole 3-4 giorni per
farla!
• PET-TAC con glucosio marcato (total body e
mirata in un segmento corporeo)
Palestro CJ et al: Radiographics 2006; 26: 859–70
12. Microbiologia
• Se possibile, l’uso di antibiotici va dilazionato fino
a quando i test microbiologici non sono stati
completati
• Non è possibile aspettare quando c’è uno stato
settico o un rapido deterioramento locale
• Agoaspirato eventualmente in ecografia;
drenaggio chirurgico dopo almeno 2 settimane
dalla sospensione della terapia antibiotica
• Colture e biopsia (campioni multipli “profondi”)
• Il materiale per le colture è meglio sonicarlo (per
liberare i batteri dal biofilm)
• Colture per 5-7 giorni in modo da individuare
tutti i possibili agenti eziologiciTrampuz A et al: N Engl J Med 2007; 357: 654–63
13. Senza antibiotici per 2 settimane e “sonicare”
il materiale prima di metterlo in coltura
14. Terapia empirica in attesa delle
colture
• Antibiotici attivi contro gli stafilococchi e
contro Gram negativi MDR
• Glicopeptide(Vanco/Teico) e
Piperacillina/tazobactam oppure Dapto e
carbapenemico
• Durata non ben definita, di solito almeno 6
settimane
Maran E et al: J Infect 2007; 55: 1–7
Stengel D et al: Lancet Infect Dis 2001; 1: 175–88
15. Terapia antibiotica mirata
• E’ tutto più semplice se la protesi può essere rimossa:
altrimenti il trattamento antibiotico è molto lungo e i
risultati per lo più scadenti
• Terapia di attacco endovena (8 settimane):
– Quotidiana in ospedale
– OPAT a domicilio in ADI
• Terapia di mantenimento (2-4 mesi):
– Orale
• Di solito si usano 2 antibiotici insieme perché siano
sinergici
• Preferenzialmente antibiotici a buona diffusibilità
nella cute e tessuti molli
16. Antibiotici specifici
• Vancomicina e Teicoplanina
• Levofloxacina e Linezolid
• Rifampicina e Gentamicina
• Cotrimoxazolo e doxiciclina
• Tigeciclina e Daptomicina
• Oxacillina
• (Acido fusidico)
17. INDICATIONI PER DAPTOMICINA
• Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
(cSSSI) causate da batteri Gram-positivi:
Staphylococcus aureus (inclusi meticillino-
resistenti), Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subspecies
equisimilis, and Enterococcus faecalis (solo se
vancomicino-sensibile)
a 4mg/Kg/OD per 7 - 14 giorni
• Infezioni con emocolture positive (batteremia) da S.
aureus, incluse quelle da endocardite destra, causate
da isolati meticillino-sensibili o -resistenti
a 6 mg/Kg/OD for 2 - 6 settimane
http://www.cubist.com/products/cubicin
18. AVVERTENZE E PRECAUZIONI
• Reazioni anafilattiche e da ipersensibilità
• Miopatia, definita come mialgie e astenia associata a aumento del CPK più
di 10 volte la norma (fino alla rabdomiolisi con o senza insufficienza renale
acuta in associazione alle statine)
• Polmonite eosinofila
• Casi di neuropatia periferica
• Diarrea associata a Clostridium difficile
• Ci sono dati limitati disponibili dai trial clinici sulle cSSSI riguardanti
l’efficacia clinica della daptomicina in pazienti con clearance della
creatinina (CrCL) < 50 mL/min
• Un intervento chirurgico appropriato(drenaggio, rimozione di device
prostetici, sostituzione valvolare) e/o una modifica della terapia antibiotica
può rendersi necessaria nei pazienti con batteriemia da S. aureus
persistente o ricorrente o con risposta clinica inadeguata
http://www.cubist.com/products/cubicin
19. Prudenza clinica e MIC
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 62, Suppl. 3, iii7–iii14
