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Neue Sterne am Firmament – Prucaloprid und Linaclotid, Dietrich Leder, München/Sonthofen
1. 02.04.2014
1
Neue Sterne am Firmament –
Prucaloprid und Linaclotid
Dietrich Leder
München / Sonthofen
Neue Sterne am Firmament –
Prucaloprid und Linaclotid
Resolor und Constella
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Epidemiologie SCI in D
Erworbener Querschnitt
• Inzidenz: 18/1Mio Einwohner
• Ca 1500 Neuerkrankungen
pro Jahr
• 70 % traumatische Ursache
• 50% im Rahmen eines
Polytraumas
• 70% Männer 30%Frauen
• Thorako-lumbaler Übergang
und HWS am häufigsten
betroffen
Spina bifida
• Inzidenz: 7/1Mio Einwohner
• Ca 500 Neuerkrankungen pro
Jahr
• Lumbal- und Sacralregion am
häufigsten betroffen
• Neuralrohrdefekt mit
Spaltbildung der Wirbelsäule
• 15-25 % mit einem
Hydrocephalus kombiniert
• Mädchen häufiger betroffen
als Jungen
Würden Sie Ihre Verdauung nach Eintritt QL als
Problem bezeichnen?
n = 385
nein; 133;
35%
ja; 120; 31%
teilweise;
121; 31%
k.A.; 11; 3%
Geng, 2012 Das Darmmanagement bei chronisch Querschnittgelähmten, DMGP 2013
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3
0 1 2 3 4 5 6 Ø
Blasenfunktion 17 24 38 60 61 58 120 4,05
Sexualfunktion 36 19 28 37 33 59 162 4,23
Mobilität (Rollstuhl) 25 33 44 76 53 44 100 3,68
Schmerzen 87 8 45 42 45 39 59 2,67
Spastik 96 66 51 53 47 41 21 2,26
Wie stark wird Ihre Lebensqualität durch folgende
Aspekte beeinflusst?
V. Geng, Das Darmmanagement bei chronisch Querschnittgelähmten , DMGP 2013
n = 385
Alter 53,7 Jahre (Std. Abw. 12,69)
Männer 73,2% Frauen 26,5%
Para 69,5% Tetra 27,3% Ich weiß es nicht 2,9%
Klinische Ausprägungen des Neurogenen
Darms
Obstipation Inkontinenz
Schmerz
Outlet-
constipation
Slow Transit
Constipation
Mech. Passage
Behinderung
Neurogene
Inkontinenz
Muskuläre
Inkontinenz
Überlauf-
inkontinenz
Konsistenz-
bedingte
Inkontinenz
Abdomineller
„Schmerz“
Anale/r
Sensorik/
Schmerz
Psychogene
Obstipation
Psychogene
Inkontinenz
Blähungen
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Lokalisation der das Kolon stimulierenden
Parasympathikusaktivität
Seitenhörner 2. – 4. Sacralsegment,
bilden die Nn. Pelvici und gehen in den Plexus
hypogastricus inferior über
N.Vagus
D.Leder Stellenwert der Neuromodulation bei Neurogenen Darmfunktionsstörungen
In Av.Ophoven: Neuromodulative Verfahren in Urologie und Proktologie, Uni-Med Verlag 2013
Lokalisation der das Kolon inhibierenden
Sympathikusaktivität
Seitenhörner 9. Thorakal – 2. Lumbalsegment
D.Leder Stellenwert der Neuromodulation bei Neurogenen Darmfunktionsstörungen
in Av.Ophoven: Neuromodulative Verfahren in Urologie und Proktologie, Uni-Med Verlag 2013
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5
Funktionsprinzip der Peristaltik
Bolus
Transport Richtung
Darmausgang
EC-Zelle setzt
Neurotransmitter frei
(Serotonin, VIP, Substanz P,
CCK 8,17,34)Reiz
Aktivierung
der Mechano –
und Chemorezeptoren
durch den Bolus
Entspannung der Ringmuskeln
Kontraktion der Längsmuskeln
Muskelkontraktion der
Ringmuskeln oberhalb d.
Bolus
D. Leder, V.Geng 2005
Vergleich Läsionen OMNL und UMNL
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Einflussfaktoren auf die Verdauung
Verdauung
Lähmung
Ernährung
Mobilität
Psyche
TrinkmengeStress/Angst
Medikamente
Narkose/OP
Laxantien
Hypothese
• Im Gegensatz zur Blase, ist die gestörte
Darmfunktion nicht nur die Konsequenz der
neurologischen Läsion sondern eine
multifacettierte Störung mit Veränderungen der
– intestinalen Peristaltik
– viszeralen Perzeption
– Darmflora
– Anorektalen Anatomie
– Essverhalten
– Medikamentenkonsum
– Biographie
Gabriele Bazocchi, 2006 (Boston Symposium)
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Therapeutische Pyramide
A V Emmanuel, K Krogh, G Bazzocchi, A-M Leroi, A Bremers, D Leder, D van Kuppevelt, G Mosiello, M Vogel, B Perrouin-Verbe, M Coggrave
, P Christensen:
Consensus review of best practice of transanal irrigation in adults
Spinal Cord (2013) 51, 732–738;
Einteilung der Laxantien
Pflanzliche Laxantien
• Sennes
• Cascara /Frangula (Faulbaumrinde)
• Aloe
• Plantago ovata
Chemische Laxantien
• Antiresoptiv /hydragog
• Osmotisch wirksam
Orale Laxantien
• Quell - und Fasermittel (auch Ballaststoffe)
• Antiabsorptiv-sekretorisch wirksame Substanzen Gleitmittel
• Osmotisch aktive Laxantien
Rektale Laxantien/Entleerungshilfen
• Gleitmittel
• Irritantien
• CO2 bildende Laxantien
• Osmotisch aktive Laxantien
?
