Diese Präsentation wurde erfolgreich gemeldet.
Die SlideShare-Präsentation wird heruntergeladen. ×

Biologi - Growth Factors & Receptors.pptx

Anzeige
Anzeige
Anzeige
Anzeige
Anzeige
Anzeige
Anzeige
Anzeige
Anzeige
Anzeige
Anzeige
Anzeige
Nächste SlideShare
dev disease.pptx
dev disease.pptx
Wird geladen in …3
×

Hier ansehen

1 von 18 Anzeige
Anzeige

Weitere Verwandte Inhalte

Aktuellste (20)

Anzeige

Biologi - Growth Factors & Receptors.pptx

  1. 1. 1 1 GROWTH FACTORS & RECEPTORS Oleh : Silpi Hamidiyah
  2. 2. 2 2 Growth Factors (GFs) Peran utama : untuk merangsang aktivitas gen-gen yang diperlukan untuk pertumbuhan dan pembelahan sel. Aktivitas faktor pertumbuhan Mempromosikan sel untuk masuk ke dalam siklus sel Mencegah apoptosis sel Melepaskan hambatan pada perkembangan siklus sel (sehingga mempromosikan proses replikasi) Meningkatkan biosintesis komponen seluler (seperti asam nukleat, protein, lipid, karbohidrat) yang dibutuhkan oleh sel induk untuk proses pembelahan sel Pengikatan pada reseptor spesifik Mempengaruhi ekspresi gen yang dapat berupa : dimediasi
  3. 3. 3 3 namun juga dapat mendorong sejumlah aktivitas non growth (bukan untuk kepentingan pertumbuhan sel) 01 02 03 Meskipun secara khusus dianggap sebagai protein yg merangsang proliferasi dan / atau kelangsungan hidup sel seperti migrasi sel, diferensiasi sel, dan kapasitas sintetis sel. Growth Factors (GFs)
  4. 4. 4 4 1 2 3 4 Terlibat dalam proliferasi sel saat normal / setelah cedera (kondisi ketika sel-sel yg rusak secara permanen harus diganti) Proliferasi sel dapat berubah menjadi tidak terkontrol Ketika aktivitas growth factors disregulasi, jalur pensinyalan berubah menjadi hiperaktif secara terus-menerus Kebanyakan gen di jalur GF = proto- onkogen  mutasi gen ini  berubah jadi onkogen  mendorong proliferasi sel yg tidak terkendali  tumor Growth Factors (GFs)
  5. 5. 5 5 Berbagai GFs, Sumber dan Fungsinya
  6. 6. 6 6 Semua GF umumnya melibatkan reseptor yg spesifik dengan aktivitas kinase intrinsik GFs dan Reseptornya Namun beberapa GF lain juga dapat memberi sinyal melalui berbagai jalur Seperti ditunjukkan pada Gambar :
  7. 7. 7 7 Penggolongan reseptor pensinyalan
  8. 8. 8 8 Penggolongan reseptor pensinyalan Jalur Wnt / Frizzled Reseptor tirosin kinase Reseptor yang menggunakan tirosin kinase (non- reseptor) Tujuh reseptor transmembran yg berkaitan dgn protein G heterotrimerik Notch Reseptor yg mampu mengenali suatu ligan di sel yg berbeda & dapat terpecah menghasilkan fragmen intrasel yg dapat memasuki nukleus & mempengaruhi transkripsi gen target spesifik Reseptor nukleus yg mengikat ligand & mempengaruhi transkripsi aktivasinya  melepaskan β-catenin intrasel  β-catenin memasuki nukleus, bertindak sbg faktor transkripsi *Aktivasi perlu kofaktor : Lrp5 / Lrp6 (protein terkait reseptor LDL 5 dan 6)
  9. 9. 9 9 Pensinyalan dari reseptor berbasis tirosin kinase Ketika GF berikatan dgn reseptor ini  dimerisasi reseptor dan autofosforilasi residu tirosin Penempelan protein adaptor (penghubung) menginaktifkan reseptor, disebut RAS terikat GDP Autofosforilasi reseptor memungkinkan GDP  GTP  aktivasi RAS RAS teraktivasi  mengaktivasi RAF  memfosforilasi MAPK (protein kinase teraktivasi mitogen) MAPK teraktivasi memfosforilasi protein sitoplasma & faktor transkripsi nukleus yg lainnya  respon seluler RAS teraktivasi juga dapat mengikat fosfatidil 3-kinase (PI3K)  mengaktifkan sistem pensinyalan lainnya Kaskade akan berhenti ketika RAS yang teraktivasi menghidrolisis GTP menjadi GDP sehingga mengubah RAS ke bentuk inaktifnya Mutasi pada RAS  tertundanya hidrolisis GTP sehingga pensinyalan proliferatif meningkat
