Dokumen tersebut memberikan ringkasan singkat tentang berbagai jenis faktor pertumbuhan dan reseptornya yang terlibat dalam proses proliferasi sel. Faktor-faktor pertumbuhan seperti EGF, FGF, VEGF, dan TGF-β bekerja dengan mengikat reseptor tirosin kinase atau serin/treonin kinase di permukaan sel untuk memicu berbagai respon seluler seperti proliferasi, diferensiasi, migrasi, dan apoptosis. Mutasi pada faktor-faktor pertumbuhan
2. 2
2
Growth Factors (GFs)
Peran utama : untuk merangsang aktivitas gen-gen yang diperlukan untuk pertumbuhan
dan pembelahan sel.
Aktivitas faktor pertumbuhan
Mempromosikan sel
untuk masuk ke dalam
siklus sel
Mencegah
apoptosis sel
Melepaskan hambatan pada
perkembangan siklus sel
(sehingga mempromosikan
proses replikasi)
Meningkatkan biosintesis
komponen seluler (seperti asam
nukleat, protein, lipid, karbohidrat)
yang dibutuhkan oleh sel induk
untuk proses pembelahan sel
Pengikatan pada reseptor
spesifik
Mempengaruhi ekspresi
gen yang dapat berupa :
dimediasi
3. 3
3
namun juga dapat mendorong
sejumlah aktivitas non growth
(bukan untuk kepentingan
pertumbuhan sel)
01
02
03
Meskipun secara khusus dianggap
sebagai protein yg merangsang
proliferasi dan / atau kelangsungan
hidup sel
seperti migrasi sel, diferensiasi
sel, dan kapasitas sintetis sel.
Growth Factors (GFs)
4. 4
4
1 2
3
4
Terlibat dalam proliferasi sel
saat normal / setelah cedera
(kondisi ketika sel-sel yg rusak
secara permanen harus diganti)
Proliferasi sel dapat
berubah menjadi tidak
terkontrol
Ketika aktivitas growth factors
disregulasi, jalur pensinyalan
berubah menjadi hiperaktif
secara terus-menerus
Kebanyakan gen di jalur GF = proto-
onkogen mutasi gen ini
berubah jadi onkogen
mendorong proliferasi sel yg tidak
terkendali tumor
Growth Factors (GFs)
6. 6
6
Semua GF umumnya
melibatkan reseptor
yg spesifik dengan
aktivitas kinase
intrinsik
GFs dan Reseptornya
Namun beberapa GF lain
juga dapat memberi sinyal
melalui berbagai jalur
Seperti ditunjukkan pada
Gambar :
8. 8
8
Penggolongan reseptor pensinyalan
Jalur Wnt / Frizzled
Reseptor tirosin
kinase
Reseptor
yang
menggunakan
tirosin kinase (non-
reseptor) Tujuh reseptor
transmembran yg
berkaitan dgn protein
G heterotrimerik
Notch
Reseptor yg mampu mengenali
suatu ligan di sel yg berbeda &
dapat terpecah menghasilkan
fragmen intrasel yg dapat memasuki
nukleus & mempengaruhi transkripsi
gen target spesifik
Reseptor
nukleus yg mengikat
ligand &
mempengaruhi
transkripsi
aktivasinya melepaskan β-catenin
intrasel β-catenin memasuki nukleus,
bertindak sbg faktor transkripsi
*Aktivasi perlu kofaktor : Lrp5 / Lrp6
(protein terkait reseptor LDL 5
dan 6)
9. 9
9
Pensinyalan dari reseptor
berbasis tirosin kinase
Ketika GF berikatan dgn
reseptor ini dimerisasi
reseptor dan autofosforilasi
residu tirosin
Penempelan protein adaptor
(penghubung) menginaktifkan
reseptor, disebut RAS terikat
GDP
Autofosforilasi reseptor
memungkinkan GDP
GTP aktivasi RAS
RAS teraktivasi
mengaktivasi RAF
memfosforilasi MAPK (protein
kinase teraktivasi mitogen)
MAPK teraktivasi memfosforilasi
protein sitoplasma & faktor
transkripsi nukleus yg lainnya
respon seluler
RAS teraktivasi juga dapat
mengikat fosfatidil 3-kinase
(PI3K) mengaktifkan
sistem pensinyalan lainnya
Kaskade akan berhenti ketika
RAS yang teraktivasi
menghidrolisis GTP menjadi
GDP sehingga mengubah
RAS ke bentuk inaktifnya
Mutasi pada RAS
tertundanya hidrolisis GTP
sehingga pensinyalan
proliferatif meningkat
10. 10
10
EGF dan TGF-α
diproduksi oleh
makrofag dan
berbagai sel epitel
EGF dan TGF-α
Epidermal Growth Factors (EGF) dan
Transforming Growth Factor-α (TGF-α)
Berasal dari
keluarga EGF
dan mengikat
reseptor yg sama
Berbagi banyak
aktivitas
biologis yang
sama
Keduanya bersifat
mitogenik utk sel
hepatosit, fibroblas
& sel epitel
meliputi 4 reseptor membran
dgn aktivitas kinase tirosin
intrinsik; paling khas EGFR1,
juga dikenal sbg ERB-B1,
atau EGFR saja
sering pada kanker
kanker paru, kepala dan
leher, payudara, dan
kanker otak
Reseptor ERB-B2
(dikenal sbg HER2)
diekspresikan secara
berlebihan pada sel
kanker payudara.