20. Daptomicina: nuovo antibiotico
• Daptomicina è un lipopeptide ciclico che
determina depolarizzazione della membrana
batterica anche in batteri non in replicazione
• Legame proteico reversibile del 92%
• Legame irreversibile con la membrana
batterica e il surfactant polmonare
(similitudine nelle componenti lipidiche)
JID 2005, 191: 2149-2152
21. Attività battericida contro MRSA
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 62, Suppl. 3, iii7–iii14
Daptomycin :
in vitro time-kill assay
Altri antibiotici
battericidi: 2-8 ore, se
batteriostatici: 24-48 ore
22. Tossicità muscolare
• Aumento del CPK > 10 volte; raramente
rabdomiolisi acuta fino all’IR
• Effetto collaterale dose-correlato: la Lilly abbandonò
la ricerca per questo problema che si verificava con
4 mg/Kg per due volte al dì, mentre la Cubist trovò
che 8 mg/Kg per una volta al dì nel cane non
determinava alcuna tossicità muscolare
• Sostanzialmente questo effetto collaterale è tempo-
dipendente, mentre l’azione terapeutica della
daptomicina è concentrazione-dipendente
CID 2010, 50 (Suppl 1): S10-S15
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003, 47: 1318-1323
23. Impieghi difficili
• Un problema chiave è capire se la daptomicina
va usata in monoterapia a 8 mg/Kg/die o in
associazione per gli impieghi più difficili
• La daptomicina è battericida e potenzialmente
sinergica con numerosi antibiotici
• Per esempio: Daptomicina e Ampicillina per
l’endocardite da Enterococcus faecalis?
Daptomicina e Rifampicina per l’infezione di
protesi ortopediche da MSSA o MRSA?
24. Sinergismi in vitro
• C’è sinergismo quando la MIC dei due antibiotici
si riduce di 4 volte
• Dapto/Genta e Dapto/Netilmicina per MRSA e
Enterococcus spp.
• Dapto/Ampicillin/sulbactam e Dapto/Fosfomicina
e Dapto/Oxacill per MRSA
• Dapto/Ampicillin e Dapto/Rifampicin per VRE
• Con l’associazione dapto/rifam la MIC della Rifam
si riduce di 8-600 volte!!!
J Antimicrobial Chemotherapy 2009, 64: 1130-1138
25. Sinergismi in vivo
in modelli animali
• Confermato il sinergismi soprattutto per
enterococchi, un po’ meno per stafilococchi
• Le combinazioni efficaci sono risultate:
– Dapto/genta
– Dapto/rifamp
– Dapto/beta-lattamine
• Mancano per ora studi clinici controllati
nell’uomo
J Antimicrobial Chemotherapy 2009, 64: 1130-1138
26. • La Daptomicina penetra rapidamente ed è attiva
contro i biofilm da stafilococco
• Il biofilm protegge i batteri dal sistema immunitario e
dagli antibiotici
• La matrice extracellulare e lo strato esterno di cellule
impediscono il libero accesso all'interno
• Talora sono necessarie dosi superiori fino a 1000
volte di antibiotici per sradicare dal biofilm i batteri
in esso contenuti: questo può anche contribuire allo
sviluppo di ceppi batterici resistenti agli antibiotici
Efficacia nel biofilm
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009, 53: 2719-2724 e 3505-7
29. Associazioni antibiotiche
• Se possibile si utilizza un’associazione con
Rifampicina 600-900 mg/die (≈10mg/Kg/die)
• La teicoplanina somministrata 3 volte alla
settimana (dose settimanale invariata
rispetto alla somministrazione quotidiana)
conveniente in ADI (OPAT: Outpatient
Parenteral Antimicrobial Therapy); livelli
ematici presomministrazione 15-25ug/ml
30. • Questo è il nostro
vademecum
• Versione
aggiornata ogni
anno
• Utilità medico-
legale
2013
43th