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Laxantien
Antiresorptiv-hydragoge Substanzen
Anthrachinone: Sennes, Rhabarber, Faulbaumrinde, Aloe
Diphenole: Bisacodyl, Natriumpicosulfat
Wirkprinzip:
• Hemmung der Na+-Ionen- und
H2O- Resorption durch
Blockade der Na+ / K+-
abhängigen ATPase
(antiresorptive Wirkung)
• in unterschiedlichem Ausmaß:
Förderung der Cl-Ionen- und
H2O-Sekretion in den Darm
(hydragoge Wirkung)
Quelle: Müller-Lissner, S. / Beil, W.: Moderne Therapie mit Laxantien. Uni-Med, Bremen 2004, S. 37.
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Macrogol 3350 = synthetisches Polyethylenglykol (PEG) mit mittlerem Molekulargewicht von 3350 Dalton
Wirkprinzip:
• Verhindert die Resorption des im Lumen vorhandenen Wassers
• Stuhl wird weniger eingedickt
• Das Wasser wird dem Körper nicht entzogen
Strukturformel:
Osmotische Laxantien - Macrogole
Stern I
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Prucaloprid
Acethylcholin Freisetzung durch den 5 HT4 Rezeptor Agonisten Prucaloprid in den Zellen
der glatten Muskulatur der Kolonwand.
Acethylcholin
• Neurotransmitter
• Ist im Parasympathikus verantwortlich für die
Signalübertragung zum Endorgan
• Wichtigster Transmitter für Kontraktion von
Längs- und Ringmuskulatur
• Führt zu Motlitätssteigerung am Kolon
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Prucaloprid und SCI
Efficacy and tolerability of prucalopride in patients with constipation due to spinal
cord injury
Krogh K, Jensen MB, Gandrup P, Laurberg S, Nilsson J, Kerstens R, De Pauw M,
ScandJGastroenterol. 2002 Apr 37(4):431-6
• Pilot study, dose escalation
• 11 Patients
• Colonic time was significantly reduced with 2 mg
Conclusion:
This pilot study indicates that prucalopride can play an important role in the
management of patients with chronic constipation due to SCI
Prucaloprid und SCI
Management of faecal incontinence and constipation in adults with central
neurological diseases.
Coggrave M, Wiesel PH, Norton C
Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;n(2):CD002115
Prucalopride, an enterocinetic did not demonstrate obvious benefits in this patients
(one study)
Update 2013;12:CD002115
Keine Erwähnung mehr
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Linaclotid
CAVE: GC-C ist der Receptor für hitzebeständige
Enterotoxine, die für massive
Diarrhoen verantwortlich sind
Linaclotid
Nebenwirkungen
Sehr häufig (> 10%)
• Diarrhoe
Häufig (> 1% und < 10%%)
• Bauchschmerzen,Blähungen,
Gelegentlich (< 0,1% und < 1%)
• Inkontinenz, Stuhldrang,Hypokaliämie,Dehydration
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Linaclotid
Two Randomized Trials of Linaclotide for Chronic Constipation
Anthony J. Lembo, M.D., Harvey A. Schneier, M.D et al
N Engl J Med 2011; 365:527-536August 11, 2011
Methods
We conducted two randomized, 12-week, multicenter, double-blind, parallel-group, placebo-
controlled, dual-dose trials (Trials 303 and 01) involving 1276 patients with chronic constipation.
Patients received either placebo or linaclotide, 145 μg or 290 μg, once daily for 12 weeks. The
primary efficacy end point was three or more complete spontaneous bowel movements (CSBMs)
per week and an increase of one or more CSBMs from baseline during at least 9 of the 12 weeks.
Adverse events were also monitored.
Conclusions
In these two 12-week trials, linaclotide significantly reduced bowel and abdominal symptoms in
patients with chronic constipation. Additional studies are needed to evaluate the potential long-
term risks and benefits of linaclotide in chronic constipation.
Linaclotid und SCI
PubMed
• No items found
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2 Sternchen
Prucolaprid: klares pharmakologisches Konzept
Linaclotid: klinische Wirksamkeit
Zwei interessante Ansätze, die weiterverfolgt werden sollten,
um aus Sternchen Sterne zu machen.
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
München
Sonthofen