  10. 10. 10 10 EGF dan TGF-α diproduksi oleh makrofag dan berbagai sel epitel EGF dan TGF-α Epidermal Growth Factors (EGF) dan Transforming Growth Factor-α (TGF-α) Berasal dari keluarga EGF dan mengikat reseptor yg sama Berbagi banyak aktivitas biologis yang sama Keduanya bersifat mitogenik utk sel hepatosit, fibroblas & sel epitel meliputi 4 reseptor membran dgn aktivitas kinase tirosin intrinsik; paling khas EGFR1, juga dikenal sbg ERB-B1, atau EGFR saja sering pada kanker  kanker paru, kepala dan leher, payudara, dan kanker otak Reseptor ERB-B2 (dikenal sbg HER2) diekspresikan secara berlebihan pada sel kanker payudara. Kebanyakan reseptor ini telah berhasil ditargetkan oleh antibodi dan antagonis bermolekul kecil Mutasi dan / amplifikasi EGFR1 Keluarga reseptor EGF
  11. 11. 11 11 Hepatocyte Growth Factor (HGF) Faktor Pertumbuhan Sel Hepatosit juga dikenal sebagai faktor sebar Efek mitogenik pada sel hepatosit & sebagian besar sel epitel : bilier, paru, ginjal, mammae, dan epidermal Sebagai morfogen dalam perkembangan embrionik Misalnya mempengaruhi pola diferensiasi jaringan, mendorong migrasi sel (disebut sbg faktor sebar), dan meningkatkan kelangsungan hidup sel hepatosit Diproduksi oleh : sel fibroblas dan sebagian besar sel mesenkimal, serta endotelium dan sel hati non-hepatosit. Disintesis dalam bentuk prekursor Prekursor yang tidak aktif (pro-HGF) dan akan diaktifkan secara proteolitik oleh enzim serin protease yang dilepaskan di lokasi cedera MET adalah reseptor HGF Reseptor ini memiliki aktivitas tirosin kinase intrinsik dan sering diekspresikan secara berlebihan / bermutasi pada sel tumor, terutama pada karsinoma papiler ginjal dan tiroid inhibitor MET bermanfaat Dalam pengobatan kanker yg disebabkan oleh gangguan aktivitas reseptor HGF (HGF)
  12. 12. 12 12 Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) PDGF bersifat kemotaksis untuk sel-sel ini (dan juga sel-sel inflamasi)  mendorong perekrutan sel ke dalam area peradangan & jaringan yg cedera. Terdiri dari dua rantai : rantai aktif dan inaktif 3 isoform PDGF (AA, AB, dan BB) berbentuk aktif; sedangkan isoform CC dan DD harus diaktifkan oleh pembelahan proteolitik PDGF disimpan dalam granul-granul trombosit, dilepas saat trombosit teraktivasi PDGF diproduksi oleh : trombosit teraktivasi, makrofag teraktivasi, endotel, sel otot polos, dan berbagai sel tumor Untuk dapat berefek, semua isoform PDGF harus mengikat 2 reseptor permukaan (PDGFR α & β), yg termasuk tirosin kinase intrinsik PDGF  menginduksi proliferasi dan sintesis matriks sel fibroblas, endotel, dan sel otot polos
  13. 13. 13 13 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) 1 6 4 2 3 Meliputi VEGF-A, -B, -C, dan -D, serta PIGF (placental growth factor) adalah keluarga protein homodimerik. VEGF-A  faktor angiogenik utama (menginduksi pertumbuhan vaskular) setelah cedera dan pada pertumbuhan sel tumor  VEGF VEGF-B dan PlGF  perkembangan pembuluh embrionik, VEGF-C dan -D  merangsang angiogenesis dan pertumbuhan sistem limfatik (limfangiogenesis) VEGF  pemeliharaan endotel normal (non-angiogenesis)  ekspresi tertinggi pd sel epitel yg berbatasan dgn epitel berfenestrasi (podosit di ginjal, epitel pigmen di retina, dan pleksus koroid di otak) VEGF menginduksi angiogenesis dengan mempromosikan migrasi sel endotel, proliferasi (pertumbuhan kapiler), dan pembentukan lumen vaskular VEGF juga diproduksi di lokasi peradangan atau penyembuhan luka, bersama dgn PDGF dan TGF-α 5 VEGF  vasodilatasi & meningkatkan permeabilitas vaskular. Hipoksia adalah pencetus utama diproduksinya VEGF, melalui jalur yang melibatkan faktor yang diinduksi hipoksia intraseluler (HIF-1)