Kebanyakan reseptor
ini telah berhasil
ditargetkan oleh
antibodi dan antagonis
bermolekul kecil
Mutasi dan /
amplifikasi EGFR1
Keluarga reseptor
EGF
11. 11
11
Hepatocyte Growth Factor (HGF)
Faktor Pertumbuhan Sel Hepatosit juga dikenal sebagai faktor sebar
Efek mitogenik
pada sel hepatosit & sebagian besar sel epitel :
bilier, paru, ginjal, mammae, dan epidermal
Sebagai morfogen dalam
perkembangan embrionik
Misalnya mempengaruhi pola diferensiasi
jaringan, mendorong migrasi sel (disebut sbg
faktor sebar), dan meningkatkan kelangsungan
hidup sel hepatosit
Diproduksi oleh :
sel fibroblas dan sebagian besar sel mesenkimal,
serta endotelium dan sel hati non-hepatosit.
Disintesis dalam bentuk prekursor
Prekursor yang tidak aktif (pro-HGF) dan akan
diaktifkan secara proteolitik oleh enzim serin
protease yang dilepaskan di lokasi cedera
MET adalah reseptor HGF
Reseptor ini memiliki aktivitas tirosin kinase
intrinsik dan sering diekspresikan secara
berlebihan / bermutasi pada sel tumor, terutama
pada karsinoma papiler ginjal dan tiroid
inhibitor MET bermanfaat
Dalam pengobatan kanker yg disebabkan oleh
gangguan aktivitas reseptor HGF
(HGF)
12. 12
12
Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)
PDGF bersifat kemotaksis untuk sel-sel ini
(dan juga sel-sel inflamasi) mendorong
perekrutan sel ke dalam area peradangan
& jaringan yg cedera.
Terdiri dari dua rantai : rantai aktif dan inaktif
3 isoform PDGF (AA, AB, dan BB) berbentuk
aktif; sedangkan isoform CC dan DD harus
diaktifkan oleh pembelahan proteolitik
PDGF disimpan dalam granul-granul
trombosit, dilepas saat trombosit teraktivasi
PDGF diproduksi oleh : trombosit teraktivasi,
makrofag teraktivasi, endotel, sel otot polos,
dan berbagai sel tumor
Untuk dapat berefek, semua
isoform PDGF harus
mengikat 2 reseptor
permukaan (PDGFR α & β),
yg termasuk tirosin kinase
intrinsik
PDGF menginduksi proliferasi dan
sintesis matriks sel fibroblas, endotel,
dan sel otot polos
13. 13
13
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
1
6
4
2
3
Meliputi VEGF-A, -B, -C, dan -D, serta PIGF (placental growth factor) adalah keluarga protein
homodimerik. VEGF-A faktor angiogenik utama (menginduksi pertumbuhan vaskular) setelah cedera
dan pada pertumbuhan sel tumor VEGF
VEGF-B dan PlGF perkembangan pembuluh embrionik, VEGF-C dan -D
merangsang angiogenesis dan pertumbuhan sistem limfatik (limfangiogenesis)
VEGF pemeliharaan endotel normal (non-angiogenesis) ekspresi tertinggi pd sel
epitel yg berbatasan dgn epitel berfenestrasi (podosit di ginjal, epitel pigmen di retina,
dan pleksus koroid di otak)
VEGF menginduksi angiogenesis dengan mempromosikan migrasi sel endotel,
proliferasi (pertumbuhan kapiler), dan pembentukan lumen vaskular
VEGF juga diproduksi di lokasi peradangan atau penyembuhan luka, bersama dgn PDGF dan TGF-α
5
VEGF vasodilatasi & meningkatkan permeabilitas vaskular. Hipoksia adalah pencetus
utama diproduksinya VEGF, melalui jalur yang melibatkan faktor yang diinduksi hipoksia
intraseluler (HIF-1)
14. 14
14
Kenaikan kadar VEGFR-1 terlarut (s-FLT-1) pada
wanita hamil mampu "menyedot" VEGF bebas di
darah kelainan struktur endotel preeklampsia
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
1
5
2
4
3
VEGF mengikat reseptor tirosin kinase (VEGFR-1, -2,
dan -3); VEGFR-2 sangat diekspresikan dalam endotel
reseptor yg paling penting untuk angiogenesis
Antibodi terhadap VEGF disetujui sbg terapi
beberapa kanker (kanker ginjal & usus) kanker
tsb perlu angiogenesis utk penyebaran dan
pertumbuhan kankernya.