  14. 14. 14 14 Kenaikan kadar VEGFR-1 terlarut (s-FLT-1) pada wanita hamil  mampu "menyedot" VEGF bebas di darah  kelainan struktur endotel  preeklampsia Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) 1 5 2 4 3 VEGF mengikat reseptor tirosin kinase (VEGFR-1, -2, dan -3); VEGFR-2 sangat diekspresikan dalam endotel  reseptor yg paling penting untuk angiogenesis Antibodi terhadap VEGF  disetujui sbg terapi beberapa kanker (kanker ginjal & usus)  kanker tsb perlu angiogenesis utk penyebaran dan pertumbuhan kankernya. Antibodi anti-VEGF  terapi penyakit age-related macular degeneration tipe "basah" = penyakit akibat kelainan angiogenesis dan permeabilitas vaskular yg menyebabkan kebutaan saat dewasa); Antibodi anti-VEGF  terapi angiogenesis pada retinopati prematur; dan kebocoran vaskular yang menyebabkan edema makula diabetik
  15. 15. 15 15 Fibroblast Growth Factor (FGF) FGF Pelepasan FGF berkaitan dengan kadar heparan sulfat dalam matriks ekstrasel, yang berfungsi sebagai reservoir untuk faktor- faktor inaktif FGF  keluarga GF dengan > 20 anggota. Paling khas = FGF yg bersifat asam (aFGF = FGF- 1) dan basa (bFGF = FGF-2); FGF-7 = faktor pertumbuhan keratinosit (KGF) Bentuk inaktif FGF akan melalui proses proteolisis (misal di lokasi penyembuhan luka) selanjutnya dapat dilepaskan FGF mampu mentransduksi sinyal melalui 4 reseptor tirosin kinase (FGFR 1-4) proses penyembuhan luka, hematopoiesis, dan perkembangan; bFGF juga mempunyai semua aktivitas yang diperlukan untuk angiogenesis Peran FGF
  16. 16. 16 16 Transforming Growth Factor-β (TGF-β) TGF-β memiliki efek ganda dan seringkali berlawanan tergantung pada jaringan dan jenis pensinyalan  karena efek beragam disebut pleiotropik 1 2 3 6 5 4 TGF-β  3 isoform (β1, β2, β3), masing-masing berasal dari keluarga protein morfogenetik tulang (BMPs), aktivin, inhibin, dan zat penghambat duktus mulleri TGF-β1  distribusi yg paling luas, dan lebih sering disebut sebagai TGF-β  protein homodimerik, diproduksi oleh : trombosit, endotel, dan sel inflamasi mononuklear TGF-β disekresi sebagai prekursor  perlu proteolisis untuk dapat aktif secara biologis Reseptor TGF-β ada 2 (tipe I dan II)  keduanya mempunyai aktivitas serin / treonin kinase  mampu menginduksi proses fosforilasi berbagai faktor transkripsi sitoplasma yang disebut Smads Smads terfosforilasi  membentuk heterodimer dgn Smad4  mencetuskan translokasi inti sel, mengikat protein pengikat DNA  aktivasi / inhibisi transkripsi gen
  17. 17. 17 17 Transforming Growth Factor-β (TGF-β) TGF-β Beragamnya efek TGF-β  dikatakan sebagai “pleiotropik dgn pembalasan.” • Menurunkan aktivitas matrix metalloproteinase (MMP) dan meningkatkan aktivitas proteinase penghambat jaringan (TIMP)  produksi kolagen, fibronektin, dan proteoglikan, menghambat degradasi kolagen • Pembentukan bekas luka setelah cedera, pembentukan fibrosis pada paru, hati, dan ginjal (saat peradangan kronis) • TGF-β = sitokin antiinflamasi  menghambat proliferasi limfosit dan aktivitas leukosit lainnya membatasi dan menghentikan respon inflamasi. Utamanya TGF-β mendorong pembentukan jar parut pd bekas luka & menghentikan inflamasi yang mengiringi proses penyembuhan luka • Studi : hewan yg defisiensi TGF-β  peradangan yang luas dan persisten. Peran TGF-β
  18. 18. 18 18 THANK YOU

Hinweis der Redaktion

  • ANAMNESIS :

×