Antibodi anti-VEGF terapi penyakit age-related macular degeneration
tipe "basah" = penyakit akibat kelainan angiogenesis dan permeabilitas
vaskular yg menyebabkan kebutaan saat dewasa);
Antibodi anti-VEGF terapi angiogenesis pada
retinopati prematur; dan kebocoran vaskular yang
menyebabkan edema makula diabetik
15. 15
15
Fibroblast Growth Factor (FGF)
FGF
Pelepasan FGF
berkaitan dengan kadar
heparan sulfat dalam
matriks ekstrasel, yang
berfungsi sebagai
reservoir untuk faktor-
faktor inaktif
FGF keluarga GF dengan
> 20 anggota.
Paling khas = FGF yg
bersifat asam (aFGF = FGF-
1) dan basa (bFGF = FGF-2);
FGF-7 = faktor pertumbuhan
keratinosit (KGF)
Bentuk inaktif FGF akan
melalui proses
proteolisis (misal di
lokasi penyembuhan
luka) selanjutnya dapat
dilepaskan
FGF mampu
mentransduksi sinyal
melalui 4 reseptor
tirosin kinase (FGFR
1-4)
proses penyembuhan luka,
hematopoiesis, dan
perkembangan; bFGF juga
mempunyai semua aktivitas
yang diperlukan untuk
angiogenesis
Peran FGF
16. 16
16
Transforming Growth Factor-β (TGF-β)
TGF-β memiliki efek ganda dan
seringkali berlawanan tergantung
pada jaringan dan jenis pensinyalan
karena efek beragam disebut
pleiotropik
1 2 3
6 5 4
TGF-β 3 isoform (β1, β2, β3),
masing-masing berasal dari
keluarga protein morfogenetik
tulang (BMPs), aktivin, inhibin, dan
zat penghambat duktus mulleri
TGF-β1 distribusi yg paling
luas, dan lebih sering disebut
sebagai TGF-β protein
homodimerik, diproduksi oleh :
trombosit, endotel, dan sel
inflamasi mononuklear
TGF-β disekresi
sebagai prekursor
perlu proteolisis untuk
dapat aktif secara
biologis
Reseptor TGF-β ada 2 (tipe I dan II)
keduanya mempunyai aktivitas
serin / treonin kinase mampu
menginduksi proses fosforilasi
berbagai faktor transkripsi sitoplasma
yang disebut Smads
Smads terfosforilasi
membentuk heterodimer dgn
Smad4 mencetuskan
translokasi inti sel, mengikat
protein pengikat DNA
aktivasi / inhibisi transkripsi gen
17. 17
17
Transforming Growth Factor-β (TGF-β)
TGF-β
Beragamnya efek TGF-β
dikatakan sebagai “pleiotropik
dgn pembalasan.”
• Menurunkan aktivitas matrix metalloproteinase (MMP) dan meningkatkan
aktivitas proteinase penghambat jaringan (TIMP) produksi kolagen,
fibronektin, dan proteoglikan, menghambat degradasi kolagen
• Pembentukan bekas luka setelah cedera, pembentukan fibrosis pada paru, hati,
dan ginjal (saat peradangan kronis)
• TGF-β = sitokin antiinflamasi menghambat proliferasi limfosit dan aktivitas
leukosit lainnya membatasi dan menghentikan respon inflamasi.
Utamanya TGF-β mendorong
pembentukan jar parut pd bekas
luka & menghentikan inflamasi
yang mengiringi proses
penyembuhan luka • Studi : hewan yg defisiensi TGF-β peradangan yang luas dan persisten.
Peran TGF-β
